Therapeutische Impulse zur Selbstverteidigung

Medizin | Therapeutische Impulse zur Selbstverteidigung | Diagnostik im Dialog • Ausgabe 51 • 12/2016
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Therapeutische Impulse zur Selbstverteidigung
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densein spezifischer therapeutischer Targets
mit Hilfe sog. Companion Diagnostics. Erst
danach lässt sich einschätzen, ob das Medikament im individuellen Fall wirksam sein
kann oder nicht. Insbesondere die stetig
wachsenden Möglichkeiten zur schnellen
Sequenzierung lassen die Entdeckung und
therapeutische Nutzung weiterer molekularer Zielstrukturen erwarten.
Maligne Tumore sind nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit die zweithäufigste Todesursache. Krebstherapien, die
Patienten ein längeres Überleben bei guter
Lebensqualität ermöglichen, haben daher eine
enorme medizinische und gesundheitspolitische Bedeutung. Neben der chirurgischen Entfernung maligner Gewebe und der Bestrahlung ist die medikamentöse Therapie die
dritte wichtige Säule. Hier haben die letzten
Jahre beachtliche Fortschritte gebracht. Zum
einen lassen sich manche Tumore mit zielgenauen Wirkstoffen, die spezifisch Wachstum
und Proliferation der Krebszellen inhibieren,
individueller behandeln. Zu anderen sind –
nach ersten, überaus ermutigenden Erfolgen
– Immuntherapien in den Fokus der onkologischen Forschung gerückt.
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Herkömmliche Zytostatika schädigen generell Zelltypen mit hohen Proliferationsraten.
Maligne Zellen teilen sich im Gegensatz zu
den meisten gesunden besonders schnell.
Daher wirken Zytostatika auf Tumorzellen
– allerdings nicht selektiv. Zytostatika greifen beispielsweise auch das blutbildende
System in Knochenmark, Epithelzellen der
Schleimhäute oder Haarwurzelzellen an.
Die Suche nach zielgenaueren Waffen hat
therapeutische Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren hervorgebracht, die
Oberflächenrezeptoren auf Tumorzellen
besetzen und dadurch intrazelluläre Signalwege für Wachstum und Proliferation
blockieren. Das Konzept beinhaltet eine
prätherapeutische Untersuchung jedes in
Frage kommenden Tumors auf das Vorhan-
Einen anderen Ansatz verfolgen Immuntherapien gegen Krebs (Immunonkologie), die
in den letzten Jahren vielbeachtete Erfolge
verzeichnen konnten. Die Hoffnung, bei
der Bekämpfung maligner Tumore wieder
ein großes Stück vorwärts zu kommen, ist
sowohl bei Ärzten als auch den Patienten
groß. Die folgenden Ausführungen sind eine
Zusammenfassung der Literaturzitate 1-3.
Immunantwort und „Tarnkappe“
Die Myriaden genetischer und epigenetischer Veränderungen, die für alle Tumore
charakteristisch sind, bieten dem Immunsystem eine Vielzahl von Neoantigenen, um
Tumorzellen von ihren normalen Artgenossen zu unterscheiden. Die wichtige Rolle der
körpereigenen Abwehr bei der kontinuierlichen Kontrolle und Bekämpfung zellulärer
Entartungen ist unbestritten. Im Rahmen
der erworbenen (adaptiven) Immunantwort
erfüllen die T-Lymphozyten durch selektive
Bindung körperfremder Antigene essenzielle Aufgaben.
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 51 • 12/2016 | Therapeutische Impulse zur Selbstverteidigung | Medizin
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Das neue
therapeutische
Konzept: gezielte
Blockade spezifischer
Immun-Checkpoints.
Die T-Zell-Aktivierung ist ein vielstufiger,
exakt regulierter Prozess, um einerseits
die Abwehrreaktion effektiv zu gestalten
und andererseits eine Autoimmunität zu
verhindern. Dafür ist das Gleichgewicht
gegenläufiger, co-stimulierender und coinhibierender Signale erforderlich. Membrangebundene Proteine inhibitorischer
Signalwege auf T-Lymphozyten werden als
„Immun-Checkpoints“ (ICP) bezeichnet.
Ihre physiologische Aufgabe ist es, die Selbsttoleranz, beispielsweise bei der Bekämpfung
pathogener Erreger, aufrecht zu erhalten.
Zwei dieser ICP, die derzeit therapeutisch die
größte Rolle spielen, heißen
OCTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4): Das Protein auf der Oberfläche
von T-Helfer-Zellen reguliert (bremst)
vor allem die Amplitude der frühen
T-Zell-Aktivierung.
OPD1 (Programmed cell death protein 1):
Exprimiert auf der Oberfläche von T-, Bund natürlichen Killerzellen, reguliert es
vornehmlich die Aktivität der EffektorT-Zellen. Die Interaktion mit einem
seiner Liganden (PDL-1 oder PDL-2) auf
den Zielzellen unterbricht einen intrazellulären Signalweg und führt zur Drosselung der Effektor-T-Zell-Funktion.
Die physiologische "Bremse" der Immunreaktion zum Schutz des eigenen Organismus,
nutzen manche Krebszellen zum Überleben.
Dafür werden inhibitorische Liganden (z. B.
PD-L1) und Rezeptoren (z. B. CTLA-4) der
ICP auf den Tumorzellen selbst bzw. auf
nicht-transformierten Zellen in der Mikroumgebung des Tumors hochreguliert und
überexprimiert. Die Folge: Die „Bremskraft“
ist so stark, dass die Wirkung tumor-infiltrierender T-Zellen geschwächt oder gar
ausgeschaltet wird – der Tumor ist immunresistent (adaptive Immunresistenz).
T-Zell-Aktivierung und -Aktivität. Dabei
können entweder co-stimulierende Signale
durch monoklonale, agonistische Antikörper verstärkt oder ICP blockiert werden. In
diesem Fall hemmen monoklonale, antagonistische Antikörper die tumorinduzierten,
überproportionalen inhibitorischen Signale.
Grundsätzlich gilt es, die Balance zu halten
zwischen dem erwünschten Anti-TumorEffekt und dem unerwünschten autoimmunen Nebeneffekt.
Zusätzlich kann eine ständige AntigenExposition (wie bei chronischen viralen
Infektionen und Krebs) auf den entsprechenden Antigen-spezifischen T-Zellen zu
persistierend hoher PD1-Expression führen,
was letztlich eine Erschöpfung oder Anergie
der T-Zellen induziert.
Im Gegensatz zu Therapien mit spezifischen
Antikörpern oder Tyrosinkinase-Inhibitoren
hat die Immuntherapie nicht die Tumorzelle
selbst, sondern die körpereigenen Lymphozyten im Visier, um die Selbstverteidigung des
Organismus gegen den Tumor zu stimulieren.
Das therapeutische Konzept
Blockade von CTLA-4 und PD1/PD-L1
Die früheste „Anwendung“ einer KrebsImmuntherapie geht auf den amerikanischen Chirurgen William Coley zurück.
Dieser hatte Ende des 19. Jahrhunderts
bei Patienten im Endstadium bestimmte
lebende bzw. inaktivierte Bakterien intratumoral injiziert, um die körpereigenen
Abwehrkräfte zu stimulieren und im Zuge
dessen die Tumorzellen zu töten. In Einzelfällen hat er beachtliche Behandlungserfolge
erzielt.
Die meisten klinischen Informationen liegen derzeit für die co-inhibierenden Signalwege CTLA-4 und PD1/PD-L1 vor. Darüber
hinaus stehen auf Tumorzellen etliche weitere ICP als therapeutische Ziele zur Verfügung. Dies bietet interessante Optionen für
Kombinationstherapien.
Der Fokus derzeitiger Immuntherapien
gegen Krebs liegt auf der Modulation der
CTLA-4 war der erste klinisch getestete
ICP, obwohl der therapeutische Nutzen seiner Blockade zunächst zweifelhaft erschien.
Erstens weist ein Anti-CTLA-4-Antikörper
keine Tumorspezifität auf und zweitens zeigen CTLA-4-Knockout-Mäuse* einen fata5
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len auto- und hyperimmunen Phänotyp.
Die CTLA-4-Blockade ließ somit eine hohe
Immuntoxizität befürchten. Dennoch wurde
in klinischen Studien für immunogene
Tumore (z. B. Melanome) ein therapeutisches Fenster gefunden. Wenig immunogene
Tumorentitäten dagegen reagieren nicht auf
eine reine CTLA-4-Blockade, durchaus aber
bei Kombination mit einem stimulierenden
Wirkstoff.
Ipilimumab hat als erster Anti-CTLA-4Antikörper einen generellen Überlebensvorteil bei Patienten mit metastasierendem
Melanom gezeigt und wurde daher 2010
von der FDA dafür zugelassen. 18 % der
Patienten überlebte mehr als zwei Jahre
(verglichen mit 5 % bei herkömmlicher
Therapie).1 Die Beobachtung einer langanhaltenden Wirkung nach relativ kurzer
Therapiephase (vier Dosierungen über drei
Monate) unterstützte das Konzept, wonach
Immuntherapien das Immunsystem dazu
„erziehen“ könnten, Tumore auch längerfristig in Schach zu halten.
Die PD1-Expression auf Lymphozyten steigt,
sobald T-Zellen aktiviert werden. Gebunden
an seinen Liganden (z. B. PD-L1) limitiert
PD1/PD-L1 physiologischer Weise vornehmlich die T-Zell-Aktivität in peripheren Geweben, um entzündliche Reaktionen
bei Infektionen soweit zu limitieren, dass
keine Autoimmunität entsteht. Gleichzeitig liegt hierin ein Hauptmechanismus für
die Immunresistenz bei Krebs, denn viele
Tumore und ihre Mikroumgebung sind stark
mit PD1 exprimierenden T-Zellen infiltriert, was reaktiv die PD-L1-Expression auf
Tumorzellen und im umliegenden Gewebe
hochreguliert. Als Konsequenz mindert das
die anti-tumorale Immunantwort, liefert
jedoch einen weiteren interessanten therapeutischen Ansatz: Die Blockade des PD1/
PD-L1-Pathways könnte die Effektivität der
T-Zellen und vermutlich auch die der natür-
lichen Killerzellen in Tumoren und deren
Mikroumgebung erhöhen. Darüber hinaus
scheint dadurch auch die bei persistierender
Antigen-Exposition entstehende Erschöpfung oder Anergie von T-Zellen teilweise
reversibel. Experimente mit KnockoutMäusen lassen eine, verglichen mit CTLA4-Blockade seltener auftretende Immuntoxizität erwarten.
In klinischen Studien mit unterschiedlichen
Tumorentitäten wurden zwei AntikörperKlassen untersucht: Inhibitoren gegen PD1
und gegen PD-L1. Überaus relevant war die
Beobachtung, dass die PD1/PD-L1-Blockade
auch bei solchen Tumortypen wirken kann,
die als besonders immunologisch arm galten
– allen voran das Nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). In etlichen Studien mit
NSCLC-Patienten zeigten sich, verglichen
mit klassischer Zytostatikatherapie, höhere
Ansprechraten und ein beachtlich verbessertes Gesamtüberleben (Tab. 1). Bisher sind
Objektive
Ansprechrate
(%)
Gesamtüberlebende
in Monaten
(Median)
Behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse
(Grad 3-4 bzw. 3-5) (%)
Phase II; 117 vorbehandelte NSCLC-Patienten mit Plattenepithelkarzinom; Behandlung: Nivolumab-Monotherapie
14,5
8,2
17
Nivolumab
(Anti-PD1-AK)
Phase III; 272 vorbehandelte NSCLC-Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom; Behandlung: Monotherapie Nivolumab (N) oder Docetaxel (D)
N: 20
D: 9
N: 9,2
D: 6
N: 7
D: 55
Borghaei et al.
(2015)
Nivolumab
(Anti-PD1-AK)
Phase III; 582 vorbehandelte NSCLC-Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom; Behandlung: Monotherapie Nivolumab (N) oder Docetaxel (D)
N: 19
D: 12
N: 12,2
D: 9,4
N: 10
D: 54
Garon et al.
(2015)
Pembrolizumab
(Anti-PD1-AK)
Phase I; 495 fortgeschrittene NSCLC-Patienten ohne
oder mit Vorbehandlung; Behandlung: Monotherapie
Pembrolizumab
19,4
12
9,5
Herbst et al.
(2016)
Pembrolizumab
(Anti-PD1-AK)
Phase III; 1034 vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem, PD-L1-positivem NSCLC; Behandlung: Monotherapie
mit Pembrolizumab 2mg/kg (P2) oder Pembrolizumab
(10 mg/kg) (P10) oder Docetaxel (D)
P2: 18
P10: 18,5
D: 9,3
P2: 10,4
P10: 12,7
D: 8,5
P2: 13
P10: 16
D: 35
Herbst et al.
(2014)
Atezolizumab
(Anti-PD-L1-AK)
Phase I Dosis-Eskalationsstudie; 277 Patienten mit fortgeschrittenem, nicht behandelbarem Krebs, darunter 53x
NSCLC; Behandlung: Monotherapie mit Atezolizumab
18/21*
NR
13
Fehrenbacher
et al. (2016)
Atezolizumab
(Anti-PD-L1-AK)
Phase II; 287 vorbehandelte NSCLC-Patienten im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium; Behandlung:
Atezolizumab (A) oder Docetaxel (D)
A: 15
D: 15
A: 12,6
D: 9,7
A: 11
D: 39
Antonia et al.
(2016)
Durvalumab
(Anti-PD-L1-AK)
+ Tremelimumab
(Anti-CTLA-4-AK)
Phase Ib Dosis-Eskalationsstudien: 10 Kohorten, geteilt in
3 verschiedene Dosierungs-Kohorten; 102 fortgeschrittene
NSCLC-Patienten; Behandlung: Kombinationstherapie mit
Durvalumab + Tremelimumab
17/21*
NR
36
Studie
Studie /
Wirkstoff
Studiendesign
Rizvi et al.
(2015)
Nivolumab
(Anti-PD1-AK)
Brahmer et al.
(2015)
Tab. 1: Ergebnisübersicht größerer Immun-Checkpoint-Studien bei NSCLC (modifiziert aus 3)
Docetaxel: herkömmliches Zytostatikum
NR: für Fragestellung der Studie nicht relevant
*verschiedene Fragestellungen / Patienten
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Roche
Höhere Ansprechraten und
verbessertes Gesamtüberleben
durch PD1-bzw. PD-L1-Antikörpertherapie für NSCLCPatienten im fortgeschrittenen
Stadium.
für das fortgeschrittene NSCLC die beiden
PD1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab zugelassen. Zusätzlich erhielt der
Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab von
der FDA erst vor kurzem eine beschleunigte Zulassung aufgrund seiner Überlegenheit („breakthrough therapy“) gegenüber
herkömmlichen Therapieschemata beim
Management von vorbehandelten, fortgeschrittenen NSCLS-Patienten, deren Tumore
PD-L1 exprimieren.
Die therapeutische Zukunft
Die bisherigen Erfolgsraten für Immuntherapien sind ermutigend. So haben beispielsweise PD1/PD-L1-Inhibitoren das
Management des NSCLC bereits deutlich
verändert. Allerdings reagieren in bisherigen Studienprotokollen nur max. 20 % der
Patienten auf die Therapie (Tab.). Grundsätzlich erforderlich sind demnach Strategien, um „Nonresponder“ einer Immuntherapie in „Responder“ zu verwandeln.
Möglichkeiten hierfür könnten sorgfältig
evaluierte Behandlungskombinationen
(verschiedene immunwirksame Wirkstoffe
oder Immuntherapeutika, kombiniert mit
herkömmlichen Methoden) sein und/oder
der Einsatz von Immuntherapien als Erstmedikation.
Wie bei der spezifischen Antikörpertherapie
steht auch für Immuntherapien die Frage
nach prädiktiven Markern im Fokus. Gibt es
bestimmte Eigenschaften des Patienten bzw.
des Tumors oder existieren spezifische Biomarker, mit deren Hilfe sich die Ansprechwahrscheinlichkeit und die klinische Prognose vorhersagen lassen? Vereinzelt zeigte
sich etwa in bisherigen NCSLC-Studien bei
prätherapeutischer immunhistochemischer
PD-L-Testung ein Zusammenhang zwischen
dem Ausmaß der Färbung von Tumorzellen
bzw. Tumorumgebung und der Responserate
bei PD1-/PD-L-Blockade. In einer Studienpopulation, die prätherapeutisch nach hohen
PD-L1-Leveln selektiert wurde, waren das
progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei entsprechender Immuntherapie größer als mit Standardtherapie.
Bei den derzeit verfügbaren Assays, beispielsweise für PD-L1, sind noch etliche Fragen offen, bevor Testergebnisse unmittelbar
in klinische Entscheidungen einfließen können. Eine kritische Betrachtung dazu liefert
Prof. G. Baretton in seinem Beitrag „PD-L1
als neuer Biomarker“ (s. Seite 8).
Weitere Aufgabenstellungen sind
Odie Entwicklung und Evaluierung neuer
Antikörper gegen co-stimulierende und
co-inhibitorische Signalwege
Oadäquate, ggf. veränderte Kriterien zur
Beurteilung von Ansprechraten und
Behandlungserfolg
Odas Management der Toxizität
Oeine Kosten-Nutzen-Betrachtung.
Immuntherapien gegen Krebs stehen derzeit
auf der „Hitliste“ der medizinischen Forschung. Bisherige Erkenntnisse berechtigen
zu der Hoffnung, dass sie vielen Patienten
bisher nicht realisierbare und kaum für
möglich gehaltene Therapieerfolge bescheren können.
*Knockout-Mäuse: Durch eine genetische
Manipulation werden gezielt ein oder mehrere
Gene deaktiviert. Dadurch lassen sich z. B. physiologische Mechanismen untersuchen und
Modelle für menschliche Erkrankungen oder
pharmakologische Fragestellungen entwickeln.
Literatur
1Paroll DM: “The Blockade of Immune Checkpoints in
Cancer Immunotherapy”. Nature Reviews Cancer (2012);
12: 252-265
2Herzberg B et al: “Immun Checkpoints Inhibitors in NonSmall Cell Lung Cancer”. The Oncologist (2016); 21: 1-8
3Marrone KA; Brahmer JR: “Using Immune Checkpoints
Inhibitors in Lung Cancer”, Oncology (2016); 30(8): 713-721
Dr. Frank Gast
Leitung Medical &
Scientific Affairs
0621 759-4618
frank.gast@
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