• Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von
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• Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von Immunantworten • lymphatische Organe • Erkennungsmechanismen • Lymphozytenentwicklung • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 196 Dendritische Zellen starten eine adaptive Immunantwort unreife dendritische Zellen halten sich in peripheren Geweben auf dendritische Zellen wandern über afferente Lymphgefäße zu regionalen Lymphknoten reife dendritische Zelle im inneren Cortexbereich Lymphatischer Antigen-spezifischer Lymphozyt Follikel Makropinsom Reife dendritische Zelle regionaler Lymphknoten naiver Lymphozyt innerer Cortexbereich Mark 197 T-Zellen gelangen über Venolen mit hohem Endothel in den Cortex der Lymphknoten T-Zellen, die nicht auf ihr spezifisches Antigen treffen, verlassen den Lymphknoten über die Lymphbahnen T-Zellen überprüfen, welche Antigene die Makrophagen und dendritische Zellen präsentieren Naive T-Zellen treffen während ihrer Wanderung durch die peripheren Lymphorgane auf Antigene T-Zellen, die auf ihr spezifisches Antigen treffen, proliferieren und entwickeln sich zu Effektorzellen 198 Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert T-Zellen binden zuerst über LFA-1:ICAM die anschließende Bindung der TZell-Rezeptoren bewirkt ein Signal an LFA-1 durch eine Konformationsänderung von LFA-1 erhöht sich die Affinität und verlängert sich der Kontakt zwischen den Zellen 199 Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert „Immunologische Synapse 200 Figure 8-22 partdie 1 of 2 Wieviel Antigen braucht T-Zelle? 201 Figure 8-22 partdie 1 of 2 Wieviel Antigen braucht T-Zelle? • 1 - 10 MHC Klasse II - PeptidKomplexe in Anwesenheit von CD4 202 Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert zwei voneinander unabhängige Signale Spezifisches Signal und Costimulator 203 Auf antigenpräsentierenden Zellen werden als costimulierende Signale vor allem B7-Moleküle exprimiert, die an das T-Zell-Protein CD28 binden 204 durch Quervernetzung von CD28 wird bei der Aktivierung naiver T-Zellen ein costimulierendes Signal ausgesandt und die Expression von CTLA-4 (CD152) ausgelöst Die T-Zell-Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor und CD28 führt zu einer erhöhten Expression von CTLA-4, einem inhibitorischen Rezeptor für B7-Moleküle CTLA-4 bindet stärker als CD28 an B7 (CD80 oder CD86) und übermittelt aktivierten TZellen inhibitorische Signale 205 naive T-Zelle wird durch virusinfizierte dendritische Zelle stimuliert T-Zelle erkennt dasselbe Antigen auf einer infizierten Epithelzelle aktivierte T-Zelle tötet infizierte Epithelzelle naive T-Zelle erkennt körpereigenes Antigen auf einer Epithelzelle antigenspezifisches Signal allein löst eine Anergie aus T-Zelle reagiert nicht auf körpereigenes Antigen auf APC Die Bedingung, dass dieselbe Zelle sowohl das antigenspezifische als auch das costimulierende Signal aussenden muss, spielt eine wesentliche Rolle bei der Vermeidung von Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene 206 Mikrobielle Substanzen können bei Makrophagen eine costimulierende Aktivität auslösen Proteinantigen, das nicht zu einem Bakterium gehört Bakterien Bakterielle und nichtbakterielle Proteine nicht stimulierte Makrophagen senden kein costimulierendes Signal an TZellen, die nichtbakterielle Antigene erkennen Bakterien stimulieren Makrophagen, ein costimulierendes Signal an T-Zellen zu senden, die bakterielle Antigene erkennen Bakterien regen Makrophagen an, ein costimulierenden Signal an T-Zellen auszusenden, die nichtbakterielle Antigene erkennen anergische T-Zellen Proliferation und Differenzierung von T-Zellen, die für ein bakterielles Protein spezifisch sind Proliferation und Differenzierung von TZellen, die für ein nichtbakterielles Protein spezifisch sind 207 B-Zellen können mithilfe ihres Immunglobulinrezeptors T-Zellen sehr effizient spezifische Antigene präsentieren antigenspezifische B-Zelle bindet an ein Antigen durch rezeptorvermittelte Endocytose wird ein spezifisches Antigen effizient aufgenommen zahlreiche spezifische Antigenfragmente werden präsentiert 208 Die Eigenschaften verschiedener antigenpräsentierender Zellen +++ Makropinocytose und Phagocytose durch dendritische Gewebezellen; Virusinfektion Phagocytose +++ antigenspezifischer Rezeptor (Ig) ++++ auf dendritische Gewebezellen gering; auf dendritische Zellen in Lymphgeweben stark durch Bakterien und Cytokine induzierbar; - bis +++ Konstitutive Zunahme bei Aktivierung; +++ bis ++++ konstitutiv durch reife, nicht phagocytierende, lymphatische dendritische Zellen ++++ induzierbar; - bis +++ induzierbar; - bis +++ Peptide, virale Antigene, Allergene partikuläre Antigene, intra- und extrazelluläre Pathogene lösliche Antigene, Toxine, Viren lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Epithelien lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Körperhölen Lymphatisches Gewebe, Blut 209 in der Peripherie Aktivierte T Zellen produzieren und reagieren auf IL-2 210 Expansion Ag-spezifischer T-Zellen Figure 8-22 part 1 of 2 211 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 213 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 214 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 215 Effektor-T-Zell-Populationen 1. Cytotoxische T-Zellen (CTL, CD8+) 2. Helfer T-Zellen (CD4+) a. Th1 b. Th2 c. Th17 216 217 Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle 218 Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle 219 Figure 8-31 220 Figure 8-31 223 Th1 Figure 8-41 part 1 of 2 Mφ-Aktivierung Zytolyse T-ZellProliferation 224 Th1 Figure 8-41 part 2 of 2 MφDifferenzierung Endothelaktivierung MφRekrutierung 225 Die Rolle von T-Effektorzellen bei der zellulären und humoralen Immunreaktion gegen verschiedene Krankheitserreger zellvermittelte Immunität humorale Immunität Typische Krankheitserreger Vacciniavirus, Influenzavirus, Tollwutvirus, Listeria Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Leishmania donovani Pneumocystis carinii Clostridium tetani Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Poliovirus Pneumocystis carinii Lokalisation Cytosol Vesikel von Makrophagen extrazelluläre Flüssigkeit T-Effektorzelle cytotoxische CD8-T-Zelle TH1-Zelle TH2/TH1--Zelle Antigenerkennung Peptid: MHC-Klasse-I auf infizierter Zelle Peptid: MHC-Klasse-II auf infiziertem Makrophagen Peptid: MHC-Klasse-II auf antigenspezifischer B-Zelle Wirkungsweise des Effektors Abtöten der infizierten Zelle Aktivierung infizierter Makrophagen Aktivierung spezifischer B-Zellen zur Synthese von Antikörpern 226 Leishmania major: Modell für Th1 vs. Th2 Polarisierung BALB/c lesions (size) Th2 Resistenz T h1 time (d) C57BL/6 227 Übersicht Th Effekte Th1 Th2 Th17 Pathogen intrazelluläre Bakterien, Viren Helminthen extrazelluläre Bakterien, Pilze Effektor-Zytokin IFNγ, LTα IL-4, 5, 13, 25 IL-17, 22, 6, G-CSF Ziel-Zelle Makrophage, CTL B-Zelle Neutrophiler Effekt Phagozytose, zytolytisch IgKlassenwechsel, Mastzellaktivierung Akute Entzündung, Integrität der Epithelien Pathologie systemische Autoimmunität Allergie, Asthma organspezifische Autoimmunität228 Immunologische Toleranz negative Selektion Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Zentrale Toleranz Periphere Toleranz 230 Immunologische Toleranz negative Selektion Co-Stimlulation Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Anergie Zentrale Toleranz Periphere Toleranz 231 Immunologische Toleranz negative Selektion Thymus +++++ negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Aktivierungsinduzierter Zelltod Zentrale Toleranz Periphere Toleranz 232 Anergie Immunologische Toleranz negative Selektion Thymus schwach negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Ignoranz Zentrale Toleranz +++++ Anergie AICD Periphere Toleranz 233 Immunologische Toleranz Treg negative Selektion Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark schwach Ignoranz Zentrale Toleranz +++++ Anergie AICD Periphere Toleranz 234 Immunologische Toleranz Treg dominant negative Selektion Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark rezessiv schwach Ignoranz Zentrale Toleranz +++++ Anergie AICD Periphere Toleranz 235
