Immunologische Veränderungen bereits im Jugendalter?

Quelle: Theresa Patzschke
Bei der Multiplen Sklerose (MS) handelt es sich
um eine chronisch-entzündliche, degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems
(ZNS), deren Ursachen und Mechanismen
trotz weltweiter Forschung nach wie vor unbekannt sind [1]. Bei MS werden die Zellen der
Mark(Myelin-)scheiden im ZNS vom eigenen
Immunsystem angegriffen und zerstört. An
die Stelle der Oligodendrozyten tritt Narbengewebe, das die Reizweiterleitung entlang der
betroffenen Regionen stark beeinträchtigt und
zu neurologischen Ausfallerscheinungen bei
den Betroffenen führt. Die Prävalenz von MS
wird in Deutschland mit etwa 150 Betroffenen
pro 100 000 Einwohner angegeben, was 130 000
Erkrankten deutschlandweit entspricht [2]. Das
Haupterkrankungsalter liegt zwischen dem 20.
und 40. Lebensjahr, wobei allerdings auch deutlich jüngere und ältere Menschen betroffen sein
können. Frauen erkranken zweimal häufiger
als Männer. Dieser Geschlechtertrend ist auch
bei Kindern und Jugendlichen zu beobachten,
allerdings erst ab dem sechsten Lebensjahr
(siehe Abbildung 1, Seite 12), davor erkranken
Mädchen und Jungen annähernd gleich häufig
[3]. Ein Erklärungsansatz für diese Beobachtung könnte in der unterschiedlichen hormonellen Entwicklung zu finden sein, wobei genaue Studien zu diesem Zusammenhang noch
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ausstehen. Dass Hormone eine wichtige Rolle
nicht nur bei der kindlichen, sondern auch bei
der Erwachsenen-MS spielen, zeigen zudem
Daten von Schwangeren. „Es ist gut belegt“,
so Prof. Bernhard Hemmer, Leiter der Neurologischen Klinik der Technischen Universität
München und stellvertretender Sprecher des
krankheitsbezogenen Kompetenznetzes für
Multiple Sklerose (KKNMS), „dass im letzten
Drittel der Schwangerschaft die MS-Schubrate
deutlich abnimmt.“ Nach der Geburt mit Abfall
der Hormonspiegel treten die Schübe bei der
Mutter in der Regel sogar häufiger als vor der
Schwangerschaft auf, um dann nach wenigen
Monaten wieder das Niveau vor der Schwangerschaft zu erreichen.
Immunologische Veränderungen
bereits im Jugendalter?
Nach Einschätzung des Neurologen können
hormonelle Veränderungen die Entzündungsaktivität im Gehirn möglicherweise hemmen
(zum Beispiel während der Schwangerschaft)
oder unterhalten (beispielsweise in der Pubertät). Laut Hemmer kann man sogar davon ausgehen, dass die ersten immunologischen Veränderungen vieler erst im Erwachsenenalter an
MS Erkrankten bereits auf die Pubertät zurück-
von
Dr. Eva A. Schulte
Multiple Sklerose
12
gehen. Hinweise darauf sieht der Mediziner in
der Tatsache, dass MS-typische Veränderungen
im Gehirn nicht selten lange vor der MS-Diagnose nachweisbar sind. „Es kommt vor, dass
wir bei einem Patienten, der zum Beispiel wegen Kopfschmerzen bei uns vorstellig wird, in
der Kernspintomografie des Gehirns MS-typische Veränderungen sehen, ohne dass sich die
Krankheit bis jetzt manifestiert hat. Da Kopfschmerzen nicht als typisches Symptom der
MS eingestuft werden, gehen wir davon aus,
dass die Krankheit bei diesem Patienten zwar
bereits besteht, aber noch nicht zu Symptomen
geführt hat.“ Zwischen auslösendem Ereignis
und ersten Symptomen können demnach viele
Jahre liegen. Diese Beobachtung ist unter anderem ein Grund, warum MS im Kindes- und
Jugendalter in den Blickpunkt der Forschung
gerückt ist. „Wir glauben, dass wir bei der
kindlichen MS (zeitlich) viel näher am Beginn
der Erkrankung und damit an den ersten immunologischen Veränderungen sind“, erläutert
Hemmer. Durch diese zeitliche Nähe verspricht
sich der Neurologe Vorteile bei der Erforschung
der Ursachen und Mechanismen, die zum Ausbruch von MS führen. Zudem sei das kindliche
Immunsystem im Vergleich zum erwachsenen
noch relativ naiv, weil es noch nicht so vielen
Umwelteinflüssen ausgesetzt war. Dies könne
bei der Suche nach Auslösern hilfreich sein.
Neues Patientenregister zur
Erfassung kindlicher MS
Allerdings stehen die Wissenschaftler bei diesem Ansatz vor dem Problem, dass die kindli-
2,0
Mädchen
Jungen
Verhältnis
1,5
Abbildung 1:
Geschlechterverhältnis bei Kindern und
Jugendlichen
mit MS
Quelle: modifiziert
nach [3]
1,0
0,5
0
< 6 Jahre
6–10 Jahre
Alter
che MS sehr viel seltener auftritt als bei Erwachsenen: Nur 2,7 bis fünf Prozent aller MS-Fälle
betreffen Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren [4–6], etwa 0,2 bis 0,7 Prozent aller Fälle
Kinder unter zehn Jahren [7]. Für Deutschland
gibt es derzeit für MS im Kindes- und Jugendalter noch keine verbindlichen Erhebungen,
mit CHILDRENMS soll in den nächsten Jahren
jedoch ein Patientenregister für Kinder mit MS
aufgebaut werden. Schätzungen legen zurzeit
eine Neuerkrankungszahl von MS bei Kindern
von 200 pro Jahr in Deutschland nahe [8]. Da
MS bei Kindern und Jugendlichen nicht nur unmittelbar, sondern auch auf Entwicklung und
späteres Leben große Auswirkungen hat, ist
eine rechtzeitige Diagnose essenziell. Denn im
Gegensatz zu Erwachsenen wurde für Kinder
gezeigt, dass die Abnahme der kognitiven Fähigkeiten sehr rasch voranschreitet. Während
bei Erwachsenen die Abnahme eher graduell
über viele Jahre erfolgt, zeigt eine Studie eine
deutliche Verminderung der kognitiven Fähigkeiten über einen Zeitraum von nur zwei Jahren bei siebzig Prozent der jungen Patienten
[9]. Generell betrifft MS vor allem das Sehvermögen und die Gliedmaßen und damit den Bewegungsapparat, wobei die Symptome sowohl
einzeln wie auch in Kombination auftreten können [1]. Für Kinder wird häufig ein polysymptomatischer Verlauf beobachtet [10]. Zudem
gibt es bei Kindern und Jugendlichen Symptome, die bei Erwachsenen nicht auftreten oder
keine Rolle spielen, für Kinder aber durchaus
weitreichende Konsequenzen haben können.
Ein Beispiel ist die Müdigkeit, die Schul- und
Freizeitaktivitäten und damit die kognitive
Entwicklung der Heranwachsenden einschränkt
beziehungsweise deren
Abnahme im Krankheitsverlauf
entsprechend
beschleunigt [11]. Eine
frühzeitige Diagnose und
zielgerichtete Therapie
sind für die Erhaltung einer guten Lebensqualität
der betroffenen Kinder
und Jugendlichen deshalb wichtig. Dazu wäre
ein genaueres Verständnis der Ursachen und
Mechanismen von MS
hilfreich, doch schlüssige
> 10 Jahre
Erkenntnisse fehlen nach
wie vor.
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13
Dass es bei MS eine genetische Komponente geben muss, darüber sind sich die Wissenschaftler einig. Eine Reihe von Studien belegen, dass
sich das Risiko, an MS zu erkranken, mit dem
Verwandtschaftsgrad deutlich erhöht: Bei einer
Erhebung aus Kanada wurde für einei-ige Zwillinge eine Risikoerhöhung von 0,6, für zweieiige Zwillinge von 0,54, für Vollgeschwister von
0,2 und für Cousinen/Cousins ersten Grades
von 0,1 festgestellt [12]. Allerdings handelt es
sich bei MS nicht um eine Erbkrankheit im klassischen Sinne, da sonst einige Besonderheiten
nicht zu erklären wären. Man findet MS zwar in
allen ethnischen Gruppen, sie tritt jedoch deutlich häufiger bei Bewohnern der gemäßigten
Zonen Nord- und Mitteleuropas sowie Neuseelands und Südamerikas auf als in der äquatorialen Zone [1]. Darüber hinaus kann die Migration in ein Land mit geringerer MS-Häufigkeit
in frühster Kindheit das MS-Risiko im späteren
Leben vermindern [13].
Diese Beobachtungen sprechen dafür, dass
neben einer gewissen genetischen Prädisposition auch die Umwelt ursächlich an MS beteiligt ist. Trotz des Einflusses von Umweltfaktoren spielt eine genetische Komponente bei der
Entstehung und für den Verlauf einer MS und
damit auch für eine Risikoabschätzung und
-bewertung für Familien eine große Rolle. Seit
Langem ist das immunrelevante HLA-DR15Allel als MS-Risikogen bekannt. Bestimmte Allele dieses Gens können – beeinflusst auch von
benachbarten Allelen – das MS-Risiko um den
Faktor drei erhöhen. In der jüngsten Vergangenheit haben weltweit angelegte Assoziationsstudien verschiedene MS-Loci beschrieben,
von denen die meisten in Immungenen liegen
[14, 15].
Erste Versuche zur Entwicklung eines diagnostischen Algorithmus zur Berechnung des
genetischen MS-Risikos sind ebenfalls auf dem
Weg und erste Erfolge wurden im letzten Jahr
vermeldet [16], wobei die Wissenschaftler bereits zwei wichtige Umwelteinflüsse in ihre
Berechnung mit einkalkulierten: Rauchen und
den EBV(Epstein-Barr-Virus)-Status der Betroffenen. Hemmer sieht auf diesem Feld aber noch
großen Forschungsbedarf: „Bis zu einer Anwendung zum Beispiel in der Diagnostik oder genetischen Beratung müssen bestimmt noch zehn
Jahre oder mehr vergehen.“ Dazu weist er auf
die internationale Forschungsinitiative hin, in
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der Daten von MS-Patienten weltweit auf genetische Auffälligkeiten untersucht werden. „Ich
erwarte, dass bei diesem Forschungsvorhaben
sehr viele Gene gefunden werden, die bei MS
eine Rolle spielen“, ergänzt er. „Dabei mag es
ein paar sehr seltene Mutationen geben, die das
MS-Risiko deutlich erhöhen, während die überwiegende Mehrzahl dies wahrscheinlich nur in
sehr geringem Maße tun wird.“ Im Hinblick auf
dieses Forschungsvorhaben sieht Hemmer die
Versuche eines genetischen Scoring-Modells für
die Praxis zum jetzigen Zeitpunkt eher skeptisch, „da die Datenlage dazu noch recht dünn
ist“. Für die Zukunft könnte ein solches Modell
aber eine wichtige Rolle spielen, beispielsweise zur Risikoabschätzung bei Blutsverwandten
von MS-Patienten.
Multiple Sklerose
Die Gene spielen eine Rolle,
doch nicht nur sie!
Das Epstein-Barr-Virus
Anders als in der Genetik sieht die Datenlage
zur Rolle des Epstein-Barr-Virus (EBV) bei MS
aus. „Wir wissen schon seit den 80er Jahren von
einer Assoziation zwischen MS und einer Infektion mit EBV“, erklärt Hemmer. So seien fast 100
Prozent aller MS-Patienten seropositiv für EBV
und weisen bereits lange vor Ausbruch der Erkrankung einen erhöhten Antikörpertiter auf.
Diese Zahlen beziehen sich allerdings vor allem
auf Erwachsene. „Bei Kindern, die zum ersten
Mal mit MS-Symptomen in die Klinik kommen,
sind etwa ein Drittel nicht mit EBV infiziert, das
heißt EBV-Antikörper-negativ.“ Zusammen mit
der Tatsache, dass nur etwa einer von 500 EBVpositiven Menschen an MS erkrankt, macht das
deutlich, dass eine EBV-Infektion wie auch eine
genetische Prädisposition zwar das MS-Risiko
beeinflussen können, aber wohl nicht ursächlich für das Auftreten der Erkrankung verantwortlich sind. „Mit der jetzigen Datenlage sind
Aussagen zur Kausalität von EBV und MS sehr
schwierig“, betont der Experte. Dazu könne
man eventuell nach Einführung eines EBV-Vakzins fundiertere Aussagen machen, wenn dann
zum Beispiel bei einer entsprechend hohen Anzahl von Personen nach Immunisierung gegen
EBV eine deutliche Abnahme der MS-Inzidenz
beobachtet würde. An einem EBV-Vakzin wird
derzeit gearbeitet, bis zur Marktreife werden
aber noch einige Jahre vergehen.
Dass nicht nur eine Infektion mit EBV, sondern auch der Zeitpunkt einer solchen Infektion eine große Rolle spielt, belegt die Analyse
von Evan L. Thacker von der Harvard School
of Public Health in Boston, USA, aus dem Jahr
Derzeit wird an
einem EBV-Vakzin
gearbeitet. Bis zur
Marktreife werden
jedoch noch Jahre
vergehen.
14
2006 (Abbildung 2) [17]. EBV-negative Menschen haben im Vergleich zu EBV-positiven
ein geringeres MS-Risiko. Aufgrund der guten
hygienischen Bedingungen kommt es heute
aber häufig erst deutlich später zu einer Infektion mit dem Virus. Dann verläuft eine Infektion mit EBV in 40 Prozent der Fälle mit einer
infektiösen Mononukleose (IM, Pfeiffersches
Drüsenfieber) [1]. Bei Kindern verläuft der Infekt hingegen in der Regel asymptomatisch.
Die IM erhöht das MS-Risiko im Vergleich zu
einem asymptomatischen Verlauf noch einmal
deutlich. Der Mechanismus, durch den EBV in
oder ohne Kombination mit IM das MS-Risiko erhöht, ist nach wie vor nicht geklärt und
Gegenstand vielfältiger Forschungsbemühungen.
relative Inzidenzraten von MS
Multiple Sklerose
sieht die Daten der italienischen Arbeitsgruppe
sehr kritisch. Die zweite Hypothese geht von
einer molekularen Mimikry von spezifischen
EBV-Proteinen (zum Beispiel EBNA-1, EpsteinBarr-nukleäres Antigen 1) und Myelin-Antigenen aus. Hier würde das Immunsystem bei
dem Versuch, das Virus mit Antikörpern oder
T-Lymphozyten zu bekämpfen, quasi aus Versehen die Hirnzellen angreifen und so die Veränderungen auslösen, die zu einer MS führen.
Für diese Hypothese spricht unter anderem die
Beobachtung, dass EBNA-1-spezifische T-Zellen mit Myelin-Antigenen kreuzreagieren und
dabei die Produktion von Gamma-Interferon
erhöhen [19].
Einem ähnlichen Ansatz gingen auch Hemmer und sein Team in ihrer aktuellen Studie
nach [20]. Die Wissenschaftler hatten beobachtet, dass Kinder mit akuter disseminierter EnzeMolekulare Mimikry bei EBV?
phalomyelitis (ADEM) oder klinisch isoliertem
Bekannt ist, dass das EB-Virus B-Lymphozyten Syndrom (CIS) sowie MS im Vergleich zur Koninfiziert und in Gedächtniszellen persistiert [1]. trolle signifikant erhöhte Antikörpertiter gegen
Grundsätzlich gibt es zwei Hypothesen, wie das native Myelin-Oligodendrozyten-GlykoEBV eine MS auslösen oder die Progression der protein (nMOG) aufweisen [21, 22]. „Wir wollKrankheit vorantreiben kann. Eine Möglichkeit ten nun untersuchen, ob diese Antikörperreakist, dass EBV-infizierte B-Lymphozyten ins Ge- tion gegen MOG in einem Zusammenhang mit
hirn einwandern und dort zytotoxische T-Lym- einer EBV-Infektion steht“, erklärt der NeuroAbbildung 2:
Schematische
phozyten aktivieren, die das umgebende Ge- loge. Dies wäre ein interessanter Ansatzpunkt
Darstellung der MSwebe zerstören. Grundlage dieser Hypothese für weitere Studien gewesen, doch zeigte sich,
Inzidenz in Abhänist eine Studie aus Italien, bei der die Forscher dass die MOG-Antikörper unabhängig von
gigkeit von einer
berichteten, dass sie zwei EBV-Proteine, die nor- einer EBV-Infektion auftraten. Vollkommen
EBV-Infektion
malerweise nicht in ruhenden B-Lymphozyten auszuschließen sei ein Zusammenhang allerIM=infektiöse Monozu finden sind, immunhistochemisch in B-Zel- dings nach der jetzigen Datenlage nicht, betont
nukleose (Pfeiffersches
len von MS-Läsionen nachweisen konnten [18]. Hemmer, denn er könne durchaus bei HeranDrüsenfieber)
Allerdings konnten diese Ergebnisse bis jetzt wachsenden oder Erwachsenen von Bedeutung
Quelle: modifiziert
nach [17]
noch nicht reproduziert werden. Auch Hemmer sein.
Damit zeigt sich, wie groß der Forschungsbedarf rund um EBV und MS
späte EBV-Infektion mit IM
sowie die MS-Genetik ist. Diverse anfrühe EBV-Infektion ohne IM
dere Faktoren wie Vitamin D oder RauEBV-negativ
chen sind hierbei noch gar nicht be2
rücksichtigt. Hemmer ist sich aufgrund
der vielfältigen Hypothesen rund um
MS sicher, dass auch in Zukunft nicht
der Auslöser für MS gefunden werden
wird. „Vielmehr gehe ich davon aus,
dass wir viele unterschiedliche Wege
1
zur MS finden werden“, resümiert der
Neurologe und ergänzt: „Der Mechanismus für eine MS nach dem auslösenden Ereignis wird dann allerdings
vermutlich einheitlich sein.“ Damit ist
in der Ursachen- und Mechanismusfor0
5
15
25
55
0
10
45
35
40
50
60 schung von MS noch eine Menge Arbeit
20
30
Alter
zu leisten.
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1.
Stüve O et al.: Multiple Sclerosis overview. GeneReviews. PMID20301492. Last update 11.05.2010
2. www.dmsg.de/multiple_sklerose_infos/index.
php?w3pid=ms. Zugang 09.06.2010
3. Banwell B et al.: Multiple sclerosis in children: clinical
diagnosis, therapeutic strategies, and future directions.
Lancet Neurol. 2007; 6(10): 887-902
4. Stark W et al.: Paediatric multiple sclerosis: the experience of the German Centre of Multiple Sclerosis in
Childhood and Adolescence. J Neurol. 2008; 255(6):
119-122
5. Tintore M et al.: Early onset multiple sclerosis: the role
of gender. J Neurol Sci. 2009; 289(1-2): 31-34
6. Boiko A et al.: Early onset multiple sclerosis: A longitudinal study. Neurology. 2002; 59(7): 1006-1010
7. Chitnis T et al.: Demographics of pediatric-onset multiple sclerosis in an MS center population from the
Northeastern United States. Mult Scler. 2009; 15(5): 627631
8. www.arzt-aspekte.de/08/09/medizin_forschung/
multiple_sklerose_bei_kindern.html Zugang 09.10.
2010
9. MacAllister WS et al.: Cognitive functioning in children and adolescents with multiple sclerosis. Neurology.
2005; 64(8): 1422-1425
10. Simone IL et al.: Course and prognosis in early-onset
MS: Comparison with adult-onset forms. Neurology.
2002; 59(12): 1922-1928
11. Huissain H et al.: Cognitive and psychosocial features
of childhood and juvenile multiple sclerosis. Neurology. 2009; 72(13): 1189
12. Sadovnick AD et al.: Age of onset in concordant twins
and other relative pairs with multiple sclerosis. Am J
Epidemiol. 2009; 170(3): 289-296
13. Alter M: Migration and risk of multiple sclerosis. Neurology. 1978; 28(11): 1089-1093
14. De Jager PL et al.: Meta-analysis of genome scans and
replication identify CD6, IRF8 and TNFRSF1A as new
multiple sclerosis susceptibility loci. Nat Genet. 2009;
41(7): 776-782
15. Callander M et al.: Multiple sclerosis immunopathic
trait and HLA-DR(2)15 as independent riskfactors in
multiple sclerosis. Mult Scler. 2007; 13(4): 441-445
16. De Jager PL et al.: Integration of genetic risk factors into
a clinical algorithm for multiple sclerosis susceptibility: a weighted genetic risk score. Lancet Neurol. 2009;
8(12): 1111-1119
17. Thacker EL et al.: Infectious mononucleosis and risk for
multiple sclerosis: a meta-analysis. Ann Neurol. 2006;
59(3): 499-503
18. Serafini B et al.: Dysregulated Epstein-Barr virus infection in the multiple sclerosis brain. J Exp. Med. 2007;
204(12): 2899-2912
19. Lunemann JD et al.: EBNA-1-specific T-cells from patients with multiple sclerosis cross react with myelin antigens and co-produce IFN-γ und IL-2. J Exp Med. 2008;
205(8): 1763-1773
20. Selter RC et al.: Antibody responses to EBV and native
MOG in pediatric inflammatory demyelinating CNS diseases. Neurology. 2010; 74(21): 1711-1715
21. Brilot F et al.: Antibodies to native myelin oligodendrocyte glycoprotein in children with inflammatory demyelinating central nervous system disease. Ann Neurol.
2009; 66: 833-842
22. McLaughlin KA et al.: Age-dependent B cell autoimmunity to a myelin surface antigen in pediatric multiple sclerosis. J Immunol. 2009; 183(6): 4067-4076
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