Klinisch-Arzneitherapeutische Konferenz: Infektionen bei

Klinisch-Arzneitherapeutische
Konferenz:
Infektionen bei
immunsupprimierten Patienten
PJ-Fortbildung
Claudia Binder
Abt. Hämatologie/Onkologie
• Fever of unknown origin (FUO)
• Pilzinfektionen
• Cytomegalie-Virus-Infektion bzw. Reaktivierung
Immunsuppression
• durch die Erkrankung
Antikörpermangel bei B-Zell-Lymphomen
T-Zell-Defekt bei T-NHL bzw. AIDS
• durch die Therapie
chemo- oder strahlentherapie-bedingte
Neutropenie
B/T-Zell-Depletion durch Antikörper
immunsuppressive Therapie nach AlloTx
oder OrganTx
Definitionen I
• Fieber:
•
•
•
•
•
Temp >38,5°C
Temp > 38°C mind. zwei Mal in 12 h
Neutropenie: Leuko < 1000/µl oder Granulo < 500/µl
“Niedrigrisiko”: zu erwartende Neutropenie < 5 Tage, bei
Fieber unter bestimmten Voraussetzungen
ambulante Therapie p.o möglich
“Standardrisiko”: zu erwartende Neutropenie < 10 Tage
“Hochrisiko”: zu erwartende Neutropenie > 10 Tage
Risiko für Auftreten von Fieber > 40%
“Höchstrisiko”: Granulopenie plus prolongierter T-ZellDefekt z.B. bei AlloTx-Patienten
Definitionen II
• FUO:
Fieber unbekannter Ursache in Neutropenie ohne Hinweis auf nicht-infektiöse
Genese
• Klinisch dokumentierte Infektion:
Klinische Befunde einer Infektion wie
Pneumonie, Abszess o.ä.
• Mikrobiologisch gesicherte Infektion:
z.B. Bakteriämie
HSV im Rachenabstrich
Aspergillus spp in BAL o.ä.
Generelles Vorgehen
• Bei Fieber in Neutropenie muss mit sofortiger
antimikrobieller Therapie begonnen werden
• Untersuchungen vor Beginn:
Klinische Untersuchung, Rö-Thorax, UrinBlutkultur, evtl Sputumkultur und Abstriche von
möglichen Infektionsherden
• Bei klinisch dokumentierter Infektion Therapie
entsprechend Fokus
• Bei FUO Breitbandantibiose mit Wirksamkeit
gegen Pseudomonas
Initialtherapie - Standardrisiko
• Dritt-Generations-Cephalosporin + Aminoglykosid:
Cefotaxim 3 x 2 g i.v. + Gentamycin 5 mg/kg/KG
aufgeteilt auf 2 Dosen
(Achtung Spiegelkontrolle!)
• Alternativ Monotherapie mit Piperacillin/Combactam,
Ceftazidim oder Meropenem
• Bei fehlender Entfieberung nach 3 Tagen Wiederholung
der Diagnostik und Übergang auf Stufe 2
Stufe 2 - Standardrisiko
• Wenn pulmonales Infiltrat ausgeschlossen:
Meropenem 3 x 1 g i.v. + Vancomycin 2 x 1 g i.v.
(Achtung Spiegelkontrolle!)
• Bei pulmonalem Infiltrat:
Meropenem + Vancomycin
+ Antimykotikum
(z.B. Azol, AmphoB, Cancidas)
• Bei fehlender Entfieberung nach 2-3 Tagen
Wiederholung der Diagnostik und Übergang auf Stufe 3
Stufe 3 - Standardrisiko
• Zusätzliche Gabe eines Antimykotikums (falls nicht
schon vorher angesetzt):
Azol, AmphoB, Cancidas
• Umstellung der Antibiose unter Berücksichtigung der
Vortherapie:
z.B. Clindamycin 3 x 600 mg i.v. +
Ciprofloxacin 2 x 400 mg i.v.
Hoch- und Höchstrisiko
• Patienten mit akuten Leukämien, autologer oder
allogener Stammzelltransplantation
• Diagnostik vor Beginn wie gehabt
• Antibiose in der Initialtherapie wie unter Standardrisiko
ausser
• bei Nachweis eines pulmonalen Infiltrates:
sofortiger Einsatz eines Antimykotikums
wegen schlechter Prognose !
Therapieoptimierung
• Spiegelbestimmungen für Aminoglykoside und
Vancomycin obligat
• Kontrolle von Kreatinin und Elektrolyten
(Nephrotoxizität!)
• Möglichst keine Kombinationen nephrotoxischer
Substanzen
• Interaktionen beachten (z.B. Cyclosporin, Azole)
Spiegelbestimmungen
• Aminoglykoside: Minimumspiegel (vor Gabe)
Kurzinfusion über 30 min
Maximumspiegel (30 min nach Ende)
Einhaltung der Zeiten extrem wichtig!!!
Generell angegebene therapeutische Bereiche:
Min < 2 mg/L
Max 5 – 10 mg/L
• Vancomycin:
Minimumspiegel (vor Gabe)
Kurzinfusion über 1 h
Maximumspiegel (1 h nach Ende)
Therapeutische Bereiche:
Min 5 - 10 mg/L
Max 20 - 40 mg/L
Aminoglykoside
• Minspiegel – wichtig für Toxizität
Zielwert < 1mg/l
• Maxspiegel – wichtig für Wirksamkeit
Zielwert > 8 mg/l
• Postantibiotischer Effekt!!!
Dauer abhängig von der Höhe des Maxspiegels
• Einmalgabe möglich bei Neutropenikern Zweimalgabe
besser wegen evtl. zu kurzer Dauer des
postantibiotischen Effekts
• Wichtig: nach Entfieberung erneute Kontrolle, da bei
verändertem Verteilungsvolumen Kumulation zu
befürchten
Beispiel
Entfieberung
4.0
8.0
3.0
6.0
2.0
4.0
1.0
2.0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Gentamycin mg/L
Kreatinin mg/dl
Fieber
10 Tage
Beginn Claforan + Genta 2 x 200 mg
Dosiserhöhung
auf 2 x 240 mg
Krea
Genta
Abbruch,
Beginn Dialyse
off. therap. Bereich
angestrebter Bereich
Pilze – typische Klinik
• Candida spp. (Hefen)
hepatolienale Candidiasis
Candidämie/-sepsis
• Aspergillus spp. (Schimmelpilze)
Aspergillom
Pneumonie
• Mucor (Zygomyceten)
NNH-Befall mit entsprechenden
Komplikationen
Invasive Pilzinfektion – Definition (EORTC)
• Proven
histo/zytopathologischer Nachweis von Pilzen in
Geweben
positive Kultur aus steril gewonnenen Geweben
positive Blutkultur (Fungämie)
typisches Röntgenbild
typische Klinik
• Probable
mindestens 1 mikrobiologisches Kriterium + 1
klinisches Kriterium (z.B. Pilze im Sputum +
Immunsupression nach AlloTx)
• Possible
mindestens 1 dieser Kriterien
Pilzinfektion – Vorgehen
• Bei klinischem Hinweis auf oder
mykologischem Nachweis von Candida spp.
Fluconazol
• Bei Pneumonie oder unklarer Situation
aspergilluswirksames Antimykotikum
Voriconazol
lipos. Ampho
Cancidas
je nach Vortherapie, Organfunktion,
Begleitmedikation
Cytomegalie
• Infektion häufig symptomlos,
Latenz des Virus in Geweben
• Abgelaufene Infektion erkennbar an AntiCMV-IgG, AK schützen nicht vor Infektion!
• Entscheidend für Latenz: T-Zell-Funktion!
Reaktivierung bei Immundefekt durch
Aplasie, AlloTx !
• Klinik:
Pneumonie, Colitis, Enteritis, Retinitis,
Hepatitis, Encephalitis, Fieber
hohe Letalität!
Cytomegalie - Maßnahmen
• Möglichst seronegativer Spender
• Monitoring:
wöchentlich pp65 und PCR im Blut,
• Bei V.a. Infektion:
Histologie/PCR aus verdächtigem
Gewebe
• Präemptive Therapie:
bei positivem Monitoring Beginn der
Therapie auch ohne Infektnachweis
Cytomegalie - Therapie
• Ganzyklovir
5 mg/kg alle 12 h mind. 2 Wochen, dann halbe
Dosis weiter, evtl. Umstellung auf orale
Varianten
Nebenwirkungen (Hämatotoxizität) !!!
• Foscarnet i.v.
Nebenwirkungen (Nephrotoxizität) !!!
• Cidofovir i.v.
Klinische
Arzneimittelkonferenz
Abteilung Klinische
Pharmakologie
Daniel Sehrt
Antimykotika
Gruppe
Substanzen
Mechanismus
Polyene
(fungizid)
Amphotericin B
Nystatin
Natamycin
Porenbildner
Imidazole
(fungistatisch)
Clotrimazol
Ketokonazol
Ergosterol-Synthesehemmer
(Lanosterol-14-alpha-Demethylase)
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Ergosterol-Synthesehemmer
(Untergruppe der Imidazole)
Allylamine
Terbinafin
Naftifin
Ergosterol-Synthesehemmer
(Squalen Epoxidase)
Echinokandine
Caspofungin
Beta-(1,3)-D-Glykansynthesehemmung
Pyrimidin
Flucytosin
Weitere
Amorolfin
Ciclopirox
Tolnaftat
Triazole
Nucleinsäure-Synthesehemmung
Kosten antimykotischer Therapie
Einzelpreis
inkl. MwSt.
(€)
Dosierung
Tagestherapie
Pat. 75 kg (€)
Wochentherapie
Pat. 75 kg (€)
AmphotericinB®
50 mg
23,15 €
1-1,5 mg / kg
46,30 €
324,10 €
Caspofungin®
70 mg
545,20 €
Tag 1: 70 mg
545,20 €
176,73 €
i.v. Tag 1 + Tag 2
2 x 200 mg
Tag 3 – Tag 7
1 x 200 mg
Tag 1+2
353,46 €
Tag 3-7 176,73
€
Präparat
Itraconazol
(i.v. 200 mg)
1590,57 €
Antibiotika
Gruppe
Wichtige Derivate
Betalaktam Antibiotika
Penicilline, Cephalosporine, Peneme
Gyrase-Hemmer (Flurchinolone)
Norfloxacin, Levofloxacin, Ciprofloxacin
Tetracycline
Doxicyclin
Cloramphenicol
Chloramphenicol
Aminoglycoside (älter)
Streptomycin, Neomycin, Kanamycin
Aminoglycoside (neuer)
Gentamycin, Tobramycin, Amikacin
Makrolide
Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin
Lincosamine
Clindamycin
Glycopeptide
Vancomycin, Teicoplanin
Streptogranine
Quinupristin/Dalfopristin
Oxazolidinone
Linezolid
Polymyxine
Polymyxin B, Colistin
Sulfonamide
Sulfadiazin, Sulmethoxazol, Sulfalen
Sulfonamid-Diaminopyrimidin-Kombinationen
Co-trimoxazol, Co-tetroxacin
Nitrofurane
Nitrofurantoin, Nitrofurazon
Nitroimidazole
Metronidazol, Ornidazol, Tinidazol
Cephalosporine
Genaration mit
Beispielsubstanz
Gram positiv
Gram negativ
Generation 1
Cefazolin
++
(+)
Generation 2
Cefuroxim
+
+
(+)
Generation 3 a
Cefotaxim (Claforan®)
(+)
gegen Staphylokokken
nicht ausreichend
++
+
Generation 3 b
Cefoperazon
(+)
gegen Staphylokokken
nicht ausreichend
++
Auch gegen
Pseudomonas wirksam
+
Generation 4
Cefsulodim
Nur gegen
Pseudomonas wirksam
CefalosporinaseBildner
(ß-Laktamase aus
Gram neg. Bakterien)
Cefotaxim
•
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•
•
•
•
•
•
Handelsname: Claforan®
Weitere Substanzen der gleichen Gruppe: Ceftriaxon (Rocephin®)
Bakterizid wirksam
Gegenüber anderen Cephalosporinen deutlich verbreitertes
Wirkspektrum
Unterschiedliche Wirksamkeit gegen Pseudomonas
Sehr gut gegen Klebsiella pneumoniae
Unwirksam gegen MRSA
I.v. Gabe (keine orale Resorption)
UAW: bei hoher Dosierung Ablagerung von Ceftriaxon-Kalksalzen in
der Gallenblase; allergische Reaktionen
Gute Nierenverträglichkeit
Meropenem
•
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•
•
•
•
Handelsname: Meronem®
Wirksamkeit: gegen fast alle gram positiven und negativen Erreger
und Pseudomonas
Resistent: MRSA, Mycoplasmen, Chlamydien, Legionellen,
Mycobakterien
Stabil gegen fast alle Betalaktamasen
UAW: allgemein gut verträglich, GI-störungen, Hautreaktionen, ZNSNebenwirkungen, störungen der Nierenfunktion, selten
Hämatologische NW
Krampfanfälle bei gleichzeitiger Gabe mit Ganciclovir möglich
Gentamicin
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•
Handelsname: Refobacin
Bakterizid wirksam
Kumulation möglich: Spiegelbestimmung!
Gute Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeroginosa,
Staphylokokken, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae
Resistenzen gegen: MRSA, Serratia, zunehmend auch
Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Enterokokken
Kaum orale Resorption -> i.v. Gabe
UAW: Nephrotoxisch, Vestibularis- und Akustikusschädigung
(Ohrsausen, Schwindel, Nystagmus) bei hoher Dosierung,
allergische Reaktionen, bei rascher Injektion neuromuskuläre
Blockade mit Atemstillstand (!)
Anwendung in der Regel in Kombination mit weiterem Antibiotikum
Vancomycin
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•
•
•
•
Bakterizid wirksam
Wirkspektrum: Staphylokokken, auch MRSA (!), Streptokokken, Clostridium
difficile, Diphterie, gram positive Erreger
Resistent: gram negative Erreger, vereinzelt Enterokokken,
Staphylokokken,
Kaum Resorption nach oraler Gabe
HWZ: 6 h (Kumulation möglich)
Spiegelbestimmung!
Thrombophlebitis, Allergie mit Fieber, Urtikaria und andere
Hauterscheinungen, anaphylaktische Reaktionen, ototoxisch, Neutropenie
und Thrombopenie (BB-Kontrolle), RR-Abfall biszum Herzstillstand bei zu
rascher Infusion möglich, selten Nierenversagen
KI: Nierenversagen, Schwerhörigkeit
I.v.-Gabe über 60 Minuten (kaum orale Resorption)
Herpesviren
Herpesviren
Erkrankungen
Varizella Zoster Virus (VZV)
Varizellen (Windpocken)
Zoster (Gürtelrose)
Herpes Simplex Virus (HSV1)
Gingivostomatitis herpetica, Herpes labialis
Herpes Simplex Virus (HSV2)
Herpessepsis d. Neugeborenen, H. genitalis
Epstein-Barr-Virus
Infektiöse Mononukleose
Cytomegalievirus (HHV5) CMV
Lymphadenopathie, Hepatitis, Enzephalitis,
Pneumonie
Humanes Herpe Virus 6 (HHV6)
Exanthema subitum (Dreitagefieber)
Kaposisarkom Herpesvirus (HHV8)
Kaposi Sarkom
Anti-Herpes Medikation
Arzneimittel
Indikation
Wesentliche UAW
Valaciclovir, Aciclovir,
Penciclovir, Famciclovir
HSV1
HSV2
VCV
Allgemein gut verträglich
Selten Nierenschäden
Ggf. Dosianpassung bei
Níerenfunktionsstörungen
Brivudin
HSV1
VCV
Ganciclovir
CMV
Neutropenie, Thrombopenie, Anämie, (Leber,
ZNS, Niere)
Foscarnet
CMV
HSV1+2
VCV
Nephrotoxisch, hämatotoxisch, 30% reversible
Nierenfunktionsstörungen
Ganciclovir
•
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•
•
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•
•
•
•
Nucleosid-Analogon
Hemmt Nucleinsäuresynthese von CMV
Bindet dauerhaft an virale Polymerase
Wirkung: 8-20 fach stärkere Wirkung gegen CMV als Aciclovir
Resistenz: selten gegen CMV – dann Gabe von Foscarnet
Gabe i.v. (kaum orale Resorption)
HWZ 3-4 h (bis zu 28 bei eing. Nierenfunktion
UAW: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Exantheme,
Fieber, Übelkeit, Erbrechen
Nicht in Kombination mit nephrotoxischen Medikamenten
Foscarnet
•
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•
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•
•
•
Handelsname: Foscavir
Analogon von Pyrophosphat
Hemmt DNS-Polymerase von CMV
Wirkspektrum: CMV, HSV 1, 2, 6, VCV, EBV
Einsatz gegen Ganciclovir resistente CMV und Aciclovir resistente
HSV, VCV
Geringe orale Resorption
Gut Liquorgängig (z.B. bei HIV Pat. wichtig)
UAW: stärker nephrotoxisch als Ganciclovir, weniger hämatotoxisch
Chemische unverträglichkeit mit unterschiedlichen i.v.-Präparaten
(Ringer, AmphotericinB,…) daher nicht mischen!