Behandlung und Prävention der wichtigsten HIV
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C U R R I C U LU M Schweiz Med Forum Nr. 23 6. Juni 2001 605 Behandlung und Prävention der wichtigsten HIV-assoziierten opportunistischen Infektionen H. Furrer Opportunistische Infektionen im natürlichen Verlauf der HIV-Infektion Swiss HIV Cohort Study Diese Arbeit wurde durch den Schweizerischen Nationalfonds (Grant 3345-062041) unterstützt Korrespondenz: Hansjakob Furrer Ambulatorium für Infektionskrankheiten Inselspital PKT2 B CH-3010 Bern [email protected] Die HIV-Infektion führt in der überwiegenden Anzahl der unbehandelten Infizierten zu einer progredienten Abwehrschwäche. Opportunistische Infektionen (OI) treten bei eingeschränktem Immunsystem auf und bestimmen wesentlich die Morbidität und Mortalität HIVinfizierter Menschen. In den meisten Fällen handelt es sich bei opportunistischen Infektionen nicht um Neuinfektionen sondern um Reaktivierungen schon vorhandener stiller Infektionen. Mit fortschreitender HIV-Infektion ist das Abwehrsystem nicht mehr in der Lage, diese «stillen Infektionen» in Schach zu halten. So tritt eine Zytomegalievirus-Retinitis praktisch nur bei Patienten mit positiver CMV-Serologie und eine zerebrale Toxoplasmose nur bei nachweisbaren IgG gegen T. gondii auf. Je nach Virulenz der entsprechenden Erreger können die entsprechen OI früher oder später im Verlauf der Krankheit auftreten. Die CD4 positiven Lymphozyten in der Zirkulation haben sich als Marker für die HIV-assoziierte Abwehrschwäche bewährt. Das Wissen über diesen Wert erlaubt eine Abschätzung, für welche OI in einem individuellen Patienten ein Risiko Tabelle 1. Häufige Manifestationen der HIV-Infektion je nach CD4-Lymphozytenzahl. CD4-Lymphozytenzahl/µL typische Manifestationen >500 Lymphadenopathie, Thrombopenie 200–500, leichter bis mittelschwerer Immundefekt bakterielle Pneumonie, Tuberkulose, Kaposi-Sarkom, orale Haarleukoplakie, Herpes zoster, Soostomatitis, Zervix-Dysplasie 50–200, schwerer Immundefekt Obige plus Pneumocystis-carinii-Pneumonie, zerebrale Toxoplasmose, malignes Lymphom, persistierender ulzerierender Herpes simplex, Kryptokokkose, Kryptosporidose <50, sehr schwerer Immundefekt Obige plus Disseminierte-M.-avium-Infektion, ZytomegalieRetinitis, progressive multifokale Leukenzephalopathie besteht [1,2] (Tab. 1). Für gewisse häufige OI ist bei tiefen CD4-Werten eine medikamentöse primäre Prophylaxe indiziert. Nach behandelter OI ist für die meisten Krankheiten eine Erhaltungstherapie (sekundäre Prophylaxe) notwendig, da sonst häufig Rezidive beobachtet werden [3, 4]. Vor der Einführung potenter antiretroviraler Therapien mussten die primäre und sekundäre Prophylaxe lebenslang durchgeführt werden, da die Abwehrschwäche im Rahmen des natürlichen Verlaufs der HIV-Infektion progredient ist und das Risiko an einer OI zu erkranken ständig zunimmt. Antiretrovirale Kombinationstherapie und opportunistische Infektionen Die antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) führt bei den meisten HIV-Infizierten zu einer Hemmung der Virusreplikation und einem Anstieg der CD4-Lymphozyten. Die Veränderung dieser Laborwerte widerspiegelt eine Verbesserung der Abwehrfunktionen und ist dementsprechend mit einem deutlichen Rückgang der Inzidenz von OI und der Mortalität assoziiert (Abb. 1). Allerdings bleibt die Inzidenz für gewisse OI während bis zu neun Monaten nach Beginn einer ART hoch (Zytomegalievirus, mykobakterielle Erkrankungen), während sie für die meisten anderen innerhalb von drei Monaten nach ART-Beginn schon deutlich abnimmt [5]. Der Anstieg der CD4-Lymphozyten ist eng mit dem Rückgang des OI-Risikos korreliert (Abb. 2) [5]. Somit ist die ART die wirksamste Prophylaxe von OI. Nach durchgemachter AIDS definierender Infektion hat sich das Überleben seit Einführung der ART deutlich verbessert (Abb. 3). Angesichts der Möglichkeit einer wirksamen Behandlung der HIV-Infektion müssen die Richtlinien bezüglich der Indikation und der Dauer der Primär- und Sekundärprophylaxe von OI neu definiert werden. Insbesondere laufen Untersuchungen, unter welchen Umständen ein Absetzen einer Prophylaxe oder Erhaltungstherapie erfolgen kann [6,7]. Erste Resultate deuten darauf hin, dass ein anhaltender C U R R I C U LU M Abbildung 1. Einfluss der antiretroviralen Kombinationstherapie auf opportunistische Infektionen. Abbildung 2. Inzidenz neuer AIDS definierender Infektionen bei Patienten, welche mit einer ART beginnen. Inzidenz (mit 95%-Vertrauensintervall) rot, Anstieg der CD4Zellen unter Therapie blau. In den sechs Monaten vor Beginn der Therapie ist die Inzidenz hoch, fällt in den drei Monaten nach Therapiebeginn signifikant und erreicht nach 6–9 Monaten ein Plateau von rund 2/100 Personenjahre. Spiegelbildlich zum Abfall der Inzidenz verhalten sich die CD4-Lymphozyten, welche unter Therapie signifikant ansteigen. (Adaptiert mit freundlicher Genehmigung nach B. Ledergerber, Zürich; Daten der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie). Abbildung 3. Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Patienten nach einer Diagnose einer disseminierten M.-avium-Infektion in den Jahren vor der Möglichkeit einer potenten ART (1990–1995) und danach (1996–1999). Der Unterschied ist hochsignifikant (p <0,001 im Logrank-Test). (Daten der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie). Neue opportunistische Krankheiten Schweiz Med Forum Nr. 23 6. Juni 2001 606 Anstieg der CD4-Lymphozyten über bestimmte Schwellenwerte ein guter Anhaltspunkt für das Absetzen einer Prophylaxe ist [8]. Dieser Schwellenwert muss für jede OI definiert werden (Abb. 4). Die schnell ablaufende Erholung des Abwehrsystems (Immunrestitution) hat zu neuen klinischen Bildern geführt, den Immunrestitutions-Krankheiten [9,10]. Die meisten Erreger opportunistischer Krankheiten haben eine relative geringe Virulenz, sind per se wenig zytopathisch und können bei abgeschwächtem Abwehrsystem zu subklinischen Infektionen mit wenig entzündlichen Reaktionen führen. Verbessert sich aber die Abwehrlage, können ausgeprägte entzündliche Reaktionen auf die vorhandenen Antigene auftreten. Innerhalb von Wochen nach Beginn der ART treten solche Immunrestitutionsphänomene auf, falls eine subklinische Infektion mit einem opportunistischen Erreger vorliegt oder falls Antigene einer unvollständig behandelten OI vorhanden sind. Spezifische opportunistische Krankheiten Die Tabelle 2 fasst Prophylaxe, akute Behandlung und Erhaltungstherapie von einigen häufigen OI zusammen. Es wurden vor allem OI, welche ambulant behandelt werden können, berücksichtigt. Virale OI Herpes simplex 1 und 2. Die Herpes-simplexViren (HSV) führen zu den typischen mukokutanen Bläschen. In Frühstadien der HIV-Infektion sind diese Läsionen selbstlimitierend. Bei ausgeprägterer Abwehrschwäche (CD4-Lymphozyten unter 200/µL) heilen die Läsionen nicht mehr innert 14 Tagen ab. Statt dessen kommt es zu progredienten Exulzerationen, welche sehr entstellend und schmerzhaft sein können. Falls die Läsionen länger als einen Monat persistieren, liegt eine AIDS definierende Krankheit (CDC-Stadium C) vor. Die Primärläsion des Bläschens ist nicht mehr sichtbar und die Diagnose deshalb nicht offensichtlich. Läsionen können auch an nicht klassischen Lokalisationen wie Finger, Stamm, Rima ani usw. auftreten. Ösophagealer oder rektaler Befall ist nicht selten und muss bei entsprechenden Symptomen gesucht werden. Eine Sekundärprophylaxe soll nur bei sehr häufigen Rezidiven und bei Patienten ohne wirksame antiretrovirale Therapie eingesetzt werden. C U R R I C U LU M Abbildung 4. Schematische Darstellung des Einsatzes und Absetzens der Primärprophylaxe am Beispiel der Vorbeugung der P.-carinii-Pneumonie: Im Verlaufe der unbehandelten HIV-Infektion unterschreiten die CD4-Zellen (blau) zum Zeitpunkt 1 den Schwellenwert von 200/µL oder 14% der Gesamtlymphozytenzahl, die Indikation zur Primärprophylaxe ist gegeben. Zum Zeitpunkt 2 wird mit einer ART begonnen, worauf HI Viruslast (HIV-RNA) sinken und die CD4-Zellen ansteigen. Zum Zeitpunkt 3 überschreiten die CD4-Zellen wieder den Schwellenwert. Noch wird die Primärprophylaxe beibehalten. Zum Zeitpunkt 4 liegen die CD4-Zellen über 12 Wochen über dem Schwellenwert, es liegt ein anhaltender Anstieg vor, die Primärprophylaxe wird abgesetzt. Zeit über CD4 Schwellenwert >12 Wochen Varicella-Zoster-Virus. Herpes zoster ist bei HIV-Infizierten häufig. Nicht selten sind mehrere angrenzende Dermatome gleichzeitig betroffen. Bei schwerer Immunschwäche kann es zu einem disseminierten Herpes zoster kommen. Ein Herpes zoster soll bei HIV-Infizierten immer behandelt werden. Überraschenderweise wurde in den ersten Monaten einer antiretroviralen Therapie eine erhöhte Inzidenz von meist relativ gutartigen Herpes-zoster-Episoden beobachtet [9]. Dieses Phänomen wurde als Ausdruck der Immunrestitution unter Therapie erklärt. Zytomegalovirus (CMV). Mehr als die Hälfte der HIV-Infizierten in der Schweiz sind koinfiziert mit CMV. CMV assoziierte Krankheiten treten erst bei schwerem Immundefekt auf. Die häufigste Manifestation ist die CMV-Retinitis, welche unbehandelt zur Blindheit führt. Patienten mit positiver CMV-Serologie und tiefen CD4-Lymphozyten sollten regelmässig ophthalmologisch untersucht werden. Bisher kann keine spezifische Prophylaxe empfohlen werden [7]. Wird eine CMV-Retinitis diagnostiziert, muss innerhalb weniger Tage mit einer spezifischen Therapie begonnen werden. Eine Ganciclovir- oder Foscarnet-Behandlung muss aufgrund der zweimal täglichen Infusion während der ersten zwei Wochen meist stationär erfolgen. Eine Behandlung mit Cidofovir kann aber ambulant erfolgen. Allerdings müssen sämtli- Schweiz Med Forum Nr. 23 6. Juni 2001 607 che Massnahmen zur Verhinderung einer Nierenschädigung strikte befolgt werden. Eventuell steht mit dem Valganciclovir bald eine perorale Behandlung zur Verfügung [11]. Nach der Akutbehandlung wird eine Suppressionstherapie mit den gleichen, aber tiefer dosierten Medikamenten durchgeführt. Diese kann wahrscheinlich bei gutem Ansprechen auf eine ART mit anhaltendem Anstieg der CD4-Lymphozyten auf über 150/µL abgesetzt werden, was den Patienten von regelmässigen Infusionen und Nebenwirkungen befreit und entsprechend die Lebensqualität erhöht. Ein Absetzen der Suppressionstherapie soll immer in Absprache mit dem behandelnden Augenarzt erfolgen [12]. Andere Lokalisationen von invasiven CMV-Infektionen sind der Gastrointestinaltrakt und das ZNS. Bei Befall des Gastrointestinaltrakts wird meist eine zwei- bis dreiwöchige intravenöse Therapie durchgeführt. Eine Suppressionsbehandlung ist bei fehlender Retinitis nicht dringend indiziert. Die Behandlung des Befalls des ZNS ist schwierig und häufig erfolglos, empfohlen werden Kombinationstherapien von Foscarnet und Ganciclovir. Eine CMV-Infektion ist eine häufige Ursache für eine Immunrestitutionskrankheit mit dem Bild einer Uveitis/Vitritis. Diese tritt einerseits in den ersten Monaten nach Beginn einer ART bei vorbestehender subklinischer Infektion des Auges auf [13]. Häufiger allerdings kommt es unter Suppressionsbehandlung des CMV nach Beginn der ART zu diesem klinischen Bild [14]. Bei ausgeprägtem Befund können systemische Steroide eingesetzt werden. Human-Herpes-Virus 8 (HHV 8). Das bei HIVInfizierten häufige Kaposisarkom ist klar mit einer Infektion mit dem kürzlich entdeckten HHV 8 assoziiert [15]. Eine spezifische antivirale Therapie des Kaposisarkoms ist allerdings noch nicht etabliert. Unter einer potenten ART allerdings kann die Progression dieses Sarkoms aufgehalten werden, häufig bilden sich sogar die Läsionen zurück [16,17]. Liegt ein ausgeprägter insbesondere viszeraler Befall vor, muss eine onkologische Chemotherapie in Erwägung gezogen werden. Bakterielle Erkrankungen Salmonellose. Auch nicht typhoide Salmonellen (z.B. S. enteritidis) führen bei HIV-Infizierten zu schweren Infektionen mit Bakteriämie. Solche Episoden müssen während 14 Tagen resistenzgerecht behandelt werden. Kommt es zu einem Rezidiv, sollte eine sekundäre Prophylaxe durchgeführt werden. C U R R I C U LU M Schweiz Med Forum Nr. 23 6. Juni 2001 608 Tabelle 2. Primärprophylaxe, Therapie und Sekundärprophylaxe/Supressionsbehandlung einiger häufiger opportunistischer Infektionen. Opportunistische Infektion Primärprophylaxe Therapie Sekundärprophylaxe/Erhaltungstherapie Herpes simplex keine Behandlungsdauer 5–10 Tage Valacyclovir 2500 mg bis 21000 mg oder Famciclovir 3250 mg Frühbehandlung des Rezidivs Bei sehr häufigen Rezidiven Dauersuppression mit Valacyclovir 500 mg/d oder Famciclovir 2250 mg/d Herpes Zoster keine Behandlungsdauer 7(–14)Tage Valacyclovir 31000 mg/d oder Famciclovir 3500 mg/d Bei disseminiertem oder ausgeprägtem Trigeminusbefall Acyclovir i.v. 310 mg/kg/d für 14 Tage keine Zytomegalie-Retinitis keine Ganciclovir 25 mg/kg i.v. pro Tag für 14–21 Tage oder Foscarnet 290 mg/kg i.v. pro Tag für 14–21 Tage oder Cidofovir 5 mg/kg i.v. pro Woche für 2 Wochen mit Probenecid und guter Hydrierung (vgl. Produkteinformation) Ganciclovir 5 mg/kg i.v. während 5 Tagen der Woche oder 10 mg/kg 3/Woche Foscarnet 90 mg/kg/d i.v. während 5 Tagen der Woche Cidofovir 5 mg/kg i.v. alle 14 Tage mit Probenecid und guter Hydrierung (vgl. Produkteinformation) Absetzten der Erhaltungstherapie bei anhaltendem Anstieg (3–6 Monate) der CD4-Lymphozyten über 150/µL unter antiretroviraler Therapie nach Rücksprache mit dem Augenarzt Salmonellose bakteriämisch keine Ciprofloxazin 2750 mg/d für 14 Tage oder gemäss Resistenztestung Nach Rezidiv: Ciprofloxazin 2500 mg/d oder Ofloxazin 2200 mg/d oder falls sensibel Cotrimoxazol forte* 2/d Tuberkulose Mycobacterium avium Bei positiver Tuberkulinreaktion: INH 300 mg/d (+ Vitamin B6) für 9 Monate oder Rifampicin 600 mg plus Pyrazinamid 20 mg/kg/d für 2 Monate Rifampicin 600 mg/d + INH (+ Vitamin B6) 300 mg/d + Pyrazinamid 20 mg/kg/d + Ethambutol 15–20 mg/kg/d Adaptation je nach Resistenztestung, bei voll sensiblen Erregern: 2 Monate Rifampicin/INH/Pyrazinamid, anschliessend 4–7 Monate Rifampicin/INH Bei CD4-Lymphozyten <50/µL Azithromyzin 1200 mg/Woche Clarithromycin 2500 mg/d + Ethambutol 15 mg/kg/d (+ Rifabutin 300 mg/d) Absetzen der Primärprophylaxe bei anhaltendem Anstieg (3–6 Monate) der CD4Lyphozyten über 50–100/µL unter antiretroviraler Therapie Nach erfolgreicher Behandlung keine Suppressionstherapie nötig Clarithromycin 2500 mg/d plus Ethambutol 15 mg/kg/d Daten zum Absetzen der Erhaltungstherapie noch beschränkt, kann bei anhaltendem Anstieg der CD4-Lymphozyten auf über 200/µL in Erwägung gezogen weden Orale Candidiasis (Soorstomatitis) keine Fluconazol 150 mg Einmaldosis Ösophageale Candidiasis (Soorösophagitis) keine Fluconazol 400 mg Einmaldosis oder Fluconazol 200 mg/d über 5 Tage Keine: Frühbehandlung des Rezidivs mit Fluconazol In seltenen Fällen Fluconazol 200 mg/Woche Keine: Frühbehandlung des Rezidivs mit Fluconazol In seltenen Fällen Fluconazol 200 mg/Woche C U R R I C U LU M Schweiz Med Forum Nr. 23 6. Juni 2001 609 Tabelle 2 (Fortsetzung). Opportunistische Infektion Primärprophylaxe Therapie Sekundärprophylaxe/Erhaltungstherapie Kryptokokkose keine Therapiedauer 8–10 Wochen Amphothericin B 1 mg/kg/d i.v. bis klinische Besserung, dann Umstellung auf Fluconazol 400 mg/d oder Bei normalem Mentalstatus und gutem Allgemeinzustand Fluconazol 400 mg/d Fluconazol 200 mg/d Behandlungsdauer 21 Tage Cotrimoxazol forte* 2 Tabletten 3–4/d oder Clindamycin 450 mg 3/d plus Primaquin 15–30 mg/d oder Dapsone 100 mg/d plus Trimethoprim 400 mg 3/d Bei respiratorischer Partialinsuffizienz Beginn mit zusätzlich 40 mg Prednison 2/d und Ausschleichen nach 5 Tagen. Bei schlechtem Allgemeinzustand Behandlung mit Cotrimoxazol i.v. (Trimethoprim 15 mg/kg/d in 3–4 Dosen) Cotrimoxazol forte* 3/Woche oder Cotrimoxazol simplex* 1/d oder Dapsone 50–100 mg/d oder Pentamidin 300 mg/Monat per inhalationem mit Respirgard II® oder Fisoneb®** oder Dapsone 200 mg/Woche plus Pyrimethamin 75 mg/Woche evtl. plus Leucovorin 15 mg/Woche Absetzen der Primärprophylaxe bei anhaltendem Anstieg (3–6 Monate) der CD4-Lymphozten über 200/µL unter antiretroviraler Therapie Behandlungsdauer 6 Wochen Pyrimethamin (200 mg am ersten Tag dann 50–75 mg/d) Sulfadiazin 21 g/d plus Pyrimethamin 25 mg/d plus evtl. Folinsäure 7,5 mg/d Pneumocystis-cariniiPneumonie Cotrimoxazol forte*3/ Woche oder Cotrimoxazol simplex* 1/d oder Dapsone 50–100 mg/d oder Pentamidin 300 mg/ Monat per inhalationem mit Respirgard II® oder Fisoneb®** oder Dapsone 200 mg/Woche plus Pyrimethamin 75 mg/ Woche evtl. plus Leucovorin 15 mg/Woche Noch zuwenig Daten zum Absetzen der Erhaltungstherapie Absetzen der Primärprophylaxe bei anhaltendem Anstieg (3–6 Monate) der CD4-Lymphozten über 200/µL unter antiretroviraler Therapie Zerebrale Toxoplasmose Cotrimoxazol forte* 3/Woche oder Cotrimoxazol simplex* 1/d oder Dapsone 200 mg/Woche plus Pyrimethamin 75 mg/Woche evtl. plus Leucovorin 15 mg/Woche oder Dapsone 50 mg/d plus Pyrimethamin 75 mg/ Woche evtl. plus Leucovorin 15 mg/Woche Absetzen der Primärprophylaxe bei anhaltendem Anstieg (3–6 Monate) der CD4-Lymphozten über 200/µL unter antiretroviraler Therapie plus Sulfadiazin 4–6 g/d plus Folinsäur 15 mg/d oder Pyrimethamin (200 mg am ersten Tag dann 50–75 mg/d) plus Clindamycin 450–600 mg 3/d plus Folinsäure 15 mg/d oder Clindamycin 3450 mg/d plus Pyrimethamin 25 mg/d plus evtl. Folinsäure 7,5 mg/d*** Noch zuwenig Daten zum Absetzen der Erhaltungstherapie * Cotrimoxazol simplex: Trimethoprim 80 mg/Sulfomethoxazol 400 mg; Cotrimoxazol forte: Trimethoprim 160 mg/Sulfomethoxazol 800 mg ** Nur falls IgG-Antikörper gegen Toxoplasma gondii negativ *** Zusätzlich PCP-Prophylaxe notwendig Listeriose. Aufgrund ihrer Abwehrschwäche haben HIV-Infizierte ein deutlich erhöhtes Risiko an einer Listerien-Meningitis/Enzephalitis zu erkranken. Die empirische Therapie der Meningitis muss deshalb Amoxizillin enthalten. Pneumokokken. Obwohl nicht eine OI im engeren Sinne, ist die Pneumokokkeninfektion die häufigste invasive Infektion bei HIV-Infizierten. Eine Pneumokokkenimpfung wird für alle HIVInfizierten empfohlen. Die Behandlung ist dieselbe wie bei HIV-Negativen, wobei auf die lokale Resistenzsituation geachtet werden muss. C U R R I C U LU M Tuberkulose. HIV-Infizierte haben ein massiv erhöhtes Risiko, eine Tuberkuloseinfektion zu reaktivieren und nach einem Tuberkulosekontakt innerhalb weniger Monate an einer Tuberkulose zu erkranken. Sind alte spezifische Herde im Thoraxröntgenbild vorhanden, liegt ein positiver Tuberkulintest vor oder hat ein signifikanter Kontakt mit einem Patienten mit offener Tuberkulose stattgefunden, ist eine Chemoprophylaxe indiziert [7]. Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt wie beim HIV-Negativen. Die Indikation zu einer Verlängerung der Therapiedauer von sechs auf neun Monate ist grosszügig zu stellen. Aufgrund der Zytochrom P450 assoziierten Interaktionen ist eine gleichzeitige tuberkulostatische Behandlung mit Rifampicin und einer ART mit Proteaseinhibitoren oder Non-NukleosidHemmern der reversen Transkriptase fast unmöglich. Falls mit der ART gewartet werden kann, soll erst die Tuberkulose behandelt werden. Ist eine ART indiziert, kann unter Umständen Rifampicin durch Rifabutin ersetzt werden. In diesem Fall sind allerdings Dosierungsadaptationen der entsprechenden Substanzen notwendig [18]. Wird eine ART während einer tuberkulostatischen Therapie begonnen, muss mit einem ausgeprägtem Immunrestitutionsphänomen gerechnet werden, welches den Einsatz von systemischen Steroiden erfordern kann [19]. Nichttuberkulöse Mykobakterien. Disseminierte Infektionen mit nichttuberkulösen Mykobakterien treten bei sehr schwerem Immundefekt auf. Am häufigsten ist die Infektion mit M. avium. Eine Primärprophylaxe mit Azithromycin ist nur indiziert bei CD4-Lymphozyten unter 50/µL. Wird in dieser Situation eine wirksame ART eingesetzt, ist die Indikation zur Primärprophylaxe relativ. Die Primärprophylaxe kann bei einem Anstieg der CD4-Lymphozyten auf über 100/µL abgesetzt werden [20]. Die Symptome sind unspezifisch: Fieber, Gewichtsverlust, Anämie, Bauchschmerzen, Hepatopathie. Die Diagnose erfolgt durch die Abnahme von spezifischen Zitrat-Blutkulturen. Eine lebenslange Suppressionstherapie ist indiziert. Allerdings mehren sich die Hinweise, dass diese bei einem anhaltenden Anstieg der CD4-Lymphozyten auf über 200/µL unter ART abgesetzt werden kann. Im Rahmen der M.-avium-Infektionen wurden vielfach ausgeprägte Immunrestitutionsphänomene beschrieben [10]. M. genavense führt zu einem ähnlichen klinischen Bild wie M. avium. Die Therapie ist dieselbe. M. kansasii manifestiert sich häufiger pulmonal, kann aber auch disseminieren. Die klassische Therapie besteht aus Rifampicin, INH und Ethambutol. Persönlich ziehe ich aufgrund der Schweiz Med Forum Nr. 23 6. Juni 2001 610 häufigen In-vitro-Resistenz auf INH eine Behandlung mit Rifabutin, Ethambutol und Clarithromycin vor. Pilze Candida Spezies. Die Soorstomatitis ist immer noch eine der häufigsten Manifestationen, welche zum klinischen Verdacht einer HIV-Infektion führt. Die Behandlung mit einer Einmaldosis Fluconazol hat sich bewährt. Die Resistenzentwicklung von Candida albicans auf Azole, bzw. die Kolonisation und Infektion mit azolresistenten Candida Spezien war für Jahre ein fast unlösbares Problem. Seit Einführung potenter ART sind diese Fälle aber seltener geworden. Kryptokokkose. Bei unklarem Fieber und Kopfschmerzen muss an die Kryptokokkose gedacht werden. Die Untersuchung der Wahl ist die serologische Suche nach dem Kryptokokkenantigen. Die Behandlung der Kryptokokkenmeningitis erfolgt im allgemeinen im Spital mit Amphotericin-B-Infusionen, später kann auf eine perorale Fluconazoltherapie umgestellt werden. Liegt ein erhöhter Liquordruck (>20 cm H2O) vor, werden serielle Liquorpunktionen zur Entlastung empfohlen. Dies verbessert die Symptome des Patienten und wirkt sich wahrscheinlich positiv auf den Krankheitsverlauf aus. Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand ohne mentale und neurologische Ausfälle kann die Kryptokokkenmeningitis ambulant mit Fluconazol 400 mg/Tag behandelt werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Fluconazol sättigen wir in diesen Fällen mit 2400 mg/Tag über zwei Tage auf. Pneumocystis carinii. Die Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) ist die klassische AIDS definierende Infektion. Sie tritt bei Patienten mit CD4-Lymphozyten unter 200/µL, einem prozentualen Anteil der CD4-Lymphozyten von weniger als 14% und bei Patienten mit rezidivierender Soorstomatitis auf. Liegt eines dieser Zeichen vor, soll eine Primärprophylaxe gegen diesen Erreger eingeleitet werden [21]. Bei gutem Ansprechen auf ART und anhaltendem Anstieg der CD4-Lymphozyten über die obengenannten Schwellenwerte kann die Primärprophylaxe gestoppt werden [22]. Die Symptome der PCP (trockener Husten, Fieber, Dyspnoe) beginnen schleichend und werden von den Patienten häufig erst wahrgenommen, wenn schon eine deutliche respiratorische Partialinsuffizienz vorliegt. Das Thoraxröntgenbild zeigt typischerweise bilaterale interstitielle Veränderungen. In bis zu 20% allerdings beurteilt der Radiologe das Röntgenbild C U R R I C U LU M als normal, selten werden lediglich segmentale Konsolidationen beschrieben. Ein Pneumothorax aufgrund geplatzter Pneumatozelen muss bei einem HIV-Infizierten an eine PCP denken lassen. Typischerweise liegt eine Erhöhung der LDH vor. Die Diagnose kann durch die Analyse eines induzierten Sputums gestellt werden. Fällt dieses negativ aus, muss eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt werden. Eine Diagnose mittels BAL ist noch bis drei Tage nach Therapiebeginn mit hoher Sensitivität möglich. Die Therapie einer PCP kann in leichteren Fällen ambulant erfolgen. Mittel der ersten Wahl ist Cotrimoxazol. Liegt eine signifikante respiratorische Partialinsuffizienz vor (pO2 <60 [–70] mm Hg) wird möglichst vor Beginn der antimikrobiellen Therapie mit Kortikosteroiden begonnen, um eine Verschlechterung der respiratorischen Situation innerhalb der ersten fünf Tage zu verhindern. Während fünf Tagen werden 240 mg Prednison, in den nächsten fünf Tagen 140 mg, dann 120 mg/Tag verabreicht. Ein leichtes Exanthem unter Cotrimoxazol ist häufig und soll nicht zu einem Umstellen der Therapie führen. Des weiteren ist auf Hypokaliämie, Neutropenie, Nieren- und Lebertoxizität zu achten [23]. Unter ART kann die Sekundärprophylaxe bei anhaltendem Anstieg der CD4-Lymphozyten auf über 200/µL mit grosser Sicherheit abgesetzt werden [24]. Quintessenz Die Einführung der antiretroviralen Kombinationstherapie hat den Verlauf der HIV-Infektion verändert. Die Inzidenz opportunistischer Infektionen ist zurückgegangen und das Überleben nach OI hat sich verbessert. Weiterhin wird für OI wie Pneumocystis-carinii-Pneumonie, zerebrale Toxoplasmose und disseminierte M.-avium-Infektion eine Primärprophylaxe empfohlen, falls die CD4-Lymphozyten unter einen Schwellenwert abfallen. Bei Verbesserung des Immunsystems bei gutem Ansprechen auf ART können diese Chemoprophylaxen wieder abgesetzt werden. Nach der initialen Behandlung einer OI, muss gegen viele Erreger eine lang dauernde Erhaltungstherapie eingeleitet werden. Erste Resultate deuten darauf hin, dass eine solche Sekundärprophylaxe gegen P. carinii und die Zytomegalovirus-Retinitis bei gutem Ansprechen auf ART wieder abgesetzt werden kann. Die rasche Verbesserung der Immunmechanismen unter ART führt bei vorhandenen Antigenen opportunistischer Erreger zu den neuen klinischen Bildern der Immunrestitutions-Syndrome. Die bekanntesten sind die Zytomegalovirus assoziierte Immun-Uveitis und die entzündlichen Reaktionen auf Mykobakterien. Schweiz Med Forum Nr. 23 6. Juni 2001 611 Protozoen Toxoplasma gondii. Die Reaktivierung von T. gondii mit Ausbildung von Massenläsionen (zerebrale Toxoplasmose) im Gehirn tritt bei chronisch mit T. gondii infizierten Patienten bei einem Abfall der CD4-Lymphozyten unter 150/µL auf. Rund 50% der schweizerischen HIV-Infizierten sind mit T. gondii infiziert. Sie sollten eine Primärprophylaxe gegen P. carinii einnehmen, welche gleichzeitig gegen die zerebrale Toxoplasmose schützt. Diese kann abgesetzt werden, sobald unter ART die CD4-Lymphozyten anhaltend über 200/µL ansteigen [25]. Patienten mit negativer T.-gondii-Serologie sollten den Genuss von rohem oder nicht gut gekochtem Fleisch und den Kontakt mit Katzenkot vermeiden. Die Diagnose ist meist eine Verdachtsdiagnose, welche durch eine probatorische Therapie bestätigt wird. Beim Vorliegen von kontrastmittelanreichernden Massenläsionen im Gehirn, CD4-Lymphozyten welche mit einer zerebralen Toxoplasmose vereinbar sind und positiver Toxoplasmoseserologie, ergeben die Verdachtsdiagnose. Diese kann durch eine positive Polymerase Chain Reaction auf T. gondii im Liquor weiter untermauert werden. Die probatorische Behandlung führt innerhalb von zirka 14 Tagen zu einer klinischen und radiologischen Verbesserung, was die Verdachtsdiagnose stützt. Eine Hirnbiopsie zur Abgrenzung der zerebralen Toxoplasmose gegen das primäre zerebrale Lymphom ist selten notwendig. Auf Kortikosteroide soll möglichst verzichtet werden, sie verbessern die Prognose nicht und beeinträchtigen die exjuvantibus Diagnose [26]. Während der hochdosierten Behandlung mit Sulfadiazin ist mittels guter Hydrierung und allfälliger Urinalkalinisierung einer Nephrolithiasis vorzubeugen [27]. Ob die mit deutlichen Nebenwirkungen assoziierte Suppressionsbehandlung bei gutem Ansprechen auf ART abgebrochen werden kann, ist zurzeit noch unklar. Darmprotozoen. Noch immer gibt es keine spezifische wirksame Therapie gegen Cryptosporidium parvum, den häufigsten diesen Erreger massiver wässriger Diarrhoen bei Patienten mit fortgeschrittener Abwehrschwäche. Allerdings sistieren die Durchfälle bei einer Verbesserung der Abwehrlage unter ART bei den meisten Patienten. Gegen Entercytozoon intestinalis ist Albendazol wirksam, gegen das häufigere Mikrosporidium E. bieneusi hingegen gibt es keine etablierte Therapie [28]. Die seltene Isospora belli kann mit Cotrimoxazol forte 21/Tag behandelt werden. Ebenfalls mit Cotrimoxazol wird Cyclospora cayetanensis behandelt. Diese Infektion wird vor allem bei Tropenrückkehrern gefunden [29]. C U R R I C U LU M Schweiz Med Forum Nr. 23 6. Juni 2001 612 Literatur 1 Moore RD, Chaisson RE. Natural history of opportunistic disease in an HIV-infected urban clinical cohort. Ann Intern Med 1996;124: 633-42. 2 Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, Pradier C, Antunes F, Mulcahy F, et al. 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J Travel Med 2001; in press. Die Mitglieder der Swiss HIV Cohort Study sind: R. Amiet, M. Battegay (Chairman of the Scientific Board), E. Bernasconi, H. Bucher, P. Bürgisser, M. Egger, P. Erb, W. Fierz, M. Flepp (Chairman of the Clinical and Laboratory Committee), P. Francioli (President of the SHCS, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, CH-1011 Lausanne), H.J. Furrer, M. Gorgievski, H. Günthard, P. Grob, B. Hirschel, C. Kind, T. Klimkait, B. Ledergerber, U. Lauper, M. Opravil, F. Paccaud, G. Pantaleo, L. Perrin, W. Pichler, J.-C. Piffaretti, M. Rickenbach (Head of Data Center), C. Rudin (Chairman of the Mother & Child Substudy), P. Sudre, V. Schiffer, J. Schupbach, A. Telenti, P. Vernazza, R. Weber.
