The multi step model of lymphocyte adhesion
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Die Rolle von T-Effektorzellen bei der zellulären und humoralen Immunreaktion gegen verschiedene Krankheitserreger • Komponenten und Aufbau des Immunsystems Typische Krankheitserreger Vacciniavirus, Influenzavirus, Tollwutvirus, Listeria Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Leishmania donovani Pneumocystis carinii Clostridium tetani Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Poliovirus Pneumocystis carinii • Lymphozytenentwicklung Lokalisation Cytosol Vesikel von Makrophagen extrazelluläre Flüssigkeit • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten T-Effektorzelle cytotoxische CD8-T-Zelle TH1-Zelle TH2/TH1--Zelle Antigenerkennung Peptid: MHC-Klasse-I auf infizierter Zelle Peptid: MHC-Klasse-II auf infiziertem Makrophagen Peptid: MHC-Klasse-II auf antigenspezifischer B-Zelle Wirkungsweise des Effektors Abtöten der infizierten Zelle Aktivierung infizierter Makrophagen Aktivierung spezifischer B-Zellen zur Synthese von Antikörpern The multi step model of lymphocyte adhesion T-Zellen, die nicht auf ihr spezifisches Antigen treffen, verlassen den Lymphknoten über die Lymphbahnen Naive T-Zellen treffen während ihrer Wanderung durch die peripheren Lymphorgane auf Antigene from: v. Andrian and Mackay 2000, NEJM 343: 1025-35 T-Zellen, die auf ihr spezifisches Antigen treffen, proliferieren und entwickeln sich zu Effektorzellen Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert T-Zellen binden zuerst über LFA1:ICAM humolare Immunität • Erkennungs und Effektormechanismen des Immunsystems T-Zellen gelangen über Venolen mit hohem Endothel in den Cortex der Lymphknoten T-Zellen überprüfen, welche Antigene die Makrophagen und dendritische Zellen präsentieren zellvermittelte Immunität die anschließende Bindung der TZell-Rezeptoren bewirkt ein Signal an LFA-1 durch eine Konformationsänderung von LFA-1 erhöht sich die Affinität und verlängert sich der Kontakt zwischen den Zellen Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert zwei voneinander unabhängige Signale Spezifisches Signal und Costimulator 1 Auf antigenpräsentierenden Zellen werden als costimulierende Signale vor allem B7-Moleküle exprimiert, die an das T-Zell-Protein CD28 binden durch Quervernetzung von CD28 wird bei der Aktivierung naiver T-Zellen ein costimmulierendes Signal ausgesandt und die Expression von CTLA-4(CD152 ausgelöst) Die T-Zell-Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor und CD28 führt zu einer erhöhten Expression von CTLA-4, einem inhibitorischen Rezeptor für B7-Moleküle CTLA-4 bindet stärker als CD28 an B7 (CD80 oder CD86) und übermittelt aktivierten TZellen inhibitorische Signale naive T-Zelle wird durch virusinfizierte dendritische Zelle stimuliert naive T-Zelle erkennt körpereigenes Antigen auf einer Epithelzelle T-Zelle erkennt dasselbe Antigen auf einer infizierten Epithelzelle antigenspezifisches Signal allein löst eine Anergie aus aktivierte T-Zelle tötet infizierte Epithelzelle Die Bedingung, dass dieselbe Zelle sowohl das antigenspezifische als auch das costimulierende Signal aussenden muss, spielt eine wesentliche Rolle bei der Vermeidung von Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene Langerhans-Zellen können Antigene in der Haut aufnehmen, zu lymphatischen Organen wandern und dort T-Zellen das Antigen präsentieren Langerhans-Zellen in der Haut nehmen ein Antigen auf Langerhans-Zellen in der Haut verlassen die Haut und dringen in das lymphatische System ein T-Zelle reagiert nicht auf körpereigenes Antigen auf APC Langerhans-Zellen können Antigene in der Haut aufnehmen, zu lymphatischen Organen wandern und dort T-Zellen das Antigen präsentieren Langerhans-Zellen gelangen in den Lymphknoten und entwickeln sich zu dendritischen Zellen, die B7 exprimieren Mikrobielle Substanzen können bei Makrophagen eine costimulierende Aktivität auslösen Proteinantigen, das nicht zu einem Bakterium gehört Bakterien Bakterielle und nichtbakterielle Proteine nicht stimulierte Makrophagen senden kein costimulierendes Signal an TZellen, die nichtbakterielle Antigene erkennen Bakterien stimulieren Makrophagen, ein costimulierendes Signal an T-Zellen zu senden, die bakterielle Antigene erkennen Bakterien regen Makroohagen an, ein costimulierenden Signal an T-Zellen auszusenden, die nichtbakterielle Antigene erkennen anergische T-Zellen Proliferation und Differenzierung von T-Zellen, die für ein bakterielles Protein spezifisch sind Proliferation und Differenzierung von TZellen, die für ein nichtbakterielles Protein spezifisch sind B7-positive dendritische Zellen stimulieren naive T-Zellen 2 B-Zellen können mithilfe ihres Immunglobulinrezeptors T-Zellen sehr effizient spezifische Antigene präsentieren antigenspezifische B-Zelle bindet an ein Antigen durch rezeptorvermittelte Endocytose wird ein spezifisches Antigen effizient aufgenommen zahlreiche spezifische Antigenfragmente werden präsentiert Aktivierte T Zellen produzieren und reagieren auf IL-2 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle Die Eigenschaften verschiedener antigenpräsentierender Zellen proliferierende T-Zelle +++ Makropinocytose und Phagocytose durch dendritische Gewebezellen; Virusinfektion Phagocytose +++ antigenspezifischer Rezeptor (Ig) ++++ auf dendritische Gewebezellen gering; auf dendritische Zellen in Lymphgeweben stark durch Bakterien und Cytokine induzierbar; - bis +++ Konstitutive Zunahme bei Aktivierung; +++ bis ++++ konstitutiv durch reife, nicht phagocytierende, lymphatische dendritische Zellen ++++ induzierbar; - bis +++ induzierbar; - bis +++ Peptide, virale Antigene, Allergene partikuläre Antigene, intra- und extrazelluläre Pathogene lösliche Antigene, Toxine, Viren lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Epithelien lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Körperhölen Lymphatisches Gewebe, Blut in der Peripherie Wenn Antigene ohne Co-stimulierung erkannt werden, kommt es zu einer T-Zell-Toleranz gegen Antigene, die auf Gewebezellen exprimiert werden nur Signal vom Costimulator nur spezifisches Signal keine Auswirkung auf T-Zelle Inaktiviert T-Zelle (Anergie) Die Aktivierungsstadien von CD4-T-Zellen Naive CD4-T-Zelle (nicht festgelegt) proliferierende T-Zelle unreife T-Effektorzelle (TH0) aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen aktiviert Makrophagen; veranlasst B-Zellen, opsonisierende Antikörper herzustellen aktiviert B-Zellen, Neutralisierende Antikörper herzustellen; wirkt sich auf unterschiedliche Weise auf Makrophagen aus 3 Es gibt drei Gruppen von T-Effektorzellen, die auf drei Arten von Krankheitserregern spezialisiert sind Cytotoxische Effektorproteine, die von cytotoxischen T-Zellen freigesetzt werden Proteine in lytischen Granula cytotoxischer T-Zellen Perforin Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle Aus den lytischen Granula der cytotoxischen T-Zellen freigesetztes Perforin kann in die Membran der Zielzelle eindringen und dort Poren bilden Wirkung auf Zielzellen polymerisiert und bildet eine Pore in der Zielmembran Extrazellulärraum Granzyme Serinproteasen, lösen Apoptose aus, wenn sie sich im Cytoplasma der Zielzelle befinden 4
