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Allgemeine Tumorlehre II. Prof.Dr.T.Kerényi 10. 10. 2014 Gutartige und bösartige Tumoren allgemeine und histologische Merkmale Benigne Tumoren Maligne Tumoren reif und differenziert Konsistenz unterschiedlich Gewebstyp homolog, ausgereift Zellgehalt niedrig langsame Gröβenzunahme expansives Wachstum (Kompr.) wenige und typische Mitosen scharf abgrenzbar (abgekapselt) gegen Umgebung gut verschieblich funktionelle Leistungen möglich keine Metastasen geringe Auswirkungen keine Lebensgefahr für den Wirt Rezidiven selten undifferenziert, Anaplasie oft weich, markig heterolog, unreif Zellgehalt hoch rasche Gröβenzunahme infiltrierendes Wachstum (Destruktion) zahlreiche und pathologische Mitosen nicht abgrenzbar an Nachbargeweben fixiert funktionelle Leistungen seltener Metastasen starke Auswirkungen fast immer tödlich Rezidiven häufig Besonderheiten der malignen Tumorzellen Zellkern: Variation in der Gröβe: Anisokariose in der Form: Pleomorphie-Polymorphie Kernchromatin: vergröbert mit Verklumpungen atypische Verteilung Vermehrung der DNS: Polyploidie, Aneuploidie Mitotisch aktiv Chromosomen: Deletionen und abnorme Formen (marker Chromosomen) Philadelphia-Chromosom = Deletion des Chromosoms 22, Translokation des Bruchstücks auf dem Chromosom 9 - bei chr myeloischer Leukämie Genetische Heterogenität Nukleolen: vermehrt, vergröβert Kern-Plasma-Relation zugunsten des Kerns verschoben Zytoplasma: Verminderung der Haftung der Zellen Verlust der Wachstumkontrolle durch Verlust der Kontaktinhibition gesteigerte Lektin-Agglutinierbarkeit Verminderung der Zellverbindungen (Desmosomen, gap-junctionen) Umordnung des Zytoskeletons Störung der Zellkommunikation Zellorganellen: Onkozytom (Mitochondrien) Tumor-Volumen Verdoppelungs-Zeit in Wochen Infiltration Ausbreitungsform eines Karzinoms: diffuse, wurzel- oder streifenförmige teils diskontinuierliche Wucherung der Epithelzellen in das umgebende Gewebe pathologische Wechselwirkung zwischen Tumorzellen und extrazellulären Matrix MIGRATION motogen Signale Adhesion/Abtrennung Umordnung des Zytoskeletons ADHESION Adhesionsmoleküle Integrine CD44 DESTRUKTION Metalloprotease (Zn) Katepsine Plazminogen Aktivatoren Heparanase expansives Wachstum Kompression infiltrierendes Wachstum Destruktion Nomenklatur maligner Tumoren I. Bezeichnung Muttergewebe Karzinom (90%) aller malignen Tumoren Epithelgewebe Sarkom mesenchymales Gewebe Leukämie, Leukose blutbildendes Knochenmark Lymphom lymphoretikuläres Gewebe Karzinosarkom Mischtumor mit epithelialen und mesenchymalen Anteilen Teratom, Teratokarzinom Tumoren mit Anteilen der drei primitiven Keimblätter Blastome Tumoren mit Struktur der Blastemen (Organanlagen) Hepato-, Nephro-, Neuro-Blastomen Nomenklatur maligner Tumoren II. Gewebsart Mutterzelle Gutartig Bösartig wichtige Tumoren mit Eigennamen hypertrophische Osteoarthropathie Trommelschlägelfinger Ursachen: Herzleiden und vorwiegend bei raumfördernden intrathorakalen Erkrankungen: Bronchialkarzinom Hodgkin-Krankheit Lungenabszesse Tuberkulose knöcherne bzw. periostotische metaund diaphysäre Verdickungen vorwiegend der Finger mit „Uhrglasnägeln“ Paraneoplastische Syndrome weder an die räumliche Ausdehnung noch an die histologische Gewebsstruktur gebunden bei Geschwulstentfernung zurückgehen z.T. Erstsymptom Ursachen: Peptidhormone, Eiweißfreisetzung autoimmun Erkrankung 1) Blutbildveränderungen Leukozytose mit Linksverschiebung hämolytische Anämie Polyglobulie, Panzytopenie 2) kardiovaskuläre Syndromen: Thrombosen mit Thrombophlebitis abakterielle Endokarditis 3) endokrine Störungen: Morbus Cushing Hypoglykämie Salzverlustsyndrom mit Hypo-natriämie, -kalzämie 4) neurologische und muskuläre Veränderungen Neuropathien, Myopathien Dermatomyositis 5) Hautveränderungen: Acanthosis nigricans Thombophlebitis Acanthosis nigricans abakterielle Endokarditis Paraneoplastische Syndrome Mortalität: Zahl der an Krebs Verstorbenen für Männer in Mitteleuropa 22% für Frauen 19% Röntgendiagnostik mittels Röntgenaufnahmen bzw. -durchleuchtung „Röntgenfunktionsdiagnostik“ unter Erfassung von Abläufen an inneren Organen, z.B. als Magen-Darm-Passage Pyelographie, Röntgenkinematographie invasive Diagnostik unter Verletzung der Körperintegrität; z.B. Probeoperation, Biopsie, Angiographie, Arthroskopie, -graphie. Preoperative Diagnose • Symptome • Labor: We, Hb-Htcr, Weber, Leberfunktion Test, CEA, PSA, andere Tumormarkers • Bildgebende Verf.: rtg, isotope, SG, CT, MRI, PET…. • Endoskopie: laryngo-, gastro-, colono-, irrigo-, recto-, cysto-, mediastino-, pleuro-.... • Zytologie: KörperhöhleFlüssigkeit Exfoliative (cervix, bronchus) Aspiration (solid organs) Zytologie • Stanz Biopsie: Mamma, Leber, Prostata • Endoscopische Biopsie Tumor-Marker: Ziel: Diagnose, Tumorsuche (screening), Therapiekontrollen Stoffe, deren Auftreten oder erhöhte Konzentration in Körperflüssigkeiten v.a. Serum einen Zusammenhang mit dem Vorhandensein und/oder Verlauf von (bösartigen) Tumoren aufweist i.w.S. indirekte Reaktionen wie die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit morphologische Marker, z.B. Markerchromosomen Tumor-assoziierte Antigene - Glykoproteine der Zellmembran Prostata-spezifisches Antigen PSA Reexpression fetaler Antigene: onkofetale Antigene Alpha-Fetoprotein : Hepatome Gonadale Tumoren Carcinoembrionales Antigen: Dickdarmkarzinomen Brustkrebs Hormone als Tumor-Marker: Serotonin: Carcinoid Calcitonin: medulläres Schilddrüsenkarzinom HCG: Chorionepitheliom ACTH, Gukagon, Gastrin, Parathormon u.s.w. paraneoplastische Syndrome Auswahl zur Primärdiagnose einsetzbarer Tumormarker Tumor Marker Hodenkarzinome Chorionkarzinome β-Untereinheit des Human- Choriongonadotropins (β-HCG) und Alpha-1-Fetoprotein (AFP) multiples Myelom Immunglobuline, Bence-Jones-Protein Tumormarker: Auswahl zur Primärdiagnose einsetzbarer T. [126] Neuroblastom Phäochromozytom Catecholamine, Vanillinmandelsäure, Metanephrine und andere Karzinoid 5-Hydroxyindolessigsäure primäres Leberzellkarzinom Alpha-1-Fetoprotein medulläres Schilddrüsenkarzinom Calcitonin maligne Lymphome, Leukämien Oberflächenantigene Parenchym(a) das spezifische Gewebe eines Organs oder Tumors im Gegensatz zum interstitiellen Bindegewebe Stroma bestimmt die Tumorkonsistenz keine Geschwulsteigenschaft besitzender Anteil des Tumors gefäßführendes Bindegewebe Carcinoma lobulare mammae Warze = scharf umschriebene, rundl., papillomatöse, mehr oder minder hyperkeratotische Epidermiswucherung papilloma laryngis Wuchsformen gastrointestinaler Polypen tubuläres Schleimhautadenom maligne Entartung selten normale Dickdarmschleimhaut und Polypus adenomatosus Gardner-Syndrom - hereditäre Adenomatosis autosomal-dominant erbliche Kolonpolyposis, die durch Vorhandensein extraintestinaler Manifestationen (z.B. Osteome, Weichteiltumoren) von der familiären adenomatösen Polyposis (Adenomatosis coli) differenziert wird Adenomatosis coli - familiäre adenomatöse Polypose neoplastisches Syndrom mit Ausbildung zahlreicher Dickdarmpolypen. Tritt familiär gehäuft auf (dominant erblich) endoscopische Erscheinung von Barrett oesophagus - erythema mit heller Insels von normalen Mucosa Barrett-Ösophagus = erworbener, meist refluxbedingter Ersatz des Plattenepithels des Ösophagus durch Zylinderepithel - auf diesem Boden entsteht das BarrettUlkus, gilt als Präkanzerose mit Ausbildung von Adenokarzinomen Sarkom, Sarcoma bösartiger, örtlich zerstörender (= destruierender) auf dem Blutweg (= hämatogen) metastasierender Tumor Ursprung in mesenchymalen Geweben Stroma der Organe, Weichteil-, Stütz- und neurogenes Gewebe Unterschieden nach betroffenem Organ Zellform: rund-, spindel-, polymorphzellig-, gigantocellular histogenetisch - nach dem überwiegend nachgeahmten Mesenchymabkömmling Liposarkom Sarkom Rhabdomyosarkom (lymph)angioplastisches Sarkom Lymphosarkom Myosarkom Osteosarkom Osteochondrosarkom Ewing Sarkom malignes Histiocytom Liposarkom bösartiger Tumor des Fettgewebes, eines der häufigsten Weichteilsarkome meist hohe Gewebsreife, aber auch verwilderte polymorphzellige und Mischformen (Lipomyo-, -myxosarkom) v.a. in tieferen Gewebsschichten der unteren Gliedmaßen und im Retroperitoneum; Metastasen v.a. in Lunge, Leber grosses retroperitoneales Liposarkom Rhabdo(myo)sarkom Myosarkom der quer gestreiften Muskulatur im Kindesalter einer der häufigsten Weichteiltumoren; bei Erwachsenen selten Lokalis.: v.a. an Kopf und Hals Urogenitaltrakt und Becken Harnblase, Prostata, Hodenhüllen beim Knaben Harnblase und Vagina beim Mädchen seltener in den Extremitäten und am Stamm Einteilung: Histologisch embryonales (Variante: Sarcoma botryoides) alveoläres, pleomorphes R. v.a. bei Adoleszenten uns Erwachsenen Therapie: (stadienabhängig) Polychemotherapie, ggf. Strahlentherapie Leiomyom(a) = knotiger, abgekapselter, gutartiger Tumor aus glatter Muskulatur - bei ungenügender Gefäßversorgung zentral hyalinisiert, erweicht oder verkalkt Fibromyom = Myom mit reichlich Bindegewebe - meist als Fibroleiomyom des Uterus oder Magens Schwannom - Neurilem(m)om - Neurinom gutartiges, von einer Kapsel umgebenes Neoplasma eines peripheren, sympath. Nervs abgeleitet von Zellen der Schwann-Scheide („Schwannom“) Neuroblastom - embryonaler Tumor, von Nebennierenmark oder der Sympathikuszellen des Grenzstranges im Kindesalter - 1/3 der Erkr. im 1. Lj. 90% in den ersten 6 Lj. - In den ersten 15 Lebensmonaten spontane Rückbildung und Heilung (auch bei Metastasierung) möglich !!! pleomorphzelliges Sarkom Osteosarkom Knochensarkom, i.e.S. das osteoplastische Sarkom häufigster bösartiger Knochentumor, vorwiegend bei Jugendlichen v.a. an den Metaphysen des Kniegelenks und am proximalen Humerus Differenzierungsgrad osteoblastisch und/oder osteolytisch Klinik: zu Beginn eher unspezifisch; je nach Tumorwachstum schmerzhafte Periostablösung, Spontanfraktur, tastbare Schwellung. Diagnose: Röntgen und röntgenologische Zusatzverfahren, Biopsie Therapie: präoperative Chemotherapie radikale chirurgische Entfernung und ggf. anschließende Chemotherapie osteoblastisch differenziertes Osteosarkom: schmerzhafte Periostablösung Spontanfraktur, tastbare Schwellung Nadelbiopsie Gewebsgewinnung (Stich, evtl. Aspiration) mittels speziellen Hohlnadel „Biopsienadel“; z.B. nach Menghini, Hausser, Vim-Silverman Komplikationen: Blutung, Infektion, Luftembolie, Stichkanalmetastasierung v.a. als Feinnadelbiopsie zur zytologischen Gewebsuntersuchung z.B. der Lunge; der Prostata Stanzbiopsie Materialgewinnung mittels Stanzgeräts zur histologischen Diagnostik z.B. mittels Stanzkanüle - „Punchbiopsie“ Probeexzision - Biopsie Entnahme einer Gewebsprobe zur diagnostischen mikroskopischen, chemischen, mikrobiologischen Untersuchung bei Malignomen kann eine Metastasen-Aussaat nicht ausgeschlossen werden daher möglichst gleich Entfernung im Gesunde Feinnadelbiopsie für Punktionszytologie entwickelte Technik der Gewebsentnahme evtl. unter sonograph. Kontrolle Mamma, Lunge, Leber, Prostata Geeignete Kanülen sind z.B. die Menghini-, Franzén-Nadel Biopsie Haupttätigkeit des Pathologen die Beurteilung von Gewebsproben histologische zytologische Untersuchung einer Gewebeprobe aus dem lebenden Organismus mittels eines Instrumentes entnommen durch Exzision Spezialkanüle z.B. Vim-Silverman-Kanüle Stanzzylinder (Prostata, Leber) Vakuumsonde mit Schneidvorrichtung Exfoliativzytologie Aspirationszytologie (Punktionszytologie gezielte z.B. mit Ultraschall bei der Endoskopie blind – vorgenommene Gewebsentnahme nach der Entnahmetechnik bezeichnet als Nadel-, Saug-, Stanz-, Exzisions-, Feinnadelbiopsie, Kürettage etc. Knochen-, Leber-, Pankreas,- Lungen-, Prostata,- Schilddrüse-Biopsie Saugbiopsie - Aspirationsbiopsie Materialentnahme zur Zytodiagnostik durch eine Sonde, Kanüle etc. unter Soganwendung mittels Spritze z.B. in der Mamma-Diagnostik gastroskopische Entnahme der Magen-/Darmschleimhaut mit einer Biopsiesonde Kürettage - Kürettement; Curettage die Gewinnung bzw. Entfernung eines biologischen Substrates mittels Kürette von der Innenfläche eines Hohlorgans oder einer krankheitsbedingten Höhle stumpfer oder scharfer chirurgischer Löffel, voll oder gefenstert i.e.S. als Uteruskürettage zu Diagnosezwecken Strichabrasio, Biopsie therapeutische Kürettage z.B. Entfernung von Abortresten - Abrasio uteri fraktionierte Kürettage in der Karzinomdiagnostik getrennt an Zervikalkanal und Cavum uteri Autosomal-dominant erbliches Kolonkarzinom Sporadisches kolorektales Karzinom, keine Lych-Syndr. – HNPCC (hereditary non-plypo-sis Dpc4-Expression. Desmoplatisches entzündetes Stroma zeigt Dpc4-Positivität colorectal cancer) – der Patient hat eine TGFBR2 Mutation. IHC mit anti Dpc-Antiserum Dpc=ein tumorsuppressiver Protein - deleted in pancreatic carcinoma Sporadisches kolorektales Karzinom mit Medullares Karzinom des Rektums – MSI-H starker Expression von Dpc4 im Kern und hereditäres nonpolyposes Kanzer-Syndrom Cytoplasm. Die lymphoide Zellen der lamina 15% der kolorektalen Karzinome mit besseren propria (→) sind auch markiert Prognose Ätiol.: Ernährungsgewohnheiten, tumorfördernde Metaboliten, Karzinogene eine genetische Bereitschaft Risikoerkrankungen (familiäre adenomatöse Polypose, HNPCC [hereditary non-polyposis colorectal carcinoma]) Tritt v.a. zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr auf Lokalisation: am häufigsten im Dickdarmbereich ein Drittel ist der Austastung mit dem Finger zugänglich 60% sind im Rektosigmoidalbereich lokalisiert Tumorantigene (T) Bestandteile von Krebszellen: Zytoplasma, Zelloberfläche, Kern unterschieden werden: gewebe-, individual-, artenspezifische Tumorantigene a) physiologisch als Differenzierungsantigene an Zellen vorhanden b) tumorspezifische Neoantigene c) Zwischenprodukte der Ontogenese eines Zelltyps, die mit weiterer Differenzierung wieder verschwinden als Tumormarker mit immunchemischen Methoden nachweisbar intrazellulär oder als Oberflächenantigene an Tumorzellen (vermehrt) dient v.a. der Überprüfung therapeutischer Maßnahmen Operation, Chemotherapie … die Serumkonzentration der T. oft der Gesamttumormasse proportional ist das alleinige Vorhandensein von T. aber keine sichere Aussage über das Vorhandensein eines Tumors erlaubt Erhöhung evtl. auch bei nicht-Tumorerkrankungen: z.B. Hepatitis, Leberzirrhose onkofetalen AG („OFA“) Tumorantigene Erkrankung onkofetale: – Alpha-1-Fetoprotein (AFP) •gutartige Lebererkrankungen •Leberzellkarzinom •Keimdrüsentumoren •neutrale Dysrhaphie – carcinoembryonales Antigen (CEA) •Bronchialkarzinom •Mammakarzinom •Ovarialkarzinom (muzinös) •gutartige gastrointestinale Erkrankungen •gastrointestinale Tumoren organspezifische: – prostataspezifisches Antigen (PSA) •gut- und. bösartige Prostataerkrankungen blutgruppenassoziierte: – CA 19-9 •Magenkarzinom •Pankreaskarzinom •Gallengangskarzinom •kolorektale Tumoren •gutartige Erkrankungen von Leber u. Pankreas – CA 50 •wie CA 19-9 sonstige: – CA 125 •Adenokarzinome (Ovar, Mamma) •gutartige Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes u. des weiblichen Genitales – CA 15-3 •wie CA 125 Todesursachen bei malignen Tumoren Zerstörung lebenswichtiger Organe Blutungen - akute, massive Blutungen durch Gefäßarrosion chronische Blutungen - Anämie Verschluß wichtiger Hohlorgane: Luftwege, Darmtrakt, Harnwege Infektion – Abszesse im Tumorbereich infolge gestörter Infektabwehr Metastasierung in lebenswichtigen Organen, z.B. ZNS Herzversagen infolge vermehrter Belastung des Kreislaufs Tumorkachexie Häufigkeit der Neoplasmen im Kindesalter charakteristische Unterschiede zu den Tumoren im Erwachsenenalter Uni- und multizentrische Geschwulstentstehung – maligne Systemerkrankung therapeutische Bedeutung besonders für maligne Tumoren frühzeitige Metastase? – multizentrische Entstehung? solitäre oder multiple gutartige Geschwülste Myomknoten (Uterus myomatosus) Fibrome, Lipome multiple maligne Tumoren Hautkarzinome im Gesicht bei Strahleneinwirkung Darmkarzinome am Boden der familiären Adenomatosis Leberkarzinome am Boden einer Leberzirrhose Mammakarzinom Harnblasenkarzinome maligne Systemerkrankungen Lymphknoten - Lymphomen Knochenmark - Leukämien ZNS – diffuse Gliome primäres Leberzellkarzinom - hepatozelluläres Karzinom = von Leberepithelzellen ausgehendes Karzinom (stromaarm, solid); meist uni- oder multizentrisch bei Zirrhose fließende Übergänge vom Regeneratknoten über Adenom zum Karzinom. Diffus infiltrierend mit typischem Einbruch in die Pfortader oder Vena hepatica uterus myomatosus Plasmozytom 100 Ausbreitungsformen Infiltration in den Gewebsspalten Mitwirkung fermentativer Vorgänge Destruktion Zerstörung das präexistente Gewebe Invasion durch Zerstörung der Wände von Lymph- und Blutgefäßen Voraussetzung zur diskontinuierlichen Verschleppung lokale Faktoren immunologische Vorgänge Metastasen: räumlich vom Primärtumor getrennte Tochtergeschwulste selber Ausgangspunkte weiteren Metastasierung Lymphogene Metastasierung zunächst in die regionären Lymphknoten sentinel Lymphknote – Übersprungen möglich bei Blokade des Lymphstroms retrograde Ausbreitung Fernmetastasen schließlich ductus thoracicus ⇒ Blutgefäßsystem, Lymph-Venen Typ Metastasen Lymphangiosis carcinomatosa kontinuierliches Tumorwachstum in den Lymphgefäßen Hämatogene Metastasierung – Tumorzellen im Blut – Mehrzahl intravasal abstirbt Invasion, Embolisierung Grundtypen: Arterieller Typ von der Lunge ausgehend über das linke Herz ⇒ Gehirn, Knochen, Leber, Niere… Vena cava Typ. Einstromgebiet der Vena cava: Niere, Leber, Extremitäten über das rechte Herz ⇒ Lungenmetastasen Pfortadertyp. Einstromgebiet der Pfortader Magen-Darm-Trakt, Pankreas Lebermetastasen ⇒ Latenzzeit ⇒ weiter nach Hohlvenentyp Vertebraler Venentyp durch das prävertebralen Anastomosenetz in das Skeletsystem (Prostatakarzinom) Metastasierung in die Körperhöhlen - Implantationsmetastasen Carcinosis pleurae, peritonei Abtropfmetastasen im kleinen Becken bei nicht bettlägerinen Patienten in den Douglas-schen Raum Metastasierung: wenige invasive Zellen des Primärtumors durchdringen die extrazelluläre Matrix und die Endothelschicht eines Blut- oder Lymphgefäßes aggregieren und setzen sich in Kapillaren als Emboli fest von dort beginnt die Extravasation Knochenmetastasen Tochtergeschwülste (v.a. von Karzinomen) im Skelettsystem im Kleinkindesalter sprechen für ein Neuroblastom Lokalisation: am häufigsten in der Wirbelsäule platte Knochen große Röhrenknochen periphere Hand-, Fußknochen spricht für Bronchialkarzinom unterschieden werden osteolytische Knochenmetastasen v.a. Nierenzell-, Schilddrüsenkarzinome Malignome des Magen-Darm-Traktes osteoplastische Knochenmetastasen v.a. Prostata-, Bronchial-, Mammakarzinom Symptome: Schmerzen, evtl. pathologische Frakturen neurologische Symptomatik plötzliche Querschnittslähmung v.a. bei osteolytischen K. erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit pathologische Elektrophorese Diagnose: u.a. Röntgen; Szintigraphie Kernspintomographie; Laborparameter Therapie je nach Primärtumor, Stadium, Lokalisation Kanalikuläre Metastasierung Implantationsmetastasen in der Schleimhaut Kontaktmetastasen gegenüber dem Primärtumor Liquorraum (z.B. Meduloblastom) Impfmetastasen durch chirurgische Instrumente in OP-Wunden intrakanalikuläre Metastase eines Lungenkarzinoms im linken Hauptbronchus Semimaligne Tumoren niedriger Malignität invasives Wachstum ausgeprägte Rezidivneigung Metastasen spät und selten Epithelial: Basaliom der äußeren Haut ⇒ Ulcus rodens (nagendes Geschwür) Karzinoide des Darms – Bronchusadenome mukoepidermoid Tumore und Azinuszelltumore in den Speicheldrüsen Mesenchymal: Desmoid an Faszien der Bauchdecken Tumorkomplikationen Lokale Komplikationen:Raumförderung Stenosen oder Verschluβ Durchblutungsstörungen Exulzeration, Gewebsnekrose Hämoptysis (Bluthusten) Hämatemesis (Blutbrechen) Hämaturie (Harnblutumg) Fistelbildung Organfunktionsstörungen Systematische Komplikationen: Tumorkachexie Anaemie Erhöhte Infektanfälligkeit Fiber Tumorsyntropie: Zusammentreffen mit anderen Krankheiten, z.B. TBC-CA endokrine Wirkungen Thromboseneigung besonders schleimproduzierende Tumoren Tumorlyse-Syndrom Komplikation v.a. bei rasch zerfallenden Tumoren mit großer Masse z.B. Lymphome, akute lymphatische Leukämie Stoffwechselveränderungen nach Tumorzerfall durch Chemotherapie: Zytostatika, Corticosteroide Anstieg von Phosphat, Kalium und Harnsäure Uratinfarctus Abfall des Serum-Calciums Lactatazidose Niereninsuffizienz .
