Intrakranielle Keimzelltumoren
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Klinik + Forschung Gabriele Calaminus, Barbara Kiefeld Intrakranielle Keimzelltumoren Zum Start der neuen SIOP CNS GCT II-Studie eimzelltumoren des Zentralnervensystems (ZNS) K machen etwa 3% aller im zentralen Kinderkrebsregister in Mainz gemeldeten Neuerkrankungen bei Kindern bis zum 15. Lebensjahr aus. Pro Jahr erkranken etwa 40 Kinder und Jugendliche in Deutschland an einem intrakraniellen Keimzelltumor (18)*. Feingeweblich (histologisch) sind diese Tumoren sehr heterogen. Es besteht zum einen eine Vielgestaltigkeit der Histologie und zum anderen sind ca. ein Drittel der Tumoren gemischte Keimzelltumoren mit mehr als einer Histologie im Tumorgebilde. Danach unterscheidet man folgende Untergruppen der ZNS Keimzelltumoren: nGerminome nNon-Germinome (Dottersacktumor, Chorionkarzinom, Embryonales Karzinom) nTeratome nMischtumoren aus mehr als einem der vorgenannten Histologien Die histologische Klassifikation erfolgt entsprechend der WHOKlassifikation für intrakranielle Keimzelltumoren (14). Typische Symptome bei Diagnose eines intrakraniellen Keimzelltumors sind Sehstörungen wie z.B. Gesichtsfeldausfälle, ein zu früher oder verspäteter Pubertätsbeginn oder eine vermehrte Urinausscheidung mit daraus resultierender erheblich gesteigerter Trinkmenge (Diabetes insipidus). Daneben treten auch die für alle Hirntumoren typischen Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Nüchternerbrechen auf (1,10). Seit der Einführung einer Chemotherapie mit platinhaltigen Kombinationen und einer der Ausbreitung entsprechenden Bestrahlung konnte die Prognose deutlich verbessert werden. Die Operation spielt vor allem bei Rest-Tumoren eine Rolle, sowie bei Tumoren die nicht gut auf eine Chemo- oder Strahlentherapie ansprechen.(16) Durch die Einführung einheitlicher Diagnose- und Behandlungsstrategien in internationalen Studien wurden große Fortschritte in der Behandlung dieser Tumor-Entität gemacht. Im Herbst 2011 ist nun die neue SIOP-CNS-GCT-II-Studie gestartet. Epidemiologie Der Altersgipfel bei Keimzelltumoren des ZNS liegt in der Pubertät, wobei die Häufigkeit in Bezug auf Alter und Histologie sehr stark variieren. Bei Neugeborenen findet man in erster Linie reife und unreife Teratome. Im weiteren Altersverlauf werden Dottersacktumoren häufiger. Bei Jugendlichen werden reine Germinome und Tumoren mit verschiedenen bösartigen Anteilen häufiger gesehen (siehe Abbildung 1).(17) Die Tumoren lassen sich überwiegend in der sogenannten „Mittellinie“ finden. Sie haben ihren Sitz im Bereich der Hirnanhangdrüse (suprasellär) oder in der Zirbeldrüse (Glandula Pinea*Eine Literaturliste findet sich auf Seite 27 24 2/12 D LF H lis). In 20% der Fälle können sie an beiden Orten gleichzeitig nachgewiesen werden. Entstehung Keimzelltumoren stammen von den totipotenten primordialen Keimzellen ab. Diese Zellen aus der ganz frühen Embryonalentwicklung heißen totipotent, weil jede von ihnen noch alleine in der Lage ist, einen kompletten Organismus hervor zu bringen. Die weitere Entwicklung dieser Keimzellen verläuft bei Teratomen in Richtung embryonaler Entwicklung und kann daher Ausreifungsformen wie Knochen, Muskulatur, Haare und Zähne aufweisen. Bei Chorionkarzinomen und Dottersacktumoren verläuft die weitere Entwicklung extra-embryonal und ähnelt daher eher Geweben wie Plazenta und Fruchthüllen. Embryonale Karzinome entwickeln sich aus totipotenten unreifen Zellen, Germinome aus undifferenzierten Keimepithelzellen (13,21). Die Mittellinienlokalisation der Tumoren entspricht der Wanderung der entsprechenden Ausgangszellen in der Embryonalentwicklung. Diagnosestellung Bei vielen Patienten ist der erhöhte intrakranielle Druck mit Kopfschmerz und Erbrechen das Hauptsymptom. Sehstörungen wie Doppelbilder und Gesichtsfeldausfälle treten ebenso auf wie Hormonstörungen (s.o.) (5,15). Bei Vorhandensein solcher Symptome ist eine gründliche weiterführende Diagnostik nötig. Hierzu zählen folgende Untersuchungen: PROJEK T FÖ RDERUN G Für die internationale, multizentrische Therapieoptimierungsstudie SIOP CNS GCT II hat die Deutsche Kinderkrebsstiftung Fördermittel in Höhe von 796.450 EUR bereit gestellt. – Projektmittelbudget DKS 2010.19 und Ergänzung in 2012 siehe dazu auch WIR 4/11, Seite 22 Quelle: alle Archiv-Bilder Abbildung 3: gemischter sezernierender Keimzelltumor der Pinealis Suprasellär gelegenes Germinom nKlinische Untersuchung mit augennärztlicher Untersuchung nBildgebung durch Kernspintomographie von Kopf und Spinalkanal nMessung der Tumor-Marker AFP (-Fetoprotein) und -HCG (-Untereinheit von humanem Choriongonadotropin) in Blut und Nervenwasser (Liquor) nLiquorzytologie (Untersuchung des Nervenwassers auf TumorZellen) nHistologie (feingewebliche Untersuchung) In der Kernspintomographie (MRT) sind Keimzelltumoren als solide Masse nachweisbar, die nach Gabe von Kontrastmittel eine deutliche Anreicherung zeigen. Der Nachweis von Fett, Zysten oder Verkalkungen können auf eine Teratom- Komponente hinweisen (19, 20). Manche Keimzelltumoren geben bestimmte Stoffe in das Blut ab. Diese sogenannten Tumormarker können im Blut und im Liquor gemessen werden und erlauben in vielen Fällen die Zuordnung des Tumors zu einer der verschiedenen histologischen Formen. Dottersacktumoren zeigen eine Erhöhung von AFP, während Chorionkarzinome eine Erhöhung des -HCG aufweisen. Daneben findet man auch Tumoren mit gemischter Histologie, die eine Erhöhung beider Tumor-Marker zeigen können. Teratome und Germinome zeigen meist keine Erhöhung der Tumor-Marker. Da eine niedrige Sekretion von Tumormarkern aber auch bei Germinomen (-HCG) und Teratomen (AFP) vorkommen kann, wurden folgende Grenzwerte zur Diagnosestellung eines sezernierenden Keimzelltumors festgelegt (8): AFP: ≥25 ng/ml –HCG: ≥50 IU/l Über die Einteilung nach Ausbreitung (= das Stadium der Erkrankung) besteht eine internationale Einigung. Die Stadieneinteilung erfolgt mit Hilfe der Bildgebung und der Untersuchung des Nervenwassers (Liquor-Zytologie). Eine nicht-metastatische Erkrankung liegt vor, wenn man nur eine Tumor-Lokalisation findet und keine Zellen im Gehirnwasser gefunden werden. Diese kann pineal, suprasellär oder an anderen Lokalisationen liegen. Ebenfalls als nicht-metastatisch werden bifokale Tumoren eingestuft, welche zwei Herde haben, die pineal und suprasellär liegen. Metastatische Erkrankungen liegen vor, wenn man in der Bildgebung mehr als einen Herd nachweisen kann (Ausnahme bifokal s.o.) und/ oder, wenn mikroskopisch Tumorzellen in der Liquor-Zytologie nachweisbar sind (7). Nach den Erfahrungen der Studie SIOP CNS GCT 96 ist zu erwarten, dass 15% der Patienten mit Germinom und 20% der Pati- Bifokales Germinom (Pinealis und Suprasellär) enten mit Non-Germinom zum Zeitpunkt der Diagnose eine metastatische Erkrankung aufweisen. Bifokale Erkrankungen treten in ca. 20% der Fälle auf. Bisherige Therapie (SIOP-CNS-GCT 96) und Prognose Aus den Festlegungen zur Diagnostik, Histologie und Stadieneinteilung wurden im Rahmen des Therapieprotokolls für intrakranielle Keimzelltumoren (SIOP CNS GCT 96) folgende Konsequenzen gezogen: Bei Nachweis eines intrakraniellen Tumors durch MRT oder CT (Computertomographie) mit Mittellinien-Lokalisation in der Pinealis- oder der Hypophysenregion werden eine Bestimmung der Tumormarker und eine Liquor-Zytologie durchgeführt. Bei Tumormarker-Werten unterhalb der festgelegten Grenzwerte für einen sezernierenden Keimzelltumor ist eine Biopsie zur histologischen Sicherung zu empfehlen. Bei einem bifokalen Tumor kann bei negativen Tumormarkern klinisch die Diagnose eines Germinoms gestellt werden und so auf eine Biopsie verzichtet werden. Ebenso kann bei signifikant erhöhten Tumormarkern und typischem Bildgebungsbefund auf eine histologische Diagnosestellung verzichtet werden. Sowohl bei den strahlensensiblen Germinomen, wie auch bei den weniger strahlensensiblen sezernierenden Keimzelltumoren erfordert der Nachweis von Tumorzellen im Liquor oder in der Bildgebung nachgewiesene Metastasen im Bereich des Gehirns oder Rückenmarks eine Intensivierung der Bestrahlung. Ein initial erhöhtes AFP von über 1.000 ng/ml veranlasst schon zu Beginn die Intensivierung der Chemotherapie, da diese Patienten in der Vorläuferstudie SIOP CNS GCT96 ein hohes Rückfallrisiko hatten (9). Im Einzelnen waren die Ergebnisse bei Keimzelltumoren bei einer Behandlung nach dem SIOP-CNS-GCT 96 Protokoll wie folgt: 2/12 D L F H 25 Klinik + Forschung Germinome Germinome sind sowohl gegenüber einer Chemotherapie wie auch gegenüber einer Bestrahlung sehr empfindlich. Es konnte gezeigt werden, dass >90% der Tumoren mit einer Bestrahlung des gesamten Zentralnervensystems (kraniospinale Bestrahlung) geheilt werden können(3). Allerdings wird diese Maßnahme besonders bei kleinen Kindern wegen der Nebenwirkungen und Spätfolgen der Strahlentherapie nicht als vorteilhaft angesehen, so dass alternativ eine kombinierte Therapie mit 2 Blöcken Chemotherapie (Carboplatin, Etoposid, Ifosfamid) und lokalisierter Bestrahlung empfohlen wurde (4). Bei dieser Behandlung hat sich jedoch gezeigt, dass die Patienten ein höheres Risiko für Rezidive an der initialen Lokalisation in Kombination mit Rezidiven im Bereich der Gehirnkammern (Ven­ trikel) haben. Bei disseminierten (metastatischen) Germinomen erbrachte die kraniospinale Bestrahlung sehr gute Ergebnisse und ist damit für diese Indikation auch weiterhin die Standardtherapie. Insgesamt liegt die Langzeitprognose der intrakraniellen Germinome bei etwa 80%. Wichtigster Prognosefaktor ist die komplette initiale Diagnostik, damit eine eindeutige Zuordnung der Erkrankung und eine genaue Festlegung des Ausbreitungsgrades stattfinden können. Sezernierende Keimzelltumoren (Chorionkarzinom, Dottersacktumor, gemischter Keimzelltumor) Bei den nicht germinomatösen Keimzelltumoren besteht die Therapie bislang aus 4 Kursen Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid, gefolgt, wenn nötig, von der verzögerten Tumorresektion und einer Tumorbettbestrahlung bzw. einer kraniospinalen Bestrahlung bei metastatischer Erkrankung. Bei lokalisierter Erkrankung wird eine lokale Bestrahlung mit 54 Gy (Maßeinheit der Strahlendosis) angeschlossen; bei metastatischen Tumoren werden eine kraniospinale Bestrahlung mit 30 Gy durchgeführt und der Primärherd sowie die metastatischen Absiedelungen auf 54 Gy aufgesättigt(6). Bei einem Tumorrest wird nach Ende der Chemotherapie eine Tumorresektion empfohlen. Etwa 70% der Patienten erreichen so eine langfristige Heilung. bereits 12 Länder teilnehmen. Die Behandlungsdaten aller Patienten fließen in Deutschland zusammen und werden ausgewertet, sodass trotz der Seltenheit der Erkrankung eine gute Datengrundlage für die Bewertung der Therapien vorliegt. Die Studie wird in Deutschland von der Deutschen Kinderkrebsstiftung für eine Laufzeit von 7 Jahren gefördert. Im neuen Protokoll steht die noch bessere Anpassung der Therapie an klinische Risikofaktoren im Vordergrund. Für die einzelnen Tumoren (Germinome, Non-Germinome, Teratome) ergeben sich die im Folgenden beschriebenen Änderungen: Germinome Bei der bisherigen Therapie der Germinome mit zwei Blöcken platinhaltiger Chemotherapie und fokaler Bestrahlung wurden Rückfälle im Bereich des Ventrikelsystems und am Tumorort beobachtet (2). Eine subklinische Erkrankung, welche das Ventrikelsystem betreffen kann, ohne dass sich dies in der Diagnostik nachweisen lässt, ist der größte Risikofaktor bei den Germinomen. Daher ist im neuen SIOP CNS GCT II Protokoll für Patienten mit lokalisiertem Germinom eine Chemotherapie bestehend aus zwei Blöcken Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid vorgesehen, gefolgt von einer ventrikulären Tumorfeldbestrahlung anstelle der lokalen, auf das Tumorgebiet beschränkten Bestrahlung. Patienten mit metastatischem Germinom werden nach wie vor mit der alleinigen kraniospinalen Bestrahlung behandelt. Ist nach Ende der Bestrahlung noch ein Resttumor nachweisbar, so bedarf dieser bei den Germinomen keiner raschen chirurgischen Entfernung. Etwa die Hälfte der Resttumoren bildet sich im Verlauf zurück. Nur bei Nichtansprechen auf die Therapie ist eine chirurgische Entfernung zu erwägen, da es sich dann meist um Teratomgewebe handelt (9). Teratome Teratome des Zentralnervensystems werden meist bei Neugeborenen oder Säuglingen diagnostiziert. Eine komplette chirurgische Entfernung ist der wichtigste therapeutische Schritt. Bei unreifen (immaturen) Teratomen wurde bei einigen Patienten auch ein Ansprechen auf eine Chemotherapie beschrieben (11). Die Bedeutung einer zusätzlichen Bestrahlung ist bislang nicht systematisch untersucht worden, zeigt aber in Einzelbeobachtungen einen positiven Effekt. Inkomplett resezierte (entfernte) Teratome haben ein Rückfallrisiko von 10% bei reifen und 20% bei unreifen Teratomen, unabhängig davon, ob zusätzlich eine Chemotherapie erfolgte oder nicht (12). Die Behandlungsergebnisse sind für die sehr seltenen reinen Teratome im Vergleich zu Germinomen und sezernierenden Keimzelltumoren ungünstiger einzuschätzen. Nur etwa die Hälfte der Patienten können langfristig geheilt werden. Neuerungen in der SIOP-CNS-GCT-II Studie Die SIOP CNS GCT II Studie ist eine europäische Studie, an der 26 2/12 D LF H Therapieempfehlung intrakranielle Germinome Non-Germinome Als Risikofaktoren haben sich bei den malignen Non-Germinomen ein AFP ≥1000 ng/ml bei Diagnose, ein Lebensalter von weniger als 6 Jahren und ein Resttumor nach Ende der Chemotherapie herausgestellt. Patienten der Hochrisikogruppe mit einem AFP ≥1.000 ng/ml oder einem Lebensalter <6 Jahre erhalten deshalb nach zwei PEI Blöcken (Cisplatin, Etoposid/Ifosfamid) eine frühe Therapieintensivierung mit zwei Blöcken Hochdosis-PEI plus Stammzell-Gabe. Resttumoren sollten nach Ende der Chemotherapie vor der Bestrahlung reseziert werden, da die Hälfte der Patienten mit einem Resttumor einen Rückfall erleidet. Häufig findet man in diesen Fällen eine operativ schwierige Situation, die gemeinsam von Kin- deronkologen, Radiologen und Neurochirurgen unter Abwägung aller Risiken diskutiert werden sollte. Die Standard-Risikogruppe erhält 4 Blöcke PEI. Ein eventueller Resttumor wird nach Evaluation nach dem dritten Chemotherapiekurs reseziert. Nur wenn noch vitales Tumorgewebe nachweisbar ist, wird für diese Patienten der vierte Block als Hochdosis-PEI mit Stammzell-Gabe durchgeführt. Die Bestrahlung ist für beide Risikogruppen gleich. Bei nichtmetastatischen Erkrankungen wird lokal mit 54 Gy bestrahlt, bei metastatischen Erkrankungen wird kraniospinal mit 30 Gy plus Tumorboost von 24 Gy bestrahlt. instrumentarium sollten wenn möglich schon bei Diagnosestellung durchgeführt werden. Das Risiko, nach erfolgreicher Therapie an einem zweiten Tumorleiden (Sekundär Malignom) zu erkranken, liegt bei 5%. Ansprechpartner für Keimzelltumoren: SIOP CNS GCT-Studienzentrale Leitung : Dr. Gabriele Calaminus Universitätsklinikum Münster, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Albert-Schweitzer-Campus 1, D-48149 Münster Telefon: 0251-83 58055, Fax: 0251-83 57874 [email protected] Studienleiterin: Dr. Gabriele Calaminus Literatur: Therapieempfehlung intrakranielle Non-Germinome Teratome In der Studie SIOP CNS GCT II sollen Teratome und die durchgeführten Therapien systematisch erfasst werden. Dies ist von großer Bedeutung, um auch für diese Tumoren langfristig Therapierichtlinien zu erstellen. Nachsorge und Spätfolgen Bei etwa 20% der Patienten mit Germinom und 30% der Patienten mit malignen Non-Germinomen kommt es zu einem Rückfall. Deshalb ist eine engmaschige Nachsorge mit zunächst monatlichen klinischen Kontrollen mit Tumormarkerbestimmung im Serum und 3-monatlichen Bildgebungsuntersuchungen der primären Tumorlokalisation unbedingt durch zu führen. Zur Diagnose eines Rezidivs finden die gleichen Untersuchungen wie zur initialen Diagnostik Anwendung. Oft sprechen auch die Rezidivtumoren auf eine erneute Chemo- und Strahlentherapie an. Bei einem vollständigen Ansprechen auf die Rezidivtherapie ist eine Hochdosischemotherapie als Konsolidierung zu diskutieren. Patienten mit Rezidiv-Erkrankungen sollten unbedingt in Absprache mit der SIOP CNS GCT- Studienleitung in Münster behandelt werden. Hirntumoren können aufgrund ihrer Lage und der möglichen Infiltration wichtiger Hirnstrukturen trotz des Therapieerfolges langfristige Folgen für den Patienten haben. Diese können z.B. das Sehvermögen, das Hörvermögen, die Motorik oder auch neuropsychologische Funktionen betreffen. Eine genaue Untersuchung aller dieser Bereiche ist daher von großer Wichtigkeit. Die unverzichtbare Strahlentherapie kann zudem einen Einfluss auf Hormonregelkreise wie z.B. Schilddrüsenhormone, Geschlechtshormone, Wachstumshormone haben. Nach einer kraniospinalen Bestrahlung kann das Längenwachstum beeinträchtigt sein. Auch zeigt sich bei einem Teil der Patienten Aufmerksamkeits- oder Konzen­ trationsprobleme. Neuropsychologische Untersuchungen entsprechend dem im deutschen Hirntumornetzwerk festgelegten Basis- Studienärztin: Dr. Barbara Krefeld Studiendokumentation: Katja Heinemann, Carmen Teske 1. Aida T, Abe H, Fujijeda K et al.: Endocrine functions in children with suprasellar germinoma. Neurol Med Chir (Tokyo) 1993. 33:152-157 2. Alapetite C, Carrie C, Brisse E et al.: Patterns of relapse following focal irradiation for intracranial germinoma. Critical review of TGM-TC90-SFOP protocol. Med Pediatr Oncol 2001. 37: 249 3. Bamberg M, Kortmann R, Calaminus G et al.: Radiation therapy for intracranial germinoma:results of the German kooperative prospective trials MAKEI 83/86/89. J clin Oncol 1999. 17: 2585-2592 4. Bouffet E, Baranzelli MC, Patte C et al.: Combined treatment modality for intracranial germinomas: results of a multicentre SFOP experience. Societe Francais d´Oncologie Pediatrique. Br J Cancer 1999. 79:1199-1204 5. Buchfelder M, Fahlbusch R, Walther M et al.: Endocrine disturbances in suprasellar germinomas. Acta Endocinol 1989. 120:337-342 6. Buckner JC, Peethambaram PP, Smithson WA, et al. Phase II trial of primary chemotherapy followed by reduced-dose radiation for CNS germ cell tumors. J Clin Oncol 1999. 17:933-40 7. Calaminus G, Bamberg M, Baranzelli MC et al.: Intracranial germ cell tumors: a comprehensive update of the European data. Neuropediatrics 1994. 25:26-32 8. Calaminus G, Andreussi L, Garré ML et al.: Secreting germ cell tumors of the central nervous system (CNS). First results of the cooperative German/Italian pilot study (CNS sGCT). Klin Pediatr 1997. 209:222-227 9. Calaminus G: Intrakraniale Keimzelltumoren. Eine multidisziplinäre Aufgabe. Monatsschr Kibnderheilkd 2008. 156:1181-1186 10. Diez B, Balmaceda C, Matsutani M et al.: Germ cell tumors of the CNS in children: recent advances in therapy. Childs Nerv Syst 1999. 15:578-585 11. Garré ML, El-Hosainy MO, Fondelli P et al.: Is chemotherapy effective therapy for intracranial immature teratoma? A case report. Cancer 1996. 77:977-982 12. Göbel U, Calaminus G, Engert J et al.: Teratoma in infancy and childhood. Med Pediatr Oncol 1998. 31:8-15 13. Gonzales-Crussi F: Extragonadal teratomas. Atlas of tumor pathology, second series, fascicle 18. AFIP, Washington, DC 1970. 14. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD et al.: The 2007 WHO classification of tumors of the central nervous system. Acta Nauropathol 2007. 114:97-109 15. Maghine M, Cosi GL, Genovese E et al.: Central diabetes insipidus in children and young adults. N Engl J Med 2000. 343:998-1007 16. Packer RJ, Cohen BH, Coney K: Intracranial germ cell tumours. Oncologist 2000. 5:312-320 17. Schneider DT, Calaminus G, Koch S et al.: Epidemiolocic analysis of 1,442 chidren and adolescents registered in the German germ cell tumor protocols. Pediatr Blood cancer 2004. 42:169-175 18. Schüz J, Kaletsch U, Kaatsch P et al.: Risk factors for pediatric tumors of the central nervous system: results from a German population-based case-control study. Med Pediatr oncol 2001. 36:274-282 19. Stephens AW, Gonin R, Hutchins GD et al.: Positron emission tomography evaluation of residual radiographic abnormalities in postchemotherapy germ cell tumor patients. J Clin Oncol 1996. 14:1637-1641 20.Sumida M, Uozumi T, Kiya K et al.: MRI of intracranial germ cell tumours. Neuroradiology 1995. 37:32-37 21. Teilum G: Classification of endodermal sinus tumour (mesoblastoma vitellinum) and so-called “embryonal carcinoma” of the ovary. Acta Pathol Microbiol Scand 1965. 64:407-429 2/12 D L F H 27
