Infektion - Ruhr-Universität Bochum

Block: Infektionen, Entzündungen,
Autoimmunerkrankungen
08.04. - 07.06.2013
Infektionsimmunologie
Albrecht Bufe
Bochum
28.05.2013
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Infektion
Übertragung, Haften-bleiben und Eindringen von
Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen
u.a.) in einen Makroorganismus (Pflanze, Tier, Mensch)
und Vermehrung in ihm.
Infektion bildet die Voraussetzung für die Entstehung einer
Infektionskrankheit
und wird von den infektiösen (Übertragbarkeit bzw.
Kontagiosität, Haftfähigkeit bzw Tenazität,
Eindringungsvermögen bzw. Invasivität,
Vermehrungsvermögen bzw. Vitalität) und pathogenen
Eigenschaften des Mikroorganismus (Pathogenität)
wesentlich bestimmt.
Bochum
28.05.2013
Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion
Infektion
Erkennen durch
unspezifische
Effektoren
Infektion
Anlocken
von
Effektorzellen
Erkennen,
Aktivierung von
Effektorzellen
Infektion
Transport von
Antigen zu den
Lymphorganen
Erkennen durch
naive
Bund T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch
vorhandene Antikörper und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch BGedächniszellen
und T-Zellen
Bochum
28.05.2013
Beseitigung des Erregers
Schnelle Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Klonale Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Normale Flora
lokale chemische
Faktoren
Phagozytose
(besonders in der
Lunge)
Bochum
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Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Wundheilung
antibakterielle
Proteine und
Peptide
Phagozyten
g-d T-Zellen
Lokale Infektion
des Gewebes
Komplement
(alternativer Weg),
Phagozyten,
Cytokine,
NK-Zellen,
Aktivierung von
Makrophagen
Ausbreitung im
Lymphsystem
Phagozyten,
Einfangen von
Antigenen,
NK-Zellen
Adaptive
Immunantwort
Spezifische
Antikörper,
T-Zell abhängige
Aktivierung der
Makrophagen,
Cytotoxische
T-Zellen
B Zell Differenzierung
Keimzentrum
Memory
B Zelle
Langlebig
Bochum
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Entdifferenzierte
Plasma Zelle
Hochaffine
Plasma Zelle
Knochenmark
Langlebige PZ
Adaptive Immunität bei einer Infektion
T-Zellen
und
Antikörper
Erste
Immunreaktion
Schützende
Immunität
Tag 1 bis 42
Erste Infektion
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Symptomlose
Reinfektion
Immunologisches
Gedächnis
Jahr 1 bis 4
Leicht
verlaufende
oder
symptomlose
Reinfektion
Antikörpertiter nach Thymus abhängigem Antigen
Titer
IgG
IgM
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1st immunisation
10
11 12
13 14
15 16
17 18
2nd immunisation
Affinität
Antikörperaffinität nach Thymus abhängigem Antigen
Bochum
28.05.2013
0
1
2
3
4
1st immunisation
5
6
7
8
9
10
11 12
13
2nd immunisation
14 15
16 17
18
Titer
Antikörpertiter nach Thymus unabhängigem Antigen
IgM
IgG
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Weeks after immunisation
Affinität
Keine Affinitätserhöhung nach Thymus-unabhängigem Antigen
0
Bochum
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1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Weeks after immunisation
18
Thymus-unabhängige Antigene
TI-I
TI-II
Antigen-spezifisches Signal
B Zellrezeptor Ligation
extreme B Zellrezeptor
Vernetzung
Kostimulatorisches Signal
Toll-Like Receptors (TLR)
Lipopolysaccharid (LPS) – TLR-4
Flagellin – TLR-5
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CpG DNA – TLR-9
–
Thymus unabhängige B Zell
Differenzierung
Keimzentrum
Memory
B Zelle
Langlebig
Aktivierte
T
Zelle
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Entdifferenzierte
Plasma Zelle
Hochaffine
Plasma Zelle
Knochenmark
Langlebige PZ
TUBERKULOSE
Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium
Bochum
28.05.2013
Bochum
28.05.2013
Inzidenz der Tuberkulose in der BRD
350
300
250
200
Inzidenz/100.000
Einwohner
150
100
50
0
1949 1953 1957 1961 1971 1981 1995
Bochum
Magdorf,
K et al. In Rieger: „Pädiatrische Pneumologie“ Springer 1999
28.05.2013
Bochum
28.05.2013
Haas WH et al. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:118-123
Die Tuberkelosebakterien gelangen
durch Inhalation des Hustenaerosols
eines infektiösen Patienten innerhalb
kleinster Tröpfchen (sogenannte
„dropletnuclei“) in die Alveolen
(aerogene
Infektion).
Bochum
28.05.2013
Phagozytose der Tuberkelbakterien
Bochum
28.05.2013
Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141
Granulombildung
Bochum
28.05.2013
Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141
Histologie
eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung
Bochum
28.05.2013
von tuberkulösen Granulomen
Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion
Bochum
28.05.2013
Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141
LK
2
LK
1
Erguß
3
P
L
Unkomplizierte Form
der TB:
1. Primärkomplex mit:
- P Primärherd
- L Lymphangitis
- LK regionalem LK
2. Paratracheale LK-TB
3. Bronchial-LK-TB
Komplizierte Form der TB:
Komplizierte Form der TB:
Bronchiale Kompression
durch LK
Pleuritis tuberkulosa
LK
LK
Komplizierte Form der TB:
LKBochum
Einbruch mit
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Segmentatelektase
Postprimäre TB (Erwachsene):
Komplizierte Form der TB:
Aussaat über Lungenkreislauf
mit Spitzenherd od. Kaverne
Miliar-TB, dissiminierte
hämatogene Streuung
Diagnose der Tuberkulose
• Anamnese (Begegnung mit offener Tuberkulose,
nicht geimpft)
• Röntgenbild (Primärkomplex, Miliartuberkulose)
• Tuberkulinhauttest
• Nachweis von TBB in Kultur (Löwenstein-Jensen
und Middlebrook Agar, 4-6 Wo. Flüssigkultur:
„Bactec-System“ mit Middlebrook-7H12-Medium)
• Molekularbiologische Diagnose mit PCR
• Serologie ?
Bochum
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Miliartuberkulose
Primärkomplex
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Hauttestung bei Tuberkulose
Bochum
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Gereinigtes Tuberkulin
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28.05.2013
Pos. Reaktion =
Induration > 5mm
Tuberkulin
• Antigengemisch von Tuberkuloproteinen, die aus Überständen von
TB-Kulturen durch fraktionierte
Fällung gewonnen werden.
• GT = gereinigtes Tuberkulin
Bochum
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Intrakutantest nach Mendel-Mantoux
• FRÜHER: Gereinigtes Trockentuberkulin
(Chiron Behring
1 TE; 10 TE; 100 TE [TE = Tuberkulineinheit] )
• HEUTE: 2 Tuberkulineinheiten (TE oder TU)
gereinigters Tuberkulin (2TU RT23,
Staatliches Seruminstitut Kopenhagen),
das entspricht der früheren GT10 Dosis.
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Typ-IV Hypersensitivität
(Spätreaktion)
IFN-g, Chemokine,
TNF-a, IL-3, GM-CSF
Zytokine
TNF-Rezeptor
CD40
Lokale
Entzündungsreaktion
Antigenspezifische
Th1-Zellen
Bochum
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Zusammenfassung
Lyse des
Pathogens
Persistenz
und
Granulom
Apoptose der
APZ
Dissemination
Aktive
Tuberkulose
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Reaktivierung
Transmission
Granulom,
Starke T-ZellImmunität
Spätreaktion der
Haut
Sepsis
Blutvergiftung
Massive
Bakteriämie
Bochum
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Übermittelte Fälle meldepflichtiger Infektionskrankheiten
Deutschland
Übermittelte Fälle ausgewählter meldepflichtiger Infektionskrankheiten in Deutschland im Jahr 2010
Anzahl übermittelter Fälle
HUS
65
260
FSME
In Deutschland:
150.000 erkranken an Sepsis
56.000 sterben daran
390
780
EHEC
918
MRSA*
3332
Listeriose
Masern
3468
4318
5291
5846
Influenza
Tuberkulose
Hepatitis C
E.coli-Enteritis
25307
Salmonellose
54053
Rotavirus
140447
Norovirus
0
20000
40000
Quelle: RKI, Länderbehörden, gbe-bund.de
Bochum
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60000
80000
100000
120000
140000
160000
*Multi-Resistenter Staphylokokkus aureus
• Sepsisdefinition und Diagnose 1
– Komplexe systemische Reaktion auf Infektion
• Lokales Geschehen löst Kettenreaktion aus
– Sepsis => septischer Schock =
Krankheitskontinuum
– Schwere Sepsis
Letalität 40%
– Septischer Schock Letalität 60%
– Diagnose
• anhand klinischer und laborchemischer Parameter
Bochum
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• Sepsisdefinition und Diagnose 2
– I. Nachweis einer Infektion
• klinisch und/oder mikrobiologisch
– II. SIRS (severe inflammatory response syndrom)
• < 36 / > 38oC, HF > 90/min, Tachypnoe > 20/min,
Leuko < 4000 / > 12000
– III. akute Organdysfunktion
• Encephalopathie, Hypoxämie, renale Dysfunktion,
Azidose
Bochum
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• Sepsisdefinition und Diagnose 3
– Sepsis:
• Kriterien I und II
– Schwere Sepsis:
• Kriterien I, II und III
– Septischer Schock:
• Kriterien I, II und III
• > 1h RR syst.< 90 oder MAD < 65 mm Hg
• Vasopressor notwendig trotz adäquater
Volumentherapie (ZVD 8 – 12 mm Hg)
Bochum
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Patientin mit
schwerer Cellulitis
Ursachen der Sepsis:
-Trauma, Behandlung auf der
Intensivstation
-Systemerkrankung und lokale Infektion
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-Chronisch-lokale Entzündungen der Haut
und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen
Keimen
LPS
IL-1
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IL-8
TNF-a
IL-6
IL-12
TNF-a
Lokale Effekte
Systemische Effekte
Gefäßerweiterung,
Flüssigkeitseinstrom
Gefäßerweiterung,
Ödem, Hypotonie
Lokale
Entzündungsreaktion
Systemische
Entzündungsreaktion,
erst Neutropenie,
dann Neutophilie
Adhäsion von
Blutplättchen,
Verschluß der
Blutgefäße
Intravasale
Blutgerinnung,
Multiorganversagen
Die TNF-a „knock out“ Maus bekommt keine Sepsis
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Frühe Ereignisse in der Sepsis
LPS
Neutrophile
IL-1
TNF-a
Monozyten
IL-8
TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12
Platelet aktivierender Faktor
Prostaglandine
O2 & NO Radikale
Proteasen
Bradikinine
Erys
Thrombus
Adhäsion
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Leakage
Ödem, Blutung
Schock,
intravasale
Gerinnung und
Einblutungen
Purpura mit
septischen
Absiedlungen
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Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion
Infektion
Erkennen durch
unspezifische
Effektoren
Infektion
Anlocken
von
Effektorzellen
Erkennen,
Aktivierung von
Effektorzellen
Infektion
Transport von
Antigen zu den
Lymphorganen
Erkennen durch
naive
Bund T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch
vorhandene Antikörper und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch BGedächniszellen
und T-Zellen
Bochum
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Beseitigung des Erregers
Schnelle Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Klonale Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen