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Endokrine und renale
Paraneoplasien
Literaturauswertung
von
C. Thomas
E. Grom
2015
Herausgeber und Autor
Prof. Dr. Carlos Thomas
ehemaliger Direktor des Medizinischen Zentrums für Pathologie der
Philipps-Universität Marburg.
Institutsanschrift: Conradi Straße. 35043 Marburg
Privatanschrift: Hopfengarten 16. 35043 Marburg-Bauerbach
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Wesentliche Teile dieses Beitrages stammen aus:
Thomas, C., T. Windt und E. Grom: Hämatologische und
endokrine Formen des paraneoplastischen Syndroms.
Schattauer Verlag. Stuttgart – New York (1974).
Thomas, C. (Hrgb.): Grundlagen der klinischen Medizin. Band 5. Gebert, G.,
C. Thomas: Endokrines System. Schattauer-Verlag. Stuttgart-New York
(1992)
Abbildungen auf dem Titelblatt:
Links: knotige Hyperplasie der Nebennierenrinde beim ektopen Cushing
Mitte: Fibrosarkom der Pleura bei paraneoplastischer Hypoglykämie
Rechts: Fibrosarkom in der HE-Färbung
Besonderer Hinweis: Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, sodass alle Angaben,
insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zum Zeitpunkt der
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Einleitung
● Hoher Verbrauch durch den Tumor von physiologischen
Stoffen. Für diese Annahme spricht die starke Verminderung
von bestimmten Stoffen, die für Gerinnung (Verbrauchkoagulation, Thrombozytopenie und Fibrinogenmangel), Stoffwechsel (Tumorkachexie) oder Endokrinium (Insulinmangel bei Fibrosarkomen) wichtig sind. In einigen Fällen spricht man von
einer Sequestration von Blutbestandteilen (Thrombozyten beim
Kasabach-Merrit-Syndrom) bzw. eine endokrine Schwammwirkung bestimmter Neubildungen.
I. Einleitung
In den letzten Jahren sind zahlreiche funktionelle oder organische Störungen bei Tumorpatienten beobachtet worden, die
man nicht auf die lokale Einwirkung der Geschwulst zurückführen konnte. Diese Krankheitsbilder traten meistens
gleichzeitig mit dem Tumor auf, einige wurden aber schon
vor bzw. erst längere Zeit nach der Geschwulst klinisch manifest. Statistische Untersuchungen sowie die Beobachtung,
dass sich diese tumorbegleitenden Symptome nach der Behandlung des Neoplasmas zurückbildeten und bei einem Geschwulstrezidiv wieder auftraten, haben zu der Ansicht geführt, dass hier kein zufälliges Zusammentreffen von zwei
primär unabhängigen Grundleiden vorliegen kann. Da die
Pathogenese dieser Tumorsymptomatik nicht bekannt war,
bezeichnete man sie als paraneoplastisches Syndrom. Dabei handelt es sich zwar um einen neuen Begriff (DennyBrown, 1948; Guichard, 1956; Uehlinger, 1957, 1966, Thomas, 1972, Thomas et al., 1974, 2002)), einschlägige Fälle
sind aber schon im 19. Jahrhundert beschrieben worden (z.
B. die atypischen Thrombosen bei okkulten Karzinomen:
Trosseau, 1877).
● Bei einigen Paraneoplasien spielen immunologische Faktoren eine Rolle. Diese Möglichkeit wird besonders für die neurologischen und kutane Paraneoplasie diskutiert.
● Die Paraneoplasie ist Folge einer Tumorproduktion von
Stoffen mit hormonähnlicher Wirkung. Dieser Mechanismus ist
bei verschiedenen endokrinen Paraneoplasien nachgewiesen
worden und gilt heute als gesicherter pathogenetischer Mechanismus. Zu diesem Nachweis haben moderne Untersuchungsmethoden von hoher Sensitivität und Sensibilität beigetragen.
Eine besondere Aussagekraft gilt den Hormonmessungen vor
(arteriell) und nach (venös) dem Tumor. Die Produktion dieser
Stoffe wird auf eine Derepression bestimmter Gene im Rahmen der mitotischen Aktivität der Geschwulstzellen zurückgeführt. So können bestimmte Stoffe, die nur in der fetalen Periode vorkommen, auch beim Erwachsenen nachweisbar sein
(α-Fetoprotein, CEA). Da die hormonähnlichen Verbindungen
nicht vollständig mit den normalen Hormonen übereinstimmen, unterliegen sie nicht den üblichen regulatorischen Mechanismen (Feedback). So bleibst bei einer Überproduktion eine Suppression aus. Oft handelt es sich um Hormonvorstufen
(IGF-2, PTHrP), die aber bereits hormonell aktiv sind.
Das paraneoplastische Syndrom wurde von Boudin (1961,
1962) wie folgt definiert: »Pathologische Veränderungen, die
an das Vorhandensein eines Karzinoms oder malignen Tumors gebunden sind, die aber bei einem Parallelverlauf nicht
auf das Vorliegen von Metastasen zurückzuführen sind«.
Heute kennen wir zahlreiche klinische Manifestationsformen
eines paraneoplastischen Syndroms. Meist handelt es sich um
Systemerkrankungen, manchmal bleiben sie auf ein Organ
(Haut, Niere, Knochen) beschränkt. Es kommen neurologische,
hämatologische und endokrine Störungen sowie Muskel-,
Stoffwechsel-, Haut-, und Knochenerkrankungen vor. Mit der
zunehmenden Zahl an Beobachtungen wird das paraneoplastische Syndrom zu einer »Modediagnose«; man sollte es aber
von einfachen Tumorsymptomen (z. B. Fieber, Kachexie,
Leukozytosen: Chisholm und Roy, 1971; Roth, 1973), Tumorsyndromen und Tumorsyntropien abgrenzen. Bei dem Tumorsyndrom wird die Symptomatik durch die Tumorzelle
selbst hervorgerufen und stellt lediglich eine verstärkte Leistung der physiologischen Funktion des befallenen Organs dar
(z. B. das Cushing-Syndrom beim Nebennierenrindenkarzinom). Bei den Tumorsyntropien kommen zwei eigenständige Krankheitsbilder synchron oder metachron vor und können durch Wechselbeziehungen den allgemeinen Krankheitsverlauf beeinflussen.
Der Nachweis einer Paraneoplasie ist oft an anspruchsvolle
diagnostische Untersuchungen gebunden. So sollten bei einer endokrinen Paraneoplasie die Konzentrationen an Hormonen bzw. hormonähnlichen Stoffen im Tumorgewebe sowie in dem zuführenden und abführenden Tumorblut bestimmt werden. Die biochemischen, histologischen, elektronenmikroskopischen und immunologischen Untersuchungsmethoden lassen sich aber in der Regel nur an frischem Material durchführen. Ähnliche Schwierigkeiten treten auch bei
der Erfassung hämatologischer Störungen oder einer sensorischen Neuropathie auf (Thomas et al., 1972).
Tumorkrankheit, Tumorsyndrom oder Paraneoplasie? Bei den
ersten Publikationen über die Paraneoplasie wurde der nicht
geklärte formalpathogenetische Zusammenhang – als wesentlicher Bestandteil der Begriffsbestimmung – in den Vordergrund gestellt. Dieser ist bei einigen Paraneoplasien auch heute
noch weitgehend ungeklärt, bei anderen aber bereits gesichert.
So ist z. B. bekannt, dass bestimmte Tumoren Substanzen mit
hormonähnlicher Wirkung erzeugen können, die für die paraneoplastischen Befunde verantwortlich sind. So müssten letztere bereits als Bestandteil einer Tumorkrankheit bzw. eines Tumorsyndroms geführt werden. Trotzdem werden sie auch in
den neuesten Publikationen immer noch als Paraneoplasie bezeichnet. Für die Eigenständigkeit der Diagnose »Paraneoplasie« spricht die Tatsache, dass diese oft vor dem Tumor klinisch
manifest wird.
Welche Erklärungen gibt es für einen pathogenetischen Zusammenhang zwischen Tumor und Praneoparaneoplasie?
● Das Zusammentreffen einer Neubildung und einer Paraneoplasie ist zufällig. Gegen diese Annahme sprechen heute mehrere Beobachtungen. So z. B. die Statistik. Auch das zeitliche
Verhalten von Tumor und Neoplasie ist ein wichtiges Argument: Die Paraneoplasie wird mit dem Tumor klinisch manifest, bildet sich nach der Entfernung Geschwulst zurück und
wird bei einem Rezidiv oder Metastasen wieder manifest.
1
Endokrine und renale Paraneoplasien
Diese Arbeit stützt sich auf die Auswertung von 687 publizierten Fällen mit einer endokrinen Paraneoplasie. Sie wurden unter Berücksichtigung der allgemeinen Häufigkeit, der
Alters- und Geschlechtsverteilung, der Lokalisation und Histologie des Primärtumors und der zeitlichen Wechselbeziehungen zwischen Tumor und Paraneoplasie ausgewerten.
Dabei stellt sich besonders die Frage, ob die Erkennung eines
paraneoplastischen Syndroms für die Diagnose (Frühdiagnose
oder ein Hinweis auf die Lokalisation eines okkulten Karzinoms), Prognose und Therapie eines Geschwulstleidens von
Bedeutung sein kann.
ren mit endokriner Paraneoplasie geht – unter Berücksichtigung der Literaturangaben – aus folgender Zusammenstellung hervor:
–
42% Lungenkarzinome (meist kleinzelliger Typ)
–
11% Weichteiltumoren
–
8% Leberkarzinome
–
7% Pankreaskarzinome
–
je 4% Thymus- und Nierenkarzinome
–
3% Nebennierenkarzinome
–
21% andere Lokalisationen.
Die zeitliche Korrelation zwischen Tumor und Paraneoplasie hängt an erster Stelle von der Neubildung (Art, Dignität und Lokalisation) ab. Bei einigen Tumoren (Pankreasund Nierenkarzinomen) wird die Diagnose meist spät gestellt. Nur in 15% der paraneopastischen Polygobulien wurde
das Nierenkarzinom vor der Paraneopalsie nachgewiesen. In
diesen Fällen kommt es zu einer frühen Manifestation der
Paraneoplasie. In der Regel wurden Paraneoplasie und Tumor gleichzeitig bzw. die Neubildung früher festgestellt.
II. Endokrine paraneoplastische
Syndrome
Die paraneoplastischen Endokrinopathien (ICD-C80.9)
sind Überfunktionssyndrome auf dem Boden einer ektopen
Hormonbildung, die weder örtliche, strukturelle noch ontogenetische Beziehungen zum physiologischen Bildungsort
der Hormone aufweisen (Kracht, 1968).
1 Ektopes ACTH-Syndrom
Heute kennen wir mehrere endokrine Störungen, die einen
Tumor begleiten, gleichzeitig vor oder nach ihm klinisch
manifest werden und dem Überfunktionssyndrom einer endokrinen Drüse entsprechen. Man unterscheiden folgende
Formen eines endokrinen paraneoplastischen Syndroms:
1 ektopes ACTH-Syndrom,
2 extrapankreatische Hypoglykämie,
3 paraneoplastisches Hyperkalzämiesyndrom,
4 ektopes ADH-Syndrom,
5 paraneoplastisches Karzinoidsyndrom,
6 ektopes Gonadotropinsyndrom,
7 ektopes STH-Syndrom
8 multiple paraneoplastische Endokrinopathien,
9 ektopes TSH-Syndrom,
10 paraneoplastisches Zollinger-Ellison-Syndrom,
11 Erythropoetin-bildende Tumoren,
12 Renin-bildende Tumoren,
13 paraneoplastische Hormonbildung ohne klinische Manifestation.
Synonyma: paraneoplastischer Hyperkortizismus, CushingSyndrom infolge eines nichtendokrinen Tumors, paraneoplastisches Cushing-Syndrom, sekundäres Cushing-Syndrom.
Begriffsbestimmung
Das ektope ACTH-Syndrom (ICD-E24.3) wurde erstmals
von Brown (1928) beschrieben und ist das bekannteste endokrine Syndrom, das bei primär nichtendokrinen Tumoren
vorkommt.
Das klinische Bild des ektopen ACTH-Syndroms unterscheidet sich vom einfachen Cushing-Syndrom durch seine kurze
Verlaufsdauer, seine abweichende Geschlechtsverteilung, die
häufig auftretende hypokaliämische Alkalose sowie durch
die Hyperpigmentierung. Eine Abgrenzung des ektopen
ACTH-Syndroms gegenüber den klassischen endogenen Varianten erscheint daher gerechtfertigt (Bower., 1965; Jacobasch, 1967; Pfotenhauer und Kracht, 1967; Sachs, 1965,
1969; Bricaire and Leprat, 1969; Labhart, 1971; Albeaux
Fernet, 1970; Flury et al., 1971; Knight et al., 1971; Mason,
1971; Saeger und Mitschke, 1973).
Allgemeine Angaben über die Häufigkeit der endokrinen und renalen Paraneoplasien liegen nicht vor. Bei den
ausgewerten Fällen handelte handelte es sich
–
in 34% der Fälle um ein ektopes ACTH-Syndrom,
–
in 26% der Fälle um eine extrapankreatische Hypoglykämie,
–
in 16% der Fälle um eine paraneoplastische Hyperkalzämie,
–
in 14% der Fälle um ein ektopes ADH-Syndrom und
–
in 10% um andere endokrine Paraneoplasien.
Pathogenese
Aufgrund der klinischen Befunde wurde eine Reihe von
Hypothesen zur Erklärung der kausalen und formalen Pathogenese des ektopen ACTH-Syndroms aufgestellt:
● Zufälliges Zusammentreffen von Endokrinopathie
und Tumor. Anfangs hielt man das gleichzeitige Auftreten
der endokrinen Störung und eines neoplastischen Prozesses
für zufällig (Brown, 1928). Weitere Untersuchungen und ein
größeres Patientengut zeigten jedoch, dass bestimmte Tumorlokalisationen und -typen bevorzugt auftraten (Lunge,
Mediastinum, Pankreas). Außerdem spracht eine deutliche
Verschiebung der Relation zwischen Männern und Frauen
gegen ein zufälliges Zusammentreffen. Das Pankreaskarzinom kommt nach Hegglin (1972) bei Männern 5-mal häu-
Ein Tumor (meist eine maligne Neubildung) kann verschiedene Substanzen der Peptidkaskade produzieren: Prohormone, Hormone sowie Spaltprodukte. Die Produktion von Hormonvorstufen kann für eine abweichende Symptomatik verantwortlich sein. Die relative Häufigkeit der Primärtumo-
2
Ektopes ACTH-Syndrom
figer vor als bei Frauen. Unter den zusammengestellten Fällen eines ektopen ACTH-Syndroms in Verbindung mit einem
Pankreaskarzinom war das Geschlechtsverhältnis von
Mann:Frau = 1:4. Pfotenhauer und Kracht (1967) gaben die
Häufigkeit des ektopen ACTH-Syndroms im Sektions- und
Operationsgut an Morbus Cushing bzw. Cushing-Syndrom
(ohne Berücksichtigung kindlicher Cushing-Fälle) mit 5,7%
an. So kann allein aus der Häufigkeit des Syndroms und der
veränderten Geschlechtsspezifität ein rein zu fälliges Zusammentreffen der Endokrinopathie und des Tumors ausgeschlossen werden.
Besondere Beachtung fanden Berichte, in denen eine bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie, ein Hyperkortisolismus und ein Karzinom ohne klinische Symptome des ektopen ACTH-Syndroms nachgewiesen wurden. In den von
Nichols und Gourley (1963) untersuchten Primärtumoren
konnte eine Substanz festgestellt werden, die das Gewicht
der Nebennieren von hypophysektomierten Ratten konstant
hielt. Sie schlossen hieraus auf das Vorliegen von physiologisch unterschiedlich wirksamen ACTH-ähnlichen Substanzen:
–
eine Substanz, die der Hyperplasie der Nebennierenrinde verursacht (weight maintaining factor),
–
ein die Steroidsekretion auslösender Faktor, der die
Cushing- Symptomatik induziert.
–
Bildung von Peptiden mit Corticotropin-ReleasingFactor ähnlicher Aktivität (CRF) durch den Tumor.
Während in allen Fällen die ACTH-Sekretion durch
Dexamethason nicht gehemmt
● Erhöhte Nebennierenrindenaktivität infolge einer
Metastasierung des Tumors in die Nebenniere. Diese wurde
bei 263 Fällen eines ektopen ACTH-Syndroms nur 50-mal
beschrieben. Diese vergleichsweise geringe Zahl von Nebennierenrindenmetastasen und das Vorhandensein einer bilateralen Hyperplasie in allen Fällen, selbst in denen mit einseitiger Metastasierung, schließt einen pathogenetischen Zusammenhang aus.
Es wurden mehrere Fälle beschrieben bei denen eine Reaktion auf Metopiron bestand (Liddle et al., 1962, 1963, 1964;
Meador und Liddle, 1962; Miura et al., 1967; Strott et al,
1968; Jones et al., 1969). Metopiron ist ein 11-ß-Hydroxylasehemmer: Es senkt die Cortisolsyntheserate, steigert jedoch die Produktion von Desoxycorticosteron (Labhart,
197lc). Dieser für ein ektopes ACTH-Syndrom sehr ungewöhnliche Befund deutet darauf hin, dass das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-System bei diesen Patienten intakt war. Es wurde nun die Möglichkeit diskutiert,
dass gewisse Tumoren eine Substanz bilden, die zu einer gesteigerten ACTH-Sekretion durch die Hypophyse und dem
klinischen Bild eines ektopen ACTH Syndroms führt.
● Die primäre Nebennierenrindenhyperplasie fördert die
Karzinomentwicklung. In Übereinstimmung mit tierexperimentellen Untersuchungen beobachteten Scholz und Bahn
(1959), dass exzessiv hohe Konzentrationen von adrenalen
Steroiden sowohl die Entstehung als das Wachstum bestimmter epithelialer Zellen des primitiven Vorderdarmes
fördern können. Brickner et al. (1961) wiesen jedoch darauf
hin, dass in den Fällen eines Cushing-Syndroms mit langer
Verlaufsdauer selten gleichzeitig extraadrenale und extrahypophysäre Karzinome beobachtet werden.
● Reaktiver Hyperkortizismus. De Gennes et al. (1962a)
sahen in der gesteigerten Aktivität der Nebennierenrinde eine
Reaktion des Organismus auf die Stresswirkung des Karzinoms. Ihre Ansicht wird durch die allgemein bekannte Beobachtung gestützt, dass bei Karzinomen aller Organe eine
leichte Erhöhung der basalen Sekretionsrate der adrenalen
Steroide bestehen kann (De Gennes et al., 1962a; Caranasos
and Ruebner, 1963). Allein der sehr geringe Anteil des ektopen ACTH-Syndroms an der Gesamtzahl der Karzinomerkrankungen macht deutlich, dass eine unspezifische Stresswirkung des Karzinoms nicht als ursächlich für eine solch
deutliche Nebennierenrindenüberfunktion angesehen werden
kann.
Upton und Amatruda (1971) gelang es, aus zwei Lungen- und
zwei Pankreaskarzinomen und deren Metastasen eine Substanz
zu isolieren, die gezielt die Freisetzung von ACTH aus der Hypophyse in vivo und in vitro steigerte. Aus dem Tumorgewebe
wurde ein ACTH-ähnlicher Stoff isoliert. Keines der aus dem
Tumor isolierten Peptide mit CRF-ähnlicher Aktivität zeigte einen direkten stimulierenden Effekt auf die Nebennierenrinde.
Wird durch den Tumor eine Substanz mit CRF- und ACTHAktivität produziert, so kann die normalerweise durch den
hohen ACTH-Gehalt im Plasma gebremste ACTH-Bildung
in der Hypophyse erneut angekurbelt werden. Die hohen
ACTH-Konzentrationen bedingen die gesteigerte Syntheseleistung der Nebennierenrinde, die sich morphologisch in einer bilateralen Hyperplasie manifestiert.
● Bildung und Freisetzung einer ACTH-ähnlichen Substanz durch den Tumor. Holub und Katz (1961) konnten eine ACTH-ähnliche Substanz in Tumormetastasen nachweisen. Meador und Liddle (1962) isolierten aus dem Primärtumor und den Metastasen von 5 Patienten ACTH-analoge
Stoffe in einer Konzentration von 6 bis 125 mE/g Tumorgewebe. Biochemische Analysen der Hypophysen ergaben in
2 Fällen einen verminderten ACTH-Gehalt. Negative Dexamethason-Hemmungsteste bestätigten den autonomen Charakter der ACTH-Sekretion durch den Tumor. Die Steuerung
der Hormonproduktion durch das Rückkoppelungssystem
zwischen Hypothalamus, Hypophyse und der Nebennierenrinde war empfindlich gestört.
Während Jarett und Lacy (1964) das Hypophysen- und TumorACTH als identisch ansahen, vertraten Felber et al. (1965) die
Ansicht, dass dem Tumor-ACTH trotz seiner kortikotropen Wirkungen immunologisch andere Eigenschaften zukommen als
dem hypophysären ACTH. Berücksichtigt man, dass bereits
die Sequenz der ersten 18 Aminosäuren des aus 39 AS bestehenden Corticotropins eine kortikotrope Wirkung entfalten und die Krebszelle verschiedene ACTH-aktive Aminosäuresequenzen synthetisieren kann, so ist eine solche Abweichung sogar zu erwarten (Pfotenhauer und Kracht, 1967).
Faktoren mit einer ACTH-Wirkung werden heute dem Vorläufermolekül Proopiomelanocortin (POMC) zugeordnet.
Da diese Verbindung oft unvollständig synthetisiert wird,
3
Endokrine und renale Paraneoplasien
● Der häufigste Tumor ist das das kleinzellige Lungenkarzinom (55%), gefolgt von den Tumoren des Thymus und
des Mediastinums (12%). Es folgen die Pankreastumoren
(10,4%). Unter den Tumoren, die gelegentlich mit einer
Nebennierenrindenüberfunktion einhergehen, sind das
Schilddrüsenkarzinom (medullärer Typ), das Phäochromozytom, Karzinome der Leber, Gallenblase, Parotis, Ösophagus, Mamma, Cervix uteri, Ovar sowie die Karzinoide des
Magen-Darm -Traktes zu nennen.
kann die biologische Aktivität – und somit die klinische Manifestation – sehr unterschiedlich sein.
Die formale Pathogenese der klinischen Symptome beim
ektopen ACTH-Syndrom erklärt sich aus der Steroid-Überproduktion durch die Nebennierenrinde.
Das Glucocorticoid Cortisol, dessen Konzentration unter allen Steroiden am deutlichsten erhöht ist, stimuliert die Gluconeogenese (Rapoport, 1969). Es führt zu einer negativen
Stickstoffbilanz, einer verminderten Glucosetoleranz und zu
eines erhöhtem Blutzucker. Die zuweilen sehr starke und an
einen Morbus Addison erinnernde Pigmentierung der Haut
kann sowohl durch die gleichzeitige Sekretion von MSH
durch den Tumor (Ney et al., 1963; Steeno et al., 1965;
O'Neal et al., 1968) als auch durch das ACTH, dessen melanozytenstimulierende Wirkung hinreichend bekannt ist,
verursacht werden.
Azzopardi und Whittaker (1968) stellten in den meisten der bisher publizierten Fällen Nachuntersuchungen an und kamen zu
dem Ergebnis, dass allein die kleinzelligen Karzinome (kleinzellige Ca) sowie die bronchialen Karzinoide histologisch einwandfrei diagnostiziert wurden. So habe das von Rosenthal
(1957) und Pfohl (1963) beschriebene Adenokarzinom weit größere Ähnlichkeit mit einem kleinzelligen Ca (strangförmig angeordnete Zellen) als mit einem Adenokarzinom. Die histologische Diagnose wurde häufig nur sehr vage gestellt, wie auch im
Fall von Hills (1968), der ein »gut differenziertes, nicht muzinproduzierendes Adenokarzinom der Lunge« beschrieb, das zwar
eine negative argentaffin Reaktion zeigte, aber dennoch im histologischen Bild eine gewisse Karzinoidähnlichkeit aufwies.
Ebenso beschrieben Sachs et al. (1970) im elektronenmikroskopischen Bild eines lichtmikroskopisch eindeutigen Adenokarzinoms granuläre und vesikuläre Strukturen, die in ihrer Größe
und Neigung sich traubenförmig anzuordnen, den von Karzinoiden und Inselzellen des Typs A her bekannten morphologischen
Mustern ähnelten.
Die sehr häufig beschriebenen Symptome einer extremen
Muskelschwäche, passageren, mit Diuretika nicht zu beherrschenden Gesichts- und Knöchelödemen, Polyurie und Polydipsie sowie die sich schon sehr früh manifestierende hypokaliämische Alkalose lassen zunächst an das Vorliegen eines
Conn-Syndroms denken. Die Hypokaliämie ist therapeutisch
auch durch große, andauernde Kaliumgaben meist nicht zu
beherrschen. Die Aldosteronsekretion wurde in den meisten
daraufhin untersuchten Fällen als normal bzw. an der unteren
Normgrenze gefunden (Balls et al., 1959; Allott und Skelton,
1960; Meador et al., 1962; Guinet et aJ., 1967; Biglieri et al.,
1968).
Strolt et al. (1968) wiesen auf die bronchialen Karzinoide
und Adenome hin, die in 17 Fällen mit einem ektopen
ACTH-Syndrom auftraten. In jüngster Zeit wird immer wieder aufgrund von elektronenmikroskopischen Untersuchungen die Ansicht vertreten, dass das kleinzellige Karzinom als
eine hochmaligne Variante des bronchialen Karzinoids anzusehen sei (Siegenthaler et al., 1965; Hattor et al., 1968;
Bensch et al., 1965, 1968).
Die Tatsache, dass weder die Hypokaliämie noch der hohe
Kaliumverlust im Urin durch den Aldosteronantagonisten
Spironolacton beherrscht werden konnte, beweist, dass die
Elektrolytstörung in diesen Fällen nicht durch das Aldosteron verursacht worden war. Cost (1963) machte vielmehr
den erhöhten Corticosteronspiegel im Plasma für diese
Elektrolytstörungen verantwortlich; Corticosteron nimmt eine Mittelstellung zwischen den Gluco- und Mineralocorticoiden ein. Diese Steroide wirken nun verstärkt auf die Membranen der distalen Tubulus- und Sammelrohrzellen und führen zu einer Intensivierung der dort ablaufenden Ionentransporte (Hökfelt, 1959; Hänze und Pierach, 1966). Mehrere
Autoren wiesen auf die Parallelität zwischen Intensität der
Steroidausscheidung und dem Grad der Hypokaliämie hin
(Prunty et al., 1963; Bricaire et al., 1965). Eine Folge der
zum Teil sehr ausgeprägten Hypokaliämie ist die Adynamie
der Muskulatur, die als Frühsymptom in Verbindung mit einem Cushing-Syndrom zu einer intensiven Tumorsuche veranlassen sollte.
● Tumoren des Thymus (Karzinoide). Schon nach den ersten Berichten über Thymuskarzinome in Verbindung mit einem ektopen ACTH-Syndrom wurde insbesondere von
Kracht und Hantschmann (1961) sowie Engel und Kahana
(1963) darauf hingewiesen, dass in zahlreichen Fällen der
Primärtumor zwar im Bronchialsystem lokalisiert, dort aber
nicht mehr nachzuweisen war. Die Ähnlichkeit der histologischen Bilder von kleinzelligen Karzinomen und Thymomen wurde vermutet (Hills, 1968) und durch elektronenmikroskopische Untersuchungen von Kay und Willson (1970)
bestätigt. Scholz und Bahn (1959) beschrieben ein rein epitheliales Karzinom mit gangähnlichen Strukturen, das eine
auffällige Ähnlichkeit mit der Morphologie des bronchialen
Karzinoids aufwies.
● Tumoren des Pankreas (Inselzelltumoren): Als weitere
große Gruppe müssen die Tumoren des Pankreas genannt
werden. Azzopardi (1968) betonte, dass auch bei diesen Tumoren häufig sehr unzureichende histologische Diagnosen
gestellt wurden und mehr als 70% aller Tumoren des Pankreas in Verbindung mit einem ektopen ACTH-Syndrom histologisch Inselzellkarzinome waren. Es wurde auf die
Schwierigkeit der histologischen Differenzierung und der
strukturellen Ähnlichkeit mit dem kleinzelligen Karzinom
der Lunge hingewiesen (Hallwright et al., 1964).
Pathologische Anatomie
Das pathologisch-anatomische Substrat beim ektopen
ACTH-Syndrom besteht aus einer Nebennierenrindenhyperplasie, dem Vorkommen von Crooke-Zellen im Hypophysenvorderlappen und einem meist undifferenzierten Karzinom.
4
Ektopes ACTH-Syndrom
Tumorlokalisation beim ektopen ACTH-Syndrom
● Tumoren der Schilddrüse: Hier wurden ebenfalls die anfänglich sehr abweichenden histologischen Diagnosen durch
Nachuntersuchungen von Williams et al. (1968 b) korrigiert.
Bei 12 der 13 Fälle lagen medulläre Schilddrüsenkarzinome
mit typischem Amyloidstroma vor. Williams und Sandler
wiesen schon 1965 darauf hin, dass diese Tumoren der
Schilddrüse von den parafollikulären Zellen der Schilddrüse
abstammen (sog. C-Zellen). Tierexperimentelle Untersuchungen erbrachten den Nachweis von 5-Hydroxytryptamin
in parafollikulären Zellen bei Schafen (Falck et al., 1964).
Moertel et al. berichteten über ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, das mit einem Karzinoidsyndrom vergesellschaftet war. Weiterhin konnte bei den medullären Schilddrüsenkarzinomen häufig ein argyrophiles Verhalten nachgewiesen
werden (Williams et al., 1968b). Aufgrund dieser Befunde
scheint es sehr wahrscheinlich, dass auch die medullären
Schilddrüsenkarzinome der Gruppe der Karzinoidtumoren
zuzurechnen sind.
Die erste Mitteilung über ein ektopes ACTH-Syndrom bei
einem Blasentumor stammt von Roth und Stiller (1972). Histologisch entsprach der Tumor den von Evans (1966) angegebenen Kriterien eines entdifferenzierten Harnblasenkarzinoms mit erheblichem Pleomorphismus, pathologischen
Mitosen und bizarren Riesezellen. Als weitere Komplikation
bot der veröffentlichte Fall einen kardiovaskulären Symptomenkomplex, für den eine abakterielle Endokarditis polyposa
fibrinosa und eine Thrombophlebitis caerulea sive migrans ohne entzündliche Reaktion typisch war.
Die Unsicherheiten und Schwierigkeiten bei einer genauen
histologischen Diagnose und Zuordnung zu einem definier-
Eine abweichende Tumorlokalisation liegt bei den im Kindesalter auftretenden Fällen eines ektopen ACTH-Syn-
ten Tumorbild fand sich auch bei anderen Geschwülsten.
Viele Neubildungen (Parotis, Karzinoide und Karzinome des
Magen-Darm-Traktes, Parathyroidea, Gallenblase) hatten eines gemeinsam: Alle diese epithelialen Tumoren stammen
von Strukturen des primitiven Vorderdarmes ab, denen eine
endokrine Potenz zugesprochen wird (Williams et al., 1968b;
Azzopardi et al., 1968).
5
Endokrine und renale Paraneoplasien
Thymustumoren beim Cushing-Syndrom
Die pathologischen Veränderungen der Nebennierenrinde
gehören als Kardinalbefund zur pathologischen Anatomie
des ektopen ACTH-Syndroms. Das Nebennierengewicht
(30-35 g) lag bei diesem Krankheitsbild im Durchschnitt
über den Werten bei Morbus Cushing hypothalamisch-hypophysärer Genese mit bilateraler Hyperplasie. Histologisch
bestand eine bilaterale, diffuse Rindenhyperplasie, wobei die
normale Zonenaufteilung aufgehoben war. Die Rinde war
vorwiegend faszikulär gestaltet. Daneben wurden auch knotige Rindenhypertrophien beobachtet (Huoson, B., 1962;
Hänze und Pierach, 1966; Pfotenhauer und Kracht, 1967).
droms vor. Während man bei Erwachsenen in mehr als der
Hälfte aller Fälle Bronchialtumoren in Verbindung mit einem
ektopen ACTH-Syndrom fand, fiel keiner der 14 Fälle bei
Kindern und Jugendlichen in diese Gruppe. Dies ist jedoch
nicht ungewöhnlich, da Tumoren des Bronchialsystems im
frühen Lebensalter nur sehr selten vorkommen. Es finden
sich dagegen Tumoren, die im weitesten Sinne von den Paraganglien ausgehen, die auch sonst bei Kindern und Jugendlichen gehäuft auftreten (Kracht, 1971; Omenn, 1971).
Bei 78 nicht ausgewählten viszeralen Karzinomen wurden
ACTH Bestimmungen im Tumorgewebe durchgeführt. 72
Fälle erbrachten negative, 6 positive Ergebnisse. Unter letzteren befand sich ein kleines Kind (Angaben über Alter und
Geschlecht fehlen) mit einem Cushing-Syndrom und einem
Nebennierenrindenkarzinom. Der ACTH-Nachweis war in
einer Lungenmetastase geführt worden.
In der makroskopisch unauffälligen Hypophyse fanden sich
in mehr als 70% der untersuchten Fälle stark vermehrte basophile Zellen des ß-1-Typs (R-Zellen). Diese großen Zellen – hauptsächlich im zentralen Teil der Drüse lokalisiert –
zeigten multilokuläre, zentrale zytoplasmatische Vakuolen,
eine Hyalinisierung des peripheren Zytoplasmas und in einigen Bezirken gewisse zellspezifische Granulationen. Sie
6
Ektopes ACTH-Syndrom
Pankreastumoren beim ektopen Cushing-Syndrom
Ektopes ACTH-Syndrom. Klinische Symptome
karzinom (Welbourn et al., 1971). Es fällt auf, dass es sich
bei 57% der Fälle um Männer handelte, während sonst 80%
der Cushing-Patienten weiblichen Geschlechts sind.
werden nach dem Autor der Erstbeschreibung als CrookeZellen bezeichnet (Crooke, A. C., 1961; Kennedy, J. H.,
1964; Morse et al., 1967, Sasano, 1969; Pfotenhauer und
Kracht, 1967). Die Hyalinisierung dieser R-Zellen wird als
eine Folge des exzessiv erhöhten, zirkulierenden Cortisols
angesehen (Welbourn, 1969). Des weiteren konnte in vielen
Fällen eine Übereinstimmung zwischen der Dicke der
Nebennierenrinde und der Anzahl der Crooke-Zellen im
HVL beobachtet werden (Sasano et al., 1969). Auf das Fehlen von chromophoben Zellen, denen die ACTH-Bildung im
HVL zugeschrieben wird, wiesen Morse et al. (1967) hin.
Das klinische Bild des ektopen ACTH-Syndroms ist durch
das gleichzeitige Vorkommen von Tumorsymptomen und
Zeichen des Hyperkortizismus gekennzeichnet. Gegenüber
dem Cushing-Syndrom hypothalamisch-hypophysärer Genese weist es folgende Besonderheiten auf:
–
maligner Verlauf mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von 9 Monaten;
–
die klinische Cushing-Symptomatik kann fehlen;
–
schwere Elektrolytstörung in Form einer hypokaliämischen Alkalose;
–
häufig sehr ausgeprägte, an einen Morbus Addison erinnernde Pigmentierung.
Klinik
Bei der jüngsten Patientin handelte es sich um ein 9-jähriges
Mädchen mit einem lnselzellkarzinom (Uei, 1968), die älteste Patientin war eine 84-jährige Frau mit einem Bronchial-
7
Endokrine und renale Paraneoplasien
Tumorlokalisation beim ektopen ACTH-Syndrom
bei Kindern
ln rund 50% der Fälle fehlte die typische klinische CushingSymptomatik, obwohl die Cortisolsekretion eindeutig hoch
und die Nebennierenrinden immer hyperplastisch waren. Als
Erklärung für diese Befunde wird die kurze Verlaufsdauer
angenommen, denn es war typisch, dass Patienten ohne das
klinische Vollbild des Cushing-Syndroms in der Regel 3 Monate nach Auftreten der ersten Symptome der Krankheit verstarben (Pfotenhauer und Kracht, 1967; Labhart, 1971c).
Cushing-Syndrom häufig ein langsam wachsender Tumor
vorlag, der sehr wahrscheinlich auch wenig ACTH produzierte. In den meisten Fällen war ein derartiger Tumor im
Mediastinum, Thymus, Pankreas oder Magen-Darm-Trakt
(Karzinoid) lokalisiert. Hänze und Pierach (1966) sahen in
der Kürze des klinischen Verlaufs keine Erklärung für das
Ausbleiben der Cushing-Symptomatik, da ein iatrogen durch
Steroidmedikation ausgelöstes Cushing-Syndrom bei hoher
Dosierung in einigen Wochen bis wenigen Monaten entstehen könne.
Beobachtungen von Camus et al. (1961) sowie Engel und
Kahana (1963) ergaben, dass bei Patienten mit typischem
8
Ektopes ACTH-Syndrom
Liddle et al. (1969) betonten, dass Patienten mit ektopem
ACTH Syndrom immer an Gewicht verlieren, obgleich die
Plasmaspiegel der stark anabolen Glucocorticoide teilweise
exzessiv erhöht sind. Aufgrund dieses Gewichtsverlustes
kommt es zu einer Umverteilung des Depotfettes, dem Abbau einer zentripetalen Adipositas; ebenso fehlen die für den
hypophysären Cushing typischen Striae rubrae (Meador et
al., 1962; Eastridge et al., 1965).
war. In den von Lockwood (1958), Webster et al. (1959), Farant und Insley (1960) und Pfotenhauer und Kracht (1967)
beschriebenen Fällen konnte die Hypersekretion von Aldosteron nicht die Ursache der Elektrolytstörung sein, da durch
die Gabe von Spironolacton keine Wirkung erzielt wurde.
Meador et al. (1962) fanden, dass die Ausscheidung von Kalium im Urin 50 mE/24 h trotz einer bestehenden schweren
Hypokaliämie von weniger als 3 mEq/I überschritt. Die Hypokaliämie war therapeutisch auch durch größere, lang dauernde Verabreichung von Kalium meist nicht zu korrigieren
(Pfotenhauer und Kracht, 1967; Liddle et al., 1969).
Als ein weiteres Argument für die geringe klinische Manifestation wurde das bevorzugte Auftreten bei Männern angegeben: Virilisationserscheinungen bei einer Überproduktion
von adrenalen Androgenen treten bei Frauen auffälliger hervor (Meador et al., 1962; Liddle et al., 1969).
Eine Folge der Elektrolytstörungen waren die passageren
Gesichts- und Knöchelödeme, die mit Diuretika nicht auszuschwemmen waren (Siegenthaler, 1967) und mit dem Ausbruch des akuten Krankheitsbildes sich zurückbildeten,
ebenso die Polyurie, Polydipsie sowie die extreme muskuläre
Adynamie. Diese Symptome traten in 30 bis 40% aller Fälle
eines ektopen ACTH-Syndroms auf.
Während man eine diabetische Stoffwechsellage nur in etwa
15% aller hypophysären Cushing-Fälle nachweisen kann
(Labhart, 1971c), trat ein Diabetes beim ektopen ACTHSyndrom in ungefähr 90% aller Fälle auf (Eastridge et al.,
1965; Liddle et al., 1969). Dabei handelte es sich um einen
Steroiddiabetes, der nicht auf Insulinmangel, sondern auf
die Überproduktion von Cortisol zurückging. Wie beim gewöhnlichen Diabetes wurde zu viel Glucose gebildet, aber
im Gegensatz zu diesem war der periphere Verbrauch nicht
gestört. Dieser Steroiddiabetes war zunächst gutartig, da er
nicht zu hohe Blutzuckerwerte aufwies, stabil verlief und im
allgemeinen nicht zu einer Ketose führte (Dfaot et al., 1968).
Dieser Steroiddiabetes war durch Insulin kaum zu beeinflussen. Erst im fortgeschrittenen Stadium waren Blutzuckerwerte von 300 mg% und eine Glukosurie von 4 bis 9
g/24 h keine Seltenheit (Hänze und Pierach, 1966). Eine diabetische Ketose – sehr seltene Komplikation eines Steroiddiabetes bei einem ektopen ACTH-Syndrom – beschrieb
Smith (1965).
Auffallend war außerdem die starke Hyperpigmentierung,
wie bei einem Addison-ähnlichen Bild, aber nur selten mit
einer Schleihautbeteiligung auftrat (Steeno et al., 1965; Weizenecker und Burke, 1970). Untersuchungen von Abe et al.
(1967) deuteten darauf hin, dass eine ektope ACTH-Bildung
mit Freisetzung von MSH einherging. Neben der MSH-Aktivität des Tumor-ACTH wurden α-MSH und eine noch
nicht identifizierte MSH-Komponente nachgewiesen, sodass
mindestens 3 Tumormelanotropine vorkamen (Law et al.,
1965; Steeno et al., 1965; Ney, 1965; O'Neal et al., 1968).
Auf die melanozytenstimulierende Wirkung des ACTH wurde bereits im Abschnitt Pathogenese hingewiesen.
Bei einem voll entwickelten paraneoplastischen CushingSyndrom wurden häufig psychische Veränderungen im Rahmen des endokrinen Psychosyndroms nachgewiesen. Apathische und erregte Stimmungslagen waren häufig, Übergänge in psychotische Episoden möglich. Es traten Verwirrungszustände, Halluzinationen sowie Wahnvorstellungen auf
(Kaplan et al., 1949; Bleuler, 1954; Bricaire, 1965; Labhart,
1971c).
Die Hypertonie war mit 65% (Eastridge et al., 1965: 50%)
seltener als beim Cushing-Syndrom hypophysärer Genese
(80%). Die Blutdruckwerte waren meistens nur wenig über
dem Normwert erhöht. Die Pathogenese der Hypertonie ist
noch ungeklärt: Sie muss auf die Cortisolüberproduktion zurückgeführt werden, da die Mineralocorticoidsekretion nicht
erhöht waren. Cortisol hemmt die renale Natriumausscheidung und ist für die hypertone Wirkung des Noradrenalins
an der Muskulatur der Arteriolen erforderlich (Eastridge et
al., 1965; Labhart, 1971c).
Eine besondere differenzialdiagnostische Bedeutung beim
ektopen ACTH-Syndrom kommt den biochemischen Untersuchungen zu. In 70 der 263 Fälle wurden im Tumorgewebe und /oder Metastasen eine ACTH-ähnliche Substanz
nachgewiesen. Lidd le et al. (1969) konnten bei 21 Fällen
keinen Unterschied zwischen Hypophysen- und TumorACTH feststellen. Sie fanden bei ihren Patienten ACTHKonzentrationen von 0,27 bis 125 mE/g Tumorgewebe, die
gemessen am ACTH-Gehalt der Hypophysen endokrin Gesunder wesentlich niedriger waren (Meador et al., 1962).
Eine Osteoporose entwickelte sich nur selten und war wahrscheinlich auf die relativ geringe Überlebenszeit der Patienten zurückzuführen (Hubble, 1949; Siegenthaler, 1967; Uei
et al., 1968).
Das Vorkommen einer Amenorrhoe und der Striae rubrae
wurde ebenfalls nur in vereinzelten Fällen beschrieben
(McLetchie und Scott, 1942; Crooke, 1946; Scholz und
Bahn, 1959).
Die geringen Konzentrationen im Tumorgewebe erklären, warum mit relativ ungenauen Bestimmungsmethoden keine
ACTH-Aktivität in vielen Tumoren festgestellt werden konnte.
Der niedrigen ACTH-Konzentration im Tumor stand die große
Tumormasse gegenüber, sodass man die absolute, in dem Malignom enthaltene Menge von ACTH-ähnlichen Verbindungen
durchaus mit der Menge in der Hypophyse vergleichen kann
(Hänze und Pierach, 1966).
Die hypokaliämische Alkalose kann als Kardinalsymptom
des ektopen ACTH-Syndroms angesehen und in ungefähr
75% aller Fälle bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt gefunden werden. Das Aldosteron spielte in diesem Zusammenhang keine Rolle, da die Sekretionsrate nicht erhöht
9
Endokrine und renale Paraneoplasien
Die Plasmaelektrolyte veränderten sich im Sinne einer hypokaliämischen Alkalose, das Natrium war vermindert (125
mEq/l; O'Neal et al., 1968), normal (140 mEq/l ; Morse et
al., 1967) oder auch erhöht (155 mEq/ l; Szijj et al., 1969).
subtotale Adrenalektomie brachte meist keine befriedigende
Ergebnisse; bei mehreren Fällen entwickelte sich erneut ein
Cushing-Syndrom (McPhee, 1969; Camus et al., 1961; Engel und Kahana, 1963; Anderson und Glenn, 1966).
Analysiert man die Ausscheidung der Steroidmetaboliten im
Urin, so findet man deutlich erhöhte Cortisolwerte (bis zu 83
µg/100 ml, (normal:: 6 bis 25 µg/100 ml, Porter-Silber- Reaktion), die nach Brooks et al. (1963) noch höher liegen als
beim hypothalamisch-hypophysären Cushing-Syndrom. Die
17-Hydroxycorticosteroide im Plasma waren stark erhöht,
demzufolge auch die 17-Hydroxycorticoide und 17-Ketosteroide im Urin. Die Steigerung der Nebennierenrindenaktivität ging mit einem Verlust des normalen täglichen Ausscheidungsrhythmus einher.
Die zeitliche Korrelation Tumor/Endokrinopathie ist in
allen Varianten beschrieben worden: Das Bild der Nebennierenrindenüberfunktion konnte klinisch manifest werden, bevor der zugrunde liegende Tumor diagnostiziert wurde (Sobota und Reed, 1964; Reiche! und Moll, 1964; Steeno et al.,
1965; Jensen et al., 1965). ln anderen Fällen wurde der Tumor vor Auftreten des ektopen ACTH-Syndroms nachgewiesen (Allott und Skelton, 1960; O'Riordan et al., 1966). Bei
den meisten Patienten traten die Symptome der Endokrinopathie und des begleitenden Tumors gleichzeitig auf (Bagshawe, 1960). O'Riordan et al. (1966) beschrieben einen Fall,
bei dem erst nach der Bestrahlung und operativen Entfernung des Primärtumors ACTH-sezernierende Metastasen zur
Ausbildung eines Cushing-Syndroms führten.
Die Ausscheidung von Testosteron und Androgenmetaboliten befanden sich im Normbereich, nur Holzmann et al.
(1968) beschrieben bei einer 32-jährigen Frau mit einem ektopen ACTH-Syndrom, einem kleinzelligen Karzinom und
starken Virilisierungserscheinungen eine um das 40- bis 100fach gesteigerte Testosteronausscheidung.
Die Lebenserwartung beim ektopen ACTH-Syndrom reichte in der Regel von 30 Tage bis zu 2 Jahre (Labhart, 1971c),
im Durchschnitt 9 Monate. Gelang es jedoch, den Tumor
rechtzeitig zu diagnostizieren und radikal operativ zu entfernen, war die Lebenserwartung höher; in einigen Fällen wurde sogar eine Fünfjahresheilung erreicht (Cohen et al., 1960;
Riggs und Spraguf, 1961; Anderson und Glenn, 1966; Steel
et al., 1967 ; Morse et al., 1967; Welbourn et al., 1971; Vingerhoeds et al., 1971; Johnston und Waismann, 1971).
Die Diagnose ektopes ACTH-Syndrom bietet keine größeren
Schwierigkeiten, wenn sich bei einem Tumor Symptome eines Cushing-Syndroms entwickeln. Bei einem foudroyanten
Verlauf eines ektopen ACTH-Syndroms ohne sicheren Tumornachweis kann man dagegen die Paraneoplasie nur vermuten: Eine rasch zunehmende Pigmentierung, eine hypokaliämische Alkalose und erhöhte Corticosteroidwerte im
Plasma und Urin sind wichtige diagnostische Hinweise.
Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung einer frühen Diagnose des Tumors. Die Feststellung einer zunächst pathogenetisch unklaren hypokaliämischen Alkalose und muskulären Adynamie kann sich als wertvolles diagnostisches Leitsymptom für
die Früherkennung eines ektop endokrin aktiven malignen Tumors erweisen.
Differenzialdiagnostische Bedeutung kommt den Tests mit
ACTH i.v., Dexamethason und Metopiron zu. Beim ACTHStimulations-Test wird die Ausscheidung der 17-Hydroxycorticosteroide und der 17-Hydroxycorticoidspiegel im Plasma während einer 8-stündigen ACTH-Dauerinfusion verfolgt (Martin und Hamman, 1966; Flury et al., 1971; Labhart, 1971C). Nur bei einem Teil der Patienten mit ektopem
ACTH-Syndrom kam es im Verlauf dieser Tests zu einem
Anstieg der Steroidproduktion sowie der Plasma und Urinkonzentration, bei den übrigen Fällen war die Nebennierenrinde schon maximal stimuliert (Hallwright et al., 1964; Jakobasch, 1967).
2 Extrapankreatische Hypoglykämie
Aufgrund der unterschiedlichen pathologischen Anatomie
und Lokalisation der Neubildungen unterscheidet man mehrere Syndrome, die nach den Autoren der Erstbeschreibung
benannt werden: mesenchymale Tumoren beim Doege-Potter, Hepatome beim Nadler-Wolfer-Elliott-Syndrom, Tumoren der Nebennierenrinde beim Anderson-Syndrom und
Pseudomyxome beim Rosenfeld-Syndrom. Karakteristisch
für diese Paraneoplasie ist die Nüchtern-Hypoglykämie, die
nicht auf einen Inselzelltumor zurückzuführen ist. Die Pathogenese wird durch eine Überproduktion von ICF-2 (Insulin like growth factor) erklärt.
Nach radikaler chirurgischer Entfernung des Tumors bildeten
sich häufiger die Zeichen des Hyperkortizismus – mit Ausnahme der Hyperpigmentierung – innerhalb kurzer Zeit zurück (Cohen et al., 1960; Riggs und Sprague, 1961; Kogut
und Donell, 1961; Micic und Arsenijevm, 1963; Jarett et al.,
1964; Livingston, 1965; Anderson und Glenn, 1966). Eine
Strahlenbehandlung des Primärtumors war meist von geringer Bedeutung, da sie nicht auf die Metastasen einwirkte. Lediglich beim Fall von Anderson und Glenn (1966) war sie
erfolgreich.
2.1 Doege-Potter-Syndrom
Begriffsbestimmung
Beim Doege-Potter-Syndrom handelt es sich um mesenchymale Tumoren, die durch hypoglykämische Anfälle klinisch charakterisiert sind.
Eine bilaterale Adrenalektomie kam dann in Betracht, wenn
die endokrinen Symptome bei noch geringer Ausdehnung
des Primärtumors sehr ausgeprägt waren. Ob sie den Cortisolspiegel senkte, die Progression und Metastasierung des
Tumors verzögerte, ist ungewiss (Wyss et al., 1971). Eine
Pathogenese
Die Pathogenese des Doege-Potter-Syndroms läßt sich nicht
durch einen einzelnen pathogenetischen Mechanismus erklären. Die unterschiedlichen biochemischen Befunde verschie-
10
Extrapankreatische Hypoglykämie
dener Autoren führten Laurent et al. (1971) auf die abweichenden Analysetechniken und Tests sowie auf die unterschiedlichen Bedingungen zurück, unter denen das zu untersuchende Material gewonnen wurde.
auf das Fettgewebe von Ratten in vitro einen antilipolytischen Effekt zeigte. Sie folgerten hieraus, dass eine Lipolysehemmung die Glucoseoxidation begünstige und so zu einer
Hypoglykämie führe.
Allen Theorien zur Pathogenese gemeinsam ist, dass die
mesenchymalen Tumoren als allein ursächlich für die Hypoglykämie angesehen werden (Meyer-Hofmann, G.,
1960). Es werden folgende Mechanismen diskutiert:
–
Hypoglykämie bei einem metaplastischen Nesidioblastom,
–
Hypoglykämie infolge einer direkten mechanischen
Wirkung des Tumors,
–
Hypoglykämie infolge einer primären Anomalie des
Insulins sowie infolge der Produktion einer insulinähnlichen Substanz,
–
Hypoglykämie infolge einer primären Beeinflussung
des Fettstoffwechsels,
–
Hypoglykämie aufgrund von Störungen im Glucosestoffwechsel.
● Primäre Störung des Glucosestoffwechsels. Exzessiver Glucoseverbrauch durch den Tumor. Diese Hypothese
wurde von vielen Autoren mit folgenden Argumenten diskutiert:
–
hohes Gewicht der Tumoren,
–
Milchsäurekonzentration im Plasma deutlich erhöht
(August und Hiatt, 1958; Barjon, 1961; Frerichs,
1970),
–
erhöhte Milchsäurekonzentration im Tumor (Barjon
und Labauge, 1961; Laurent, 1969),
–
erhöhte Konzentration von hyperanabolen Substanzen
(Glykogen, Aminosäuren u. a.) (Sellman et al., 1959;
Laurent et al., 1971).
Gegen diese Theorie wurde eingewandt:
–
Nicht alle Tumoren waren sehr groß (Scholz et al.,
1957; Boshell et al., 1964),
–
die Tumoren entwickelten sich langsam (Lowbeer,
1961),
–
der Glucoseverbrauch durch die Tumoren war in vitro
»mäßig« (Miller et al., 1959),
–
eine zu erwartende hyperplastische Reaktion des Pankreas lag nicht vor (Hayes et al., 1961).
● Metaplastisches Nesidioblastom. Skillern et al. stellten
1954 die Hypothese der Metaplasie von Tumoren, die von
Inselzellen des Pankreas abstammen, auf. Es wurden in der
Folgezeit verschiedene Fälle mitgeteilt, bei denen der immunchemisch bestimmte Plasmainsulinspiegel sehr hoch
war (Oleesky et al., 1962; Samols, 1963).
● Die Fähigkeit eines Spindelzellsarkoms des Pankreas
Insulin zu sezernieren, ist bekannt. Nach Skillern et al.
(1954) kann eine fibrosarkomatöse Metastase eines derartigen Sarkoms die Störungen im Glucosestoffwechsel hervorrufen. Laurent et al. (1971) wiesen jedoch darauf hin, dass
in einem Großteil der von diesen Autoren beschriebenen Fälle im Pankreas keine Hinweise für einen Primärtumor gefunden wurden. Die von Skillern aufgestellte Hypothese kann
daher nur für extrem seltene Sonderfälle Gültigkeit haben.
● Sekretion einer insulinähnlichen Substanz durch den
Tumor. Es wurde eine insulinähnlichen Substanz im Tumorgewebe angenommen, deren Aktivität jedoch durch Inhibitorsubstanzen unterdrückt wurde. Unter bestimmten Bedingungen könnte es zu einer Aktivierung dieser »lnsulinoide« kommen und somit zu Hypoglykämie (Roffo, 1927; August und Hiatt, 1958; Miller et al., 1959; Schonfeld et al.,
1961; Steinke et al., 1962; Field et al., 1963; Floyd et al.,
1963; Saeed et al., 1969).
● Direkte mechanische Wirkung des Tumors. Neben
vielen anderen Autoren hatte insbesondere Layzer (1951)
diese Hypothese nach Auswertung von 21 Fällen aufgestellt.
–
Einwirkung des Tumors auf den N. vagus, splanchnicus oder das Ganglion coeliacum;
–
Störung der autonomen Innervation der Leber, wodurch eine erhöhte Glykogenolyse bewirkt wird;
–
intrapankreatische venöse Stase, welche das Pankreas
zu verstärkter Sekretion von Insulin stimuliert.
–
Primäre Anomalien des Insulins hinsichtlich Struktur
und Stoffwechsel.
Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (TFG: insulin like
growth factor) sind Polypeptide, die dem Insulin sehr ähnlich sind. Sie werden in Hepatozyten und anderen Gewebezellen produziert. Man unterscheidet zwei Varianten:
–
IGF-1 (Somatomedine C) wird in einer späten Phase
der Zellentwicklung und -differenzierung – nach Stimulation durch das Wachstumshormon Somatotropin – produziert. Unter pathologischen Bedingungen
wird es bei der Krebsentwicklung (verstärkte Zellproliferation und Unterdrückung der Apoptose) nachgewiesen.
–
IGF-2 (Somatomedine A) wirkt als Wachstumsfaktor
bereits in der Fetalphase. Man hat es bei frühkindlichen Hirntumoren und Mammkarzinomen beobachtet.
● Primäre Störung im Fettstoffwechsel. Samols (1963)
sah das Absinken der Konzentration von nicht veresterten
Fettsäuren im Serum als Folge eines vom Tumor produzierten Insulins. Froesch et al. (1963) hingegen konnten experimentell nachweisen, dass die Konzentration der nicht veresterten Fettsäuren im Plasma durch eine künstlich hervorgerufene Hyperglykämie (Glucagon) nicht verändert wurde
(Hayes et al., 1961; Laurent et al., 1971). Jakob et al. (1966)
isolierten aus dem Serum eines Patienten eine Substanz, die
Hohe, langandauernde Werte von IGF-1 und IGF-2 können
für die Entstehung und Progression von Prostatakarzinomen von Bedeutung sein.
11
Endokrine und renale Paraneoplasien
Bei 4 Patienten bestand zuvor ein Diabetes mellitus (Bousvaros, 1960; Nesbitt et al., 1958; Murphy, 1963; Vaissman,
1964), von denen 2 mit Insulin behandelt wurden. Mit der
Entwicklung des Tumors »stabilisierte« sich der Diabetes bevor die Hypoglykämie klinisch manifest wurde. Als Begleitsymptome und Komplikationen wurden Gastro-DuodenalUlzera (Scholz et al., 1957; Nesbitt et al., 1958), eine paraneoplastische Acanthosis nigricans (Froesch, 1963) sowie eine
hypertrophische pulmonale Osteoarthropatie Pierre-Marie
beschrieben (Crawford, 1931; Barjon und Labauge, 1961;
Fikenscher und Biom, 1963).
Pathologische Anatomie
Das pathologisch-anatomische Substrat des Doege-PotterSyndroms ist ein mesenchymaler Tumor.
Tumorhistologie beim Doege-Potter-Syndrom
Fibrosarkome
73
Leiomyosarkome
10
Lymphosarkome
4
Hämangioperiytome
3
immunoblastisches Lymphome
3
Rhabdomyosarkome
2
M. Hodgkin
1
keine Angabe
4
Insgesamt
100
Auffallend ist, dass bei etwa 10% der Fälle mit Doege-Potter
Syndrom gleichzeitig auch eine Störung der Schilddrüsenfunktion vorlag. Bei 7 der 8 beschriebenen Fälle handelte es
sich um Frauen. Barenghi (1965, 1966) berichtete über einen
37-jährigen Mann mit Gynäkomastie, Impotenz, hyperthyreoter Struma, Hypoglykämie und einem retroperitonealen Fibrosarkom.
Dignität der Primärtumoren: Die Beurteilung der Malignität dieser Tumoren kann schwierig sein. Nach Auswertung der Literaturangaben kann man annehmen, dass in 75%
der Fälle die Malignität sicher oder zumindest sehr wahrscheinlich war und nur in 13% ein gutartiger Tumor vorlag.
Bei 12% der Neubildungen konnte über die Dignität keine
sichere Aussage gemacht werden. Bei etwa 25% der Geschwülste lagen Lebermetastasen vor.
Der Krankheitsverlauf hing von der Malignität des Tumors
ab. Die Überlebenszeit wurde durch die Hypoglykämie nicht
beeinflusst, wenn sie behandelt wurde (Laurent et al., 1971).
Bei 45 Publikationen konnten folgende Angaben ermittelt
werden: 19 Todesfälle, 4 Rezidive mit unbekanntem postoperativem Verlauf und 22 »geheilt«. Hier sei erwähnt, dass
die Kontrollzeit dieser 22 geheilten Patienten weniger als 5
Jahre betrug.
Das Volumen sowie das Gewicht der publizierten Tumoren zeigten große Abweichungen: Die schwerste Geschwulst
wog 19,9 kg (Duncan und Schless, 1961), die leichteste
0,31kg (Crocker und Veith, 1965).
Die Topografie dieser Neubildungen berücksichtigt folgende Lokalisationen: intrathorakal (24 Fälle), intraabdominal
(39 Fälle), retroperitoneal (25 Fälle) und peripher (1 Fall).
Bei den restlichen 11Fällen konnte die Tumorlokalisation anhand der Literaturangaben nicht bestimmt werden.
2.2 Nadler-Wolfer-Elliott-Syndrom
Begriffsbestimmung
Beim Nadler-Wolfer-Elliott-Syndrom handelt es sich vorwiegend um hepatozelluläre Karzinome, bei denen im Verlaufe
der Erkrankung hypoglykämische Anfälle vorkommen. Nach
Untersuchungen von McFadzean und Yeung (1969) kommt
dieses Syndrom bei 27 bis 30% aller Hepatome vor.
Klinik
Im Vordergrund des klinischen Bildes des Doege-Potter-Syndroms kann sowohl die Tumorsymptomatik als auch die Hypoglykämie stehen. Der jüngste Patient war ein 14-jähriger
Junge (Nissan et al., 1968), die älteste eine 83-jährige Frau
(Rosselin et al., 1967). Geschlechtsverhältnis 1: 1. Bevorzugt
befallen war die Altersgruppe zwischen dem 51. und dem 70.
Lebensjahr (mehr als 50% der Fälle).
Pathogenese
Ein Tumor wird als Ursache der Hypoglykämie gedeutet.
Die besondere topografische Lage dieser Neubildungen
sollen – neben den bereits beim Doege-Potter-Syndrom
diskutierten pathogenetischen Mechanismen – noch folgende berücksichtigt werden:
–
Störung der autonomen Leberinnervation,
–
stark erhöhter Glucoseverbrauch durch den Tumor,
–
Hyperinsulinismus (s. Doege-Potter-Syndrom),
–
Störung der Leberfunktion.
Sehr oft standen die Tumorsymptome wie Gewichtsabnahme, Zunahme des Bauchumfangs bei intraabdominellen oder
Atembeschwerden bei intrathorakalen Neubildungen im
Vordergrund. Die Hypoglykämie trat häufig erst nach dem
2. oder 3. Tumorrezidiv auf (Skillern et al., 1954; Sellman et
al., 1959; Leger et al., 1963; Subauste et al., 1965; Tugaye
et al., 1965). Die von den Patienten beschriebenen Symptome (Schwächeanfall, Nachtschweiß, Ruhelosigkeit, Angstgefühle, Bewusstseinstrübung, Verschwinden dieser Symptome nach einer kalorienreichen Mahlzeit sowie die biochemisch nachweisbaren Blutzuckerwerte) erlaubten eine
schnelle und sichere Diagnose einer Hypoglykämie. Dennoch wurden mehrere Patienten aufgrund der zentralnervösen Symptomatik zunächst in Neurologische Abteilungen
eingewiesen (Silvis und Simon, 1956; Kuijer, 1961; Oleesky,
1962; Egeli et al., 1965).
● Klein und Klein (1959) sahen in der Störung der autonomen Leberinnervation die Ursache für eine gesteigerte
Glykogenolyse, die infolge der ein geschränkten Leberfunktion zu einer Verarmung an Glucose führte. Mallet-Guy und
Feroldi (1966) verneinten jedoch aufgrund experimenteller
Untersuchungen die Bedeutung der autonomen Leberinnervation für die Mobilisierung von Leberglykogen.
● Stark erhöhter Glucoseverbrauch durch den Tumor.
McFadzean und Yeung (1969) sahen im stark erhöhten Glucoseverbrauch durch den Tumor und in der verminderten
12
Extrapankreatische Hypoglykämie
Nadler-Wolfer-Elliot-Syndrom. Unterschiedlicher Hypoglykämieverlauf
Als unspezifische Nebenbefunde beschrieben Edmundson
(1954) eine vorübergehende Monoplegie, Olmer et al. (1962)
ein perforiertes Duodenalulkus. Die Prognose war infaust,
da die Patienten innerhalb eines Jahres verstarben.
Nachlieferung von Glucose (Zerstörung des restlichen Lebergewebes, Unterernährung) die Ursache der Hypoglykämie bei Tumoren des Typs A. Untersuchungen des Blutphosphorspiegels während einer experimentell erzeugten
Hyperglykämie zeigten nur geringe Schwankungen. Dies
weist auf einen nur geringen peripheren Verbrauch der Glucose hin.
2.3 Anderson-Syndrom
Begriffsbestimmung
Beim Anderson-Syndrom wird die paraneoplastische Hypoglykämie durch ein Nebennierenrindenkarzinom hervorgerufen.
● Hyperinsulinismus. Produktion einer insulinähnlichen
Substanz durch den Tumor (vergl. Doege-Potter-Syndrom).
● Störung in der Leberfunktion. Nadler und Wolfer
(1929) wiesen bereits auf den sehr geringen Glykogengehalt
im Lebergewebe der Hepatompatienten hin. McFadzean und
Yeung (1956) bestätigten diese »Dispersion des Leberglykogens« bei m Typ A. Bei den Tumoren des Typs B bestand eine zunehmende Reaktionsträgheit auf intravenös zugeführtes
Glucagon. Bei der Obduktion konnten sie im geschwulstfreien Lebergewebe große Mengen von Glykogen (21,2
mg/g) nachweisen. McFadzean und Yeung (1969) sahen in
dieser erworbenen Glykogenspeicherkrankheit einen zusätzlichen Faktor für die Entstehung der Hypoglykämie und einen wichtigen histochemischen Befund zur Differenzialdiagnose der beiden Tumortypen A und B.
Von den 19 Fällen eines Tumors der Nebennierenrinde mit
Hypoglykämie konnte bisher nur in 10 Fällen die Tumordiagnose eindeutig histologisch gesichert werden. Angaben über
den biochemischen Nachweis stark erhöhter Ausscheidungen
von 17-Ketosteroiden und 17-Hydroxysteroiden im Urin
(mg/24 h) waren ein weiteres Indiz für das Vorliegen eines
Tumors der Nebennierenrinde. Im Vordergrund des klinischen Bildes stand ein Cushing-Syndrom (Fettansatz am
Stamm, Vollmondgesicht, Virilismus u. a.). Die Hypoglykämie trat in den meisten Fällen in den Hintergrund und wurde häufig erst nach komatösen Anfällen diagnostiziert.
Pathologische Anatomie
Das pathologisch-anatomische Substrat des Nadler-WolferElliott Syndroms war in den meisten Fällen ein hepatozelluläres Karzinom. Primäre mesenchymale Leberneubilungen
oder Metastasen als Ursache eines Nadler-Wolfer-ElliottSyndroms wurden nur selten beobachtet. Die Leber war stark
vergrößert; ihr Gewicht betrug bis zu 6,8 kg (lmperato und
Lipton, 1965), bei keinem Fall lag es unter 2 kg.
Pathogenese
Als Ursache der Hypoglykämie beim Anderson-Syndrom
wird der Nebennierenrindentumor angegeben. Neben den
bereits beim Doege-Potter- sowie Nadler-Wolfer-Elliott Syndrom beschriebenen Hypothesen zur formalen Pathogenese
der Hypoglykämie werden noch folgende Gesichtspunkte
angeführt: Nach Eymontt et al. (1965) verbraucht nicht nur
der Tumor in erhöhtem Maße Glucose, sondern der gesamte
Organismus. Der Tumor soll in großen Mengen anabol wirkende Steroide produzieren. Der hohe Glucose-Verbrauch
könnte bei sistierender oder zumindest weitgehend eingeschränkter Gluconeogenese nicht gedeckt werden. Kühnlein
und Meythaler (1958) isolierten eine Substanz aus dem Tumor, die eine insulinähnliche Wirkung zeigte. Kreisberg et
al. (1970) vertraten die Ansicht, dass diese Tumoren eine
Substanz produzieren und freisetzen, die auf das periphere
Gewebe und auf die Leber wie Insulin wirken, bisher aber
nicht identifiziert werden konnte.
Klinik
Die Geschlechtsverteilung beim Nadler-Wolfer-Elliott Syndrom zeigt eine deutliche Geschlechtsprädisposition, denn
in 80% der Fälle waren männliche Patienten betroffen. Zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr lag der Häufigkeitsgipfel
(30% aller berichteten Fälle).
Die Zeitspanne zwischen dem Auftreten der HypoglykämieSymptome (s. Doege-Potter-Syndrom) und dem Tod des Patienten betrug nur in Ausnahmefällen mehr als ein Jahr (Imperato und Lipton, 1965).
13
Endokrine und renale Paraneoplasien
Anderson-Syndrom
Während in den bisher berichteten Fällen des Doege-Potterund des Nadler-Wolfer-Elliott-Syndroms die Hypoglykämiesymptome im Vordergrund standen, ist typisch für das Anderson-Syndroms, dass andere Begleitsymptome klinisch
auffällig waren. Nur bei 2 Fällen beherrschte die Hypoglykämie die klinische Symptomatik (Schamaun, 1957; Kühnlein, Meythaler, 1958). In den anderen Fällen fielen neben
den Tumorsymptomen und einer Hepatomegalie (nicht obligat) andere endokrine Symptome auf.
Pathologische Anatomie
Alle bisher bei diesem Syndrom gefundenen Tumoren der
Nebennierenrinde erwiesen sich als maligne. Unsicherheit in
der histologischen Diagnose der Nebennierenrindenkarzinome lag bereits in dem von Anderson (1930) beschriebenen
Fall vor: »Karzinom der Nebennierenrinde, im histologischen Bild einem Hepatom ähnelnd«. Der Tumor zeigte ein
infiltratives Wachstum (Kühnlein und Meythaler, 1958; Fonkalsrud et al., 1964) und setzte Metastasen in Lunge, Leber,
regionäre Lymphknoten (Dohan et al., 1953). Bevorzugt war
die linke Nebenniere befallen (8 von 10 Fällen). Das Tumorgewicht schwankte zwischen 330 g (Carpenter jr., 1953) und
3 kg (Williams, 1961), im Durchschnitt 2,2 kg. Die kontralaterale Nebenniere war in den meisten Fällen verkleinert
(Fonkalsrud,1964).
Die klinisch manifeste Hyperaktivität der Nebennierenrinde
führte zur Ausbildung eines Cushing-Syndroms (Fettansatz
am Stamm, Vollmondgesicht, Striae, Akne, Hirsutismus) und
bei Frauen zu Virilisierungserscheinungen wie Hypertrophie
der Klitoris (Broster und Patterson, 1948), Ausbleiben der
Pubertät (Broster und Patterson, 1948) und Störungen der
Menstruation (Eymontt et al., 1965).
Klinik
Es zeigte sich keine besondere Geschlechtsbevorzugung. In
4 Fällen waren Männer, in 6 Frauen betroffen. Auffallend ist,
dass die Krankheit in den ersten Lebensjahrzehnten gehäuft
auftrat (bis zum 30. Lebensjahr 60% aller Fälle). Der jüngste
Patient war ein 14 Jahre altes Mädchen (Broster und Patterson, 1948), der älteste ein 48-jähriger Mann (Williams et al.,
1961).
Die ersten Zeichen einer sich entwickelnden Hypoglykämie
traten erst im Endstadium der Tumorkrankheit auf. Die Gesamtdauer vom ersten Hypoglykämieanfall bis zur Operation, bzw. bei inoperablen Tumoren bis zum Tod, lag im allgemeinen unter 6 Monaten. Die Hypoglykämie trat nur im
Nüchternzustand auf; sie war auch symptomlos (Dohan et
14
Extrapankreatische Hypoglykämie
Hypoglykämie-induzierende epitheliale Tumoren – Rosenfeld-Syndrom
her beschriebenen paraneoplastischen Hypoglykämie-Syndromen diskutierten Theorien und Hypothesen zur Pathogenese treffen auch für dieses Syndrom zu.
al., 1953) oder führte zum Koma (Broster und Patterson,
1948). Die Prognose war meist infaust. In 6 Fällen (die nicht
gesicherten Berichte mit eingeschlossen) erwies sich der Tumor als inoperabel.
Keller et al. (1970) und Adamson et al. (1971) kamen aufgrund eigener Untersuchungen zu dem Ergebnis, dass bei
den von ihnen beobachteten Fällen (Keller: Magenkarzinom;
Adamson: malignes Karzinoid) ein hormonell aktiver Tumor
vorlag, der durch Sekretion einer Insulin-ähnlichen Substanz
zu den schweren Störungen des Glucosestoffwechsels geführt hatte. Bei den Pseudomyxomen (Rosenfeld-Syndrom)
könnte nach Ansicht von Kreisberg et al. (1970) und Eymontt et al. (1965) ein exzessiver Glucoseverbrauch durch
den Tumor bzw. den Gesamtorganismus die Entstehung der
paraneoplastischen Hypoglykämie erklären. Im ersten von
Rosenfeld (1949) berichteten Fall produzierte der Tumor etwa 9 kg Pseudomuzin. Für die Synthese einer solchen Menge von Pseudoschleim müssen große Energiemengen zur
Verfügung gestellt werden.
2.4 Hypoglykämie-induzierende
epitheliale Tumoren
Begriffsbestimmung
Neben den Nebennieren- und Lebergeschwülsten kommen
gelegentlich auch andere epitheliale Neubildungen als Ursache einer paraneoplastischen Hypoglykämie infrage. Bemerkenswert ist diese endokrine Störung bei Pseudomyxomen,
die zu einer syndromalen Koppelung (Rosenfeld-Syndrom)
führt. Seit der ersten Beschreibung von Bielschowsky (1932)
wurden weitere 16 Fälle bekannt, bei denen Tumoren von einer zwar erst spät auftretenden und kurz verlaufenden, aber
sonst typischen Hypoglykämie begleitet wurden.
Pathogenese
Die Hypoglykämie wird auch bei diesem Fällen durch den
begleitenden Tumor hervorgerufen. Die bereits bei den vor-
15
Endokrine und renale Paraneoplasien
● Produktion und Sekretion einer Vitamin-D-ähnlichen
Substanz durch den Tumor. Bürki et al. (1963) untersuchten das Serum und Tumorgewebe eines Patienten mit Hypernephrom und paraneoplastischer Hyperkalzämie auf eine
Vitamin-D-ähnliche Aktivität. Dabei fanden sie beim biologischen Test an der rachitischen Ratte eine Serumaktivität
von 827 IE/100 ml, die um das Vierfache gegenüber der
Norm gesteigert war. Auch das durch Sektion – nach vorausgegangener 6-tägiger Steroidmedikation – gewonnene Tumorgewebe zeigte im Rattenversuch eine zwar geringere, jedoch deutliche Vitamin-D-Aktivität. Unter kalziumarmer
Kost und Prednisonbehandlung sank der Kalziumspiegel von
16,4 mg% auf l2,2 mg%. Die Glucocorticoide sind VitaminD-Antagonisten und hemmen in erster Linie die durch Vitamin D geförderte enterale Kalziumresorption.
Pathologische Anatomie
Die nachgewiesenen Geschwülste wiesen weder makroskopisch noch mikroskopisch Besonderheiten auf. Über Größe
und Gewicht der Tumoren lagen nur vereinzelte Angaben
vor. In einigen Fällen waren die Metastasen des Tumors größer als der Primärtumor (Bielschowsky, 1932; Derot et al.,
1959). Am häufigsten wurden sie in den regionären Lymphknoten und der Leber beobachtet. Bei keinem Fall konnten
Pankreasveränderungen festgestellt werden.
Klinik
Die Geschlechtsverteilung von 14 Fällen zeigt eine Bevorzugung des männlichen Geschlechts (2 : 1).
Die Hypoglykämie zeigte keine Besonderheiten. Die ersten
Zeichen der Störung traten meist erst nach einer längeren
Nahrungskarenz auf. Bei einigen Fällen, in denen die Leber
durch die Metastasen weitgehend zerstört war, trat die Hypoglykämie erst einige Tage vor dem Tode auf (Bielschowsky, 1932; Derot et al., 1959). Diese erst im Finalstadium der
Erkrankung auftretende Hypoglykämie ist für das Rosenfeld
Syndrom typisch.
● Die normale alkalische Serumphosphatase spricht für
eine Vitamin-D-Aktivität und gegen eine parathormonähnliche Wirkung.
● Die manifeste Hypophosphatämie (1,6 mg%) ist durch
eine gesteigerte Phosphaturie (erhöhte »tubular rejection
fraction« für Phosphate) zu erklären. Sie kann wie bei der
Vitamin-D Intoxikation durch die renale Wirkung VitaminD-ähnlicher Substanzen ·auftreten (Hennemann et al., 1956;
Plimpton und Gellhorn, 1956; Bürki et al., 1963).
3 Das paraneoplastische
Hyperkalzämie-Syndrom
Von Interesse ist die von Erslev (1970) berichtete Beobachtung,
dass gewisse Tumoren – insbesondere Mammakarzinome – 7-Dehydrocholesterol bilden können. Diese auch als Provitamin D
(Ergosterin) bezeichnete Verbindung kann auch eine Hyperkalzämie hervorrufen.
Begriffsbestimmung
Mit der Bezeichnung »paraeoplastisches HyperkalzämieSyndrom« (ICD-E83.5) wird eine Reihe von Krankheitssymptomen bei Tumoren ohne osteolytische Skelettmetastasen zusammengefasst, die als direkte Folge einer Hyperkalzämie auftreten, keine wesentlichen morphologischen Veränderungen hervorrufen und nach einer Behandlung der Neubildung meistens wieder rasch verschwinden (Plimpton und
Gellhorn, 1956; Watson, 1963; Omenn et al., 1969; Muggia,
1970; Labhart, 1971b; Neville, 1972; Ross, 1972). Die Tumorhyperkalzämie gehrt zu den häufigsten endokrinen Paraneopalsien. Man schätzt, dass sie bei 5% der Krebsleiden
vorliegt.
● Produktion und Sekretion einer die Nebenschilddrüsen stimulierenden Substanz durch den Tumor. Klemperer (1923) versuchte die paraneoplastische Hyperkalzämie
durch eine Hormonprodution im Tumor zu erklären. Er fand
bei einer Patientin mit einem Mamma-Ca eine Hyperkalzämie, eine Nephrokalzinose sowie eine Hyperplasie der
Nebenschilddrüsen und schloss daraus, dass der Tumor eine
Substanz produziert, die die Hormonproduktion der Nebenschilddrüsen stimuliert.
In den meisten Fällen waren die Nebenschilddrüsen normal oder
atrophisch (Plimpton und Gellhorn, 1956; Azzopardi et al.,
1968; u. a.). Eine subtotale (Stone et al., 1961; Lamberg, 1964;
Dean et al., 1969; Menguy, 1969) oder totale Parathyroidektomie konnte die Hyperkalzämie nicht beseitigen. Es ist daher anzunehmen, dass die paraneoplastische Tumorwirkung nicht über
eine Stimulierung der Nebenschilddrüsenfunktion zu erklären
ist.
Pathogenese
Eine kausale Bedeutung wurde dem begleitenden Tumor beigemessen, da bei mehreren Fällen die klinischen und biochemischen Zeichen der paraneoplastischen Hyperkalzämie kurze Zeit nach der operativen Entfernung des Tumors verschwanden (Connor et al., 1956; Plimpton und Gellhorn,
1956; Turkington et al., 1966). Es wurden folgende Hypothesen diskutiert:
● Produktion und Sekretion von Parathormon oder einer PTH ähnlichen Substanz durch den Tumor. Nach Albright und Reifenstein (1948) kann eine paraneoplastische
Hyperkalzämie durch die Bildung eines Stoffes mit Parathormonwirkung im Tumor entstehen. Plimpton und Gellhorn
(1956) sowie Connor et al. (1956) beobachteten, dass sich
die Hyperkalzämie bei einem Bronchialkarzinom ohne nachweisbare osteolytischen Skelettmetastasen nach der operativen Entfernung des Tumors zurückbildete. Bei einem Tumorrezidiv traten erneut die klinischen Symptome des paraneoplastischen Hyperkalzämie-Syndroms auf (Plimpton und
● Produktion und Sekretion einer vermehrt Kalziumbindenden Substanz durch den Tumor. Nach Plimpton
und Gellhorn (1956) sowie Magnenat und Perret (1961)
könnte der Tumor eine Substanz bilden, die Kalzium bindet.
Dieser pathogenetische Mechanismus erscheint aber im Hinblick auf den normalen prozentualen Anteil des ionisierten
Kalziums bei diesen Patienten unwahrscheinlich (Plimpton
und Gellhorn, 1956; MGH, l957; Massaro und Owen, 1962).
16
Paraneoplastisches Hyperkalzämie-Syndrom
–
Gellhorn, 1956; Schatten et al., 1958; Smith et al., 1968;
Menguy, 1969).
Zunächst glaubte man, dass kleine Knochenmetastasen übersehen wurden. Häufiger lag eine verstärkte subperiostale Knochenresorption vor, obgleich die Nebenschilddrüse keinerlei
Hinweise auf eine Überfunktion zeigte (Connor et al., 1956;
MGH, 1963; Lamberg et al., 1964). Es ist daher anzunehmen,
dass der Tumor eine oder mehrere Substanzen bildet, die direkt
osteolytisch wirken (Smith et al., 1968).
–
–
Buckle et al. (1970) untersuchten Tumorextrakte auf eine
PTH-ähnliche Wirkung und kamen zu folgenden Ergebnissen: Das immunologische Verhalten der PTH-ähnlichen Substanz im Serum der V. renalis, die das Blut aus einem Nierenkarzinom drainierte, zeigte keine Unterschiede gegenüber
dem Tumorextrakt. Immunologisch wiesen Tumorextrakt
und menschliches PTH zwar keine völlige, aber doch weitgehende Übereinstimmung auf. Die PTH-Aktivität im Serum
der A. und V. renalis ergab eine arteriovenöse Differenz von
1,93 ng/ml (1,93 ·10-1 g/m l). Nach Entfernung des Tumors
fiel das PTH im Serum wieder auf Normalwerte ab
(0,1ng/ml). Die nachgewiesenen PTH-Konzentrationen im
Tumor lagen zwischen 2,2 µg/g Tumorgewebe (Buckle et al.,
1970) und 13,3 µg/g (Tashjian et al., 1964). In einer Lungenmetastase bestimmten Goldberg et al. (1964) eine PTH-Aktivität von 39 µg/g-Metastasengewebe. Diese Konzentrationen waren sehr gering (Buckle et al., 1970).
keine hyperplastischen Nebenschilddrüsen (objektivierbar durch Exploration der Halsorgane bzw. durch
die Obduktion),
keine Wirkung adrenaler Steroide auf die Höhe des
Kalziumspiegels,
Rückbildung der Hyperkalzämie nach einer Tumorresektion,
erneutes Auftreten der Hyperkalzämie bei eeinem Tumorrezidiv.
Die formale Pathogenese des Hyperkalzämie-Syndroms
lässt sich durch die autonome Parathormonaktivität erklären.
Beim paraneoplastischen Hyperkalzämie-Syndrom werden
folgende Veränderungen beobachtet:
–
Erhöhung der Osteozyten- und Osteoblastenaktivität (Goldberg etal.,1964). Ein Zeichen hierfür war
die wechselnd starke Erhöhung der alkalischen Phosphatase; eine Folge der Osteolyse war die vermehrte
Ausschwemmung von Kalzium und Phosphor in den
extrazellulären Raum und ins Serum. Am Skelett entstand ein erhöhter Umsatz des Kalziums und Phosphats (Pearson, 1968).
–
Der Phosphatspiegel im Serum war in den meisten
Fällen niedrig (Tremblay und Ansell, 1964; Thomson,
1966). Die häufiger vorkommende Polyurie beruhte
auf einer direkten Wirkung des Kalziums auf den distalen Tubulus, indem die Wasserreabsorption gehemmt und die »free-water-clearance« gefördert wurde. Die ADH-resistente Polyurie war stets mit einer
im frühen Krankheitsverlauf nachweisbaren Hyposthenurie verbunden (MGH, 1963; Labhart, 1971).
Die intestinale Kalziumresorption war erhöht. Die nur in vereinzelten Fällen beschriebenen Magenulzera bei einem paraneoplastischen Hyperkalzämie-Syndrom waren eine Sekundärerscheinung der Hyperkalzämie (Omenn et al., 1969;
Moolten, 1970).
Heute gilt als gesichert, dass es sich bei der parathormonähnlichen Substanz, um PTHrP (Parathyroid hormone related
Protein) handelt. Dieser Stoff, der bei gesunden Erwachsenen nicht synthetisiert oder sezerniert wird, kann bei 80%
der paraneoplastischen Hyperkalzämien nachgewiesen werden. Er zeigt in seiner Wirkung ähnliche Eigenschaften wie
das Parathormon: Es stimuliert den Knochenabbau mit Freisetzung von Kalzium und verstärkt die renale Reabsorption
im distalen Tubulus. Ferner spielt es eine Rolle in der Organentwicklung (Zahneruption, Mammaentwicklung). Ein echtes Parathormon wurde nur selten (Nieren-, Lunge-, Schilddrüsen- und Thymustumoren) nachgewiesen.
Osteolysen (scharf gezeichnete Knochendefekte) und
Osteoporosen (diffuser Kalziumabbau) spielen – im Rahmen des Knochenabbaus – eine wichtige Rolle bei der Hyperkalzämie. Typisch ist, dass einige maligne Tumoren (Nieren- und Lungenkarzinom) osteolytische Knochenmetastasen setzen. Dies trifft auch für das multiple Myelom zu. Da
in diesen Fällen die Kalziumfreisetzung auf eine direkte Wirkung der Tumorzellen beruht, gehören diese Tumorosteolysen nicht zu einem paraneoplastischen Syndrom. Der
Nachweis der Metastasen schließt aber nicht aus, dass die
Tumorzellen eine hormonähnliche Aktivität zeigen können.
Neuere Studien gehen auf die Wechselbeziehungen von
Osteoblasen (Knochenabau) und Osteoklasten (Knochenabbau). Dabei konnte in den Tumoren zwei Faktoren nachgewiesen werden: Osteoprotergin (Osteoklasten-inhibierendes
Protein) und Osteoprotergin-Ligand (Zytokin, das die
Oseoklastenaktivität-stimuliert (Kasenwik und Schalboub,
2001).
Pathologische Anatomie
Das pathologisch-anatomische Substrat der paraneoplastischen Hyperkalzämie ist eine maligne, nicht von den Nebenschilddrüsen ausgehende Neubildung. Diese sind normal
bzw. atrophisch (nur gelegentlich sekundär hyperplastisch).
Ferner liegt ein eine subperiostale Knochenresorption unterschiedlicher Ausprägung vor.
Bei Lymphompatienten wurde eine erhöhte Sekretion an
1,25-Dihydroxycholecalciferol beobachtet. Ferner fand man
Stoffe mit knochenabbauender Wirkung (Interleukin 1, Interleukin 6, Tumornekrose-Faktor)
Zusammenfassend stellte Sherwood et al. (1967) folgende
Kriterien auf, die für die Bildung einer PTH-ähnlichen
Substanz durch den Tumor sprechen:
–
Fehlen von osteolytischen Skeletmetastasen,
–
Hypophosphatämie,
Tumorlokalisation: Die Lungen- (34,5%) und die Nierentumoren (22,7%) stellten mehr als die Hälfte aller Geschwül-
17
Endokrine und renale Paraneoplasien
Tumorhistologie bei der paraneoplastischen Hyperkalzämie
ste. Es folgen die Tumoren des Ovars und Pankreas mit je
8,1%.
vor, die geringe tubuläre Phosphatreabsorption sprach jedoch
für eine paraneoplastische Hyperkalzämie.
Die histologische Auswertung ergab 21 Plattenepithelkarzinome unter den 38 Lungentumoren. Plattenepithelkarzinome fanden sich auch in Niere, Uterus, Vulva, Vagina, Penis,
Harnblase, Ösophagus, Mundalveolarleiste und im Halsbereich. Somit wurden 31 der 110 Geschwülste als Plattenepithelkarzinome diagnostiziert.
Eine paraneoplastische Hyperkalzämie kann auch bei tierexperimentellen Tumoren ohne osteolytische Knochenmetastasen beobachtet werden. Wilson et al. (1961) implantierten weißen Kaninchen das XV-2 Impfkarzinom; nach 3 Wochen entwickelte
sich eine Hyperkalzämie und Hypophosphatämie ohne Knochenmetastasen.
Zu de seltenen Beobachtungen zählen die Mitteilungen von
Lytton et al. (1965) und Haauer et al. (1968). In dem von Lytton et al. (1965) beschriebenen Fall kamen im Verlauf von
15 Jahren 3 verschiedene primäre Neoplasien vor. Die Hy-
Bei einem kleinzelligen Karzinom der Lunge (Snedecor und
Baker, 1964) lagen zwar vereinzelte Wirbelkörpermetastasen
18
Paraneoplastisches Hyperkalzämie-Syndrom
perkalzämie trat nach einem Nierenkarzinom auf. Hallauer
et al. (1968) berichten über ein Lymphosarkom. das nach einem symptomfreien Intervall von 12 Jahren zu einer Hyperkalzämie führte.
die Größe der Zellen und Zellkerne sowie der zytomorphologische Aufbau aus Hauptzellen, oxyphilen Zellen und anderen Zelltypen berücksichtigt werden (Seifert und Seemann, 1967).
Galasko und Burn (1971) und Mavligit et al. (1971) beschrieben
erstmalig Mammakarzinome mit einer paraneoplastischen Hyperkalzämie. Bei dem von Mavligit et al. (1971) mitgeteilten
Fall lagen ausgedehnte Knochenmetastasen vor, doch konnte
aus einer Lebermetastase des Tumors eine Substanz mit PTHAktivität isoliert werden. Es muss somit auch den Mammageschwülsten die Fähigkeit PTH-ähnliche Substanzen zu bilden
zugesprochen werden.
Als Veränderungen im Skelettsystem werden eine Osteoporose der Wirbelsäule (Plimpton und Gellhorn, 1956; Fry,
1962) sowie einzelne Solitärmetastasen des Tumors in Knochen und Wirbeln beschrieben. In keinem der Fälle konnte
aufgrund einer Solitärmetastase die bestehende Hyperkalzämie erklärt werden. Die subperiostale Knochenresorption
war im Röntgenbild als Kortikalisatrophie besonders an der
Mittelphalange des Mittelfingers gut erkennen (Albrigh t et
al., 1941; Connor et al., 1956; Lamberg et al., 1964). Diese
Veränderung traten auch an der Kortikalis der Zahnalveolen
auf und wurden als »Verlust der Lamina densa« bezeichnet
(Labhart, 1971b). In einigen wenigen Fällen wurden Veränderungen an den Nieren im Sinne einer Nephrokalzinose
beschrieben (Svane, 1964; Uehlinger, 1964; Keller et al.,
1965).
Die bisherigen Untersuchungen über den Funktionszustand
der Epithelkörperchen bei paraneoplastischen Hyperkalzämien führten zu unterschiedlichen Ergebnissen. Bei den meisten Fällen wurden normale Nebenschilddrüsen beschrieben
(Goldberg et al., 1964; O'Grady et al., 1965 u.a.), nur gelegentlich verkleinerte Drüsen (Samuellson und Werner, 1963)
sowie vereinzelt Epithelkörperchenhyperplasien (MG H,
1957; 1964; Stone et al., 1961; Massaro und Owen, 1962).
Die Frage, ob eine Erhöhung des Blutkalziumspiegels generell zu einer Inaktivierung der Nebenschilddrüsen führt, wird
von den meisten Autoren verneint (Kracht, 1967a). Um eine
histologische Aussage über den Aktivitätszustand der Epithelkörperchen zu machen, müssen das Gewicht der Nebenschilddrüsen, die Durchsetzung mit Fett- und Bindegewebe,
Klinik
Die Geschlechtsverteilung ergab eine leichte Verschiebung
zugunsten des männlichen Geschlechts (3 : 2). Der Altersgipfel lag im 7. Dezennium. Nach Angaben von Carey
(1966) findet man eine paraneoplastische Hyperkalzämie in
19
Endokrine und renale Paraneoplasien
Paraneoplastische Hyperkalzämie. Klinik
6% aller Malignome ohne Skeletmetastasen, nach Locks
(1962) in 7,5% der Fälle. Azzopardi (1969) beobachtete die
Paraneoplasie in 16% der Lungenkarzinome ohne osteolytische Skelettmetastasen. Über die Häufigkeit bei anderen
Organtumoren (z.B. Nieren, Ovar, Pankreas) liegen keine
Angaben vor.
Wahnerlebnissen. Vergleichende Untersuchungen ergaben,
dass diese Reaktionsform erst bei einem Serumkalziumspiegel von mehr als 16 mg% auftrat (Kind, 1959). Diese psychische Veränderung bildeten sich – nach Beseitigung der
Hyperkalzämie – rasch zurück (Plimpton und Gellhorn,
1956; Schatten et al., 1958; Breidahl und Ritschie, 1962; Cabau et al., 1968; Buchsbaum, 1969; Kissel et al., 1970).
Die häufigsten und wichtigsten klinischen Symptome waren: Polydipsie
–
Nausea, Anorexie, Obstipation
–
Niere: Nykturie Polyurie
–
Zentralnervensystem: Lethargie Bewusstseinseintrübung Desorientierung Somnolenz
–
Koma
In etwa 55% aller ausgewerteten Fälle lag der Serumkalziumspiegel über 14,5 mg% (normal: 9,0 bis 10,5 mg%). Der
bisher höchste Kalziumwert wurde von Stone et al. (1961)
mit 22,5% angegeben. Bei 56% der Patienten lag der Serumphosphorspiegel unter 3,0 mg% (normal: 3-3,5 mg%). Der
niedrigste Wert lag bei 1,1mg% (Menguy, 1969).
Als erstes renales Symptom fand sich meistens eine Nykturie, die in eine Polyurie überging. Eine häufige Folgeerscheinung war ein quälendes, durch keine Trinkmenge zu löschendes Durstgefühl.
Neben der ausgeprägten Hyperkalzämie und Hypophosphatämie bestand eine deutliche Hyperkalziurie und Hyperphosphaturie. Die Phosphatclearance war erhöht (20,6
ml/min., Samuelsson und Werner, 1963), die tubuläre Phosphatreabsorption vermindert (Hallauer et al., 1968). Die alkalische Phosphatase war normal bis leicht erhöht, die BSG
war in vielen Fällen stark beschleunigt (60 bis 100 mm/lh)
Zu den gastrointestinalen Symptomen zählten Inappetenz
und unmotivierte periodisch wiederkehrende Brechanfälle.
Neurologischen Symptome waren die Muskelschwäche, die
sich im Rahmen einer allgemeinen Schlaffheit, Asthenie und
erhöhter Ermüdbarkeit bei körperlicher Anstrengung entwikkelten. Die Sehnenreflexe wurden als normal oder leicht abgeschwächt beschrieben (Kissei et al., 1970).
In den meisten Fällen bestand auch eine Anämie mit Hämoglobinwerten von 9,1g% (Plimpton und Gellhorn, 1956; MG
H 80, 1961; Stone et al., 1961; Goldberg et al., 1964; Buckle
et al., 1970).
Serumelektrophoretische Untersuchungen zeigten eine
Verschiebung der Fraktionen zugunsten der α- und β-Globuline. Neben einer Hypoalbuminämie lag häufiger auch eine deutliche Hyperglobulinämie vor (Abouav, 1959; Snedecor und Baker, 1964; Turkington et al., 1966; Kofstad et al.,
1967).
Es wurden auch spontan auftretenden psychischen Störungen beobachtet (Kissel et al., 1970), die nach Untersuchungen von Bleuler (1954) bei fast jeder endokrinen Störung
vorkommen können. Die chronische Form, das hirnfokale
Psychosyndrom, wurde auf eine umschriebene Stoffwechselstörung des Gehirns zurückgeführt. Das klinische Bild war
durch Veränderungen der Stimmung und der Antriebshaftigkeit geprägt. Bei der zweiten Form lag eine diffuse Hirnschädigung vor, die in den Rahmen des akuten exogenen Reaktionstyps gehörte. Klinisch äußerte sie sich in Form einer
mehr oder weniger rasch einsetzenden Benommenheit oder
Somnolenz mit Übergang in Präkoma und Koma oder einer
Erregung bzw. Verwirrung mit Halluzinationen, Traum- und
Der nicht-Protein-gebundene Stickstoff (NPN) lag im
Normbereich und stieg erst terminal – als Ausdruck einer beginnenden Niereninsuffizienz – an (Loebel und Walkoff
1962; Goldberg et al., 1964).
Zu den Nebenbefunden zählten die hypokaliämische Alkalose, die zwar nicht sehr ausgeprägt war, aber den Allge-
20
Ektopes ADH-Syndrom
meinzustand des Patienten beeinträchtigte (MGH, 1963;
Goldberg et al., 1964; Tashjian et al., 1964).
Als formale Pathogenese nahm man eine »inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons« an (Schwartz et al.,
1957). Die Herkunft des ADH war aber unklar. Es wurden
folgende Möglichkeiten diskutiert:
Die zeitliche Korrelation zwischen dem ersten Auftreten
der Symptome von Tumor und Hyperkalzämie war sehr
unterschiedlich. Bei etwa einem Drittel aller Fälle wurde der
Tumor vor der Hyperkalzämie röntgenologisch und durch
Biopsie diagnostiziert (MGH, 1964; Keller et al., 1965). Bei
20% der Patienten wurden Tumor und Endokrinopathie
gleichzeitig beobachtet. Bei ca. 50% aller Fälle konnte erst
nach der Obduktion die Verdachtsdiagnose einer malignen
Neubildung bestätigt werden.
● Mechanische Stimulierung hypothalamischer Kerne
durch Gehirnmetastasen. In vielen Fällen wurden jedoch
keine Gehirnmetastasen gefunden, sodass dieser Mechanismus sehr unwahrscheinlich war (Roberts, 1959; Amatruda
et al., 1963; Williams, 1963; Delaere et al., 1965; de Sousa
und Mach, 1965).
● Stimulation der Rezeptoren im Mediastinum über den
N. vagus. Gegen diese Hypothese sprach die Tatsache, dass
eine tumoröse Vagusinfiltration nicht obligat war.
Bei der Differenzialdiagnostik der paraneoplastischen
Hyperkalzämie sind ein Hyperparathyreoidismus, eine Vitamin-D-lntoxikation, ein Milch-Alkali-Syndrom (BurnettSyndrom), eine Sarkoidose, ein Plasmozytom, Hyperthyreoidismus, eine akute Osteoporose sowie eine metastatische
Knochenschädigung auszuschließen (Anderson und Glenn,
1955; Ganzoni, 1964).
Experimentell kann der Vagus durch lokale Instillation von Xylocain geblockt werden, ohne dass es zu einer signifikanten Änderung der Urinosmolarität kommt (Amalruda et al., 1963; Delaere et al., 1965).
● Produktion einer Substanz, die in der Lage ist, die
Achse Hypothalamus-Hypophyse zu aktivieren. Diese
Substanz konnte bisher noch nicht nachgewiesen werden.
Die Prognose hing von dem Zeitpunkt ab, an dem die Tumordiagnose gestellt und eine Therapie eingeleitet wurde.
Die durchschnittliche Überlebenszeit betrug bei den Lungentumoren 3,8 Monate. Turkington et al. (1966) berichteten
über einen 3 Jahre, MGH (1957) über einen 4 Jahre dauernden Krankheitsverlauf. Bei den Nierentumoren lag die Überlebenszeit durchschnittlich bei 4,5 Monaten, ebenso bei den
Tumoren der anderen Organe.
● »Reset« des Regelkreises. Eine Verminderung des Sollwertes im biologischen Regelkreis, ist sehr unwahrscheinlich, da der Harn auch bei einer geringen Plasmaosmolarität
(220 mosm/kg) konzentriert sein kann (Schwartz et al., 1957;
1960; Delaere et al., 1965).
● Leberschädigung. ADH wird in der Leber abgebaut. Ist
dieses Organ durch irgendeinen krankhaften Prozeß vorgeschädigt, so reichert sich das ADH – infolge des Gleichgewichtsverlustes zwischen Abbau und Produktion – im Plasma an. Diese Hypothese erklärt nicht die Fälle, bei denen eine voll funktionstüchtige Leber nachgewiesen wurde.
4 Das ektope ADH-Syndrom
Synonyma: Schwartz-Bartter-Syndrom, Syndrom der inadäquaten Sekretion von ADH (Inappropriate secretion of antidiuretic hormone syndrome), paraneoplastische Hyponatriämie, SIADH.
● Sekretion und Freisetzung von ADH bzw. eines Polypeptides mit ADH-Wirkung. Die Produktion und Freisetzung von ADH durch den Tumor wurde erstmals von
Schwartz und Bartter (1957) angenommen. Diese Hypothese wird durch folgende Beobachtungen unterstützt :
–
Die Bestrahlung des Tumors führte in einigen Fällen
zu einem Abklingen der Symptome und zu einer Normalisierung des Serumnatriums (Bower et al., 1964).
–
Solitärmetastasen zerstörten den gesamten Hypophysenhinterlappen (HHL). Dies beweist, dass ein intakter HHL für die Entwicklung dieses Syndroms nicht
notwendig ist. Obwohl dieser Befund nicht ausschließt, dass der HHL die Quelle des ADH war, blieben die Bemühungen, neurosekretorisches Material in
der Regio supraoptica et paraventricularis des Hypothalamus mit einer Aldehyd-Fuchsin-Färbung nachzuweisen, ergebnislos (Bower et al., 1964).
Begriffsbestimmung
Die Bezeichnung ektopes ADH-Syndrom umfasst eine Reihe
von klinischen Symptomen, die als direkte Folge der vom
Tumor durch ektope ADH-Bildung verursachten Hyponatriämie anzusehen sind.
Das Schwartz-Bartter Syndrom wurde bei zerebralen Erkrankungen (primären und metastatischen Hirntumoren, vaskulären Gehirnerkrankungen, Schädeltraumen und Mißbildungen), bei Stoffwechselstörungen wie Prophyrie mit Enzephalopathie und schließlich . auch idiopathisch – also ohne erkennbare Ursache – gefunden (Schwartz et al., 1957, 1960;
Carter et al., 1961; Waldvogel et al. (1967).
Pathogenese
Bereits 1938 beobachteten Winkler und Crankshaw die
Kombination von Hyponatriämie und Bronchialkarzinom.
20 Jahre später beschrieben Schwartz und Bartter ausführlich
zwei Fälle. Es lag ein Zustand vor, wie nach Verabreichung
hoher Dosen von Adiuretin (Leaf und Mamby, 1952).
Amatruda et al. (1963) konnten erstmals aus dem Tumor eine
Substanz mit einer antidiuretischen Wirkung von 70 bis 350
µU isolieren. Es gelang in der Folgezeit im Plasma und im
Harn erhöhte ADH-Konzentrationen nachzuweisen (Lee et
al., 1964; Barraclough, 1966; 1971; Faye et al., 1967; Mor-
21
Endokrine und renale Paraneoplasien
Ektopes ADH-Syndrom. Gegenüberstellung von paraneoplastischem ADHSyndrom und Hypophysenhinterlappen-ADH-Wirkung (HHL-ADH)
–
nex et al., 1967; Edwards, 1971). Die pharmakologische
Wirkung dieser antidiuretischen Substanz legte die Vermutung nahe, dass die vom Tumor sezernierte Substanz weitgehend mit dem Arginin-Vasopressin des HHL identisch war.
In dem gleichzeitig vorliegenden kleinzelligen Ca
konnte kein ADH nachgewiesen werden.
Für die gesteigerte Natriurese werden folgende Faktoren
verantwortlich gemacht:
–
vermehrte glomeruläre Filtration als Folge der primären Hypervolämie (de Sousa und Mach, 1965; Grantham et al., 1965; Bricaire et al., 1967).
–
Die Aldosteronsekretion ist durch die Hypervolämie
vermindert. Mehrere Autoren verneinen jedoch eine
Korrelation zwischen der Ausscheidung von Aldosteron und einer Natriurese (Cox et al., 1961; Jones et
al., 1963; Clift et al., 1966).
–
Hemmung der tubulären Natrium-Reabsorption
(Schwartz, 1957).
Der Nachweis von ADH im Tumorgewebe beweist noch
nicht, dass der Tumor das Hormon auch selbst gebildet hat.
Unger et al. (1963) stellten die Hypothese auf, dass der Tumor selektiv das Hormon aus dem Plasma adsorbiert, konzentriert und später wieder abgibt. Diese Hypothese ist unwahrscheinlich, denn
–
die in diesem Tumor gefundene ADH-Konzentration
war bis zu 10 000-mal größer als die des Plasmas
(Marks, 1968).
–
Experimentelle Untersuchungen ergaben, dass die
Rattenniere selbst bei extremer Stimulierung der Neurohypophyse nur 50% des zirkulierend en ADH aus
dem Serum aufnehmen konnte (Ginsburg und Heller,
1953).
Die formale Pathogenese des ektopen ADH-Syndroms ist
demnach eine Folge einer erhöhten antidiuretischen Aktivität, die letztlich durch den Tumor hervorgerufen wird.
22
Ektopes ADH-Syndrom
Ektopes ADH-Syndrom. Biochemische Befunde
Ektopes ADH-Syndrom. Differenzialdiagnose zu Erkrankungen mit
Hyponatriämie
Ca als Ursache der Störung im Natrium- und Wasserhaushalt
angesehen (MGH, Case 30, 1967).
Pathologische Anatomie
Bei 87 der 92 ausgewerteten Fälle eines Schwartz-BartterSyndroms lag ein Lungentumor vor. Ordnet man die Tumoren nach ihrem histologischen Bild, so erhält man folgende
Verteilung: Bei 2 Patienten lagen gleichzeitig zwei Tumoren
vor: ein kleinzelliges Ca und ein Plattenepithelkarzinom der
Lunge (MGH Case 30, 1967) sowie ein kleinzelliges Ca und
Adenokarzinom des Pankreas. Nur in den Extrakten des
Pankreastumors ließ sich eine ADH-Aktivität nachweisen
(Marks et al., 1968).
Wenig differenzierte Adenokarzinome werden von Grantham
et al. (1965), Tisher (1968) und Eastridge et al. (1968) beschrieben. Bei elektronenmikroskopischen Untersuchungen
von zwei kleinzelligen Ca fanden sich neben Kernatypien
reichlich Ribosomen und sekretorische Granula, deren
Durchmesser zwischen 0,05 und 0,14µ schwankte (Faye et
al., 1967).
Whitelaw (1969) führte vergleichende Untersuchungen zwischen zwei kleinzelligen Ca durch von denen in einem Fall das
Tumorgewebe eine ADH-Aktivität zeigte (40mU/mg). Er konnte keine Unterschiede im elektronenmikroskopischen Bild feststellen und kam zu dem Ergebnis, dass die Hormonproduktion
eher als ein Ausdruck der Entdifferenzierung als einer Spezialisierung der Krebszelle anzusehen sei.
Der häufigste Tumortyp ist das kleinzellige Ca. Oft wurde
es als stark anaplastisches Karzinom beschrieben, sodass es
gerechtfertigt erscheint, auch die anaplastischen Karzinome
in diese Gruppe einzubeziehen und sie den höher differenzierten Tumoren der Lunge gegenüberzustellen. Beide Gruppen zusammen stellen etwa 83% der Gesamttumoren.
Die Tumoren, insbesondere die Lungenkarzinome, metastasierten in die regionären Lymphknoten, Leber, Pankreas,
Milz, Nebennieren und die Nn. vagi. Letztere waren in mehreren Fällen vom Tumor ummauert und zum Teil auch infil-
Bei 4 Fällen wurde ein Plattenepithelkarzinom diagnostiziert
(MGH 30, 1967; Mornex, 1969, 2; Giard, 1970). Bei einem
Patienten wurde das gleichzeitig vorkommende kleinzellige
23
Endokrine und renale Paraneoplasien
triert, sodass es lokal zu einer Entmyelinisierung kam. Diese
Teilzerstörung des autonomen Nervensystems wurde als
möglicher pathogenetischer Faktor von mehreren Autoren
diskutiert (Schwartz, 1957, 1960; Roberts, 1959).
120 mEq/l (normal: 140 bis 142 mEq /l). Der niedrigste Wert
betrug 100 mEq/l (Roberts, 1959). Neben der Hyponatriämie
lag auch eine deutliche Hypochlorämie mit Durchschnittswerten von 85 mEq/l (normal: 103 mEq/l) vor. Die Kaliumund Bikarbonatkonzentration des Serums sowie der Hämatokrit waren normal. Die Plasmaosmolarität lag immer weit
unter dem entsprechenden osmotischen Wert des Harns. Die
Ausscheidung von Natrium im Urin war erhöht; Die Werte
lagen im Durchschnitt zwischen 70 und 140 mEq/l, doch
wurden auch Werte von 350 mEq/l beschrieben (Bower et
al., 1964). Die glomuläre Filtrationsrate war normal oder
leicht gesteigert (Schwartz et al., 1957; 1960). Die Clearancewerte lagen für Kreatinin, Inulin und PAH im Normbereich (Ivy, 1961; Williams, 1963). Auch die Aldosteronausscheidung im Urin war meist normal (Mornex et
al., 1967; Roumagnoux et al., 1968), ebenso die Reninausscheidung (24 ng/ml, Mornex et al., 1967). Charakteristisch
waren stark herabgesetzte Reststickstoffwerte, die in vielen
Fällen unter 10 mg% lagen (Schwartz et al., 1960; Amatruda
et al., 1963; Thorn, 1963).
In den Nebennieren fanden sich meist nur kleine, versprengte Metastasen, die die Nebennierenfunktion nicht beeinträchtigten. Hirnmetastasen wurden bei mehreren Fällen beschrieben (siehe Schwartz et al., 1957). Eine Beteiligung der
Hypophyse lag bei zwei Patienten vor, wobei in einem Fall
eine Solitärmetastase den Hypophysenhinterlappen zerstört
hatte (Bower et al., 1964).
Klinik
Da in mehr als 90% aller Fälle ein Lungentumor als Grundleiden vorlag, ergab die Alters- und Geschlechtsverteilung
eine charakteristische Kurve. 62 der 70 Patienten waren
Männer; der Häufigkeitsgipfel lag im 6. Dezennium. Der
jüngste Patient war eine 28 Jahre alte Frau mit einem metastasierenden Melanom bei unbekanntem Primärtumor (Clinicopath. Conf., 1963b), der älteste war ein 75-jähriger Mann
mit einem Adenokarzinom der Lunge (Grantham et al.,
1965). Über die Häufigkeit des ektopen ADH-Syndroms bei
Lungentumoren liegen folgende Berichte vor: Raymond et
al. (1968) stellten bei 4 unter 155 Bronchialkarzinomen
(2,5%) ein ektopes ADH Syndrom fest. Azzopardi et al.
(1970) fanden unter 185 Karzinompatienten in 3 Fällen
(1,6%) ein ektopes ADH-Syndrom.
Die Diagnose des ektopen ADH-Syndroms wird in den
meisten Fällen durch biochemische Untersuchungen gesichert. Wenn eine Exsikkose und Azotämie einerseits, Ödeme
und Herzinsuffizienz andererseits ausgeschlossen werden
können, die Hyponatriämie unter dieser Voraussetzung mit
einem hypertonen oder ungenügend verdünnten Harn einhergeht und durch Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr sich
bessern lässt, dann liegt ein ektopes ADH-Syndrom vor (Eastridge et al., 1968; Labhart, 197la}.
Die klinischen Symptome des ektopen ADH-Syndroms waren meist nicht sehr charakteristisch und traten häufiger sogar in den Hintergrund, sodass Schwartz et al. (1960) diese
Fälle den asymptomatischen Hyponatriämieformen zuordneten.
Die zeitliche Korrelation der Diagnosen Tumor bzw. ektopes ADH-Syndrom variierte stark. In den meisten Fällen
wurden aber Tumor und das ektope ADH-Syndrom gleichzeitig nachgewiesen.
Als typische Tumorzeichen wurden Husten, Hämoptoe,
funktionelle Dyspnoe, Ermüdbarkeit, Schmerzen der oberen
Extremität, des Schultergürtels und Rückens sowie ein deutlicher Gewichtsverlust beschrieben (Amatruda et al., 1963 ;
Thorn und Transbol, 1963; Williams, 1963; Utiger, 1966; Eastridge et al., 1968).
Nach Tumorbehandlung mit Röntgenstrahlen, Kobalt 60
(4500- 5000 R) und N-Lost-Präparaten wurde bei einigen
Patienten eine Normalisierung der Natriumwerte beobachtet
(Schwartz et al., 1957; 1960; Ivy, 1961; Amatruda et al.,
1963; Thorn und Transbol, 1963 u.a.). Bei 8 Patienten wurde
der Tumor operativ entfernt. Die Natriumwerte normalisierten sich vorübergehend, fielen aber nach dem Auftreten von
Tumorrezidiven erneut ab.
Die durch die Hyponatriämie verursachten Symptome
traten erst bei Serumnatriumwerten unter 110 bis 115 mEq
/I auf. Im Vordergrund standen häufig plötzliche Zeichen einer Wasserintoxikation: Anorexie, Nausea, Erbrechen, Ermüdung, mentale Konfusion, zeitliche und räumliche Desorientierung, Euphorie sowie Aggressivität oder Lethargie
(Lindsey und Barnes, 1962; Amatruda et al., 1963; Thorn,
1963; Bricaire et al., 1967 ; Eastridge et al., 1968). Es fehlten
dagegen die Zeichen einer Hypovolämie und Dehydratation
sowie einer Hypotonie, ein verminderter Hautturgor, Oligurie und Azotämie. Die Achsel- und Schambehaarung waren
normal, die Pigmentierung der Haut nur in wenigen Fällen
verstärkt (Turner und Williams, 1962; Pfenninger et al.,
1963).
Als begleitende Komplikation wurden Duodenalulkus
(Schwartz et al., 1957; Roberts, 1959), Fazialisparese
(Schwartz, 1957 ), Dermatomyositis (Williams, 1963), Myasthenia (Hallpike et al., 1966), Hyperthyreoidismus (Nathan, 1970) und Porphyrie (Clinicopath. Conf., 1963) beschrieben.
Der Verlauf wurde durch das Tumorgrundleiden bestimmt.
Bei 43 Fällen konnten Angaben über Überlebenszeit und Beginn der Paraneoplasie ausgewertet werden. Bei den Lungentumoren betrug die Verlaufszeit durchschnittlich 6 Monate mit Schwankungen von einer Woche (Lebacq et al.,
1964) bis zu l5 Monaten (Schwartz et al., 1957; Giard et al.,
1970).
Von entscheidender Bedeutung für die Diagnose und Differenzialdiagnose sind die biochemischen Befunde. Bei 57
von 70 Fällen lag der Serumnatriumspiegel bei bzw. unter
24
Paraneoplastisches Karzinoid-Syndrom
Unmittelbare Todesursachen waren eine generalisierte
Karzinomatose (Bower et al., 1964), respiratorische Insuffizienz, terminale Bronchopneumonie (Schwartz et al., 1957;
Lindsey und Barnes, 1962; Williams, 1963).
AA im Urin einhergingen (Warner et al., 1961; Parish
et al., 1964 ).
Während man früher das Karzinoidsyndrom als ein reines
Überproduktionsyndrom des Serotonins ansah, wurden inzwischen Substanzen vom Typ der Kinine und neuerdings
auch Prostaglandine gefunden, die die gleichen, aber wesentlich stärkeren Effekte als das Serotonin hervorrufen. Gemeinsam ist allen Substanzen ein synergistischer Effekt mit
5-HT. Es wird angenommen, dass das 5-HT neben seiner direkten Wirkung auf die Darmperistaltik hauptsächlich eine
»Triggerfunktion« ausübt und einen Verstärkermechanismus
für die Wirkung der anderen pharmakologisch aktiven Substanzen darstellt (Sjoerdsma et al., 1960; Sjoerdsma und Melmon, 1964; Oates et al., 1964 ; Wong und Melmon (1967 ).
5 Das paraneoplastische
Karzinoidsyndrom
Begriffsbestimmung
Beim paraneoplastischen Karzinoidsyndrom wird die Endokrinopathie durch Tumoren hervorgerufen, die pathologischanatomisch keine Karzinoideigenschaften aufweisen. Klinisch treten die typischen Karzinoidsymptome auf, biochemisch liegt eine Überproduktion von 5-Hydroxytryptamin (5
HT, Serotonin) sowie von Precursorsubstanzen (5-Hydroxytryptophan (5 HTP) im Tumorgewebe vor. Die insbesondere
bei Karzinoidtumoren auftretenden Herzveränderungen
(Endokardfibrose und Pulmonalstenose) kamen beim paraneoplastischen Karzinoidsyndrom nicht vor. Häufiger wurden auch kombinierte Endokrinopathien beschrieben, bei denen das Karzinoidsyndrom zusammen mit einem CushingSyndrom oder einer Hypoglykämie auftrat (Arnett und Long,
1931; Harrison et al., 1957; Kähler und Heilmeyer, 1961;
Moertel et al., 1965; Sayle et al., 1965).
Pathologische Anatomie
Pathologisch-anatomisches Substrat des paraneoplastischen
Karzinoidsyndroms sind verschiedene Neoplasien unterschiedlicher Lokalisation, die nur eines gemeinsam haben:
Es sind histologisch keine klassischen Karzinoide. Ordnet
man die Tumoren nach Organen und histologischer Diagnose, so ergibt sich folgendes Bild: Bei den Lungentumoren
handelte es sich in 6 Fällen um typische kleinzellige Ca mit
spindelförmigen, kleinen hyperchromatischen Kernen und
zahlreichen Mitosen. Metastasen fanden sich in den regionären Lymphknoten, Leber, Pankreas und vereinzelt im Gehirn. Als seltene Lokalisation der Metastasen wurden Pleura,
Nebennierenrinde und Thyreoidea beschrieben (Williams
und Azzopardi, 1960; Gowenlock et al., 1964; Azzopardi
und Bellau, 1965; Kinloch et al., 1965; Majcher et al., 1966;
Govindaraj, 1968). 2 Fälle waren undifferenzierte, anaplastische Karzinome mit pleomorphen Aneilen, die stellenweise plump gehäuft oder pseudoazinär angeordnet waren
(Siegenthaler et al., 1965; Majcher et al., Fall 2, 1966).
Pathogenese
Beim atypischen paraneoplastischen Karzinoidsyndrom
liegt eine Serotoninüberproduktion durch verschiedene
Karzinome vor, die aber nicht zu den Karzinoiden gehören.
Formalpathogenetisch wurde das Karzinoidsyndrom lange
Zeit ausschließlich als ein Überfunktionssyndrom des Gewebshormons Serotonin angesehen. Es ist bekannt, dass
Serotonin unter gewissen Bedingungen die Kapillaren erweitert (Erythem, Flush, Teleangiektasien), Hyper- und Tachypnoe, Bronchospasmen (Asthma) hervorruft und die
Darmperistaltik verstärkt (Diarrhoe, Borborygmi). Es müssen aber auch noch andere Substanzen vasoaktiv wirken.
Hierfür sprechen unter anderem folgende Befunde:
–
Eine intravenöse Injektion von 5 HT ruft keine typischen spontanen Flush-Attacken des Karzinoidsyndroms hervor (Page und Cubbin, 1956; Robertson et
al., 1962; Levine und Sjoerdsma, 1963).
–
Es besteht eine geringe Korrelation zwischen freiem
Plasmaserotoninspiegel und den Flushepisoden (Levine und Sjoerdsma, 1963).
–
Eine Infusion von Adrenalin bzw. Noradrenalin ruft
bei Karzinoidpatienten einen typischen Flush-Anfall
hervor, ohne dass hierbei eine Erhöhung des Plasmaserotoninspiegels weder in der V. hepatica noch in der
A. brachialis nachgewiesen werden kann (Robertson
et al., 1962; Peart et al., 1961).
–
Das Karzinoidsyndrom mit Flush-Episoden geht nicht
unbedingt mit einer Erhöhung der 5-HIAA-Ausscheidung im Urin einher (Davis und Rosenberg, 1961;
Davis, 1962).
–
Es wurde von metastasierenden Karzinoiden berichtet, die ohne das klinische Bild des Karzinoidsyndroms auszubilden, mit hoher Auscheidung von 5 HI-
Bemerkenswert sind die als Nebenbefund beschriebenen
hyperplastischen Nebennierenrinden (Azzopardi und Betlau,
1965; Kinloch et al., 1965). Bei zwei Fällen lag eine hypokaliämische Alkalose vor, die aber allein nicht zur Diagnose
eines gleichzeitig vorliegenden Cushing-Syndroms berechtigte.
Moertel et al. (1965) berichteten über ein primäres solides
Karzinom der Schilddrüse mit Amyloidstroma und den klinischen Zeichen eines Karzinoidsyndroms. Anhand dieses
Falles diskutierten sie die Hypothese einer Stammzelle, da
sich die bekannten nichtkarzinoiden Primärtumoren mit Karzinoidsyndrom aus den entodermalen Aussackungen des primitiven Vorderdarmes entwickelten.
Brown (1965) und Siegenthaler et al. (1965) wiesen auf die
Schwierigkeiten bei der Differenzialdiagnose eines Karzinoms gegenüber dem Karzinoid hervor. Bei den ausgewerteten Fällen fiel die Versilberung nach Masson-Hamperl negativ aus, ebenso die Diazokupplungsreaktion, die SchmorlReaktion, die Versilberung nach Bodian und die Eigenfluoreszenz im Ultraviolettlicht. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass zum Nachweis der argentaffinen Reaktion das Ge-
25
Endokrine und renale Paraneoplasien
Typisches und atypisches Karzinoid-Syndrom
Typisches und atypisches Karzinoid-Syndrom: Tumorhistologie
webe vor 6 Stunden nach dem Tode in Formalin fixiert werden muss (Hedinger, 1962).
Klinik
Die Geschlechtsverteilung der ausgewerteten Fälle betrug
nahezu 1:1. Ein deutlicher Häufigkeitsgipfel lag weder bei
Männern noch bei Frauen vor. Das klinische Bild des paraneoplastischen Karzinoidsyndroms wurde im frühen und
mittleren Krankheitsverlauf fast ausschließlich durch die
Karzinoidsymptome beherrscht. Im Endstadium standen die
meist unspezifischen Tumorsymptome im Vordergrund. Die
Krankheitsdauer betrug im allgemeinen 2 bis 9 Monate, es
sind jedoch Fälle beschrieben worden mit einem Verlauf von
mehr als 13 Monaten. Die Häufigkeit, Intensität sowie Größe
der befallenen Körperfläche variierten (Robertson, 1962). Es
wurden eine zyanotische Komponente (Harrison et al., 1957;
Gowenlock et al., 1964) sowie Flush-Attacken beschrieben,
die sehr lange Zeit bestanden und sich gelegentlich zu einem
Dauerflush entwickelten (Dengler, 1959; Kinloch et al.,
1965). Die Flush-Episoden traten häufig postprandial oder
nach Alkoholgenuss auf (Harrison et al., 1957; Mengel,
1963; Moertel, 1965). Sie begannen im Gesicht und griffen
auf Hals, Nacken, Brust sowie die oberen Extremitäten über,
seltener war die ganze Körperoberfläche betroffen.
Bensch et al. (1965, 1968) und Hattori et al. (1968) fanden
bei elektronenmikroskopischen Untersuchungen in Zellen eines kleinzelligen Ca Serotoningranula, wie sie auch in den
argentaffinen Zellen und den bronchialen Schleimdrüsen gefunden werden. Sie beschrieben runde 800 bis 2000 Å im
Durchmesser große serotoninhaltige Granula, die in den meisten Fällen von einer »unit-membrane« umgeben waren. Bei
den anderen Lungenkarzinomtypen (Plattenepithelkarzinom,
Adenokarzinom und großzelliges, undifferenziertes Karzinom) wurden trotz intensiver Suche keine Granula nachgewiesen.
Obwohl die Serotoninkonzentration in den Krebszellen deutlich höher war als in den übrigen Zellen, fiel die Silberimprägnation in allen untersuchten Fällen negativ aus. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde das kleinzellige Ca der Lunge
als eine hochmaligne Variante des bronchialen Karzinoids
gedeutet (Bensch et al., 1965, 1968; Siegenthaler et al., 1965;
Hattori et al., 1968).
26
Ektopes Gonadotropin-Syndrom
Wong und Melmon (1967) berichteten über die Augensymptome vor bzw. während dieser Flush-Attacken. Es handelte
sich um eine initiale konjuktivale Injektion, Tränenfluss, Verengung der Netzhautarterien und nachfolgender Pigmentverschiebung. Gowenlock et al. (1964) sowie Peart et al. (1965)
wiesen auf atypische Flush-Episoden mit leuchtend hellen
Rötungen der Haut hin. Biochemische Untersuchungen des
in diesem Falle vorliegenden kleinzelligen Ca ergaben, dass
der Tumor nicht 5-Hydroxytryptamin (Serotonin), sondern
die Vorstufe 5-Hydroxytryptophan sezerniert hatte. Nach
Sandler und Snow (1961) können gewisse Tumoren (insbesondere das kleinzellige Ca ) kein 5-HTP speichern, besitzen
andererseits eine nur sehr geringe oder fehlende Decarboxylaseaktivität. So wird das vom Tumor gebildete 5-HTP weder
gespeichert noch durch Decarboxylierung in 5-HT abgebaut.
und eine hypokaliämische Alkalose vor, sodass der Verdacht
geäußert wurde, dass das vorliegende Bronchuskarzinom eine ACTH-ähnliche Substanz sezerniert hatte. Bei einem Patienten mit einem medullären Schilddrüsenkarzinom bestand außerdem ein Hyperparathyreoidismus aufgrund eines
Epithelkörperchenadenoms (Moertel et al., 1965).
Biochemisch wurden nur wenige Fälle gründlich untersucht.
Zeitliche Korrelation: Bei 6 Patienten wurde zuerst der Tumor diagnostiziert, beim Fall von Brown (1965) wurde die
Diagnose erst 4 Jahre später gestellt. Bei 3 dieser 6 Fälle bestanden weitere Endokrinopathien, die das klinische Bild beherrschten und eine frühere Tumordiagnose ermöglichten
(Van der Sluys Veer et al., 1964; Brown, 1965; Moertel et
al., 1965). Eine operative Entfernung des Tumors führte aber
zu keiner Besserung des Krankheitsbildes, da bereits bestehende Lebermetastasen zur Entwicklung der klinischen
Symptomatik eines Karzinoidsyndroms führten. Die Prognose war infolge der frühen Metastasierung in die Leber
infaust.
Bei den in der Literatur vereinzelt beschriebenen »brennenden Schmerzen der unteren Extremität« handelte es sich um
Pellagra-ähnliche Symptome, die ebenfalls in die Gruppe der
Hautsymptome des Karzinoidsyndroms gehören. Govindaraj
(1968) sah die Ursache dieser Schmerzen bei Patienten mit
einem Lungentumor in einer hypertrophischen pulmonalen
Osteoarthropathie, die sich bereits vor der klinischen und radiologischen Manifestation entwickelt.
6 Das ektope Gonadotropin-Syndrom
Als ein Frühsymptom des Karzinoidsyndroms ist die Diarrhoe anzusehen, die bei 17 der 20 Patienten beobachtet wurde. Sie trat im allgemeinen zwischen 5 und 10-mal täglich
auf, gelegentlich sogar 30-mal (Azzopardi und Bellau, 1965;
Dengler, 1959). Dabei handelte sich um wässrige, faulig riechende Stühle mit unverdauten Speiseresten, aber ohne Blutbeimengung. Zuweilen trat auch eine Steatorrhoe auf (Majcher et al., Fall 12, 1966). Laute Borborygmen waren die
Manifestation für die auch röntgenologisch nachweisbare beschleunigte Darmmotorik charakteristisch. Zeitliche Korrelationen von Diarrhoen und Flush-Attacken wurden vereinzelt berichtet, scheinen aber nicht obligat zu sein. Bei dem
von Driessens (1965) beschriebenen Fall fehlte die Diarrhoe,
da eine vergrößerte Metastasenleber (9 kg) eine Teilokklusion des Darmes hervorgerufen hatte.
Vorbemerkung
Gonadotrope Hormone werden von der Hypophyse und der
Plazenta sezerniert. Maligne Neubildungen dieser Organe
können zu einer deutlichen Erhöhung des Gonadotropinspiegels im Plasma und Urin führen sowie zur Ausbildung – je nach Alter und Geschlecht – unterschiedlicher
Krankheitsbilder. Es wurden Fälle beschrieben, bei denen
Tumoren, die keine Ähnlichkeit zu den Hypophysentumoren
oder Chorionkarzinomen zeigten, biochemisch nachweisbares Gonadotropin sezernierten und das klinische Bild einer
durch Gonadotropinüberproduktion hervorgerufenen Endokrinopathie boten (Fusco und Rosen, 1966; Kosenow et al.,
1967; Bernheim, 1968). Es lassen sich zwei Krankheitsbilder abgrenzen:
6.1 Gonadotropin-produzierende
Lungentumoren
Begriffsbestimmung
Bei den Gonadotropin-produzierenden Lungentumoren handelte es sich meistens um anaplastische Karzinome, bei denen klinisch eine Gynäkomastie im Vordergrund stand. Biochemisch ließen sich hohe Gonadotropinwerte im Plasma
und Harn quantitativ bestimmen.
Das bei 7 Patienten beschriebene Asthma ist als Begleit- und
Anfallssymptom anzusehen. Das typische Karzinoidsyndrom
ist durch Herzveränderungen gekennzeichnet (insbesondere
des rechten Herzens: Endokardfibrose, valvuläre Pulmonalstenosen, Trikuspidalinsuffizienz), die beim paraneoplastischen Syndrom bisher nur bei 2 Fällen beobachtet wurden.
Arnett und Long (1931) beschrieben eine Pulmonalstenose,
Peart et al. (1965) eine verdickte Trikuspidalis, in beiden Fällen betrug der klinische Verlauf 12 Monate. Die seltene Manifestation von Kardiopathien beim paraneoplastischen Syndrom wurde durch die Kürze der Krankheitsdauer erklärt.
Bemerkenswert ist das gehäufte gleichzeitige Vorkommen
von weiteren Endokrinopathien. Bei 3 Fällen lag synchron
ein Cushing-Syndrom vor, bei 4 ein Diabetes mellitus mit
Hyperglykämie, bei 2 ein Cushing-Syndrom, Diabetes mellitus und das paraneoplastisches Karzinoid-Syndrom gleichzeitig (Harrison et al., 1957; Sayle et al., 1965). In den von
Azzopardi und Bellau (1965) und Kinloch et al. (1965) beschriebenen Fällen lagen hyperplastische Nebennierenrinden
Pathogenese
Bei dieser Paraneoplasie konnte durch Isolierung von Gonadotropin aus dem Tumorgewebe und durch den Nachweis
von intrazellulär gespeichertem Gonadotropin in Tumorzellen der kausale Zusammenhang bestätigt werden (Fusco und
Rosen, 1966; Becker et al., 1968; Swanson Beck et al.,
1970).
Weintraub und Rosen (1971) wiesen auf die Schwierigkeiten
hin, die sich beim Nachweis eines kausalen Zusammenhangs
zwischen Tumor und Endokrinopathie ergeben. Selbst nach Iso-
27
Ektopes Gonadotropin-Syndrom
Gonadotropinproduzierende Lungentumoren. Biochemische Befunde
Die histologischen Veränderungen der Hoden wurden anhand von Serienschnitten untersucht. Bei unterschiedlich
langer Krankheitsdauer ergab sich ein abweichendes histologisches Bild. Die Tunica albuginea war stets verdickt. Bei
nur kurzer Krankheitsdauer (wenige Monate) konnte eine geringe, bei einem längeren Verlauf (3 bis 3,5 Jahre) eine stärkere Hyperplasie der Leydig-Zwischenzellen und eine
schwere Atrophie der Samenkanälchen nachgewiesen werden (Dailey und Marcuse, 1969). Der überwiegende Teil der
Samenkanälchen war fibrosiert und hyalinisiert, einige wenige waren noch erhalten und von Sertoli-Zellen ausgekleidet; die Spermiogenese war stark eingeschränkt. Bei keinem
Fall lag ein Hodentumor, ein infarziertes oder »ausgebranntes Chorionkarzinom« vor (Fusco und Rosen, 1966; Becker
et al., 1968; Dailey und Marcuse, 1969).
tersuchung von Probeexzisionen blieb zunächst ergebnislos.
Im weiteren Verlauf vergrößerten sich die Mammae. Es waren leicht verschiebbare, im Durchschnitt 2,5 cm große feste
Knötchen unterhalb der Mamille zu tasten. Die Hoden waren
normal entwickelt und zeigten makroskopisch keine pathologischen Veränderungen.
Bemerkenswert ist, dass sich die Gynäkomastie schon frühzeitig entwickelt hatte und somit als ein Frühsymptom anzusehen ist (Altschul, 1938; Castillo et al., 1941; Sirtori et
al., 1957; Camiel et al., 1967).
Biochemie: Die 17-Ketosteroidausscheidung war normal bis
leicht erhöht. Bei kurzer Krankheitsdauer wurden stark erhöhte Östrogenwerte bis zu 15 µg/24 h gefunden (Fusco und
Rosen, 1966; Paiman et al., 1967; Rosen et al., 1968), während sie bei längerem Krankheitsverlauf normal waren. Dieser Befund ist als Erschöpfung der endokrinen Zellen anzusehen, die trotz ununterbrochener Stimulierung durch das
Gonadotropin nicht mehr in der Lage waren, Östrogen zu
bilden. Die Gonadotropinausscheidung im Harn war in allen
Fällen deutlich erhöht. Bei 5 von 9 Patienten konnte im Tumorgewebe Gonadotropin und bei 3 weiteren Patienten das
»human chorionic somatomammotropin« nachgewiesen
werden (Weintraub und Rosen, 1971). In 3 Fällen wurde der
Serumgonadotropinspiegel bestimmt (Fusco und Rosen,
1966, Fall 4 und 4; Becker et al., 1968); in allen Fällen war
er deutlich erhöht.
Die histologische Untersuchung der Hypophyse, der Pinealis, Schilddrüse und Parathyreoidea zeigte keine pathologischen Befunde. Dailey und Marcuse (1969) beschrieben im
Hypophysenvorderlappen viele große Zellen mit granulärem
Zytoplasma sowie bläschenförmigen Kernen, die den
»Schwangerschaftszellen« von Erdheim und Stumme (1909)
entsprachen.
Klinik
Bei den ausgewerteten Fällen handelte es sich um 9 Männer
und um eine 25-jährige Frau. Zu Beginn der Erkrankung
wurden unspezifische Symptome wie Husten, Schwäche,
Nachtschweiß und Schmerzen der oberen Extremität und im
Brustbereich beobachtet. Im Röntgenbild waren im Anfangsstadium meist keine Veränderungen festzustellen, die Sputumdiagnostik war negativ. Auch die histologische Un-
Tumordiagnose: Nur bei 3 Patienten konnte durch Thorakotomie die Tumordiagnose gestellt werden, bei den restlichen Fällen wurde sie erst durch die Obduktion gesichert.
28
Text
bach et al., 1968) und in verschiedenen anderen Tumoren
beobachtet (Weintraub und Rosen, 1971).
lierung von Hormonen aus Tumorextrakten konnte nicht auf
den Ursprung dieser Hormone geschlossen werden, da gelegentlich Tumoren als »Fallen« für Plasmahormone wirken (Unger et al., 1964 ; Weintraub und Rosen, 1971).
Bei Patienten mit hoher Östrogenausscheidung kann ein Zusammenhang zwischen der Höhe des HCS-Spiegels im Serum und dem Grad der Gynäkomastie nachgewiesen werden. Untersuchungen des Tumorgewebes zeigten, dass das
HCS intrazellulär lokalisiert war. Somit liegt die Annahme
nahe, dass das HCS vom Tumor selbst synthetisiert wurde.
Weitere Analysen ergaben, dass das Tumorgewebe Enzyme
bildet, die als »Precursor-Substanzen« der Östrogensynthese
wirkten.
Zu den sichersten Beweisen einer ektopen Hormonbildung gehört der Nachweis einer arteriovenösen Differenz
des Hormonspiegels nach Tumorpassage (Weintraub und
Rosen, 1971). Faiman et al. (1967) konnten eine arteriovenöse Differenz eines FSH-ähnlichen Gonadotropins durch
Anwendung einer immunchemischen Methode mit radioaktiv markierten Antikörpern während der Operation nachweisen. Becker et al. (1968) untersuchten bei ihrem Patienten
den Einfluss hoher Dosen von Testosteron, Cortison und
Stilböstrol auf die Höhe des Gonadotropinspiegels im Plasma und Urin. Sie fanden einen weitgehend konstant hohen
Gonadotropinspiegel, der auch durch Bestrahlung des Tumors und Behandlung mit 2 antineoplastischen Substanzen
kaum zu beeinflussen war.
Pathologische Anatomie
Es wurden 10 Gonadotropin-produzierende Lungentumoren
ausgewertet. Ordnet man sie nach ihrem histologischen Typ,
so handelte es sich um 6 großzellig-anaplastische Karzinome, 2 Plattenepithelkarzinome und um ein Adenokarzinom.
Bei einem Fall lagen keine Angaben über den feingeweblichen Aufbau vor. Die unterschiedlich großen Tumoren waren auf einzelne Lungenlappen beschränkt (Fusco und Rosen, 1966) oder hatten die ganze Lunge befallen (Faiman et
al., 1967; Dailey und Marcuse, 1969). Es fanden sich in den
meisten Fällen kontralaterale Absiedelungen in der anderen
Lunge (Hardy, 1960; Faiman et al., 1967; Dailey und Marcuse, 1969). Metastasen wurden außerdem in den regionären
Lymphknoten, der Leber, im Gehirn, in den Nieren sowie in
den Nebennieren gefunden.
Bei den bisher beschriebenen Fällen wurden der gonadotropen Substanz luteotrope Eigenschaften zugeschrieben (Fusco und Rosen, 1966; Becker et al., 1968; Dailey und Marcuse, 1969): vergrößerte und zeitweilig sezernierende Mamma, Hypertrophie der Leydig-Zwischenzellen und Auftreten
von Schwangerschaftszellen im Hypophysenvorderlappen
(Dailey und Marcuse, 1969).
Durch die langdauernde Stimulierung der Hoden und der
Nebennierenrinde durch Gonadotropin wurde vermehrt
Östrogen gebildet, das die morphologischen Mammaveränderungen hervorrief. Bei einem nur kurzen Krankheitsverlauf fand man eine hohe Östrogenausscheidung im Urin, eine nur geringe Vermehrung der Leydig-Zwischenzellen sowie das volle klinische und histologische Bild einer Gynäkomastie, das sich nach operativer Entfernung des Tumors
wieder zurückbildete (Fusco und Rosen, 1966).
Histologisch wurden beim großzelligen anaplastischen Karzinom pleomorphe oder polygonale Zellen beschrieben, die
in synzytialen Strängen, Nestern oder Läppchen angeordnet
waren und durch sinusoidale Räume, in denen Blut oder organisierte Thromben lagen, abgegrenzt wurden (Fusco und
Rosen, 1966). Ein sehr ähnliches histologisches Bild wurde
auch bei den Leberzellkarzinomen des hepatogenitalen Syndroms beschrieben. Bei 3 Geschwülsten wurden vielkernige
Tumorriesenzellen beobachtet, die an ein Chorionkarzinom
erinnerten. Dieser Tumortyp wurde jedoch nach einer späteren histologischer Nachuntersuchung durch mehrere Pathologen ausgeschlossen.
Bei der Beobachtung von Becker et al. (1968), bei der eine
Krankheitsdauer von 2 Jahren vorlag, waren die Östrogenausscheidung nicht erhöht, die Leydig-Zwischenzellen stark
vermehrt. Alle diese Beobachtungen unterstreichen die Bedeutung der Östrogene für die Entstehung der Gynäkomastie.
Die bereits erwähnten elektronenmikroskopischen Untersuchungen, denen zufolge kleinzellige Ca von den bronchialen
Kulchitsky-Zellen abstammen sollen (Bensch et al., 1968)
veranlassten Swanson Beck et al. (1970), auch die anaplastischen Karzinome zu untersuchen. Um eine eventuelle trophoblastenähnliche Zelldifferenzierung darstellen zu können, verwandter fluoreszenzoptisch markiertes »human chorionic somatomammotropin«. Bei keinem der Fälle wurde
eine trophoblastenähnliche Differenzierung nachgewiesen,
daher war eine echte ektope Hormonbildung durch den Tumor selbst anzunehmen.
Ein weiteres Hormon, das »human chorionic somatomammotropin« (HCS, humanes Plazentalaktogen ) konnte inzwischen in einigen gonadotropinsezernierenden Lungenkarzinomen nachgewiesen werden. 1962 isolierten Josimovich und McLaren ein weiteres Trophoblastenhormon und
nannten es zunächst »human placental lactogen«. Li et al.
(1968) schlugen die heute allgemein übliche Bezeichnung
»human chorionic somatomammotropin« (HCS) vor. HCS
ist biochemisch ein Proteohormon, wird von der Plazenta
gebildet und zeigt Eigenschaften, die dem Wachstumshormon der Hypophyse und dem Prolactin entsprechen (Josimovich und Atwood, 1964; Grumbach et al., 1968; Li et al.,
1968; Samaan et al., 1968). Dieses Hormon wurde im Serum von Patienten mit einem Gonadotropin-sezernierenden,
entdifferenzierten Lungenkarzinom (Weintraub und Rosen,
1969), einem Chorionkarzinom (Frantz et al., 1965; Grum-
Die histologische Untersuchung des vergrößerten Brustgewebes ergab eine Hypertrophie und Ektasie der Drüsenschläuche sowie eine Hyperplasie des Gang-auskleidenden
Epithels. Das interlobuläre Bindegewebe war stark vermehrt, das periduktale Gewebe fibrosiert und stellenweise
hyalinisiert (Becker et al., 1968; Dailey und Marcuse, 1969).
29
Endokrine und renale Paraneoplasien
Die Überlebenszeit nach den ersten klinischen Symptomen
schwankte zwischen 2 Monaten und 3,4 Jahren. Die Prognose ist bis jetzt infaust.
die durch Sinusoide mit sternzellähnlicher Endothelauskleidung voneinander abgegrenzt waren. Reeves et al. (1959)
und Behrle et al. (1963) fanden Gallethromben zwischen den
Tumorzellen. Metastasen wurden in den regionären Lymphknoten, Lungen, Nebennieren und beim Fall von Root et al.
(1968) auch im linken Femur nachgewiesen. In allen Fällen
stimmte das histologische Bild des Tumors mit den Metastasen überein.
1971 wurde von Grillo ein bisher einmaliger Fall beschrieben:
Er berichtete über eine 25-jährige Nigerianerin mit 5 Monate
anhaltenden Menometrorrhagien und ungewöhnlichen Absonderungen der Mammae. Ein hoher Gonadotropinspiegel im Harn
deutete auf eine frühe Schwangerschaft. Eine Röntgenuntersuchung des Thorax ergab eine Verschattung im linken Untergeschoss der Lunge, die sich innerhalb von 5 Monaten in ihrer
Größe verdoppelt hatte. Eine Thorakotomie ergab eine hämorrhagische Tumormasse im linken Unterlappen, die reseziert und
histologisch als anaplastisches Karzinom diagnostiziert wurde.
Postoperativ bildeten sich die klinischen Symptome innerhalb
von 3 Wochen zurück. Zwei Monate nach der Lobektomie wurde die Patientin schwanger und nach einer komplikationslosen
Schwangerschaft von einem gesunden Knaben entbunden. Dieser Fall ist bemerkenswert, da zum ersten Mal ein Gonadotropin-produzierender Tumor bei einer Frau diagnostiziert wurde.
Die 2 Monate nach der Lobektomie eingetretene und voll ausgetragene Schwangerschaft beweist, dass keine Schäden im
Hormonsystem geblieben waren.
Klinik
Klinisch standen beim hepatogenitalen Syndrom Lebervergrößerung und Pseudopubertas praecox im Vordergrund.
Überdurchschnittliche Körpergröße, eine tiefe Stimme (oft
bereits mit Stimmbruch), erste Anzeichen einer Schambehaarung, Vergrößerung des Penis bei relativ normaler Hodengröße sowie eine schon kräftig entwickelte Muskulatur
wurden als häufigste Symptome beschrieben (Behrle et al.,
1963; Hung et al., 1963; Kosenow et al., 1967; Root et al.,
1968).
Bei 3 von 9 Fällen wurde die Neubildung reseziert; bei 6 Patienten war der Tumor bereits inoperabel. Nach kombinierter
Strahlen- und Zytostatikatherapie kam es zu einem leichten
Rückgang der Schambehaarung, der 17-Ketosteroidausscheidung im Urin und des Lebertumors (Behrle et al., 1963;
Hung et al., 1963; Thamdrup, 1965; Kosenow et al.,1967;
Root et al.,1968). Bei keinem Patienten konnte eine Heilung
erzielt werden. Die Überlebenszeit nach den ersten Symptomen schwankte zwischen 8 und 29 Monaten.
6.2 Das hepatogenitale Syndrom
Begriffsbestimmung
Bei diesem klinisch eigenständigen Krankheitsbild, bei dem
ausschließlich männliche Patienten im Kindesalter betroffen
waren, wurde eine Pseudopubertas praecox durch ein primäres Hepatoblastom hervorgerufen.
Pathogenese
Der Lebertumor wird als Ursache der gesteigerten Gonadotropinproduktion angesehen (Kosenow et al., 1967; Root et
al., 1968). Der kausale Zusammenhang zwischen Tumor und
Paraneoplasie wurde durch den Nachweis von Gonadotropin
im Tumorgewebe bestätigt. Kosenow et al. (1967) und Root
et al. (1968) identifizierten das Gonadotropin als LH -ähnliches Hormon.
7 Das ektope STH-Syndrom
Begriffsbestimmung
Beim ektopen STH-Syndrom handelt es sich um ein Krankheitsbild, das durch das gleichzeitige Vorliegen eines malignen Lungentumors und einer hypertrophen Osteoarthropathie (Pierre-Marie-Bamberger-Syndrom) gekennzeichnet ist.
Hypertrophe Osteoarthropathien werden in ca. 4% (Yacoub,
1965), osteoartikuläre Symptome in bis zu 25% der Lungentumoren diagnostiziert (Bariety et al., 1964). Auch bei viszeralen Karzinomen sind diese Knochenveränderungen beschrieben worden (Hollis, 1967; Thibault, 1968). Steiner et
al. (1968) bestimmten bei 8 Patienten mit Lungentumoren
den Plasma-STH-Spiegel; nur in einem Fall war das STH im
Plasma stark erhöht und mit dem klinischen Bild einer
Osteoarthropathie vergesellschaftet. Sparagana et al. (1971)
untersuchten das Tumorgewebe von 28 Lungenkarzinompatienten und stellten bei einem Adenokarzinom erhöhte STHWerte fest.
Der Nachweis einer LH-ähnlichen Substanz stimmte auch
mit der in fast allen Fällen beschriebenen Hyperplasie der
Leydig-Zwischenzellen überein. Als Folge der Hyperplasie
dieser Zellen kam es zu einer Überproduktion von Testosteron. Nach Ansicht von Behrle et al. (1963) sezernierte
die Hypophyse das Gonadotropin und rief die Pubertas praecox hervor. Sie beobachteten, ebenso wie Reeves (1959) eine
Vermehrung der basophilen Zellen in der Hypophyse, die als
mögliche Gonadotropinbildner angesehen werden. Kosenow
et al. (1967) gelang es erstmals aus dem Leberzelltumor eine
Gonadotropin wirksame Substanz zu isolieren und eine luteinisierende Wirkung nachzuweisen. So kann der kausalpathogenetische Zusammenhang zwischen Hepatoblastom und
Pseudopubertas praecox als gesichert gelten.
Pathogenese
Die Pathogenese der hypertrophen Osteoarthropathie ist
noch weitgehend ungeklärt. Für einen humoralen Faktor
sprechen die Befunde von Ginsburg und Brown (1961) – erhöhte Östrogenausscheidung bei 11 Fällen (darunter 10 Karzinomfälle) mit einer hypertrophen Osteoarthropathie – sowie Fusco und Rosen (1966), die unter Gynäkomastiefällen
einen Patienten mit Gynäkomastie, hypertrophen Osteoarthropathie und Lungenkarzinom beschrieben.
Pathologische Anatomie
Pathologisch-anatomisch fand man Lebertumoren, die ein
Gewicht von 2,6 kg erreichten (Kosenow et al., 1967). Das
histologische Bild war in allen Fällen sehr einheitlich. In den
unterschiedlich differenzierten, teils pseudoglomerulär und
primitiv adenomatösen, malignen juvenilen Hepatoblastomen wurden mehrreihige Karzinomzellstränge beschrieben,
30
Ektopes STH-Syndrom
Hepatogenitales Syndrom. Biochemische Befunde
Die genaue Bestimmung einer venös-arteriallen Differenz einer Hormonkonzentration ist bei Lungentumoren äußerst
schwierig, da man arterielles und venöses Blut sowohl aus
den Vasa publica wie aus den Vasa privata der Lunge gleichzeitig gewinnen muss (Greenberg et al., 1972).
Einen Hinweis auf einen möglichen kausalpathogenetischen Zusammenhang zwischen Tumor und einer hypertrophen Osteoarthropathie gaben die Befunde von Steiner et al. (1968), die bei
12 Patienten mit einem Lungenkarzinom und Trommelschlegelfingern den STH-Spiegel im Plasma bestimmten. Bei einem Patienten lag er mit 38 ng/ml weit über dem Normwert von 0 bis
9 ng/ml. Nach der operativen Entfernung des Tumors normalisierte sich der STH Spiegel im Plasma und die hypertrophe
Osteoarthropathie bildete sich zurück.
Ein weiterer Beweis für die Synthese einer STH-ähnlichen Substanz durch einen Tumor wurde von Greenberg et al. (1972) erbracht. Es gelang ihnen, Zellen aus einem anaplastischen Lungenkarzinom eines Patienten mit einer hypertrophen Osteoarthropathie 4 Monate in einer Kultur zu züchten. Das Kulturmedium enthielt radioaktiv markiertes 14C-Leucin, das von den Tumorzellen aufgenommen und in eine Substanz eingebaut wurde,
die bei verschiedenen analytischen und immunchemischen
Greenwood (1966) beobachtete bei Frauen mit Mammakarzinom vor und nach einer Mastektomie einen erhöhten Plasmaspiegel des somatotropen Hormons. Gleichzeitig war aber
auch der Plasmahydrocortisonspiegel erhöht, sodass von einem »Stress-induzierten« STH-Anstieg gesprochen wurde.
Bestimmungen ein übereinstimmendes Verhalten mit einer
Standard-STH-Probe zeigte. Kreuzreaktionen mit HPL lagen
nicht vor. Diese Befunde, die für einen kausalpathogenetischen Zusammenhang zwischen Tumor und hypertropher
Osteoarthropathie sprechen, wurden durch die Beobachtung
ergänzt, dass in praktisch allen Fällen die Knochenschmerzen sofort nach der operativen Entfernung des Tumors aufhörten und die gesamte Symptomatik der hypertrophen
Osteoarthropathie innerhalb weniger Wochen vollständig zurückbildete.
Cameron et al. (1969) wiesen mit immunchemischen Methoden
im Tumorextrakt eine STH-ähnliche Substanz mit einer Aktivität von 169 ng/g-Tumorgewebe nach und konnten so experimentell die Ansicht von Stovin (1965), dass Tumorzellen auch
langkettige Polypeptide wie ACTH und STH bilden können, bestätigen.
Cameron et al. (1969) wiesen im nichttumorös infiltrierten
Lungengewebe eine STH-Aktivität von 6,3 ng/g nach (Lungentumor: 169 ng/g). Durch immunhistochemische Untersuchungen mit FITC-markierten Antiseren (FITC = fluorensuinisothiocyanat) ließ sich fluoreszierendes Tumorgewebe
darstellen. Bestimmte Zellgruppen zeigten auch eine Fluoreszenz mit FITC markierten Antiseren gegen menschliches
plazentares Lactogen (HPL). Eine Bestimmung des STHSpiegels in der Pulmonalvene ergab 8,5 ng/ml, ein deutlich
erhöhter Wert gegenüber 2,9 bis 5,9 ng/ml im übrigen Blut.
Pathologische Anatomie
Das pathologisch-anatomische Substrat des ektopen STH
Syndroms sind der Tumor und die röntgenologisch nachweisbaren Knochenveränderungen. Bei den Tumoren handelte es sich bei den 8 ausgewerteten Fällen um Lungenkarzinome. Lymphknotenmetastasen wurden in 13 Fällen beschrieben. Die pathologischen Veränderungen der Knochen
bestanden in einer schon röntgenologisch nachweisbaren pe-
31
Endokrine und renale Paraneoplasien
Tumorhistologie beim ektopen STH-Syndrom
riostalen Proliferation der langen Röhren-, Metakarpal- und
Metatarsalknochen sowie der Phalangen von Händen und
Füßen. Röntgenaufnahmen von Schädel und Sella turcica
zeigten dagegen keine pathologischen Befunde. Die Knochenveränderungen erwiesen sich – nach operativer Entfernung des Tumors – als vollständig rückbildungsfähig.
Pathogenese
Auch bei diesen 21 ausgewerteten Fällen kann der kausale
Zusammenhang zwischen Tumor und Endokrinopathien als
gesichert angesehen werden.
Pathologische Anatomie
Ordnet man die Tumoren nach ihrer Lokalisation und Histologie, so ergibt sich die dargestellte Tabelle.
Klinik
Die Alters- und Geschlechtsverteilung entspricht einem Kollektiv mit Lungentumor. Das klinische Bild des ektopen
STH-Syndroms wird durch die Symptomatik der hypertrophen Osteoarthropathie bestimmt. Kennzeichnend ist eine
kolbige Auftreibung der Endphalangen mit uhrglasförmiger
Wölbung der Nägel. In nahezu allen Fällen traten spontane
Schmerzen in Hand- und Fußgelenken sowie an den benachbarten langen Röhrenknochen auf. Periphere therapieresistente Ödeme gehörten ebenfalls zum klinischen Bild der
hypertrophen Osteoarthropathie (v. Wichert, 1971). Die
Symptome der hypertrophen Osteoarthropathie traten vor der
Tumormanifestation auf und wiesen auf einen möglichen
malignen Lungenprozess hin.
Klinik
Die Klinik dieser multiplen Endokrinopathien unterscheidet
sich nicht von der isolierten Endokrinopathie. In den meisten
Fällen standen die Symptome einer bestimmten hormonellen
Störung im Vordergrund, während die anderen klinischen
Zeichen Nebenbefunde darstellten. Die Alters- und Geschlechtsverteilung zeigte keine wesentlichen Unterschiede.
9 Ektopes TSH-Syndrom
Paraneoplastische Hyperthyreosen wurden erstmals 1956
von de Gennes und Bricaire publiziert. Als Primärtumoren
wurden fast ausschließlich Chorionkarzinome und Tumoren
aus versprengten Trophoblastkeimen beschrieben (de Gennes, 1956; 1962; Odell et al., 1963; Steigbigel, 1964; Hennen, 1966a; Winand et al., 1969). Um den strengen Kriterien
für die Diagnose eines ektopen oder paraneoplastischen
TSH-Syndroms genügen zu können, muss ein Tumor vorliegen, der keine histogenetischen Beziehungen zu trophoblastischem Gewebe besitzt. Außerdem muss aus dem Tumor
TSH isoliert werden können, der Plasma-TSH-Spiegel bei
der Tumorpassage eine arteriovenöse Differenz aufweisen
und im gesamten deutlich erhöht sein.
Biochemisch wurde die Diagnose eines ektopen STH-Syndroms durch die Bestimmung des STH-Spiegels vor und
nach der Operation sowie durch den Nachweis der Synthese,
Speicherung und Freisetzung von STH durch den Tumor bestätigt.
Bei 6 Patienten führte die operative Entfernung des Tumors
zu einer vollständigen Rückbildung der Symptome der
hypertrophen Osteoarthropathie und bei einem zur völligen
Genesung. Nur 1 Patient verstarb mehrere Wochen nach der
Operation (Sparagana et al., 1971). So ist die Prognose im
Vergleich zu den anderen endokrinen paraneoplastischen
Syndromen relativ gut und wird im wesentlichen durch die
frühe Diagnose des Grundleidens bestimmt.
Hennen (1966 b/1967) beschrieb ein Bronchialkarzinom mit
den Symptomen einer paraneoplastischen Hyperthyreose
bei einem Mann. Im Tumor ließ sich TSH nachweisen und
isolieren. Codaccioni und Jaquet (1971) berichteten über einen deutlich erhöhten TSH-Spiegel bei einer 45-jährigen
Frau mit einem Mammakarzinom.
8 Multiple paraneoplastische
Endokrinopathien
Das ektope TSH-Syndrom unterscheidet sich von dem klassischen Bild einer Hyperthyreose durch eine nur gering ausgeprägte Symptomatik. Es fehlen Struma und Augensymptome. Auffallend sind eine Tachykardie und eine deutliche
Begriffsbestimmung
Gelegentlich werden maligne Tumoren von mehreren,
gleichzeitig auftretenden Hormonstörungen begleitet.
32
Tumorkachexie
Multiple paraneoplastische Endokrinopathien. Tumorhistologie
Erhöhung des proteingebundenen Jods (PBJ) sowie der 24h-Jodaufnahme (Dowling et al., 1960).
13 Paraneoplastische Hormonbildung ohne klinische Wirkung
10 Paraneoplastisches ZollingerEllison-Syndrom
Bei biochemischen und immunhistochemische Untersuchungen von bösartigen Neubildungen wurden verschiedene Hormone bzw. Stoffe mit hormonähnlicher Wirkung
nachgewiesen, die aber – wegen der geringen Menge –
nicht von klinischen Befunden begleitet wurden:
– Prolaktin bei Lungen-, Nieren- und Pankreaskarzinomen. Nur bei einer besonders hohen Konzentration kam
es einer Gynäkomastie oder Galaktorrhö.
– Kalzitonin bei Lungen-, Mamma-, Kolon- und Pankreaskarzinomen.
– Neurotensin bei Tumoren des endokrinen Pankreas
– Bombesin (gastric releasing hormone) beim kleinzelligen Lungenkarzinom
– Chromogranin bei neuroendokrinen Tumoren
– HCG: Neben den klassischen HCG-produzierenden
Neubildungen des Hodens (nichtseminomatöse Keimzelltumoren) und der Plazenta (Blasenmole) wurden
vereinzelt hohe Werte bei einem malignen Melanom sowie bei Mamma-, Nieren-, und Lungenkarzinome festgestellt.
Ein paraneoplastisches Zollinger-Ellison-Syndrom wurde
bisher nur in Verbindung mit einem ektopen ACTH-MSHSyndrom als Mischendokrinopathie beobachtet (Law et al.,
1965). Da die Gastrinbildung nicht nur auf den Magen beschränkt bleibt, kann sie bei den ulzerogenen Nicht-B-Zelladenomen des Pankreas nicht als ektop angesehen werden
(Labhart, 1971b; Feurle et al., 1972).
11 Erythropoietin-bildende Tumoren
Diese Tumorgruppe und das durch sie verursachte Krankheitsbild einer paraneoplastischen Polyglobulie wird unter
den renalen Paraneoplasien beschrieben.
12 Renin-bildende Tumoren
Hauger-Klevene veröffentlichte 1970 die Beobachtung
über einen 38-jährigen Mann mit einem kleinzelligen Ca
und einer hypokaliämischen Alkalose bei normalen Plasma-ACTH, Plasmacorticoid- und Natriumwerten. Die Alkalose wurde auf eine verstärkte Aldosteronsekretion zurückgeführt infolge einer Reninsekretion durch die Geschwulst. Die biochemische Untersuchung des Tumors
zeigte eine Reninaktivität (28 ng/g-Tumorgewebe).
Tumorkachexie
Die Tumorkachexie – heute meist als Syndrom bezeichnet
(CCS: cancer cachexia syndrome oder CACS: cancer anorexia–cachexia syndrome) – ist eine häufige Komplikation bei
einem fortgeschrittenen Krebsleiden und ein wesentlicher
Faktor als Todesursache. Diese Komplikation ist besonders
häufig bei Kindern, älteren Menschen und bei Tumoren des
33
Endokrine und renale Paraneoplasien
Klinik
Wesentliche Zeichen einer Tumorkachexie sind Anorexie
(nicht immer vorhanden), Entzündungen, Insulinresistenz
und Atrophie der Muskulatur. Andere innere Organe sind
meist vom Proteinabbau nicht betroffen. Der Gewichtsverlust kann im Rahmen einer Tumorkachexie – im Gegensatz
zu einer gesunden Person – nicht durch verstärkte Nahrungsaufnahme kompensiert werden.
Verdauungstrakts: Man rechnet das bis zu 50% der Krebspatienten betroffen sind. Beim Pankreaskarzinom sind es 80%.
Eine Ausnahme macht das Mammakarzinom: Hier kommt
es wesentlich seltener zu einer Tumorkachexie als letale
Komplikation.
Bis heute gibt es keine befriedigende Definition für die Begriffe Kachexie und Tumorkachexie. Häufig wird ein Verlust an Körpermaße als Kriterium angegeben. Dabei ist zu
berücksichtigen, dass Kachexie durch Unterernährung und
durch Tumor sich in einem wesentlichen Punkt unterscheiden: Bei der Tumorkachexie kommt es neben einem Verlust
an Fettreserven auch zu einem Abbau der Muskulatur.
III. Diskussion
Allgemeine Häufigkeit endokriner
paraneoplastischer Syndrome
Aus der Literatur wurden klinische und laborchemische Befunde von 687 Patienten, die endokrine Störungen als Ausdruck eines paraneoplastischen Syndroms zeigten, ausgewertet. Es liegen noch keine Angaben über die allgemeine Häufigkeit des endokrinen paraneoplastischen Syndroms vor.
Beschränkt man sich auf den häufigsten Tumor, das heißt auf
das Bronchialkarzinom, so ergeben sich folgende Werte: 10
bis 15% aller Bronchialkarzinome gehen mit einem Hyperkalzämiesyndrom einher, 4 bis 5% mit einem ektopem
ACTH-Syndrom und 2 bis 3% mit einem ektopem ADHSyndrom. Unter den Krebsleiden insgesamt sollen häufiger
Zeichen einer paraneoplastischen Hyperkalzämie vorliegen.
Die Tumorkachexie ist primär als eine Stoffwechselerkrankung einzuordnen. In fortgeschrittenen Stadien hat man aber
häufiger Botenstoffe mit katabolischer Wirkung bevorzugt
im Urin gefunden, die als Zytokine anderer Stoffwechselprodukte identifiziert werden konnten. Somit liegen Ähnlichkeiten gegenüber anderen endokrinen Paraneoplasien vor.
Pathogenese
Die Pathogenese einer Tumorkachexie ist sehr komplex. Als
Folge des Krebsleidens werden Botenstoffe gebildet, die den
katabolischen Stoffwechsel begünstigen, Fett aus dem Fettgewebe und Proteine in der Muskulatur abbauen. Ferner
kommen noch andere Faktoren hinzu: eine herabgesetzte
Nahrungsaufnahme sowie Maldigestion und Malabsorption.
Auch Entzündungen sowie Blut- und Eiweißverlust aus ulzerierten Karzinomen spielen eine Rolle.
Alters- und Geschlechtsverteilung beim
endokrinen paraneoplastischen Syndrom
Von 570 ausgewerteten Patienten waren 361 (63%) männlichen und 209 (37%) weiblichen Geschlechts. Die gesamte
Altersverteilung läßt keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern erkennen: Bei beiden lag der Häufigkeitsgipfel
im 5. bis 7. Lebensjahrzehnt. 404 (71%) Patienten des gesamten Kollektivs waren 41 bis 70 Jahre alt. Männer und
Frauen waren etwa im Verhältnis 2 : 1 betroffen.
Wenn der Tumor eine bestimmte Größe erreicht und nicht
mehr ausreichend mit Blut versorgt wird, kommt es zu Nekrosen. Dabei werden der Tumornekrosefaktor (TNF-α),
weitere Zytokine (Interleukin-1, Interleukin-6) und andere
Stoffwechselprodukte ausgeschüttet. Die Wirkung wurde experimentell an Mäusen bestätigt. Trotzdem wird bezweifelt,
ob die genannten Stoffe die Hauptverantwortung für eine Tumorkachexie tragen.
Häufigkeit der endokrinen Paraneoplasien
Zu den häufigsten publizierten endokrinen Paraneoplasien
gehören das ektope ACTH-Syndrom, die extrapankreatische
Hypoglykämie und die paraneoplastische Hyperkalzämie. Zu
selteneren Formen zählt das ektope STH-Syndrom, von dem
nur 8 Fälle publiziert wurden. Das ektope ACTH-Syndrom
(37,4%) und die extrapankreatischen Hypoglykämien
(26,0%) machten zusammen 63,4% aller Paraneoplasien aus.
Es folgten die paraneoplastische Hyperkalzämie (15,8% )
und das ektope ADH-Syndrom (13,7%).
Tumoren sind in der Lage katabolische Botenstoffe zu produzieren. Insbesondere sind zwei Faktoren von Bedeutung:
● Der Lipid-mobilisierende Faktor ist ein Peptid, das die
Lipolyse in Fettzellen stimuliert. Dieser Stoff kommt nur bei
Krebspatienten mit Gewichtsverlust vor.
● Der Proteolyse-induzierende Faktor wurde aus dem
Urin von Krebspatienten mit Tumorkachexie gewonnen. Er
wurde nicht bei Krebsfällen ohne Gewichtsverlust bzw. bei
Patienten ohne Krebs nachgewiesen. Im Tierversuch konnte
der Abbau von Muskelmasse bestätigt werden.
Kombinationen endokriner Erkrankungen beim
paraneoplastischen endokrinen Syndrom
Aus der Literatur wurden 14 Fälle ausgewertet, bei denen
mehrere endokrine Störungen meta- oder synchron auftraten
und nur durch einen Tumor hervorgerufen wurden. Am häufigsten wurde das ektope ACTH-Syndrom mit dem klinischen Bild eines Morbus Cushing – kombiniert mit anderen
Endokrinopathien – beobachtet. In 8 Fällen war es mit einem
Karzinoidsyndrom vergesellschaftet, in 4 Fällen mit einem
ektopen ADH-Syndrom und in 2 Fällen mit einem paraneoplastischen Hyperkalzämiesyndrom. Bei 7 Patienten lag ein
Als weitere Ursache einer Tumorkachexie wird der Krebsbedingte erhöhte Bedarf an Energie angeführt. Große Tumoren haben einen zusätzlichen Energiebedarf von 300 kcal/
Tag. Außerdem besteht ein erhöhter Bedarf an Glukose, die
im Tumor zu Laktat abgebaut und in der Leber (über den Cori-Zyklus) wieder zu Glukose umgewandelt wird. Dieser
Prozess beansprucht auch reichlich Energie.
34
Diskussion
Häufigkeit der endokrinen Paraneoplasien unter den ausgewerteten Fällen
Kombination verschiedener endokriner Paraneoplasien
kleinzelliges Karzinom, bei 3 ein Inselzellkarzinom des Pankreas vor.
35
Endokrine und renale Paraneoplasien
Endokrine Paraneoplasien unter Berücksichtigung der Tumorlokalisation
Die paraneoplastische Polyglobulie wird unter den renalen Praneoplasien abgehandelt
Tumorlokalisation beim paraneoplastischen
endokrinen Syndrom
Endokrine Paraneoplasien könnten als Frühsymptome ein
Leitsymptom eines noch ungekannten Tumors sein. Es ist
daher von diagnostischer Bedeutung, ob bei einzelnen Endokrinopathien bestimmte Tumorlokalisationen besonders häufig sind. Mit Ausnahme der extrapankreatischen Hypoglykämie überwogen bei allen anderen paraneoplastischen endokrinen Störungen die epithelialen Neubildungen. Die Lungenkarzinome stellten die häufigste Tumorgruppe dar. Sie
wurden bei 287 Fällen beobachtet, das sind 42% aller Geschwülste und 50% aller Karzinome. Als zweithäufigstes
Karzinom trat in 8% aller Fälle ein Leberkarzinom auf, ins-
besondere beim Nadler-Wolfer-Elliott-Syndrom (87% aller
Fälle) und bei dem durch ektope Gonadotropinbildung bei
Knaben hervorgerufenen hepatogenitalen Syndrom. Pankreastumoren machten 7% aller Geschwülste aus, es folgten das Thymuskarzinom (4%), das nur in Verbindung mit
einem ektopen ACTH-Syndrom gefunden wurde. Zu den
häufigsten Sarkomen zählten die Fibrosarkome (11% aller
Tumoren). Man fand sie in 72% der Doege Potter-Syndrome
und in 4% der Nadler-Wolfer-Elliott- Syndrome.
36
Diskussion
Relative Häufigkeitsangaben zur Tumorlokalisation bei endokrinen
Paraneopasien
Altersverteilung bei Tumoren mit und ohne endokrine Paraneoplasie
die zeitliche Korrelation zwischen dem Auftreten bzw. der
Diagnose einer endokrinen Störung und dem Tumor.
Alters- und Geschlechtsverteilung der Tumoren mit
und ohne paraneoplastische Endokrinopathie
Die in der Literatur (Willis, 1967) angegebene Alters- und
Geschlechtsverteilung der Neubildungen mit und ohne Paraneoplasie zeigten: Das Lungenkarzinom wies keine Abweichungen auf. Es trat in beiden Kollektiven vorwiegend im 6.
Lebensjahrzehnt auf und war bei Männern 3,5- bis 5-mal
häufiger. Die Altersverteilung der Lebertumoren zeigte keinen deutlichen Altersgipfel. Es kam im 1. Lebensjahrzehnt
beim Gonadotropin-produzierenden hepatogenitalen Syndrom vor. Ein zweiter Gipfel fand sich im 5. Lebensjahrzehnt, bei dem auch die Lebertumoren ohne endokrine paraneoplastische Störungen vorkamen. Bei den Pankreas- und
Nierentumoren mit Paraneoplasie zeigte die Altersverteilung
eine leichte Vorverlegung der Kurven, das heißt, beide Neubildungen wurden wahrscheinlich früher diagnostiziert.
Beim ektopen ACTH-Syndrom wurde bei 183 der 200 ausgewerteten Fälle die Endokrinopathie von dem Tumor diagnostiziert. Auch bei der extrapankreatischen Hypoglykämie
wurde zunächst die Hypoglykämie (148 Fälle) und nur in 20
Fällen zuerst der Tumor nachgewiesen. Beim paraneoplastischen Hyperkalzämiesyndrom wurden etwa gleich häufig
zuerst das endokrine Syndrom (48 Fälle) bzw. der Tumor (46
Fälle) erkannt. Dies gilt auch für das ektope ADH-Syndrom.
In der Regel wurden zunächst die paraneoplastischen endokrinen Symptome und erst später die Neubildungen diagnostiziert. Somit ergibt sich die Frage, ob die endokrinen
Symptome auf die Lokalisation des Tumors hinweisen können. Mit Ausnahme der extrapankreatischen Hypoglykämie
muss bei allen anderen Paraneoplasien, insbesondere beim
ektopen Gonadotropin und STH-Syndrom, zunächst an ein
Bei der Auswertung der publizierten paraneoplastischen
Endokrinopathien fanden sich bei 571 Fällen Angaben über
37
Endokrine und renale Paraneoplasien
Zeitliche Korrelation zwischen Tumor- und Paraneoplasie-Manifestation
Lungenkarzinom gedacht werden. Eine paraneoplastische
Pubertas praecox bei Knaben bis zu 2 Jahren weist auf ein
Leberkarzinom hin.
● Entwicklung aller peptidsezernierenden endokrinen Drüsen aus einer neuroektodermalen Stammzelle des primitiven
Vorderdarmes.
Prognose
Die Prognose der paraneoplastischen Endokrinopathie hing
vom Tumor und von dem Zeitpunkt der Tumordiagnose ab.
In den meisten Fällen waren – mit Ausnahme der durch Fibrosarkom bedingten extrapankreatischen Hypoglykämie –
die endokrinen Störungen präfinale Komplikationen des Geschwulstleidens, die innerhalb weniger Monate zum Tode
führten.
Während der Entwicklung eines Organismus unterziehen sich
die aus der durch Teilung der omnipotenten Eizelle hervorgegangenen Zellen einer immer stärkeren Differenzierung. Diese
Differenzierung resultiert aus einer Kombination von Induktion
(Aktivierung von Strukturgenen) und Repression (Inaktivierung
von Strukturgenen) durch basische Proteine, Histone und andere
Substanzen und Stimuli. Am Ende dieser Entwicklung stehen
hoch spezialisierte Zellen, die zwar ebenso wie die Eizelle sämtliche genetischen Informationen des Organismus besitzen, jedoch nur einen kleinen Teil hiervon verwirklichen (Oacob und
Monod, 1961; Omenn et al., 1969).
Diagnostische Kriterien einer
endokrinen Paraneoplasie
Bei den ersten Berichten über das Vorkommen von endokrinen Störungen und operativ bzw. autoptisch nachgewiesenen Tumoren, konnte nur aus der Rückbildung der endokrinen Symptomatik nach der Tumorentfernung auf einen
kausalen Zusammenhang beider Krankheiten geschlossen
werden. In der Folgezeit bestätigten die Bestimmungen der
Hormonspiegel in Blut und Tumor diesen Zusammenhang.
Heute stehen empfindliche Nachweismethoden auch für
kleine Hormonkonzentrationen zur Verfügung. Ein interessantes Probleme der Tumorbiologie ist die Frage, wie eine
entdifferenzierte Krebszelle mit ihren Stoffwechselanomalien und autonomem Wachstum die Synthesen von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 30 000 (z. B. Gonadotropin) und mehr durchführen kann. Die früher geäußerte Ansicht, die Tumoren stellten nur eine Art »Hormonschwamm« dar, der die normal gebildeten Hormone speichert und vor dem Abbau schützt (Unger et al., 1963), kann
bei der Dauer der Krankheitsbilder und den nachweisbaren
hohen Syntheseraten bestimmter ektop gebildeter Hormone
nicht mehr aufrechterhalten werden (Kracht, 1967b; Omen,
1970; Labhart, 1971b). Zwei Hypothesen stehen heute im
Mittelpunkt der Diskussion:
● Aktivierung genetischer Informationen durch Derepression von Strukturgenen in der Krebszelle.
Eine neoplastische Transformation kann als ein Verlust der
Regulation des Zellwachstums angesehen werden. Die Tumorzelle dedifferenziert sich. Durch Derepressionen werden
latent vorhandene Fähigkeiten freigelegt. Experimente von
Gurdon (1968) bewiesen die Dedifferenzierung und Verwirklichung bisher unterdrückter Potenzen ursprünglich hochdifferenzierter Einzelzellen, induziert durch Wechselwirkungen
mit dem Zytoplasma.
Lange Zeit wurde die Frage diskutiert, ob eine einzige Zelle einen Dedifferenzierungsschritt vollzieht und eine Zelllinie (einen
Klon von Krebszellen) erzeugt, der sich zu einem primären Tumor entwickelt und Tochtergeschwülste absiedelt, oder ob mehrere, verschiedene dedifferenzierte Zellen ein Karzinom erzeugen. Heute wird allgemein die erste Möglichkeit angenommen,
und so erklärt es sich auch, dass eine einzige Krebszelle ein ganzes Spektrum von Hormonen ektop bilden kann (Waldenström,
1970).
Mit der Annahme einer Derepression von Strukturgenen im
Kern der Krebszelle ließen sich verschiedene Beobachtungen
erklären: Pedersen beschrieb 1947 ein neues Serumprotein im
Blut neugeborener Kälber, das er Fetuin nannte. 10 Jahre später
gelang es Bergstrand und Czar (1957) dieses Fetuin im Serum
menschlicher Föten nachzuweisen. Dieses Protein mit einem
Molekulargewicht von 45 000 bis 75 000 wandert in der
Elektrophorese als α-Globulin hinter dem Albumin und wird
von der Leber gebildet. Dieses Eiweiß kommt normalerweise
nur während des fötalen Lebens vor. Abelev et al. (1967) bewiesen, dass dieses Fetuin in Krebszellen der Leber von Mäusen
gebildet wird, insbesondere in Karzinomen, die durch Dimethyl-
38
Diskussion
Lokalisation des Primärtumors unter Berücksichtigung der Paraneoplasie
aminoazobenzol hervorgerufen wurden. Tatarinow (1964) wies
Fetuin auch in einer Reihe von menschlichen Hepatomen nach.
Dieser Befund zeigt, dass ein fötales Protein, dessen Informationsmatrize während des späteren Lebens reprimiert ist, im Tumorgewebe dereprimiert werden kann und zur Synthese dieses
Proteins führt.
dall, 1969). Diese Vermutung wurde durch Untersuchungen
von Hauger Klevene (1968) sowie Knight et al. (1971) gestützt, die nicht nur beim Vorliegen eines ektopen CushingSyndroms, sondern bei praktisch allen Lungentumoren
ACTH im Tumor nachweisen konnten.
Eine ähnliche Beobachtung betrifft ein embryonales Antigen, das im neoplastischen Gewebe und im Serum von Patienten mit Karzinomen des Gastrointestinaltraktes, der Leber und des Pankreas gefunden wurde (Gold, 1967). Dieses
Antigen, das in erwachsenen Organen nur in diesen Karzinomen nachzuweisen war, findet sich aber als normaler Bestandteil von Darm, Leber und Pankreas des Föten (Studer
et al., 1971).
Ähnliche Befunde liegen von Benjamin et al. (1969) vor, der
Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom untersuchte.
Diese Frauen waren meist hochgewachsen, adipös und litten
an einem klinischen bzw. subklinischen Diabetes. Aus dieser
Konstellation wurde die Verdacht abgeleitet, dass das Endometriumkarzinom mit einer abnormen, ektopen Sekretion
des Wachstumshormons einhergehen könnte. Die STH-Konzentration im Blut erwies sich zwar als normal, doch wurde
die STH-Sekretion durch eine intravenöse Glucoseinfusion
nicht unterdrückt, sondern paradoxerweise gesteigert. Der
Zusammenhang zwischen STH und Endometriumkarzinom
ist noch ungeklärt, doch scheint auch hier ein Beweis vorzuliegen, dass bei gezielter Suche häufig bei einer malignen
Neubildung Hinweise auf eine ektope Hormonbildung gefunden werden.
Rucknagel und Chernoff (1955) wiesen das Vorkommen eines fötalen Hämoglobins im Blut Schwangerer nach. Zu
nächst sah man dies als ein Zeichen des Austausches von fötalen und mütterlichen Erythrozyten in der Plazenta an. Spätere Untersuchungen von Bromberg et al. (1957) ergaben,
dass auch bei Blasenmolen nach oder bei Schwangerschaften
diese fötale Hämoglobin vorlag. Nach der Entfernung der
Blasenmole konnte kein fötales Hämoglobin mehr nachgewiesen werden. Die Autoren sahen dies als Beweis dafür an,
dass die Blasenmole eine Substanz produziert, die als Derepressor auf die für die Bildung von fötalen λ-Ketten des Hämoglobins notwendigen Matrizenbereiehe wirkte.
Häufig wird die Frage gestellt, ob die ektope Hormonbildung
eine Besonderheit des Tumorgewebes darstellt (Studer et al.,
1971). Mindestens ein Beispiel ektoper Hormonsynthese in
nicht neoplastischem Gewebe ist zweifelsfrei belegt: Es handelte sich um die Bildung des »Long acting thyroid stimulator« (LATS), eines Globulins mit Antikörpereigenschaften,
in den Lymphozyten von Patienten mit einer Hyperthyreose.
Dieses α-Globulin, das strukturell nicht mit dem normalen
TSH der Hypophyse verwandt ist, hat die Eigenschaft, eine
Überfunktion der Schilddrüse hervorzurufen.
Diese Beobachtungen führen zu der Frage, ob nicht alle malignen Tumoren ektope Polypeptide bilden können, die jedoch aufgrund ihrer niedrigen Konzentration sich klinisch
nicht manifestieren. Der Triggermechanismus dieses Phänomens müsste dann in seinem Wesen nach mit der neoplastischen Transformation und Progression verknüpft sein (Goo-
39
Endokrine und renale Paraneoplasien
Unter den Paraneoplasien steht die ektope Hormonbildung
im Vordergrund des Interesses, da die klinischen Bilder der
Hormonüberproduktion, Zusammensetzung und Nachweismethoden vieler Hormone bereits bekannt sind. Es ist aber
auch denkbar, dass andere klinische Manifestationen der
Krebskrankheit auf – heute noch – unbekannte und vielleicht
durch den Tumor selbst produzierte Stoffe zurückzuführen
sind (Studer et al., 1971).
8
IV. Zusammenfassung
12
Nachdem in den ersten Berichten über endokrine Erkrankungen in Verbindung mit malignen Tumoren zunächst ein rein
zufälliges Zusammentreffen angenommen wurde, konnte in
späteren Berichten ein kausalpathogenetischer Zusammenhang zwischen der endokrinen Störung und einer Neoplasie
gesichert werden. Diese klinischen Befunde wer den heute
unter der Bezeichnung Paraneoplastisches Syndroms geführt. Die formale Pathogenese ist als Überfunktionssyndrom der betreffenden ektop sezernierten Hormone anzusehen.
In dieser Literaturauswertung wurden 687 Fälle
– nach Alter und Geschlecht,
– nach pathologisch-anatomischen Befunden und
– nach dem klinischen Erscheinungsbild ausgewertet.
13
9
10
11
Die multiplen paraneoplastischen Endokrinopathien:
K und KT hängen von der dominanten paraneoplastischen Endokrinopathie ab
Das ektope TSH-Syndrom: K: geringe Zeichen einer
Hyperthyreose, hT: Lungenkarzinom
Das paraneoplastische Zollinger-Ellison-Syndrom: K:
Gastrinüberproduktion, Ulzera im Magendarmtrakt,
hT: Gastrinome
Erythropoetin-bildende Tumoren: K: Polyglobulie bei
Erythropoetin-Überfunktion. hT : Nierenkarzinom
Renin-bildende Tumoren: hypokaliämische Alkalose
bei Renin-Überfunktion, hT: Lungenkarzinom
Ektop gebildete Hormone bzw. Stoffe mit hormonähnlicher Wirkung ohne klinische Manifestation: K:
Überproduktion von Prolaktin, Kalzitonin, Neurotensin, Bombesin, Chromogranin oder HCG, aber ohne
oder mit nur geringer Symptomatik. hT: verschiedene
Primärtumoren.
● Häufigkeit der Paraneoplasien und Tumoren. Das ektope ACTH-Syndrom wurde bisher als das häufigste paraneoplastische endokrine Syndrom beschrieben. Es folgen
die extrapankreatische Hypoglykämie und die paraneoplastische Hyperkalzämie. Eine Kombination mehrerer endokriner Erkrankungen wurde nur vereinzelt beobachtet. Am
häufigsten lag die Kombination eines ektopen ACTH-Syndroms und eines paraneoplastischen Karzinoidsyndroms vor.
Der häufigste Tumor bei allen Endokrinopathien ist das
Lungenkarzinom, besonders das kleinzellige Karzinom.
Beim ektopen STH-Syndrom und einer Sonderform des ektopen Gonadotropinsyndroms lagen ausschließlich Lungentumoren vor. Beim hepatogenitalen Syndrom und beim Nadler-Wolfer Elliott-Syndrom kamen nur Lebertumoren vor. Fibrosarkome waren mit dem Doege-Potter-Syndrom vergesellschaftet, einer Sonderform der extrapankreatischen Hypoglykämie.
Als paraneoplastisches endokrines Syndrom kamen vor:
1
Das ektope ACTH-Syndrom: K (klinische Hauptmanifestation): Cushing-Symptomatik. hT (häufigster
Primärtumor): kleinzelliges Lungenkarzinom.
2
Die extrapankreatische Hypoglykämie mit den Sonderformen:
2.1 Doege-Potter-Syndrom: K: Hypoglykämie, hT:
Fibrosarkome
2.2. Nadler-Wolfer-Elliott-Syndrom: K: Hypoglyämie, hT: hepatozelluläres Karzinom
2.3 Anderson-Syndrom: K: Hypoglykämie, hT: Nebennierenrindenkarzinom und
2.4 epitheliale Tumoren mit Hypoglykämie: verschiedene Primärtumoren. Beim Rosenfeld-Syndrom wurden Pseudomyxome des Ovars festgestellt.
3
Das paraneoplastische Hyperkalzämiesyndrom: K:
Hyperkalzämie. hT: nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome und hellzellige Nierenkarzinome.
4
Das ektope ADH-Syndrom: K: Hyponatriämie, hT :
Lungenkarzinom
5
Das paraneoplastische Karzinoidsyndrom: K: Serotoninüberfunktion, Karzinoid-Symptome, hT: Kleinzellige Lungenkarzinome, Pankreaskarzinome.
6
Das ektope Gonadotropinsyndrom: K: gonadotrope
Substanzen, human chorionic somatomamotropin.
Gynäkomastie, hT: Lungenkarzinom, Hepatoblastom
(hepatogenitales Syndrom mit Pseudopubertas praecox)
7
Das ektope STH-Syndrom: K: Osteoarthropathia Pierre-Marie-Bamberger-Syndrom, hT: nicht kleinzellige
Lungenkarzinome
● Patienten mit einem endokrinen paraneoplastischen Syndrom ließen, abgesehen von den Pankreasneubildungen, keine signifikanten Unterschiede in der Geschlechtsverteilung
erkennen. Die Kurve der Altersverteilung war etwas vorgezogen, sodass das Häufigkeitsmaximum meist ein Lebensjahrzehnt früher auftrat als bei den entsprechenden Tumoren
ohne paraneoplastische Endokrinopathie.
● Zeitliche Beziehungen: Bei den meisten Fällen wurde
zunächst – aufgrund der klinischen und biochemischen Befunde – die paraneoplastische Endokrinopathie diagnostiziert. So könnten die endokrinen Symptome Hinweise auf
einen malignen Prozess sein und möglicherweise zu einer
Frühdiagnose des Tumors führen.
● Die Prognose eines paraneoplastischen endokrinen Syndroms war bei den meisten ausgewerteten Fällen ungünstig.
● Zur kausalen Pathogenese der ektopen Hormonbildung
werden vorwiegend zwei Hypothesen diskutiert: Nach der
ersten Hypothese führt eine monoklonale Derepression von
Genomabschnitten im Kern der Krebszelle zur Bildung von
ektopen Polypeptiden. Die zweite Hypothese nimmt eine ge-
40
Renale Paraneoplasien
einer Nephrektomie bildeten sich in 70% der Fälle die
Symptome zurück und traten bei einem Tumorrezidiv wieder auf. Somit stellt das Stauffer-Syndrom einen Tumormarker dar.
meinsame neuroektodermale Stammzelle aller endokrinen,
peptidhormonsezierenden Drüsen an. Die Grundlagenforschung hat am Beispiel der ektopen Hormonbildung nicht
nur weitere Kenntnisse über die Klinik der Tumorerkrankung
erbracht, sondern auch zu einem tieferen Verständnis des Tumorstoffwechsels der entarteten Zelle geführt.
Paraneoplastische Polyglobulie
Begriffsbestimmung
Die Polyglobulie ist durch eine Vermehrung der korpuskulären Blutelemente charakterisiert. Bei der primären oder
essenziellen Form (Morbus Vaquez-Osler) liegt eine Vermehrung der Erythrozyten vor bei gleichzeitig gesteigertem
Hämoglobingehalt mit Retikulo-, Leuko- und Thrombozytose. Von diesem Krankheitsbild »sui generis« lassen sich
symptomatische Formen abgrenzen, das heißt, die Ursache
ist bekannt. Sie sind außerdem durch die fehlende Leukound Thrombozytose gekennzeichnet. Diese symptomatischen Formen können als kompensatorische Polyglobulien
(z. B. Sauerstoffmangel bei Herz- und Kreislaufinsuffizienz,
Höhenglobulie) oder als Reizpolyglobulien (Stimulierung der
Erythropoese durch verschiedene Noxen) vorkommen, sie
können aber auch durch Tumoren – als paraneoplastische
Polyglobulien – hervorgerufen werden. Diese Formen werden besonders bei Nieren- (Forsell-Syndrom), Gehirn- und
Lebergeschwülsten nachgewiesen.
V. Renale Paraneoplasien
Die Niere kann die Ursache einer Paraneoplasie oder von einem extrarenalen Tumor ein paraneoplastisch betroffenes
Organ sein. Nierentumoren kommen bei weniger als 4% der
allgemeinen Paraneoplasien vor.
1 Nierentumoren als Ursache von
Paraneoplasien
Nierentumoren kommen bei verschiedenen Paraneoplasien
vor.
● Endokrine Paraneoplasien:
– Unter 565 ausgewerteten Fällen kam ein Nierentumor
am häufigsten bei der paraneoplastischen Polyglobulie
vor. Unter den 62 Fällen mit paraneoplastischer Polyglobulie waren 44 Nierenkarzinome. Meist handelte es
sich um hochdifferenzierte hellzellige Karzinome (»Hypernephrome«). Nephroblastome wurde nur bei 2 Fällen
beobachtet. Zweithäufigste Tumoren waren Leberzellkarzinome.
– Unter weiteren endokrinen Paraneoplasien im Zusammenhang mit einem Tumor ist das paraneoplastische Hyperkalzämie-Syndrom zu nennen. In 25 Fällen war ein Nierenkarzinom (2 entdifferenzierte Karzinome und 2 Plattenepithelkarzinome im Nierenbecken)
die Ursache der Paraneoplasie. Am häufigsten waren
Lungenkarzinome mit 38 Fällen vertreten.
Pathogenese
Während die Ätiologie der Polycythaemia vera noch weitgehend unklar ist, kennen wir zahlreiche Krankheiten, die
von einer symptomatischen Polyglobulie begleitet werden
oder sie hervorrufen. In erster Linie kommt ein Sauerstoffmangel bei Herz- und Lungenerkrankungen infrage. Chemische Verbindungen wie Arsen, Phosphor oder Quecksilber,
endokrine Störungen (z. B. Morbus Cushing), dienenzephale
Prozesse (Enzephalitis) sowie Nephropathien (Hydronephrose und Nierenzysten (Rosse et al. 1963)) können die
Erythropoese stimulieren und eine Polyglobulie induzieren.
Zu den häufigsten Grundleiden einer paraneoplastischen
Polyglobulie zählen Nieren-, Gehirn-, Lebertumoren sowie
Myome des weiblichen Genitale.
● Andere Paraneoplasien. Ferner wurden nur Einzelbeobachtungen ermittelt: 1 Fall beim ektopen ACTH-Syndrom, 1 Fall bei einem Prolaktinom ohne nähere Angaben,
4 Fälle von leukämoider Reaktion (unter 565 hämatologischen Paraneoplasien), 4 Fälle von Dermatomyositis und 1
Fall von Dermatitis herpetiformis Duhring-Brocq (unter
704 kutanen Paraneoplasien) und 1 Fall mit limbischer
Enzephalitis (unter 227 neuromuskulären Paraneoplasien)
(Thomas et al., 1972 und 1974).
Über formalpathogenetische Zusammenhänge zwischen Tumor und Polyglobulie liegen mehrere Hypothesen vor, bei
denen ein erhöhter Erythropoetinspiegel, Störung zentralnervöser Regulationsmechanismen der roten Blutbildung, extramedulläre Blutbildung und Hypoxämie von Bedeutung sind.
Weiter wurden diskutiert: eine tumorbedingte Stimulierung
des Knochenmarks, Verlängerung der Erythrozytenlebensdauer(Babuna et al., 1959), Bildung abnormer renaler Proteine (Herbeuval et al., 1958) sowie kompensatorisch überschießende Hämatopoese bei chronischen Blutungen bzw.
Knochenmarksmetastasen (Gross und Simon, 1963).
● Stauffer-Syndrom. Es handelt sich um eine Dysfunktion der Leber, die beim hellzelligen Nierenkarzinom vorkommt. Definitionsgemäß ist eine Metastasierung in die
Leber auszuschliessen. Zu den biochemischen Befunden
zählen eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des
indirekten Bilirubins sowie der γ-Globuline. Ferner kommt
es zu einem Gewichtsverlust sowie zu Fieber. In der Leber
finden sich die histopathologischen Zeichen einer unspezifischen Hepatitis. Diese Veränderungen treten fast ausschließlich beim Nierenkarzinom auf. Man nimmt an, dass
Interleukine-6 und Prostaglandine eine Rolle spielen. Nach
Über die Mechanismen, die zur Erhöhung des Erythropoetinspiegels im Blut führen, gehen die Ansichten der verschiedenen Autoren auseinander: Der Tumor soll selbst Erythropoetin oder eine Erythropoetin-ähnliche Substanz produzieren und durch fortdauernde Nekrobiose des Tumorgewebes freisetzen (Pietschmann u. Vormittag, 1970). Eine
derartige Sekretion könnte von einem Nierenkarzinom
41
Endokrine und renale Paraneoplasien
Paraneoplastische Polyglobulie: Klinik
Paraneoplastische Polyglobulie: Labor
(Bousser et al.,1959), von einem Leberkarzinom (Escobar u.
Trobaugh, 1962), einem Leberhamartom (Josephs et al.,
1962), einem zerebellaren Hämangiom (Waldmann et al.,
1961), einem Nierenkarzinom mit einem zerebellaren Hämangiom64, einem zerebellaren Hämangioblastom (Ward et
al., 1959), einem Lungen- und Nierenkarzinom (Donati et
al., 1963) oder von einem Phäochromozytom stammen sowie sehr selten von einem Wilms-Tumor (Shalet et al, 1967).
wurde von Fried et al. (Ösophagusfibrom), Giber et al.
(Hypernephrom) sowie Escobar und Trobaugh (Leberkarzinom) diskutiert. Der Abbau der »erythropoetin producing
substance (EPS)« soll durch bestimmte Stoffe, die vom Neoplasma abgegeben werden, verhindert werden: Jacobson (Leberkarzinom) sowie Brownstein und Schert (Hodgkin-Lymphom). Retroperitoneale Tumoren könnten durch Druck auf
die Niere die Erythropoetinbildung anregen. Menzies nahm
an, dass dies besonders bei Uterusmyomen vorkommt.
Die Erythropoetin-Synthese könnte durch eine vom Tumor
produzierte Substanz stimuliert werden. Diese Möglichkeit
42
Renale Paraneoplasien
Mehrere Autoren sind der Annahme, dass ein im Zwischenhirn lokalisiertes Zentrum für die Regulation der Erythropoese verantwortlich sei. Seine Funktion könnte durch gewisse Tumoren des zentralen Nervensystems gestört werden:
zerebellare Hämangiome (Haynal u. Graf, 1950, Schmid and
French, 1965, Starr et al., 1958), Hypophysenadenome (Guilain et al., 1932), Glioblastoma multiforme (Meiner, 1932)
sowie ein Stirnhirnsarkom (Salus, 1933).
Zellveränderungen treten im allgemeinen nicht auf. Nur bei
7 der 41 ausgewerteten Fälle wurden histologisch Knochenmarksmetastasen gesichert. Bei weiteren 7 Patienten ergab
die Knochenmarksbiopsie einen völlig normalen Befund.
Klinik
Die klinische und hämatologische Symptomatik der paraneoplastischen Polyglobulie ist zum größten Teil identisch mit
der Polycythaemia vera. 80 Patienten waren männlichen, 27
weiblichen Geschlechts. Das Alter schwankte zwischen 10
und 77 Jahren, der Altersgipfel lag bei Männern zwischen
dem 50. und 60., bei Frauen zwischen dem 40. bis 50. Lebensjahr.
Es ist bemerkenswert, dass nephrogene Polyzythämien bei
Nierenkarzinomen, Nierenzysten und Hydronephrosen vorkommen, beim Wilms Tumor aber nur selten diagnostiziert
wurde. Kenny et al. beobachteten bei 11 von 12 Patienten
mit einem Wilms-Tumor hohe Erythropoetinwerte vor der
Nephrektomie, aber keine Zeichen einer Polyglobulie. Nach
der operativen Entfernung der Geschwulst gingen die Erythropoetinwerte zurück und waren später bei 80% der Patienten mit Fernmetastasen wieder erhöht. Die Autoren konnten zwischen der Zytostatika- bzw. Strahlentherapie und den
Erythropoetinwerten eine direkte Korrelation nachweisen.
Diese Ergebnisse wurden auch von Murphy et al. Nilehn
and Nilsson, 1966) bestätigt, die bei keinem Patienten mit
einem Wilms-Tumor und hohen Erythropoetinwerten eine
Polzythämie nachweisen konnten. Bei den klinisch geheilten
Fällen normalisierte sich die Erythropoetinkonzentration im
Serum kurz nach der Operation.
Die klinische Symptomatik zeichnet sich durch eine Plethora
der Haut und die tiefrote Verfärbung der Schleimhäute aus,
die sowohl auf eine vermehrte Füllung der Blutgefäße, als
auch auf eine periphere Zyanose zurückzuführen sind. Die
Strömungsverlangsamung ist Folge der erhöhten Blutviskosität. Hepato- und Splenomegalie deuten auf eine Hyperämie
dieser Organe hin, gelegentlich auch auf eine extramedulläre
Blutbildung. Trotz hoher Thrombozytenzahl kann es zu einer
Blutungsneigung kommen, die nach Marx Folge der übermäßigen Erythrozytenvermehrung ist.
Erwähnenswert sind einige Einzelbeobachtungen wegen ihrer
ungewöhnlichen klinischen Befunde. Damon et al. beschrieben
zwei Fälle von Nierenkarzinom und Polyglobulie, die mit einem
peptischen Magenulkus einhergingen (Ulzera werden bei Polycythaemia vera in ca. 10% der Fälle beobachtet). Jandl et al. berichteten über das gleichzeitige Vorkommen eines Leberzellkarzinoms, einer Polyglobulie und einer idiopathischen Hämochromatose. Becker et al. publizierten einen Fall, bei dem eine Blutdruckerhöhung über 140 mm Hg, Hämatemesis, Epistaxis, Melaena, Gingivorrhagie und Hautekchymosen vorlagen.
Pochedly et al. beobachteten ein hellzelliges Nierenkarzinom
bei einem 10 Monate alten männlichen Kind mit erhöhten Erythropoetinwerten, leukämischer Reaktion und Gerinnungsstörungen.
Bei manchen Neoplasien entstanden extramedulläre Blutbildungsherde im Tumor selbst oder in seiner Umgebung.
Dabei wurde die Möglichkeiten diskutiert: Der Nierentumor
erhöht den Erythropoetinspiegel, er könnte die Niere und das
perirenale Gewebe beeinflussen und dort zur Ausbildung von
Blutbildungsherden führen (Roujeau and Abulker, 1933),
oder der meist stark vaskularisierte Tumor war selbst der Sitz
der Hämatopoese. Die Induktion dieser hämatopoetischen
Aktivität ist noch weitgehend ungeklärt. Histologisch wurden Blutbildungsherde besonders bei Hämangioblastomen
nachgewiesen (Umbach, 1954).
Die hämatologischen Befunde der ausgewerteten Fälle
stimmten – bis auf 2 Ausnahmen – mit denen der Polycythaemia vera überein. Es fehlten in der Regel lediglich die
Leukozytose und die Thrombozytose, die bei ca. 75% der
echten Polyzythämien zu beobachten sind. Bei der paraneoplastischen Polyglobulie wurde dagegen eine Thrombozytose nur in 12%, eine Leukozytose in 18% der Fälle nachgewiesen. Diese Befunde lassen auf eine weitgehend selektive
Einwirkung des Tumors auf die Erythropoese schließen. Das
klinische Bild wurde bei gutartigen, nicht rezidivierenden
Grundleiden (Uterusmyom) in der Regel durch die Symptome der Polyglobulie bestimmt, die sich nach erfolgreicher
Entfernung des Tumors zurückbildeten. In diesen Fällen war
die Prognose günstig. Bei malignen Neubildungen (Hepatom) und rezidivierenden Hämangiomen vermischten sich
die Polyglobuliesymptome mit denen des jeweils vorliegenden Neoplasmas. Der häufige letale Ausgang war fast immer
unmittelbar auf die bösartige Geschwulst zurückzuführen.
Bei kardiopulmonalen Erkrankungen regt eine Hypoxie die
Erythropoese an. Auch eine tumorbedingte Hypoxie könnte
Ursache einer paraneoplastischen Polyglobulie sein: Arteriovenöse Shunts in Tumoren rufen eine Hypoxie hervor (in
Nierenkarzinomen und in Uterusmyomen (Josephs et al.,
1962). Störungen der Atem- und Wasserregulationszentren
im Rückenmark durch Tumordruck wurden von Starr et al.
bei zerebellarem Hämangiom und von Holmes et al. bei
Hirntumoren beschrieben. Letztlich könnten auch Störungen
der Lungenfunktion durch große Myome bei kleinwüchsigen
Frauen auftreten (Escobar and Trobaugh, 1962).
Pathologische Anatomie
Die pathologisch-anatomischen Veränderungen bei der Polyglobulie lassen sich vorwiegend im Knochenmark in Form
einer erhöhten Proliferationsaktivität nachweisen. Das blutbildende Knochenmark ist zellreich, es überwiegen quantitativ die Erythrozytenvorstufen. Alle Reifungsstufen sind in
gleichem Maße betroffen. In einem Drittel der untersuchten
Fälle fand man gleichzeitig eine verstärkte Granulopoese
oder eine Vermehrung der Megakaryozyten. Morphologische
Tumoren, die von einer Polyglobulie begleitet werden
Es fällt das gehäufte Auftreten von Nierengeschwülsten auf,
insbesondere von hellzelligen Nierenkarzinomen, seltener
von Leberzellkarzinomen, zerebellaren Gefäßtumoren und
43
Endokrine und renale Paraneoplasien
Paraneoplastische Polyglobulie: Lokalisation der Primärtumoren (108 Fälle)
1.2 Nierenveränderungen bei extrarenalen Tumoren
Myomen. Diese paraneoplastischen Polyzythämien kamen
mit wenigen Ausnahmen nur bei Männern vor, während bei
Frauen vorwiegend Myome auftraten. Andere Tumorlokalisationen stellen nur Einzelbeobachtungen dar: Thymom
(Sundström, 1972), Phäochromozytome der Nebenniere
(Waldman et al., 1961), maligner Knochentumor (Gross und
Simon, 1963), Lungenkarzinom (Donati et al., 1963) und
Plasmozytom (Rosenthal, 1955). Bei 59 paraneoplastischen
Polyglobulien mit letalem Ausgang schwankte die manifeste
Krankheitsdauer zwischen 5 Tagen und 14 Jahren (durchschnittlich 122 Monate).
1.2.1 Glomeruläre Veränderungen
Die typische Manifestation ist eine schwere Proteinausscheidung von über 3,5 g/Tag. Es liegt das Bild eines nephrotischen Syndroms mit Ödemen, Hypoalbuminämie und
Hyperlipidämie. Dieser Befund wurde bevorzugt bei über 40
Jahre alten Patienten beobachtet, bei denen das nephrotische
Syndrom die Erstmanifestation darstellte. Histomorphologisch liegt meist eine membranöse Glomerulonephritis (seltener eine Minimal-change-Glomerulopathie) vor. Zu den
häufigsten nachgewiesenen Geschwülsten zählen Magen-,
Lungen- und Dickdarmkarzinome. Ferner treten diese Veränderungen gelegentlich auch bei Mammakarzinom, Hodgkin-Lymphom und beim malignem Melanom auf. Bei einer
AL-Amyloidose manifestiert sich die Leichtkettennephropathie als noduläre Glomerulosklerose.
Bei 107 Fällen konnte folgender zeitlicher Zusammenhang
zwischen Tumor und Polyglobulie festgestellt werden: 37
Patienten zeigten zunächst klinische Zeichen einer Polyglobulie, 18 Tage bis 144 Monate später wurde die Geschwulst
diagnostiziert (durchschnittlich nach 17,3 Monaten). Nur bei
15 Patienten wurde erst die Diagnose eines Tumors und später die der Polyglobulie gestellt (1 bis 238 Monate, durchschnittlich 51,9 Monate). Wechselbeziehungen zwischen Primärtumor und Paraneoplasie ließen sich auch bei operierten
Patienten nachweisen: Nach der Nephrektomie bildete sich
die paraneoplastische Polyglobulie zurück und bei Spätmetastasierung wurde sie wieder manifest (Wagner, 1962),
1.2.2 Tubulointerstitielle Nierenveränderungen
Besonders beim Multiplen Myelom kommen diese Veränderungen vor und führen – unter dem Bild einer »Myelomniere« – letztlich zur Niereninsuffizienz. Große Mengen von
Leichtketten werden glomerulär filtriert und schädigen die
Tubulusepithelien. Gleichzeitig kommt es Präzipitaten in die
Tubuluslichtung mit nachfolgender Obstruktion. Histomorphologisch lassen sich Eiweißzylinder in den Tubuluslich-
44
Renale Paraneoplasien
phagozytose angenommen. Eine gesteigerte Blutstase bei
Splenomegalie sowie toxische und hormonelle Beeinflussungen des Knochenmarks sollen ebenfalls eine Rolle bei der
Induktion der Hämolyse spielen.
tungen nachweisen. Bemerkenswert ist, dass es in der Umgebung dieser Eiweißzylinder zu einer Fremdkörperreaktion
kommt. Risikofaktoren bei einer Myelomniere sind Dehydratation und Harnwegsinfekte. Analgetika und Röntgenkontrastmittel können auch eine Rolle spielen.
Davidson diskutierten eine durch tumoröse Knochenmarksinfiltration ausgelöste Hämolyse: Durch den Fremdkörperreiz – als Folge der Tumorinfiltration – soll es zur Produktion
qualitativ minderwertiger Erythrozyten kommen.
1.2.3 Abnorme Ablagerungen in den Nieren
Beim Hyperkalzämie-Syndrom kommt es zu metastatischen Kalkablagerungen. Sie lassen sich makroskopische
als weißliche Streifen im Nierenmark nachweisen. Histologisch sieht man hämatoxylinblaue Kalkablagerungen in den
Glomeruli und im Zwischengewebe des Nierenmarks. Bei
Neubildungen, die mit starkem Zellzerfall einhergehen
(Leukämien, maligne Lymphome) treten Harnsäurepräzipitate auf, die mit einer Gichtniere vergleichbar sind. Sie lassen sich zunächst in den Tubuluslichtugen nachweisen. Nach
einem Untergang von Tubulusepithelien kommen diese
Harnsäurekristalle mit dem ortsständigem Zwischengewebe
in Kontakt und rufen eine starke Fremdkörperreaktion hervor. Diese lässt sich histologisch eindrucksvoll im polarisierten Licht darstellen.
Pathologische Anatomie
Das blutbildende Knochenmark weist eine zelluläre Hyperplasie auf, insbesondere eine gesteigerte Erythropoese. Sie
imponiert meistens als normoblastäre Hyperplasie und ist
charakterisiert durch einen hohen Normoblastengehalt, seltener sind auch unreifere Vorstufen der roten Reihe vermehrt.
Pathologisch veränderte Erythrozyten, wie z. B. Megaloblasten, Sphärozyten, werden nur vereinzelt beobachtet; Leuko- und Megakaryopoese entsprechen der Norm. Die histologische Untersuchung der Milz zeigt eine Hämosiderinspeicherung in Retikulumzellen und in Sinusendothelien der roten Pulpa, häufiger liegt auch eine retikuloendotheliale
Hyperplasie vor. Die Sinus sind erweitert, die Endothelzellen
vergrößert und abgerundet. Eine extramedulläre Blutbildung
kommt nur bei schweren Hämolysen vor.
1.2.4 Mikrovaskuläre Nierenveränderungen
Als hämatologische Paraneoplasie kann es bei verschiedenen
malignen Primärtumoren (Lungen-, Pankreas-, Prostatakarzinom, malignen Lymphomen) zu einer thrombotischen
Mikroangiopathie kommen. Dabei ist zu berücksichtigen,
dass diese Veränderungen auch iatrogener Natur sein können
(nach Mitomcyn- oder Cisplatin-Therapie). Zu den hämatologischen Paraneoplasien zählen auch Koagulopathien. Im
Rahmen einer Verbrauchskoagulopathie kann es zu einer diffusen intrakapillären Thrombosierung aus Fibrin (DIC) kommen.
Ähnliche feingewebliche Veränderungen zeigt die Leber.
Einlagerungen von Hämosiderin finden sich in den KupfferSternzellen und in den Hepatozyten. In vereinzelten Fällen
kam es auch hier zur extramedullären Erythropoese.
Klinik
Bei den ausgewerteten Fällen überwog leicht das männliche
Geschlecht (65:54). Das Alter schwankte zwischen 2 Monaten und 84 Jahren, im Durchschnitt betrug es 49 Jahre. Der
Altersgipfel lag bei den Männern im 6., bei Frauen im 4. bis
6. Dezennium.
1962 wurde der Begriff »mikroangiopathische hämolytische
Anämie« von Brain et al. eingeführt. Sie beobachteten eine
Mikrothrombosierung im Bereich kleinerer Arterien mit einem unvollständigen Verschluss der Gefäßlichtung. Bei dem
Durchfluss durch diese eingeengte Lichtung sollen die Erythrozyten mechanisch geschädigt (Schistozytose) oder zerstört (Hämolyse) werden. Dieser Vorgang ist später von zahlreichen anderen Autoren bestätigt worden, und zwar sowohl
beim Menschen (Zittoun et al., 1965) als auch im Experiment (Brain et al., 1962). Mikroangiopathische hämolytische
Anämien wurden auch mit Thrombozytopenien beim Mammakarzinom oder bei einem verstärkten Fibrinogenkatabolismus nachgewiesen.
Die Erythrozytopenie war zunächst Folge der vermehrten peripheren Destruktion und später Ausdruck der zunehmenden
erythropoetischen Insuffizienz, wie sie auch bei langdauernden Hämolysen anderer Genese beobachtet wird. Der häufig
positive Ausfall des Coombs Tests mit Nachweis von zirkulierenden (direkter Coombs-Test) bzw. zellständigen Antikörpern (indirekter Coombs-Test) lässt eine Zuordnung dieser Hämolyseformen in die Gruppe der durch autoaggressive
Mechanismen verursachten Krankheitsbilder zu. Zu den klinischen Zeichen einer paraneoplastischen hämolytischen
Anämie gehören folgende Symptome:
– Ikterus ohne Pruritus,
– Hepatosplenomegalie,
– Anämie,
– Retikulozytose,
– Bilirubinämie,
– positiver Coombs-Test,
– Ikterus ohne Pruritus,
– Sklerenikterus bis zum generalisierten Hautikterus,
– Hepatomegalie
Die mikroangiopathische hämolytische Anämie ist von dem
hämolytisch urämischen Syndrom abzugrenzen, das vorwiegend bei Kindern vorkommt. Schulz und Dabels beschrieben
ein hämolytisches urämisches Syndrom bei einem 72 Jahre
alten Mann mit einem metastasierenden Prostatakarzinom,
Hämolyse und Niereninsuffizienz. Im peripheren Blut wiesen sie Schistozyten nach. Eine weitere Ursache der paraneoplastischen Hämolyse könnte in einer tumorbedingten Stoffwechselstörung der Milz zu suchen sein. Es wird eine Hyperplasie der Milz und eine dadurch verstärkte Erythro-
45
Endokrine und renale Paraneoplasien
Bei den mikroangiopathischen hämolytischen Anämien
kommen Abweichungen der Erythrozytenform vor. Es werden Akanthozyten oder Kletterzellen («burr cells«), Schistozyten oder Fragmentozyten, Stahlhelmzellen («helmet
cells«), Dreiecksformen (»triangular cells«) sowie Zahnraderythrozyten (»cog-wheel-cells«) beschrieben. Die Schistozyten sind als Formveränderungen der Erythrozyten infolge
einer mechanischen Fragmentation anzusehen. Sie kommen
nicht nur bei Tumoren vor, sondern auch nach Anwendung
der Herz-Lungen-Maschine oder nach Implantation einer
Herzklappenprothese. Zahnraderythrozyten sind bei Kindern
mit einem Neuroblastom beschrieben worden. Nach Entfernung der Geschwülste bildeten sich diese Erythrozytenanomalien auch wieder zurück.
durch das RHS entfernt. Ein verminderter Haptoglobinspiegel ist daher ein guter Indikator einer Hämolyse. Mit dem
Stoffwechsel des Hämoglobin- und Nichthämoglobineisens
bei Tumorpatienten beschäftigten sich die Arbeiten von Miller et al. (1956), Pribilla (1961) sowie von Heilmeyer und
Keiderling (1959). Lockner (1960) stellte eine Verkürzung
der Lebensdauer der Erythrozyten bei etwa 20% der Frauen
mit einem Genitalkarzinom fest: 26,9 Tage bei unbehandelten Karzinomträgerinnen, 28,l Tage nach Behandlung und 34
Tage bei gesunden Kontrollfrauen. Über sideropenische Anämien mit retikuloendothelialer Siderose bei einem Nierenkarzinom berichteten Chatterjee und Maclellan (1968).
Hypersideroblastosen, das heißt Siderozyten und Sideroblasten im Knochenmark und im peripheren Blut, sollen beim
Di-Guglielmo Syndrom und bei Plasmozytomen vorkommen und zu dem Formenkreis der sideroachrestischen Anämien gehören.
Bei einer intravasalen Hämolyse ist das Hämoglobin im
Plasma vermehrt, wird an das Haptoglobin gebunden und
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Bemerkung: Autoren in diesen Literaturzitaten, die nicht im
Text erwähnt werden, beziehen sich auf die publizierten und
ausgewerteten Einzellfälle von Paraneoplasien in C. Thomas
et al. (1974)
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