und Pflegewissenschaften Jadranka Pavetic Medikamentöse
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Bachelorarbeit MEDIZINSCHE UNIVERSITÄT GRAZ Gesundheits- und Pflegewissenschaften Jadranka Pavetic Medikamentöse Therapie bei TumorpatientInnen Begutachterin Ao. Univ.-Prof. Dr.med. univ. Ulrike Holzer Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie Titel der Lehrveranstaltung Pharmakologie Vorlage November 2016 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als angegebenen Quellen nicht verwendet und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz am 25.11.2016. Jadranka Pavetic eh. Zusammenfassung Diese Arbeit umfasst die medikamentöse Therapie, seine Wirkungen und Nebenwirkungen bei TumorpatientInnen sowie eine Übersicht zu Symptomen und Behandlungsmöglichkeiten der PatientInnen. In der Krebsforschung wurden in den letzten Jahren erfreulicherweise wesentliche Fortschritte erzielt. Es wurden viele neue Erkenntnisse über Entstehung und Behandlung von Tumoren gewonnen. Zur besseren Versorgung tragen auch Kliniken und Ambulanten bei. Für den Arzt/die Ärztin eine schwierige, für die PatientInnen eine verzweifelte Situation. Es wird angestrebt, eine individuelle sinnvolle Therapie zu finden, um den Betroffenen eine bestmögliche Schmerzlinderung zu bieten und in weiterer Folge den Genesungsvorgang positiv zu beeinflussen. Abstract This work includes the drug therapy, its effects and side effects of cancer patients, as well as an overview of symptoms and treatment of patients. In cancer research, substantial progress has been made in recent years. Many new insights were discovered about the development and treatment of tumors. The Clinics and ambulances with high quality of treatment, also contribute to better care for those patients. Sometimes the disease leads to difficult situations for the doctors, and desperate situation for the patient. It was often tried to find meaningful individual treatment to offer the patient the best possible pain relief therapy and to influence the recovery process positively. III Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis ...................................................................................................... VI Tabellenverzeichnis ........................................................................................................... VI 1. 2. Einleitung ...................................................................................................................... 1 1.1 Begründung der Themenwahl ................................................................................. 1 1.2 Zielsetzung und Fragestellung ................................................................................ 1 Material und Methode ................................................................................................. 2 2.1 3. 4. Suchergebnisse ........................................................................................................ 2 Ergebnisse und Resultate ............................................................................................ 3 3.1 Was sind Tumore? Was ist Krebs? ......................................................................... 3 3.2 Statistische Daten – Männer, Frauen ...................................................................... 4 Die medikamentösen Behandlungen bei Tumoren ................................................... 7 4.1 Antimetabolite ........................................................................................................ 7 4.1.1 Folsäure-Analoga ............................................................................................ 8 4.1.2 Purin-Analoga................................................................................................ 10 4.1.3 Pyrimidin-Analoga ........................................................................................ 11 4.2 Alkylierende Zytostatika ....................................................................................... 12 4.2.1 Stickstoff -Lost-Derivate ............................................................................... 12 4.2.2 Ethylenimine und Alkylsulfonate .................................................................. 13 4.2.3 Platin Verbindungen ...................................................................................... 14 4.2.4 Nitrosoharnstoffe ........................................................................................... 15 4.2.5 Alkylirende Substanzen (andere)................................................................... 16 4.3 Topoisomerase-Hemmer ....................................................................................... 16 4.3.1 Hemmstoffe der Topoisomerase I ................................................................. 17 4.3.2 Hemmstoffe der Topoisomerase II ................................................................ 17 4.4 Mitosehemmer ...................................................................................................... 18 4.4.1 Vinca Alkaloide ............................................................................................. 18 4.4.2 Taxane ........................................................................................................... 19 4.5 Zytostatisch wirkende Antibiotika ........................................................................ 19 4.5.1 Daunorubicin, Doxorubicin ........................................................................... 20 4.5.2 Bleomycin ...................................................................................................... 20 4.6 Sonstige Zytostatika .............................................................................................. 20 IV 5. Gezielte Anti-Neoplastische-Therapeutika .............................................................. 22 5.1 6. Monoklonale Antikörper ....................................................................................... 22 5.1.1 Bevacizumab ................................................................................................. 22 5.1.2 Alemtuzumab, Rituximab.............................................................................. 23 5.1.3 Cetuximab, Trastuzumab, Pertuzumab.......................................................... 23 5.2 Tyrosinkinase-Hemmer ........................................................................................ 24 5.3 Hormone ............................................................................................................... 25 5.4 Weitere Tumortherapeutika .................................................................................. 27 Leben mit Krebs ......................................................................................................... 29 6.1 „Palliative Care“ ................................................................................................... 29 6.2 Schmerz bei Tumoren ........................................................................................... 30 6.3 Schmerztherapie .................................................................................................... 32 7. Schlussfolgerung ......................................................................................................... 35 8. Diskussion ................................................................................................................... 36 Literaturverzeichnis .......................................................................................................... 37 V Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Tumorlokalisationen bei Männern und Frauen ........................................... 5 Abbildung 2: Methotrexat.................................................................................................. 9 Abbildung 3: Chemotherapie und andere Substanzen bei Fernmetastasen vom Mammakarzinom ....................................................................................... 26 Abbildung 4: Schmerzskala – Smiley.............................................................................. 31 Abbildung 5: Stufenschema WHO, ................................................................................. 32 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Onkologische Medikamente und kardiovaskulare Nebenwirkungen ........ 18 VI 1. Einleitung 1.1 Begründung der Themenwahl Krebserkrankungen sind in der heutigen Wohlstandsgesellschaft zu einem sehr großen Prozentsatz verbreitet. Sie stellen keine Ausnahme mehr dar, sondern sind zu einer der häufigsten Krankheiten unserer Zeit geworden. Aus diesem Grund wollte ich mich mit diesem Thema beschäftigen. Es ist mir ein Anliegen, durch meine Arbeit über medikamentöse Krebstherapie einen Überblick über die verschiedenen Möglichkeiten zu geben, die sich in der Behandlung von Tumoren bieten. Die Diagnose Krebs betrifft den ganzen Menschen und verändert sowohl die Lebenssituation des Betroffenen als auch seiner Umgebung. Diese Diagnose stellt körperlich, seelisch, geistig und sozial eine Herausforderung dar und wirft dazu unzählige offene Fragen auf. Um einen kleinem Beitrag zur Beantwortung dieser offenen Fragen zu leisten, habe ich mich mit diesem Thema auseinandergesetzt. 1.2 Zielsetzung und Fragestellung Ziel dieser Arbeit ist es, einen Überblick über die medikamentöse Therapie und eine Übersicht über die Medikamente bzw. Substanzen zu geben, die bei PatientInnen mit Tumorerkrankungen zur Anwendung kommen. Außerdem beinhaltet diese Arbeit auch die Eigenschaften und Wirkungen der Arzneimittel. Es besteht das Bestreben, eine konsequente medikamentöse Therapie nach den Grundregeln des Stufenschemas der WHO (Weltgesundheitsorganisation) zu erreichen. Das Ziel besteht darin, ein für PatientInnen akzeptables Leben und auch ein Sterben in Würde unter größtmöglicher Schmerzfreiheit zu erreichen. 1 2. Material und Methode 2.1 Suchergebnisse Die Literatursuche: In meiner Arbeit handelt es sich um die Medikamententherapie bei TumorpatientInnen, ein sehr sensibles Thema sowohl für die PatientInnen als auch für die Angehörigen. Auf der Suche nach einschlägiger Literatur habe ich mit großem Zeiteinsatz doch entsprechende Quellen gefunden. An erster Stelle möchte ich die Bibliothek der Karl-Franzens Universität Graz anführen, wo ich mit großem Interesse auf die für mich entsprechenden pharmakologischen Bücher gestoßen bin. Weitere wesentliche Literatur wie „Graefe, K.H., et al“ fand ich in der Medizinischen Bibliothek Graz. Diese Bücher waren eine große Hilfe für die Darstellung der medikamentösen Therapie. Auch mit Hilfe des Internets konnte ich interessante und lehrreiche Quellen finden, die für meine Arbeit von Bedeutung waren. 2 3. Ergebnisse und Resultate 3.1 Was sind Tumore? Was ist Krebs? Das Wort Tumor kommt aus dem lateinischen und bedeutet „Schwellung“. Eine weitere Bezeichnung ist „Neoplasie“, die aus dem griechischen stammt und „Neubildung“ bedeutet. In den letzten Jahren wurden auf dem Gebiet der Molekularbiologie betreffend die Entstehung von Krebs viele Fortschritte gemacht. Krebs ist eine Wucherung von körpereigenen Zellen, welche unkontrolliert wachsen. Tumore werden in gutartige und bösartige (maligne) Tumore eingeteilt; letztere werden als „Krebs“ bezeichnet. Krebs entsteht in mehreren Schichten. Verschiedene Eigenschaften gesunder Zellen gehen verloren, andere Eigenschaften kommen neu hinzu. Bösartige Tumore unterscheiden sich von gutartigen, dass sie ungeordnet wachsen, oft unreif oder undifferenziert sind und eine hohe Mutationsrate haben. Metastasen entstehen, wenn Krebszellen in umliegendes Gewebe eindringen, dieses zerstören und verdrängen. Maligne Zellen sind anpassungsfähig d.h. sie übernehmen die Eigenschaften von anderen Zellen und sind sehr wandlungsfähig. Kanzerogene sind Substanzen, die Krebs auslösen können und Karzinogene sind Stoffe, die Karzinome verursachen. Dies ist die häufigste Krebsform. Stoffe, die Veränderungen an der Erbsubstanz hervorrufen, werden als Mutation bezeichnet. Substanzen, die Mutationen auslösen, sind Mutagene. Mutagene verursachen die Mutationen und Kanzerogene verursachen Krebs. Grundsätzlich wurde davon ausgegangen, dass Krebs in drei Stufen entsteht: Risikofaktor – Schädigung am Erbmaterial – Krebsentstehung. Heute spricht man von einem MehrstufenModel der Krebsentstehung, da der Ablauf komplexer geworden ist. Wie die Unterschiede von Mensch zu Mensch sind, so sind auch die Anfälligkeiten unterschiedlich gegenüber Störungen der Zellteilung. Je „instabiler“ eine Zelle ist, desto größer ist die Möglichkeit, dass diese zur Tumorzelle wird. Tumore werden in der Medizin nach den Geweben eingeteilt, aus denen sie entstammen. 3 „Karzinome“ stammen aus Gewebe, das die inneren und äußeren Oberflächen im Körper bedeckt. Dieses Gewebe wird Epithel genannt, zu dem das Deckgewebe der Haut und der Schleimhaut sowie des Drüsengewebes gehört. „Sarkome“ bilden sich im Binde- oder Stützgewebe und betreffen Fettgewebe, Sehnen, Knochen und Muskel. „Blastome“ sind embryonale Tumore und entstehen während der Gewebe- und Organentwicklung. Karzinome, Sarkome und Blastome sind sogenannte „solide“ Tumore, weil sie einen festen Gewebeverband mit deutlicher Begrenzung haben. Bösartige Erkrankungen des blutbildenden oder des lymphatischen Systems (Lymphome und Leukämie) breiten sich von Anfang an im ganzen Körper aus = „Systemerkrankungen“. (vgl. Deutsches Krebsforschungszentrum, 2015.) 3.2 Statistische Daten – Männer, Frauen In der unteren Abbildung wird die Tumorverteilung nach Art der Tumore und Verteilung bei Frauen und Männern dargestellt. Eine statistische Erhebung in Österreich stammt aus dem Jahr 2012. 4 Abbildung 1: Tumorlokalisationen bei Männern und Frauen (Quelle: Statistik Austria, Krebsregister, Wien 2012.) Bei Krebs wurden 39.014 Neuerkrankungen registriert, davon 20.172 bei Männern und 18.842 bei Frauen. Die Todesfälle bei Männern betragen 10.673, bei Frauen 9.505 im Jahr. Die Tendenz ist rückläufig. „Risiko, bis zum 75. Lebensjahr an Krebs zu erkranken, lag 2012 bei 28% und ist für Männer 1,3 Mal so hoch wie bei Frauen. Von 100 Männern erkrankten 32 vor dem 75. Lebensjahr an Krebs, von 100 Frauen 25. Das bedeutet, dass 32 von 100 im Jahr 2012 neugeborenen Buben und 25 von 100 neugeborenen Mädchen bis zu ihrem 75. Lebensjahr an Krebs erkranken werden, unter der Annahme, dass die altersspezifischen Erkrankungsverhältnisse von 2012 gelten. Zum Jahresende 2012 lebten in Österreich rund 315.000 Personen mit der Diagnose Krebs.“ (Statistik Austria, 2012.) Bei Männern überwiegt Prostatakrebs, bei Frauen Brustkrebs. Lungen- und Darmkrebs wird bei beiden Geschlechtern im gleichen Ausmaß festgestellt. Bei der Diagnose stellt das Tumorstadium einen wesentlichen Faktor für die Prognose einer Krebserkrankung dar. Um eine Auswertung zu ermöglichen, werden diese Erkenntnisse genau aufgezeichnet. 5 Das Risiko einer Krebserkrankung ist für ältere Menschen ab dem 75.Lebensjahr höher. Die regionalen Unterschiede sind abhängig von den Meldungen an die Krankenhäuser, von der Frequenz und von den regionalen Screening Programmen. An erster Stelle liegt Tirol mit 327,4 Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohner, Kärnten mit 327, gefolgt von der Steiermark mit 287,6 Neuerkrankungen. Andere Regionen wie Salzburg, Wien, Burgenland und Niederösterreich weisen die geringste Alters- Inzidenzrate von 252 Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohner auf. (vgl. Statistik Austria, 2012.) 6 4. Die medikamentösen Behandlungen bei Tumoren Substanzen sorgen bei der Behandlung von Tumoren (Tumortherapeutika) dafür, dass die Zellen sich verlangsamt zerteilen. Die Einteilung ist wie folgt: 1. Tumortherapeutika – hat eine unselektive (nicht spezifische) zytotoxische Wirkung auf Zellen; dabei ist auch das gesunde Gewebe betroffen (konventionelle Zytostatika): - Mitosehemmer - Zytostatisch wirkende Antibiotika - Antimetabolite, - Zytostatika – alkylierend - Topoisomerase - Sonstige Zytostatika (Asparaginase) 2. Tumortherapeutika – werden gezielt gegen Tumore angewendet: - Hormone und Hormon-Antagonisten - Monoklonale Antikörper - Tyrosinkinase-Hemmer - Sonstige Tumortherapeutika. (vgl. Graeffe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.655) 4.1 Antimetabolite Antimetabolite sind in ihrer chemischen Struktur den natürlichen Nukleinsäuerebausteinen sehr ähnlich. Antimetabolite nehmen die Stelle (Platz) der natürlichen Metaboliten im Stoffwechselweg ein und verdrängen die natürlichen Metabolite. Aus diesem Grund kommt es zur Änderung beim Stoffwechselprozess in den Zellen, was ein Absterben der Zellen zur Folge hat. Antimetabolite sind: 1. Folsäure: Methotrexat, Pemetrexed 2. Pyrimidin-Analoga: 5-Flourouracil, Gemitcitabin, Cytarabin 3. Purin-Analoga: 6-Mercaptourin, 6-Thioguanin, Pentostatin, Cladribin und Fludarabin. (vgl. Graeffe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S 660-661) 7 4.1.1 Folsäure-Analoga 1. Methotrexat (MTX): Methotrexat – ist ein Analogon der Folsäure und unterdrückt als Folsäure-Antagonist das Enzym Dihydrofolsäure-Reduktase. Der Wirkstoff hat einen zytotoxischen Effekt und wird in niedriger Dosierung verabreicht. Er hat eine immunsuppressive und antiphologistische Wirkung. Methotrexat kann in der Dosierung bis 30 mg/m2 oral genommen werden. Bei Anwendung von dosiertem Methotrexat wird dieses intravenös verabreicht. Besonders wichtig wäre es, dass PatientInnen auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da Methotrexat über die Niere ausgeschieden wird. Methotrexat wird mit anderen Zytostatika kombiniert und bei der Therapie von TumorpatientInnen angewendet. Die Verabreichung der Infusion erfolgt meist intravenös. Methotrexat wird bei Harnblasenkarzinom, Mammakarzinom, Urothelkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphome, bei akuter lymphatischer Leukämie und Osteosarkom eingesetzt. Pharmakokinetik: Die orale Bioverfügbarkeit sinkt mit steigender Dosis. Dosis von Methotrexat wird bis 30 mg/m2 oral, in höheren Dosierungen bis zu 20 g intravenös verabreicht. Indikationen: Bei Autoimmunerkrankungen wird Methotrexat angewendet, um eine Überaktivität des Immunsystem zu unterdrücken. Bei Autoimmunerkrankungen ist die Dosis viel niedriger als bei der Tumortherapie. Methotrexat zählt zu den wichtigen Basismedikamenten bei Reumatoide Arthritis, Psoriasis vulgaris und Arthritis psoriatica, Multiple Sklerose, Morbus Chron, Polymyaglia rheumatica und vieles mehr. Eine Kontrolle des Blutbildes ist trotz einer niedrigeren Dosis erforderlich. Kontraindikationen: Leberschaden, Immundefizit, schwere Infektionen, Magen-Darm Ulzera, Kreatinin-Clearance < 60 ml/min., Schwangerschaft und Stillzeit. Bei einer Schwangerschaft darf Methotrexat nicht verabreicht werden, da es erbgut- und fruchtschädigend ist. Für Frauen ist es wichtig zu wissen, dass drei Monate nach der Behandlung mit Methotrexat eine Verhütung vorgenommen werden muss. Während und mindestens 3-6- Monate nach der Therapie sollten Männer kein Kind zeugen, weil es zu schwerwiegenden Störungen der Spermatogenese kommen kann. Unerwünschte Wirkungen: Methrotrexat kann auch bei niedriger Dosis Reizhusten und Kurzatmigkeit verursachen. 8 Nebenwirkungen: Leberfibrose und -zirrhose, Nierenfunktionsstörungen, Fettleber, Infektanfälligkeiten, allergische Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit, Depressionen und Psychosen, Haarausfall, Anämie. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S. 661-662) Abbildung 2: Methotrexat (Quelle: Pharma, 2009.) 2. Premetrexed In Wirkung wie in Nebenwirkung gleicht es dem Methotrexat. Wird als Einzeltherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms angewendet. In Kombinatonstherapie mit Citasplatin kann es bei Pleuroamesothelioms genutzt werden. Unerwünschte Wirkungen: temporäre Schädigung des Knochenmarks, neurotoxisch, nephrotoxisch. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S. 661-662) 9 4.1.2 Purin-Analoga 1. 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin Die Purin-Analoga, 6-Mercaptopurin (Azathioprin-Metabolit) und 6-Thioguanin, sind Prodrugs. 6-Mercaptupurin und 6-Thioguanin unterdrücken nach intrazellulärer Umwandlung die Purinsyntese; dadurch kommt es zu DNA-Strangbrüchen. 6Mercaptopurin ist ein Zytostatik und wird oral verabreicht. Es wird bei der Therapie lymphatischer Leukämie angewendet. 6-Thioguanin wird auch bei akuter myeloischer Leukämie eingesetzt. Unerwünschte Wirkungen: dazu gehören eine Granulozytopenie, eine Thrombozytopenie, Anämie, Blutungsneigung, Leukopenie, Leber und Nierenstörungen, Übelkeit und Erbrechen. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.662) 2. Azathioprin Dies ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Immunsuppressiva und hemmt die Immunabwehr. Er unterdrückt die Vermehrung der T- und B-Zellen, die ein Teil des Immunsystems darstellen. Er wird nach einer Organtransplantation (Niere, Lunge, Herz, Pankreas) in Kombination mit anderen Immunsupressiva angewendet. Die Inaktivierung von 6-Mercaptopurin erfolgt über zwei Enzyme: - Xanthinoxidase – hemmt den Abbau von Allopurinol sowie die Bildung der unwirksamen 6-Mercaptopurin. - Thiopourin-S-Methyltransferase – die zu Bildung des unwirksamen 6-SMethylmercaptopurins führt. Das Gen TPMT Aktivität, das für die Verträglichkeit oder möglichen Toxizität von Thiopurinen entscheidend ist, unterliegt genetischen Polymorphismus in Gen TPMT. Die PatientInnen zeigen oft die Symptomatik einer Knochenmarkdepression bei Standarddosierung von Azathioprin. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.194) 3. Pentostatin Er hemmt das im lymphatischen Gewebe mit hoher Aktivität vorliegende Enzym AdenosinDeaminase (ADA). Er ist geeignet zur Behandlung einer Haarzell-Leukämie. Pentostatin wirkt lymphozytotoxisch und hemmt durch Unterdrückung von CD4+-Lymphozyten das Immunsystem. Es ist wichtig zu wissen, dass während der Therapie eine ausreichende 10 Flüssigkeitszufuhr erfolgen muss. Pentostatin ist kontraindiziert bei Kreatin- Clearance < 60 ml/min. Nebenwirkungen: Herpes-zoster Infektionen, Müdigkeit, Fieber, renale Beeinträchtigung. 4. Cladribin, Fludarabin Cladribin und Fludarabin stoppen die DNA- Synthese und DNA- Reparatur und wirken somit phasenunspezifisch. Cladribin wird bei Haarzell-Leukämie und Fludarabin bei chronischer lymphatischer Leukämie eingesetzt. Pentostatin darf nicht in Kombination mit Fludarabin wegen der Gefahr eines tödlichen Lungenschadens eingesetzt werden. Nebenwirkung: Myelosuppression – dauerhafte Schädigung des Knochenmarks. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.662-663) 4.1.3 Pyrimidin-Analoga 1. 5-Fluorouracil (5-FU) 5-Fluorouracil ist ein Arzneimittel aus der Gruppe der Zytostatika und ist ein Pyrimidinanalogon. Wird intrazellulär durch Verknüpfung mit Ribose zu 5-FdUMP umgewandelt. 5-FdUMP hemmt als „Suizid“ Substrat irreversibel die Thymidilat-Synthase und damit die Bildung von Thmidinnukleotiden für die DNA-Synthese. Bei Tumorerkrankungen wird Fluorouracil allein verwendet oder mit anderen Arzneimitteln kombiniert. 5-Fluorouracil ist gut liquorgängig. Angewendet wird es bei kolonrektalem Karzinom, Pankreaskarzinome, Mammakarzinom und Magenkarzinom. Unerwünschte Wirkungen: Myelosuppression, Bronchospasmen, Hyperurikämie, Mukositis, Haarverlust, neurotische Nebenwirkungen, „Hand-Fuß-Syndrom“ (auf Händen und Füßen Schwellung, Rötung, Hautveränderung). DPD-Mangel verursacht lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Wichtig ist zu wissen, dass die 5-Fluorouracil wegen Toxizität nicht in Kombination mit Brivudin, Sorivudin und Analoga genommen werden darf. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.663) 11 2. Gemcitabin (Desoxycytidin-Analogon) Wird zur Behandlung des Pankreaskarzinoms, Harnblasenkarzinoms und bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom genützt. Nebenwirkungen: Blutbildveränderungen, Anämie, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Atembeschwerden, Hautauschlag. 3. Cytarabin Cytrabin ist ein Isomer des Nukleosids Cytidin. Mit seiner DNA-zerstörenden Wirkung handelt es sich um ein Antimetabolit. Cytrabin wird angewendet bei akuter myeloischer Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom, akuter lymphatischer Leukämie. Nebenwirkungen: Knochenmarkdepression, Haarausfall, Übelkeit, Leberschädigung, Schleimhautinfektionen, Konjuktivitis. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.664) 4.2 Alkylierende Zytostatika Die Gruppe der Zytostatika (Alkylanzien) sind reaktionsfähige Substanzen chemischer Verbindungen, die Alkygruppen (meist Methyl- oder Ethylgruppen) auf einen Reaktionspartner übertragen können und diesen alkylieren. Durch Verflechtung (Cross Linking) wird die DNA- Replikation unterdrückt und damit die Zellteilung gehemmt sowie mit Protein abwechselnd interagiert. Alkylierende Zytostatika ist in Gruppen unterteilt. Weiters gehören noch andere alkylierende Substanzen dazu: 1. Stickstoff-Loss Derivate: Trofosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Ifosfamid 2. Platinverbindungen: Carboplatin, Oxaliplatin 3. Nitrosoharnstoffe: Carmustin, Lomustin 4. Ethylenimine und Alkylsufonate: Thiotepa, Busulfan 5. andere alkylierende Substanzen: Temozolomid, Procarbazin. 4.2.1 Stickstoff -Lost-Derivate Stickstoff- Lost Derivate sind stickstoffhaltige Kohlenstoffverbindungen, die mit Chlor versetzt sind. Spezifisch für die Stickstoff-Lost-Verbindungen ist die Chorethylgruppe, die durch Abgabe des Chlor-Atoms das hochreaktive Carbonium und Aziridium-ion produziert. Der Name Stickstoff-Lost kommt von den Entdeckern Lommel und Steinkopf. Stickstoff- 12 Lost wurde als erster bekannter Stoff bei Krebspatienten seit 1942 in Anwendung gebracht. Dieser Stickstoff ist bis heute noch in Amerika erlaubt. 1. Ifosfamid, Trofosfamid Wirken als Cyclophosphamid-Analoga und werden entsprechend bioaktiviert und beseitigt. Ifosfamid kann nur intravenös und Trofosfamid oral gegeben werden. Indikationen: werden angewendet, wenn die Standardtherapie versagt. Bei Ifosfamid kann reversible Enzephalopathie mit Solmolenz, Verwirrtheit, Halluzinationen und Krampfanfällen kommen. 2. Chlorambucil, Melphalan Beide Substanzen werden oral verabreicht. Melphalan kann intravenös im Rahmen einer hochdosierten Therapie zugeführt werden. Chlorambucil wird bei Non-HodgkinLymphomen, bei chronischer lymphatischer Leukämie sowie bei WaldenströmMakroglobulinämie angewendet. Wichtig ist zu wissen, dass Chlorambucil und Melphalan der Grund für bösartige Erkrankungen des Blut (-bildenden) Systems sein können. Diese können 3-7 Jahre nach einer Chemotherapie noch festgestellt werden. 3. Cyclophosphamid Cyclophosphamid ist die am meisten angewendete alkylierende Zytostatika und wird auch als Immunsuppressivum angewendet. Seine Vorstufe ohne alkylierende Fähigkeiten muss zuerst in der Leber zu 4-Hydroxy-Cyclophosphamid aktiviert werden. Dieser Metabolit gelangt über Blutwege an alle Organe und wird durch Abspaltung von Acrolein in das alkylierende Agens Chlorethylphosphorsäuereamid umgewandelt. Cyclophosphamid wird parenteral oder oral eingegeben. Wird in der Leber abgebaut und es entsteht eine toxische Wirkung. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.664-666) 4.2.2 Ethylenimine und Alkylsulfonate 1. Thiotepa Thiotepa ist eine Etylenimin-Verbindung. Thiotepa enthält drei reaktive Gruppen (Aziridiniumgruppen). Es wirkt durch kovalente Interaktion mit Nukleinsäuren und Proteinen. Thiotepa wird parenteral verabreicht. Wir unterscheiden zwei Arten der Applikation: 13 - lokal: maligne Flüssigkeitsansammlungen in der Pleura, Harnblasenkarzinome - systematisch: Ovarial- und Mammakarzinom, Morbus Hodgkin, Hirntumore und chronische Leukämie. Nebenwirkungen: neurotoxische Störungen und Hautveränderungen. Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ verstärken den Thiotepa Effekt. 2. Busulfan Busulfan ist ein Sulfonsäure-Alkylester. Alkyliert wird in der Zelle durch Zerteilung von Methansulfonatgruppen, Nukleinsäuren und Proteinen. Die Verabreichung kann intravenös oder oral erfolgen. In der Palliativtherapie der chronischen myeloischen Leukämie ist die Abgabe von Busulfan oral möglich. Busulfan wird bei der Konditionierungsbehandlung vor Stammzellentransplantationen in Kombination mit Cyclophosphamid verwendet, um die Tumorzellen im Knochenmark zu eliminieren. Nebenwirkungen: schwerwiegendste Nebenwirkung ist Myelotoxizität, Anämie, Haarausfall, Lungenfibrose, Hyperpigmentierung der Haut, renale Funktionsstörung. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.666-667) 4.2.3 Platin Verbindungen 1. Cisplatin, Carboplatin Cisplatin, Carboplatin ist ein planarer Komplex, der zur Quervernetzung der DNA führt sowie die DNA Reparatur und die Telomerase-Aktivität unterdrückt. Cistaplatin reichert sich in Leber, Niere und Gonaden an. Carboplatin wirkt zögernd und somit länger durch seine veränderte Struktur. Beide Arzneimittel können intravenös zugeführt und über die Niere ausgeschieden werden. Indikation: Anwendungsgebiete für Cisplatin sind Tumore des Urogenitaltrakts (Hodentumor, Ovarial-, Zervix-, Harnblasentumore). Geheilt können Hodenkarzinome zu 90 Prozent in Kombination mit Bleomycin, Etoposid, Ifosfamid oder Vinblastin werden. Carboplatin wird häufig bei epithelialen Ovarialtumoren und bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen angewendet. 14 Unerwünschte Wirkungen: Cisplatin ist nephrotoxisch, verursacht Erbrechen über längere Zeit, Hörschäden oder Ohrgeräusche, Schwindel und Allergien. Nach Verabreichung über einen längeren Zeitraum kann es zu Lähmungen und Krämpfen kommen. Carboplatin tendiert zu einer dauerhaften Schädigung des Knochenmarks. Andere Wirkungen wie bei Cisplatin, kommen in geringerem Ausmaß vor. 2. Oxiliplatin Oxiliplatin kommt aus der Gruppe der Platin-Derivate. Oxiliplatin interagiert wie Cisplatin und Carboplatin mit DNA, unterdrückt die DNA-Synthese aber stärker. Es ist in Kombination mit 5- Fluorouracil und Folinsäure zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms zugelassen. Durch die zusätzliche Verabreichung des Bevacizumab kann die Überlebensrate bei Betroffenen mit kolorektalem Karzinom um 17 % erhöht und das Sterberisiko um 26 % minimiert werden, wie neue Studien gezeigt haben. Nebenwirkungen: Durchfall, Übelkeit, Entzündungen der Schleimhäute und sensorische Neuropathien an Händen und Füßen. Oxiliplatin ist nicht nephrotoxisch. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.668) 4.2.4 Nitrosoharnstoffe 1. Carmustin, Lomustin Die Nitrosoharnstoffe Carmustin oder BCNU (Bis- Chlorethyl-Nitroso-Urea) und Lomustin oder CCNU (Chlorethyl-Syclohexyl-Nitroso-Urea) sind zytostatisch wirksame Arzneistoffe. Beide Nitrosoharnstoffe zerfallen spontan und setzen dabei das alkylierende Ethylcarbonium-Ionen frei. Dazu entstehen Isocynate, welche die DNA-Polymerase unterdrücken. Beide Substanzen wirken phasenunspezifisch und damit auch auf ruhende Zellen zytozid. Indikatation: Substanzen kommen zur Anwendung bei bestimmten schweren, fortgeschrittenen Krebserkrankungen, wie: Hirntumore (z.b. Glioblastom, Medulloblastom, Astrozytom), M. Hodgkin und bei Lomustin, das kleinzellige Bronchialkarzinom. Unerwünschte Wirkungen: eine häufige und schwere Nebenwirkung ist die reversible, verzögert einsetzende Myelosuppression, die nach 4-6 Wochen auftritt und dosisabhängig ist. Thrombozytopenie tritt häufiger auf als die Leukozytopenie. Lomustin ist hepatoundnephrotoxisch und Carmustin lungentoxisch (Pneumonie, Lungenfibrose). 15 4.2.5 Alkylirende Substanzen (andere) Arzneistoffe dieser Gruppe wirken monofunktionell und alkylierend und dabei entsteht keine DNA-Quervernetzung. 1. Procarbazin: ist ein phasenspezifisches Zytostatikum. Indikation: Morbus Hodgkin (im Rahmen einer Kombinationstherapie), Myelosuppression (dosislimitierend), mutagen, karzinogen, neurotoxisch. 2. Dacarbazin: wirkt phasenunspezifisch. Wird eingesetzt als Einzelsubstanz oder mit anderen Stoffen bei malignem Melanom. Es ist als unverzichtbare Arznei bei malignem Melanom in Anwendung. Kann zu schweren Nebenwirkungen führen: Störung der Blutbildung, Nekrose der Leber, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit. 3. Temozolomid: ist ein neues Dacarbazin-Derivat. Wirkt antineoplastisch, indem in der Tumorzelle die DNAReplikation gestört wird. Der Vorteil von Temozolomid gegenüber Dacarbazin liegt darin, dass die Aktivierung bis hin zum Methylhydrazin spontan abläuft. Resorption erfolgt rasch. Wird bei malignem Glioblastom als begleitende Therapie und später als Einzeltherapie angewendet. Als Nebenwirkungen können Thrombozytophenie und Neutrophenie auftreten. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.669) 4.3 Topoisomerase-Hemmer Sind Zellkern-Enzyme, die die räumliche Anordnung der DNA- Doppelstränge im Verlauf der Replikation begutachten und bewahren. Sie bewirken eine Entspannung der DNA durch reversible Strangbrüche an einem oder an beiden Strängen der Doppelhelix. Bei einigen Arten von Tumoren ist ihre Aktivität erhöht, weshalb Topoisomerase-Hemmer eine gewisse Tumorselektivität aufzeigen. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.667-669) 16 4.3.1 Hemmstoffe der Topoisomerase I Topotecan ist ein semisynthetisches Derivats-Camptothecin (Alkaloid), das in den Früchten eines chinesischen Baumes vorkommt. Topotecan ist toxisch und wasserlöslich. Ist ein Hemmer der DNA-Topoisomerase I, die einen der beide Stränge der DNA-Doppelhelix spaltet und nach einer Umlagerung wieder zusammenfügt. Er wird eingesetzt, wenn andere Therapien (Platin-Verbindungen, Paciltaxel) bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und kleinzelligem Bronchialkarzinom nicht wirksam sind. Irinotecan wirkt wie ein Topotecan. Es wird bei metastasierendem kolorektalem Karzinom in Kombination mit Fluorouracil und Folinsäure angewendet. Topotecan wird über die Niere ausgeschieden. Irinotecan wird hepatisch verstoffwechselt und biliär ausgeschieden. Unerwünschte Wirkungen: Myelosupression (dosislimitierend); Irinotecan führt zu schweren Durchfällen, Bauchschmerzen, Schwitzen, Miosis (Engstellung der Pupille, beidseitig). 4.3.2 Hemmstoffe der Topoisomerase II Etoposiod ist ein partialsynthetisches Podophyllotoxin-Derivat. Stammt aus der Alraune und ist ein Mitosehemmstoff. Diese Arznei wird bei akuter myeloischer Leukämie und bei Bronchial-, Hoden- und Ovarialkarzinomen benutzt Nebenwirkungen: Blutdruckabfall; Etopsiod kann 1-3 Jahre nach Beendigung der Therapie einen Zweittumor induzieren. (vgl. Lüllmann, H., Mohr, K., Wehling, M., et al, 2016. S.510) 17 Tabelle 1: Onkologische Medikamente und kardiovaskulare Nebenwirkungen (Quelle: Cerny, T.,Kühne, T., Langer, T., et.al, 2010.) 4.4 Mitosehemmer Mitosehemmer – diese Substanzen können die Zellteilung entweder durch Blockierung des Aufbaus oder durch Stoppen des Abbaus der Kernspindel unterdrücken. Beide Substanzen greifen meist die ß-Untereinheit der Tubulindimere an. Bei Anwendung der Substanzen sollte beachtet werden, dass es sich um sehr starke Vesikantien handelt. 4.4.1 Vinca Alkaloide Zwei Vertreter, welche sich sehr nahe stehen, sind Vinblastin und Vincristin. Eine Wirkung zeigt sich durch das Blockieren der Polymerisation von Beta- mit Alfa- Tubulin zu 18 Mikrotubuli und damit die Ausbildung des Spindelapparates. Der Zellzyklus wird in der Metaphase unterbrochen und das führt zum Zelluntergang durch Apoptose. Indikationen: Vinblastin wird bei Morbus Hodgkin, Hodenkarzinom und bei KaposiSarkom (bei AIDS) eingesetzt. Vincristin ist bei Leukämie, Melanomen, Mammakarzinom und bei ZNS-Tumoren indiziert. Unerwünschte Wirkungenen: Bei Vinblastin steht die Myelosuppression an erster Stelle, neurotoxische Wirkungen sind zu beobachten nach Benutzung durch einen längeren Zeitraum. Das Vincristin führt öfters zu neurotoxischer Wirkung, zu Störung des Nervensystems mit schwerer Obstipation, Parästhesien an den Fingern und Zehen, Reflexverlust, Muskelschwäche. 4.4.2 Taxane = Paclitaxel (Alkaloid), welches aus der Rinde der Pazifischen Eibe kommt. Es lagert sich an die Beta-Tubulin-Untereinheiten der Mikrotubuli ab und macht diese stabiler. Seine Wirkung besteht in der Unterdrückung der Depolymerisation von Mikrotubuli und führt zum Zelltod. Indikationen: Ovarial- und Mamakarzinom, beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und beim Kaposi-Sarkom (AIDS). Unerwünschte Wirkungen: Myelosuppression, Sensibilitätsstörungen der Hände, Arthralgien und Myalgien. Docetaxel und Cabazitaxel sind neuere Taxane. Docetaxel besitzt als Derivat von Paclitaxel weitgehend die gleichen Eigenschaften. Es findet Anwendung bei der Behandlung von Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Lungenkrebs), Prostatakarzinom. Cabazitaxel ist ein Docetaxel-Derivat, das als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom benutzt wird. 4.5 Zytostatisch wirkende Antibiotika Diese Antibiotika werden von Actinomyces-Arten (Anthrazykline: Doxorubicin, Daunorubicin) oder Streptomyces-Arten (Bleomycin) gebildet. Die Wirkung erfolgt durch Interkalation in den DNA-Strängen. Sie Sind in der Wirkung toxisch und daher bei 19 bakteriellen Infektionen nicht geeignet. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.671-672) 4.5.1 Daunorubicin, Doxorubicin Chemisch ähnlich, besitzen sie eine tetrazyklische Grundstruktur. Die phasenunabhängige Wirkung der Anthrazykline entsteht durch Interkalation sowie Inhibition der Topoisomerase II und der Bildung von Radikalen. Indikationen: Daunorubicin zeigt sich bei lymphatischer und akuter myeloischer Leukämie und bei liposomaler Form beim Kaposi-Sarkom, Doxorubicin beim Mammakarzinom, bei Bronchialkarzinomen und Lymphomen als nützlich. Unerwünschte Wirkungen: umfassen Myelosuppression, Kardiotoxizität (Herzrythmusstörungen nachweisbar durch EKG); verzögert können irreversible Myokardschäden verursacht werden. 4.5.2 Bleomycin Seine Wirkung zeigt sich, indem es sich in die DNA einbaut und dort die Replikation verhindert. Bleomycin wird intravenös und intramuskulär verabreicht. Inaktivierung erfolgt im Gewebe durch die Bleomycin-Hydrolase. Indikationen: meist bei Hodentumoren, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen. Zeigt in der Kombinationstherapie seine gute Wirkung. Bleomycin verursacht weniger Myelosuppressionen und wird dadurch häufig mit anderen Zytostatika verwendet. Wird in der Palliativtherapie bei maligner Pleuragusse als Monotherapie genutzt. Unerwünschte Wirkungen: Fieber, Erbrechen, Gewichtsverlust, Ödeme, Erytheme und Exantheme, allergische Reaktionen, Ulzerationen. Bei Anwendung sind in erster Linie Lunge und Haut betroffen. Toxizität wird durch Strahlentherapie und Beatmung mit O2 erhöht. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.673) 4.6 Sonstige Zytostatika Asparaginase (L-Asparaginase) Gehört zu den Enzymen, die gentechnisch aus Bakterien gewonnen werden. Es spaltet die lymphozytären Zellen einer essenziellen Aminosäure, da sie diese selbst nicht synthetisieren 20 können. Durch die Asparaginase wird eine Senkung des Asparagin-Blutspiegels verursacht, was zur Hemmung der Protinsynthese führt, wodurch die (asparaginabhängigen) Zellen geschädigt werden oder zum Zellentod führen. Indikationen: geeignet für die Therapie bei unterschiedlichen Arten von Leukämie und Lymphomen in der pädiatrischen Onkologie. Unerwünschte Wirkungen: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Infektionsanfälligkeiten, Bronchospasmus, Atemnot bis zum anaphylaktischen Schock, allergische Reaktionen. Hydroxyharnstoff Ist ein phasenspezifisches Zytostatikum. Durch Unterdrückung der RibonukleotidReduktase verändert sich die Ribonukleotide der Bausteine von DNA. Indikation liegt in erster Linie bei chronischer myeloischer Leukämie und Melanomen. Radium-233-dichlorid Ist für PatientInnen mit Knochenmetastasen geeignet, da sich durch die intravenöse Zufuhr des Alfa-Strahlers Radium-233-dichloric bildet (ähnlich wie Kalzium), mit dem Knochenmaterial ein Hydroxylapatit-Komplex entsteht und sich bei der Knochenmetastase ansiedelt. Umgebenes Gewebe wird geringfügig beschädigt, weil die Reichweite der AlfaStrahlen sehr begrenzt ist. Unerwünschte Wirkungen: Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.674) 21 5. Gezielte Anti-Neoplastische-Therapeutika Maligne entartete Zellen weisen im Vergleich zu normalen Zellen biologische Besonderheiten auf. Betroffene Zellen sind für zielgerichtete Tumortherapeutika geeignet. Neue Tumortherapeutika richten sich am unkontrollierten Wachstum maligner Zellen auf, u.a. gezielt gegen Proteine, die in der Signalkaskade der Zellproliferation involviert sind (z.B. Wachstumsfaktor). Der Unterschied maligner Zellen gegenüber nicht angegriffener (gesunder) Zellen: - Mutation eines Rezeptors - Chromosomale Translokationen (bei chronischer myeloischer Leukämie) - -Überexpression eines membranständigen Rezeptors Zur Versenkung der erhöhten Zellproliferation oder Angiogenese werden monoklonale Antikörper und Tyrosinkasehemmer in Anwendung gebracht: - monoklonale Antikörper – diese binden oder inaktivieren den Wachstumsfaktor oder stoppen die extrazelluläre Domäne von Wachstumsfaktor-Rezeptoren oder CDAntigenen - Tyrosinkinase-Hemmer – sind niedermolekulare Substanzen, welche sich an die intrazelluläre Domäne einer Rezeptor-Tyrosinkinase oder Nicht-Rezeptor- Tyrosinkinase binden und die Phosphorylierung und Aktivierung blockieren. Die Tumorvermehrung kann durch ein Hormon stimuliert werden, was bedeutet, dass sich der Tumor hormonabhängig vermehrt (Mammakarzinom, Prostatakarzinom). Für diese Art von Tumortherapeutika sind explizit gedacht: Hormone oder Hormon-Antagonisten oder Hormon-Biosynthese-Hemmer. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.675) 5.1 Monoklonale Antikörper Der Großteil monoklonaler Antikörper werden intravenös, ganz wenige können subkutan zugeführt werden. 5.1.1 Bevacizumab Bevacizumab bindet und inaktiviert den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor). Diese VEGF wird in soliden Tumoren freigesetzt und 22 fördert die Einsprossung neuer Blutgefäße, welche wichtig für das Tumorwachstum und die Metastasierung sind. Bevacizumab wird meist für kolorektale Karzinome, Mammakarzinom, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom und bei Nierenkarzinomen angewendet. Folgende unerwünschte Wirkungen können auftreten: arterielle Hypertonie, Magen-Darm-Performationen, Hämorrhagien und Wundheilungsstörungen. 5.1.2 Alemtuzumab, Rituximab Dies sind monoklonale IgG-Antikörper, die sich gegen CD-Oberflächen-Antigene richten. Diese werden in der chronischen lymphatischen Leukämie in Anwendung gebracht. Rituximab wird darüber hinaus auch bei Non-Hodgkin-Lymphomen und bei rheumatoider Arthritis verwendet. Die Verabreichung kann subkutan erfolgen wird daher zusätzlich bei einer Chemotherapie angewandt. Unerwünschte Wirkungen sind Immunsuppression, Fieber, Bronchospasmus, Exantheme und Infektionen. Weitere monoklonale Antikörper: 20Y-Ibritumomab-Tiuxetan – dieser CD 20-Antikörper ist mit einem ß-Strahler 20Y gekoppelt. 5.1.3 Cetuximab, Trastuzumab, Pertuzumab Diese monoklonalen Antikörper sind gegen humane epidermale WachstumsfaktorRezeptoren (HER) gerichtet. Die Bindung erfolgt an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors. Cetuximab ist zur Therapie des kolorektalen Karzinoms und für Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich geeignet. Diese Therapie zeigte nur einen mäßigen Erfolg auf. Trastuzumab bindet an den HER2-Rezeptor an. Es ist als Einzeltherapie bei Mammakarzinom, als Zweittherapie in weiterer Folge gedacht. Trastuzumab Emtansin ist eine Weiterentwicklung und hat eine starke zytostatische Wirkung. Bei Betroffenen, die sich mit HER-2 -positives Mammakarzinom behandeln ließen, hat die statistische Auswertung eine Verlängerung der Lebenszeit um ein halbes Jahr ergeben. 23 Pertuzumab gehört zu den neueren monoklonalen Antikörpern. Es wird bei einer Kombinationstherapie zusammen mit Trastuzumab und Docetaxel verwendet. Diese Substanz ist für die intravenöse Gabe geeignet. Allergische Reaktionen (akneforme Hautreaktionen) zählen zu den unerwünschten Begleiterscheinungen bei Cetuximab. Bei Trastuzumab zeigten sich kardiotoxische Erscheinungen (Herzinsuffizienz, Tachykardie, Kardiomyopathie). (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.676-677) 5.2 Tyrosinkinase-Hemmer Es handelt sich um eine neue Art von Pharmaka, welche die „Standard“-Tumortherapeutika nicht ersetzen können. Bei Kinasen handelt es sich in der Regel um Tyrosinkinasen, die wegen dieser Inhibitoren als Tyrosinkinase-Hemmer bekannt sind. Einige davon sind Imatinib, Erlotinib, Sunitinib, Afatinib, Vemurafenib. Erlotinib, Afatinib, Lapatinib Alle drei Substanzen stoppen die lokalisierte EGFR (Tyrosinkinase humaner epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptoren) in der intrazellulären Domäne. Erlotinib ist ein Inhibitor der EGFR vom Subtyp1 (HER 1) und wird in Behandlung beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom, Prostata-, Ovarial- und kolorektalem Karzinom sowie beim Pankreaskarzinom (in Kombination mit Gemcitabin) zum Einsatz gebracht. Nebenerscheinungen sind Diarrhö, gastrointestinale Blutungen, Erythem, Keratitis. Afatinib ist ein irreversibler und selektiver Inhibitor. Er wird bei der Therapie von PatientInnen mit metastisiertem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom eingesetzt. Es wurde beobachtet, dass bei PatientInnen mit EGFR-Mutation Del 19 mit dieser Substanz eine Lebensverlängerung um 11 Monate erreicht wurde (im Vergleich zur Kontrollgruppe). Nebenwirkungen sind Nasenbluten, Diarrhö, Stomatitis, Nagel- und Nagelbettinfektionen sowie Hautausschlag. Lapatinib wurde beim Mammakarzinom in Kombination mit Capecitabin nach der Behandlung mit Taxanen, Anthracyclinen und Trastuzumab angewendet. Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erythem, Hand-Fuß-Syndrom, Müdigkeit, Kardiotoxizität. Imatinib unterdrückt die Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, welche bei Leukämiezellen der chronischen myeloischen Leukämie auftreten und für die unkontrollierte Vermehrung verantwortlich sind. Auf dem Philadelphia-Chromosom (Ph+) liegt das kodierte Gen der 24 Kinase (BCR-ABL-Gen). Imatinib unterdrückt die c-Kit-Rezeptor-Tyrosinkinase, welche in veränderter Form für die Verbreitung gastrointestinaler Stromazelltumore wichtig sind. Indikationen: chronisch-myeoloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, gastrointestinale Stromazelltumore (GIST). Ähnliche erlaubte Substanzen sind Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib. Nebenwirkungen: Anämie, Thrombozytopenie, Muskelspasmen, Ödeme, Kopfschmerzen, Dermatitis. (vgl. Lüllmann, H., Mohr, K., Wehlin, M., et al S.515517) Vemurafenib Vemurafenib gehört zum Serin-Threonin-Kinase-Inhibitor, der selektiv die mutierte, überaktive B-RAF-V600-Kinase hemmt. Wird als Monotherapie bei Betroffenen mit BRAF-V600-Mutation-positivem malignem Melanom angewendet. Die Zulassungsstudie für Vemurafenib zeigte im Vergleich zu einer Lebensverlängerung von 3,3 Monaten auf. Dacarbazin-Behandlung eine Zu den Nebenwirkungen zählen Plattenepithelkarzinome der Haut, Hautausschläge, Haarausfall und Gelenkschmerzen. Der zweite Vertreter mit ähnlichen Eigenschaften heißt Debrafenib. Sunitinib, Sorafenib Diese beiden Substanzen hemmen das Tumorwachstum und die Angiogenese bei unterschiedlichen soliden Tumoren. Indikationen sind gastrointestinale Stromatumore (nach Versagen von Imatinib) und Nierenzellkarzinom. Folgende Nebenwirkungen können auftreten: Fatique, gastrointestinale Beschwerden, Thrombozytopenie, Neutropenie, Hypertonie, Haarausfall, Depigmentierung von Haut und Haaren. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.680) 5.3 Hormone Das Tumorwachstum beeinflusst viele körpereigene Hormone. Mammakarzinome werden durch Östrogene und Progesteron, die häufigsten Prostatakarzinome durch Testosteron stimuliert. Vermehrungsstimulierende Wirkung geschieht über intrazelluläre Hormonrezeptoren. Beim Mammakarzinom werden hormonabhängige Substanzen mit antiöstrogener Wirkung eingesetzt: - Östrogenrezeptor-Antagonisten stoppen die Östrogenrezeptoren. Wirkstoffe: Tamoxifen (wirkt in Geweben außerhalb der Brust), Toremifen, Fulvestrant. 25 - Aromatase-Hemmer: unterdrücken die Synthese von Östrogen. Wirkstoffe: Anastrozol, Letrozol, Exemestan. Bei der Therapie mit Aromatase-Hemmer treten weniger thrombo-embolische Ereignisse sowie die Endometriumkarzinome auf (im Vergleich zu Östrogenrezeptor-Antagonisten). Von Bedeutung ist es zu wissen, dass es zu einem höheren Verlust der Knochendichte führt und damit zu vermehrten Knochenfrakturen (Osteoporose). Tamoxifen Tamoxifen kann für mehrere Jahre im Rahmen einer adjuvanten Therapie oral angewendet werden. Die Schutzwirkung geht nach einigen Jahren verloren. Prophylaktisch kommt es beim familiär auftretenden (metastasierten) Mammakarzinom zum Einsatz. Bei postmenstrualen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wird Fulvestrant, Anastrool, Letrozol und Exemestan eingesetzt. Abbildung 3: Chemotherapie und andere Substanzen bei Fernmetastasen vom Mammakarzinom (Quelle: Wörmann, B., Aebi, S., Decker, T., et al., Onkopedia, Juni 2016) 26 Bei Substanzen mit antiandrogener Wirkung (Prostatakarzinom) sind folgende Therapiemöglichkeiten gegeben: - Gonadorelinrezeptor-Agonist - Gonadorelinrezeptor-Antagonist - Androgenrezeptor-Antagonist - Androgenbiosynthese-Hemmer Flutamid und Bicalutamid werden oral zur adjuvanten und palliativen Therapie beim fortgeschrittenen, Enzalutamid beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom eingesetzt. Abirateron wird oral zur Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatkarzinoms verabreicht. Gonadorelinrezeptor-Agonisten sind Analoga des Gonadorelins und erhöhen die Freisetzung von LH/FSH. Dabei besteht die Absicht, den Testosteronspiegel des Mannes auf Kastrationsniveau zu senken. Diese Arznei wird oral oder subkutan zur Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms zum Einsatz gebracht. Abarelix und Degarelix haben die Aufgabe, innenhalb einer Woche den Serum- Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau (<50 ng/dl) zu senken. Abarelix wird einmal monatlich intramuskulär zugeführt, Degarelix wird monatlich subkutan injiziert. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S.681-682) 5.4 Weitere Tumortherapeutika Bortezomib Bortezomib ist ein Proteasomen-Inhibitor. Aufgabe von Proteasomen (große Eiweiße) ist es, die fehlerhaften synthetisierten Proteine unschädlich zu machen, benötigte Cycline zu aktivieren sowie die Aufrechterhaltung der Konzentration von Proliferationsbremsen (Protein p53). Es wurde zur Therapie des multiplen Myeloms als Reservetherapeutikum eingesetzt. Unerwünschte Wirkungen sind Störungen des Magen-Darmtraktes, Neuropathie, Thrombozytopenie, Leukopenie und Schwäche. Lenalidomid ist ein Schlafmittel und von der Wirkungsweise mit Thalidomid zu vergleichen. Diese sind zur Therapie des multiplen Myeloms oder als Reservetherapeutika bei Kombinationstherapien (Thalidomid mit Melphalan und Prednison, Lenalidomid mit Dexamethason) zugelassen. 27 Anagrelid Es wurde bei Thrombozythämie als Therapeutikum zweiter Wahl in Anwendung gebracht. Seine Aufgabe besteht in der Senkung von Thrombozytenzahl im Blut. Bei dieser seltenen Erkrankung wird als Arzneimittel erster Wahl Hydroxyhemmstoff in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmstoff oral verabreicht. Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Herzklopfen, Flüssigkeitsretention sowie Magen-Darm-Störungen. Miltefosin Miltefosin ist ein Alkylphosphocholin. Es lagert sich in den Zellmembranen ein, wodurch die Membranfunktionen geschädigt werden. Diese betroffenen Membrane senken die Enzyme (Proteinkinase C). Wenn es beim Mammakarzinom durch die lokale Anwendung zu Hautreizungen kommt und von weiteren Therapiemaßnahmen abzusehen ist, führt dies zu einem Therapieabbruch. (vgl. Lüllman, H., Mohr, K., Wehling, M., et alt, 2016. S.522523) 28 6. Leben mit Krebs Eine Krebserkrankung verändert das Leben von Betroffenen sowie ihrer Mitmenschen massiv. Jeder/jede PatientIn erlebt die Erkrankung unterschiedlich. Zur Krankheit gehören Therapien; deren Folgen können große Auswirkungen auf das Leben und die Zukunft der PatientInnen haben. Mit dieser ernsthaften Erkrankung ist es oft eine Herausforderung, den Alltag zu überstehen. Jeder/jede PatientIn hat einen differenzierten Zugang zur Bewältigung der täglichen Aufgaben. Eine Antriebsquelle ist für viele PatientInnen, auch mit dieser Diagnose nach den persönlichen Vorstellungen zu leben. Die Angehörigen sollten versuchen, sich anzupassen und dem Betroffenen mit Rat und Tat zur Seite stehen. Von großer Bedeutung ist auch eine professionelle Unterstützung, um Ängste und Unsicherheiten zu bewältigen. (vgl. Geißler, M., Kleeberg, J., Lordick, F., et al, 2015). Schwierigkeiten, die auf den Krebskranken zukommen: - Lebensbedrohung - Frage der Wertstellung - Verlust der Selbständigkeit bis zur Hilflosigkeit - Körperliches Wohlbefinden lässt nach - Beeinträchtigung des seelischen Gleichgewichts - Krankheit/Diagnose als Hürde in sozialen Kontakten bis zur Zurückgezogenheit Für PatientInnen ist eine ausführliche Aufklärung und Information sehr wichtig, um eine Behandlung aktiv und selbstverantwortlich mitzugestalten. 6.1 „Palliative Care“ Die „Palliative Care“ umfasst die Betreuung und die Behandlung von Menschen mit unheilbaren, lebensbedrohlichen und chronisch fortschreitenden Krankheiten. Wenn kurative Behandlungen nicht mehr möglich sind, werden PatientInnen in ihrer Situation bis zum Tod optimal unterstützt, um eine höchstmögliche Lebensqualität zu gewährleisten. Die „Palliativ Care“ wird von Fachpersonen betrieben und bietet entsprechende Leistungen sowohl zur Linderung der Beschwerden als auch eine seelische Unterstützung. 29 WHO definiert die Palliativ Care: Palliativ Care entspricht einer Haltung und Behandlung, welche die Lebensqualität von Patienten und ihren Angehörigen verbessern soll, wenn eine lebensbedrohliche Krankheit vorliegt. Sie erreicht dies, indem sie Schmerzen und andere, physische, psychosoziale und spirituelle Probleme frühzeitig und aktiv sucht, immer wieder erfasst und angemessen behandelt. (Palliative, Bern, 2016) Aufgaben der Palliative Care: PatientInnen werden so lange wie möglich unterstützt, um aktiv zu bleiben - Schmerzen und diverse Beschwerden werden gelindert - sowohl psychische als auch spirituelle Aspekte werden einbezogen - der Tod soll weder beschleunigt noch verzögert werden - um den Bedürfnissen von PatientInnen und Angehörigen nachzukommen, wird im Team gearbeitet (vgl. Palliative, Bern, 2016) 6.2 Schmerz bei Tumoren „Schmerz ist ein schlimmerer Herr als der Tod.“ Albert Schweitzer Schmerzen sind bei TumorpatientInnen der häufigste Begleiter. Der Krebsschmerz kann sehr heftig und von längerer Dauer sein. Er kann das Leben der PatientInnen sehr erschweren. Bei 60-80 Prozent der PatientInnen ist eine Einstufung des Schmerzempfindens vom erträglichen bis zum unerträglichen Schmerz zu erwähnen. In Verbindung mit Krebsschmerzen treten öfters Angstzustände auf, welche eine erhebliche seelische Belastung sind. Der Schmerz erinnert die PatientInnen immer wieder an die Diagnose und kann das Leben eindeutig einschränken. Den Betroffenen kostet die Bewältigung des Alltags viel Kraft und wie schon erwähnt ist die Angst vor dem nächsten Schmerz spürbar. Bei Angehörigen fehlt oft das Verständnis für die Schmerzattacken. Der Schmerz ist abhängig von der Art, der Platzierung und der Größe von Tumoren. Diese können auf Nerven, Knochen oder Blutgefäße drücken. Die größten Schmerzen entstehen bei einem Kopftumor, da dieser einen Druck auf die Hirnhäute ausübt und sich nicht weiter ausdehnen kann. Ebenso schmerzhaft sind die Knochentumore einzustufen. Auf Grund der Chemotherapie können durch die Nebenwirkungen unterschiedliche Schmerzzustände auftreten. Die 30 Anwendung von bereits bekannten mit den neu entwickelten Methoden führt zu einer verbesserten Bekämpfung in Schmerzfragen und dadurch zu einer Verbesserung der Lebensqualität. (vgl. Bettschart, R., Glaeske, G., Kofler, B., et al, 1997) Schmerzempfindung ist bei Menschen subjektiv und dadurch ist es nicht möglich, dass diese in absoluten Werten gemessen wird. Dies ist auch durch Röntgenstrahlen oder mittels Blutbild nicht machbar. Da die Beurteilung über die Stärke von Schmerzen auch für ExpertInnen sehr schwierig ist, kann es zu nicht angepassten Therapien kommen. Es ist aus jeder Literatur herauszulesen, dass bei der Schmerztherapie die Teilung nach akuten und chronischen Schmerzerkrankungen auschlaggebend ist. Bei chronischen Schmerzen handelt es sich um durch einen längeren Zeitraum anhaltende (halbes Jahr) bzw. immer wieder zurückkehrende schwere Schmerzen. Im Vergleich dazu sind akute Schmerzen durch eine Steigerung der Herztätigkeit (Herzrasen) und einer Veränderung des Blutdrucks gekennzeichnet. (vgl. Strian, F., 1996, 7-8) Unterstützend für die Schmerzbeurteilung wird eine Schmerzskala verwendet, um die Intensität einzustufen. Diese Schmerzskalierung kann durch Zahlen, Wörter oder Symbole erfolgen. Bei PatientInnen, die in der Lage sind, die Schmerzintensität zu beschreiben, wird das Schmerztagebuch für einen längeren Zeitraum täglich geführt, um eine effektive Behandlung durchführen zu können. Dieses Tagebuch beinhaltet den Auslöser und die Beschaffenheit von Schmerzen sowie Symptome (Erbrechen, Lichtsensibilität, verwendete Medikamente). Je genauer dieses Tagebuch geführt wird, desto leichter ist es für den behandelnden Arzt/Ärztin, eine individuelle Schmerztherapie zu erstellen. (vgl. Graninger, W., Hofmann, P., Kress, H.G., et al, 2007 S. 13-17) Abbildung 4: Schmerzskala – Smiley (Quelle: Simple Science, 2016.) 31 6.3 Schmerztherapie Das dargestellte WHO-Stufenschema wird international empfohlen und in der alltäglichen Schmerzpraxis angewandt. Dieses Schema ist einer Erleichterung für die Betroffenen, um ihr Schmerzempfinden auszudrücken. Die Lokalisation und Intensität der Schmerzen wird mittels drei (3) Stufen dargestellt. Die TumorpatientInnen müssen nicht unbedingt alle drei (3) Stufen durchziehen; das hängt individuell und vom Erfolg der Schmerztherapie ab. Abbildung 5: Stufenschema WHO, (Quelle: Medizininfo, 2015.) Stufe 1 – bei mäßigen Schmerzen sind die Nicht-Opioid Analgetika geeignet: - Metamiozol – bei viszeralem Schmerz - ASS bei Entzündungen und Knochenmetastasen-Schmerz - NSAR beim muskulären Schmerz - Paracetamol bei schwachen Schmerzen Stufe 2 – Kombination von schwachen und niedrigpotenten Opioid Analgetika und NichtOpioid Analgetika. Schwache wirksame Opioid mit gleicher starker Wirkung: - Codein - Dihydrocodein Stufe 3 – wenn die Medikamente der Stufe 2 keine ausreichende Schmerzlinderung zeigen, wird das schwachwirksame gegen ein starkwirksames Opioid ausgetauscht, wie: 32 - Morphin - Fentanyl - Methadon - Buprenorphin - Oxycodon - Levomethadon - Tapendatol Es besteht die Möglichkeit, die Stufe vier (4) einzusetzen, wenn weitere Behandlungen nötig sind: - Invasive Therapie: subkutan - Intravenös - Peridual - Intrathekal Als nicht invasive Behandlung würde Transdermalpflaster (Fentanyl) zur Verfügung stehen. (vgl. Lordick, F., Holermann, J., 2014.) Koanalgetika: - Antidepressiva - Antikovulsiva - Muskelrelaxanzien - Bisphosphonate Begleitmedikation: - Neuroleptika - Anxiolytika - Hypnotika BtM: unterliegen dem Betäubungsmittelgesetz. (vgl. Schlunk, T., Denzlinger, C., Dittmann, H., et al, 2016.) Sinn und Zweck der Therapie ist es, alle mit Tumor angegriffenen Zellen zu eliminieren, wodurch eine Heilung möglich ist und ein neuerliches Entstehen von Tumoren verhindert wird. Neben oraler medikamentöser Therapie von Tumoren bei Krebsbehandlung werden 33 operative Eingriffe, ionisierte Strahlen und Chemotherapeutika angewendet, in Kombination oder wenn möglich alleine. A: Kurative Chemotherapie: diese Chemotherapie ist nur bei wenigen Tumoren möglich (Morbus Hodgkin, Osteosarkome und bei akuter lymphatischer Leukämie). B: Adjuvante (ergänzende) Chemotherapie: nach operativen Eingriffen, bei denen Tumore ganz entfernt worden sind, kommt diese Chemotherapie zum Einsatz. Sie dient als ergänzend, wenn kein Nachweis von Mikrometastasen besteht. Sinn dieser Therapie ist die Erreichung der Genesung. C: Neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie: wird mit Zytostatika angewendet, wenn eine Operation geplant wurde und die Tumorzelle minimiert werden soll. Dies dient der Verbesserung des operativen Eingriffes (z.b. Osteosarkom). D: Palliative Chemotherapie: wird im fortgeschrittenen Stadium angewendet, um die Schmerzen erträglich zu machen und keine Genesung mehr möglich ist. (vgl. Graefe, K.H., Lutz, W., Bönisch, H., 2016, S. 654) 34 7. Schlussfolgerung Schmerz beschäftigt Menschen, so lange sie denken können. Durch den wissenschaftlichen Fortschritt ist es möglich geworden, viele Krankheiten mit gutem Erfolg zu behandeln. Die in meiner Arbeit beschriebenen Erkrankungen sind als massiv einzustufen und haben eine große Veränderung der Lebensbedingungen zur Folge. Die moderne Medizin kann heute Krebserkrankungen sehr effizient behandeln und zunehmend auch heilen. Die medizinische Forschung auf diesem Gebiet ist langwierig und kostenintensiv. In Zukunft wird es weitere neue Medikamente und Substanzen geben. Es ist aber noch von großer Wichtigkeit, weitere ergänzende Behandlungsmethoden zu erforschen und diese in die Praxis zu implementieren. Auf Grund der vielen bzw. schweren Begleiterkrankungen und deren Nebenwirkungen ist eine weitere Forschung wünschenswert, um diese zu minimieren. Viele PatientInnen sind während der Therapie psychisch beeinträchtigt. Die Krebstherapie fördert die selbständige, aktive Mitarbeit jedes einzelnen. Es ist von großer Wichtigkeit, dass die PatientInnen eine positive Lebenseinstellung bewahren, die für den Krankheitsverlauf entscheidend sein kann. 35 8. Diskussion Diese schwere Erkrankung hat einen großen Stellenwert, und dadurch ist eine Auseinandersetzung mit diesem Thema von großer Wichtigkeit. Obwohl bei einzelnen Krebsformen ein therapeutischer Durchbruch erzielt wurde, sinkt die Todesrate durch Krebs trotz weltweiter Forschung nach einer optimalen Tumortherapie seit Jahrzehnten nur langsam. Die Sinnhaftigkeit mancher Krebstherapien und deren Kosten sowie die damit verbundene Unsicherheit der PatientInnen ist vielfach Gegenstand aktueller Diskussionen. Die Nutzung der verschiedenen medizinischen Möglichkeiten als Bestandteil einer Krebstherapie ist ein Ansatz zur Verbesserung des Überlebens und zur Verminderung der Nebenwirkungen, die die aggressive onkologische Therapie mit sich bringt. 36 Literaturverzeichnis Bettschart, R., Glaeske, G., Kofler, B., Saller, R, Kursbuch Schmerz, Ursachen, Medikamente und Behandlungsmethoden der Schul- und Alternativmedizin, Kiepenheuer&Witsch Verlag, Köln, 1. Auflage, 1997. Deutsches Krebsforschungszentrum, Krebsentstehung, 2015. 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