Intrakranielle Keimzelltumoren

Klinik + Forschung
Gabriele Calaminus, Barbara Kiefeld
Intrakranielle Keimzelltumoren
Zum Start der neuen SIOP CNS GCT II-Studie
eimzelltumoren des Zentralnervensystems (ZNS)
K
machen etwa 3% aller im zentralen Kinderkrebsregister in Mainz gemeldeten Neuerkrankungen bei
Kindern bis zum 15. Lebensjahr aus. Pro Jahr erkranken etwa 40 Kinder und Jugendliche in Deutschland an einem intrakraniellen Keimzelltumor (18)*.
Feingeweblich (histologisch) sind diese Tumoren sehr heterogen.
Es besteht zum einen eine Vielgestaltigkeit der Histologie und
zum anderen sind ca. ein Drittel der Tumoren gemischte Keimzelltumoren mit mehr als einer Histologie im Tumorgebilde. Danach unterscheidet man folgende Untergruppen der ZNS Keimzelltumoren:
nGerminome
nNon-Germinome (Dottersacktumor, Chorionkarzinom, Embryonales Karzinom)
nTeratome
nMischtumoren aus mehr als einem der vorgenannten Histologien
Die histologische Klassifikation erfolgt entsprechend der WHOKlassifikation für intrakranielle Keimzelltumoren (14).
Typische Symptome bei Diagnose eines intrakraniellen Keimzelltumors sind Sehstörungen wie z.B. Gesichtsfeldausfälle, ein
zu früher oder verspäteter Pubertätsbeginn oder eine vermehrte
Urinausscheidung mit daraus resultierender erheblich gesteigerter Trinkmenge (Diabetes insipidus). Daneben treten auch die für
alle Hirntumoren typischen Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Nüchternerbrechen auf (1,10).
Seit der Einführung einer Chemotherapie mit platinhaltigen
Kombinationen und einer der Ausbreitung entsprechenden Bestrahlung konnte die Prognose deutlich verbessert werden. Die
Operation spielt vor allem bei Rest-Tumoren eine Rolle, sowie bei
Tumoren die nicht gut auf eine Chemo- oder Strahlentherapie ansprechen.(16) Durch die Einführung einheitlicher Diagnose- und
Behandlungsstrategien in internationalen Studien wurden große
Fortschritte in der Behandlung dieser Tumor-Entität gemacht. Im
Herbst 2011 ist nun die neue SIOP-CNS-GCT-II-Studie gestartet.
Epidemiologie
Der Altersgipfel bei Keimzelltumoren des ZNS liegt in der Pubertät, wobei die Häufigkeit in Bezug auf Alter und Histologie sehr
stark variieren. Bei Neugeborenen findet man in erster Linie reife
und unreife Teratome. Im weiteren Altersverlauf werden Dottersacktumoren häufiger. Bei Jugendlichen werden reine Germinome
und Tumoren mit verschiedenen bösartigen Anteilen häufiger gesehen (siehe Abbildung 1).(17)
Die Tumoren lassen sich überwiegend in der sogenannten
„Mittellinie“ finden. Sie haben ihren Sitz im Bereich der Hirnanhangdrüse (suprasellär) oder in der Zirbeldrüse (Glandula Pinea*Eine Literaturliste findet sich auf Seite 27
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lis). In 20% der Fälle können sie an beiden Orten gleichzeitig nachgewiesen werden.
Entstehung
Keimzelltumoren stammen von den totipotenten primordialen
Keimzellen ab. Diese Zellen aus der ganz frühen Embryonalentwicklung heißen totipotent, weil jede von ihnen noch alleine in der
Lage ist, einen kompletten Organismus hervor zu bringen. Die
weitere Entwicklung dieser Keimzellen verläuft bei Teratomen in
Richtung embryonaler Entwicklung und kann daher Ausreifungsformen wie Knochen, Muskulatur, Haare und Zähne aufweisen.
Bei Chorionkarzinomen und Dottersacktumoren verläuft die weitere Entwicklung extra-embryonal und ähnelt daher eher Geweben wie Plazenta und Fruchthüllen. Embryonale Karzinome entwickeln sich aus totipotenten unreifen Zellen, Germinome aus undifferenzierten Keimepithelzellen (13,21).
Die Mittellinienlokalisation der Tumoren entspricht der Wanderung der entsprechenden Ausgangszellen in der Embryonalentwicklung.
Diagnosestellung
Bei vielen Patienten ist der erhöhte intrakranielle Druck mit Kopfschmerz und Erbrechen das Hauptsymptom. Sehstörungen wie
Doppelbilder und Gesichtsfeldausfälle treten ebenso auf wie Hormonstörungen (s.o.) (5,15). Bei Vorhandensein solcher Symptome
ist eine gründliche weiterführende Diagnostik nötig. Hierzu zählen folgende Untersuchungen:
PROJEK T FÖ RDERUN G
Für die internationale, multizentrische Therapieoptimierungsstudie SIOP CNS GCT II hat die
Deutsche Kinderkrebsstiftung Fördermittel in
Höhe von 796.450 EUR bereit gestellt. –
Projektmittelbudget DKS 2010.19 und Ergänzung in 2012
siehe dazu auch WIR 4/11, Seite 22
Quelle: alle Archiv-Bilder
Abbildung 3:
gemischter sezernierender Keimzelltumor
der Pinealis
Suprasellär gelegenes Germinom
nKlinische Untersuchung mit augennärztlicher Untersuchung
nBildgebung durch Kernspintomographie von Kopf und Spinalkanal
nMessung der Tumor-Marker AFP (-Fetoprotein) und -HCG
(-Untereinheit von humanem Choriongonadotropin) in Blut
und Nervenwasser (Liquor)
nLiquorzytologie (Untersuchung des Nervenwassers auf TumorZellen)
nHistologie (feingewebliche Untersuchung)
In der Kernspintomographie (MRT) sind Keimzelltumoren als solide Masse nachweisbar, die nach Gabe von Kontrastmittel eine
deutliche Anreicherung zeigen. Der Nachweis von Fett, Zysten
oder Verkalkungen können auf eine Teratom- Komponente hinweisen (19, 20).
Manche Keimzelltumoren geben bestimmte Stoffe in das Blut
ab. Diese sogenannten Tumormarker können im Blut und im Liquor gemessen werden und erlauben in vielen Fällen die Zuordnung des Tumors zu einer der verschiedenen histologischen Formen. Dottersacktumoren zeigen eine Erhöhung von AFP, während
Chorionkarzinome eine Erhöhung des -HCG aufweisen. Daneben
findet man auch Tumoren mit gemischter Histologie, die eine Erhöhung beider Tumor-Marker zeigen können. Teratome und Germinome zeigen meist keine Erhöhung der Tumor-Marker. Da eine
niedrige Sekretion von Tumormarkern aber auch bei Germinomen
(-HCG) und Teratomen (AFP) vorkommen kann, wurden folgende
Grenzwerte zur Diagnosestellung eines sezernierenden Keimzelltumors festgelegt (8):
AFP:
≥25 ng/ml
–HCG: ≥50 IU/l
Über die Einteilung nach Ausbreitung (= das Stadium der Erkrankung) besteht eine internationale Einigung. Die Stadieneinteilung
erfolgt mit Hilfe der Bildgebung und der Untersuchung des Nervenwassers (Liquor-Zytologie). Eine nicht-metastatische Erkrankung liegt vor, wenn man nur eine Tumor-Lokalisation findet und
keine Zellen im Gehirnwasser gefunden werden. Diese kann pineal, suprasellär oder an anderen Lokalisationen liegen. Ebenfalls
als nicht-metastatisch werden bifokale Tumoren eingestuft, welche zwei Herde haben, die pineal und suprasellär liegen. Metastatische Erkrankungen liegen vor, wenn man in der Bildgebung mehr
als einen Herd nachweisen kann (Ausnahme bifokal s.o.) und/
oder, wenn mikroskopisch Tumorzellen in der Liquor-Zytologie
nachweisbar sind (7).
Nach den Erfahrungen der Studie SIOP CNS GCT 96 ist zu erwarten, dass 15% der Patienten mit Germinom und 20% der Pati-
Bifokales Germinom (Pinealis und Suprasellär)
enten mit Non-Germinom zum Zeitpunkt der Diagnose eine metastatische Erkrankung aufweisen. Bifokale Erkrankungen treten in
ca. 20% der Fälle auf.
Bisherige Therapie (SIOP-CNS-GCT 96)
und Prognose
Aus den Festlegungen zur Diagnostik, Histologie und Stadieneinteilung wurden im Rahmen des Therapieprotokolls für intrakranielle Keimzelltumoren (SIOP CNS GCT 96) folgende Konsequenzen
gezogen:
Bei Nachweis eines intrakraniellen Tumors durch MRT oder CT
(Computertomographie) mit Mittellinien-Lokalisation in der Pinealis- oder der Hypophysenregion werden eine Bestimmung der
Tumormarker und eine Liquor-Zytologie durchgeführt. Bei Tumormarker-Werten unterhalb der festgelegten Grenzwerte für einen
sezernierenden Keimzelltumor ist eine Biopsie zur histologischen
Sicherung zu empfehlen. Bei einem bifokalen Tumor kann bei negativen Tumormarkern klinisch die Diagnose eines Germinoms
gestellt werden und so auf eine Biopsie verzichtet werden. Ebenso
kann bei signifikant erhöhten Tumormarkern und typischem Bildgebungsbefund auf eine histologische Diagnosestellung verzichtet werden. Sowohl bei den strahlensensiblen Germinomen, wie
auch bei den weniger strahlensensiblen sezernierenden Keimzelltumoren erfordert der Nachweis von Tumorzellen im Liquor
oder in der Bildgebung nachgewiesene Metastasen im Bereich
des Gehirns oder Rückenmarks eine Intensivierung der Bestrahlung. Ein initial erhöhtes AFP von über 1.000 ng/ml veranlasst
schon zu Beginn die Intensivierung der Chemotherapie, da diese
Patienten in der Vorläuferstudie SIOP CNS GCT96 ein hohes Rückfallrisiko hatten (9).
Im Einzelnen waren die Ergebnisse bei Keimzelltumoren bei einer Behandlung nach dem SIOP-CNS-GCT 96 Protokoll wie folgt:
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Germinome
Germinome sind sowohl gegenüber einer Chemotherapie wie
auch gegenüber einer Bestrahlung sehr empfindlich. Es konnte
gezeigt werden, dass >90% der Tumoren mit einer Bestrahlung
des gesamten Zentralnervensystems (kraniospinale Bestrahlung)
geheilt werden können(3). Allerdings wird diese Maßnahme besonders bei kleinen Kindern wegen der Nebenwirkungen und Spätfolgen der Strahlentherapie nicht als vorteilhaft angesehen, so dass
alternativ eine kombinierte Therapie mit 2 Blöcken Chemotherapie (Carboplatin, Etoposid, Ifosfamid) und lokalisierter Bestrahlung empfohlen wurde (4).
Bei dieser Behandlung hat sich jedoch gezeigt, dass die Patienten ein höheres Risiko für Rezidive an der initialen Lokalisation in
Kombination mit Rezidiven im Bereich der Gehirnkammern (Ven­
trikel) haben.
Bei disseminierten (metastatischen) Germinomen erbrachte
die kraniospinale Bestrahlung sehr gute Ergebnisse und ist damit
für diese Indikation auch weiterhin die Standardtherapie.
Insgesamt liegt die Langzeitprognose der intrakraniellen Germinome bei etwa 80%. Wichtigster Prognosefaktor ist die komplette initiale Diagnostik, damit eine eindeutige Zuordnung der
Erkrankung und eine genaue Festlegung des Ausbreitungsgrades
stattfinden können.
Sezernierende Keimzelltumoren
(Chorionkarzinom, Dottersacktumor, gemischter
Keimzelltumor)
Bei den nicht germinomatösen Keimzelltumoren besteht die Therapie bislang aus 4 Kursen Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid, gefolgt, wenn nötig, von der verzögerten Tumorresektion und einer
Tumorbettbestrahlung bzw. einer kraniospinalen Bestrahlung bei
metastatischer Erkrankung. Bei lokalisierter Erkrankung wird eine
lokale Bestrahlung mit 54 Gy (Maßeinheit der Strahlendosis) angeschlossen; bei metastatischen Tumoren werden eine kraniospinale Bestrahlung mit 30 Gy durchgeführt und der Primärherd sowie die metastatischen Absiedelungen auf 54 Gy aufgesättigt(6).
Bei einem Tumorrest wird nach Ende der Chemotherapie eine Tumorresektion empfohlen. Etwa 70% der Patienten erreichen so
eine langfristige Heilung.
bereits 12 Länder teilnehmen. Die Behandlungsdaten aller Patienten fließen in Deutschland zusammen und werden ausgewertet,
sodass trotz der Seltenheit der Erkrankung eine gute Datengrundlage für die Bewertung der Therapien vorliegt. Die Studie wird in
Deutschland von der Deutschen Kinderkrebsstiftung für eine
Laufzeit von 7 Jahren gefördert.
Im neuen Protokoll steht die noch bessere Anpassung der Therapie an klinische Risikofaktoren im Vordergrund. Für die einzelnen Tumoren (Germinome, Non-Germinome, Teratome) ergeben
sich die im Folgenden beschriebenen Änderungen:
Germinome
Bei der bisherigen Therapie der Germinome mit zwei Blöcken platinhaltiger Chemotherapie und fokaler Bestrahlung wurden Rückfälle im Bereich des Ventrikelsystems und am Tumorort beobachtet (2). Eine subklinische Erkrankung, welche das Ventrikelsystem
betreffen kann, ohne dass sich dies in der Diagnostik nachweisen
lässt, ist der größte Risikofaktor bei den Germinomen. Daher ist
im neuen SIOP CNS GCT II Protokoll für Patienten mit lokalisiertem
Germinom eine Chemotherapie bestehend aus zwei Blöcken Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid vorgesehen, gefolgt von einer
ventrikulären Tumorfeldbestrahlung anstelle der lokalen, auf das
Tumorgebiet beschränkten Bestrahlung.
Patienten mit metastatischem Germinom werden nach wie vor
mit der alleinigen kraniospinalen Bestrahlung behandelt.
Ist nach Ende der Bestrahlung noch ein Resttumor nachweisbar, so bedarf dieser bei den Germinomen keiner raschen chirurgischen Entfernung. Etwa die Hälfte der Resttumoren bildet sich
im Verlauf zurück. Nur bei Nichtansprechen auf die Therapie ist
eine chirurgische Entfernung zu erwägen, da es sich dann meist
um Teratomgewebe handelt (9).
Teratome
Teratome des Zentralnervensystems werden meist bei Neugeborenen oder Säuglingen diagnostiziert. Eine komplette chirurgische Entfernung ist der wichtigste therapeutische Schritt. Bei unreifen (immaturen) Teratomen wurde bei einigen Patienten auch
ein Ansprechen auf eine Chemotherapie beschrieben (11).
Die Bedeutung einer zusätzlichen Bestrahlung ist bislang nicht
systematisch untersucht worden, zeigt aber in Einzelbeobachtungen einen positiven Effekt. Inkomplett resezierte (entfernte) Teratome haben ein Rückfallrisiko von 10% bei reifen und 20% bei unreifen Teratomen, unabhängig davon, ob zusätzlich eine Chemotherapie erfolgte oder nicht (12).
Die Behandlungsergebnisse sind für die sehr seltenen reinen
Teratome im Vergleich zu Germinomen und sezernierenden Keimzelltumoren ungünstiger einzuschätzen. Nur etwa die Hälfte der
Patienten können langfristig geheilt werden.
Neuerungen in der SIOP-CNS-GCT-II Studie
Die SIOP CNS GCT II Studie ist eine europäische Studie, an der
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Therapieempfehlung intrakranielle Germinome
Non-Germinome
Als Risikofaktoren haben sich bei den malignen Non-Germinomen
ein AFP ≥1000 ng/ml bei Diagnose, ein Lebensalter von weniger
als 6 Jahren und ein Resttumor nach Ende der Chemotherapie herausgestellt.
Patienten der Hochrisikogruppe mit einem AFP ≥1.000 ng/ml
oder einem Lebensalter <6 Jahre erhalten deshalb nach zwei PEI
Blöcken (Cisplatin, Etoposid/Ifosfamid) eine frühe Therapieintensivierung mit zwei Blöcken Hochdosis-PEI plus Stammzell-Gabe.
Resttumoren sollten nach Ende der Chemotherapie vor der Bestrahlung reseziert werden, da die Hälfte der Patienten mit einem
Resttumor einen Rückfall erleidet. Häufig findet man in diesen
Fällen eine operativ schwierige Situation, die gemeinsam von Kin-
deronkologen, Radiologen und Neurochirurgen unter Abwägung
aller Risiken diskutiert werden sollte.
Die Standard-Risikogruppe erhält 4 Blöcke PEI. Ein eventueller
Resttumor wird nach Evaluation nach dem dritten Chemotherapiekurs reseziert. Nur wenn noch vitales Tumorgewebe nachweisbar
ist, wird für diese Patienten der vierte Block als Hochdosis-PEI mit
Stammzell-Gabe durchgeführt.
Die Bestrahlung ist für beide Risikogruppen gleich. Bei nichtmetastatischen Erkrankungen wird lokal mit 54 Gy bestrahlt, bei
metastatischen Erkrankungen wird kraniospinal mit 30 Gy plus
Tumorboost von 24 Gy bestrahlt.
instrumentarium sollten wenn möglich schon bei Diagnosestellung
durchgeführt werden. Das Risiko, nach erfolgreicher Therapie an
einem zweiten Tumorleiden (Sekundär Malignom) zu erkranken,
liegt bei 5%.
Ansprechpartner für Keimzelltumoren: SIOP CNS GCT-Studienzentrale
Leitung : Dr. Gabriele Calaminus
Universitätsklinikum Münster, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Albert-Schweitzer-Campus 1, D-48149 Münster
Telefon: 0251-83 58055, Fax: 0251-83 57874
[email protected]
Studienleiterin:
Dr. Gabriele Calaminus
Literatur:
Therapieempfehlung intrakranielle Non-Germinome
Teratome
In der Studie SIOP CNS GCT II sollen Teratome und die durchgeführten Therapien systematisch erfasst werden. Dies ist von großer Bedeutung, um auch für diese Tumoren langfristig Therapierichtlinien zu erstellen.
Nachsorge und Spätfolgen
Bei etwa 20% der Patienten mit Germinom und 30% der Patienten
mit malignen Non-Germinomen kommt es zu einem Rückfall. Deshalb ist eine engmaschige Nachsorge mit zunächst monatlichen
klinischen Kontrollen mit Tumormarkerbestimmung im Serum und
3-monatlichen Bildgebungsuntersuchungen der primären Tumorlokalisation unbedingt durch zu führen. Zur Diagnose eines Rezidivs finden die gleichen Untersuchungen wie zur initialen Diagnostik Anwendung. Oft sprechen auch die Rezidivtumoren auf
eine erneute Chemo- und Strahlentherapie an. Bei einem vollständigen Ansprechen auf die Rezidivtherapie ist eine Hochdosischemotherapie als Konsolidierung zu diskutieren. Patienten mit Rezidiv-Erkrankungen sollten unbedingt in Absprache mit der SIOP
CNS GCT- Studienleitung in Münster behandelt werden.
Hirntumoren können aufgrund ihrer Lage und der möglichen
Infiltration wichtiger Hirnstrukturen trotz des Therapieerfolges
langfristige Folgen für den Patienten haben. Diese können z.B. das
Sehvermögen, das Hörvermögen, die Motorik oder auch neuropsychologische Funktionen betreffen. Eine genaue Untersuchung aller
dieser Bereiche ist daher von großer Wichtigkeit. Die unverzichtbare Strahlentherapie kann zudem einen Einfluss auf Hormonregelkreise wie z.B. Schilddrüsenhormone, Geschlechtshormone,
Wachstumshormone haben. Nach einer kraniospinalen Bestrahlung kann das Längenwachstum beeinträchtigt sein. Auch zeigt
sich bei einem Teil der Patienten Aufmerksamkeits- oder Konzen­
trationsprobleme. Neuropsychologische Untersuchungen entsprechend dem im deutschen Hirntumornetzwerk festgelegten Basis-
Studienärztin:
Dr. Barbara Krefeld
Studiendokumentation:
Katja Heinemann, Carmen Teske
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