Grundlagen der Immunologie

Grundlagen der
Immunologie
3-4.Vorlesung
Entwicklung und Funktionen der Zellen des
Immunsystems
Definition der Antigene
Moleküle der Immunologischen Erkennung:
Antikörper, B-Zell und T-Zell-Rezeptoren
Die Zellen des Immunsystems
Natürliches/Angeborenes:
Adaptives (Spezielles):
•  Granulozyten (Neutrophile,
Eosinophil, Basophile)
•  B-Lymphozyten (PlasmaZellen)
•  Monozyten, Makrophagen
•  T-Lymphozyten:
helfer T-Zellen (Th),
zytotoxische T-Zellen (Tc),
regulatorische T-Zellen (Treg)
•  Dendritische Zellen (DC)
Langerhans Zellen
•  Follikuläre dendritische
Zellen (FDC)
•  NK-Zellen (LGL-Zellen)
Entwicklung und Funktionen der
Zellen des Immunsystems
Stammbaum der Zellen
des Immunsystems
Omnipotente
Knoc he nma rksSta mmzelle
(Ste mC e ll )
Myeloide
Vorlä uferzelle
Knochenmark
Plurip ote nte
Sta mmzelle
Lymphoide
Vorlä ufe rzelle
B-Lymp hozyt T-Lymp hozyt
Erythroide
C FU
Blut
Me g a ka ryozyt Ba sop hile
C FU
Eosinophile
C FU
NK-Zelle
G ra nulozytär-monozytä re
C FU
Peripherale
Lymphorgane
Ma stze lle
Erythrozyte n Thrombozyte n Ba so phile
G ra nulozyte n
Eosinop hile De ndritisc he Neutro phile Monozyte n
G ra nulozyten
G ra nulozyten Ze lle n
Monozyt - DC Differenzierungà APZ
APZ: Antigen Präsentierende Zellen
Lymphozytendifferenzierung
Primäre (Zentrale)
und Peripherale Lymphozytendifferenzierung
Klonal Vermehrung
Immunologische Erkennung
mit Erkennungsmolekülen (Rezeptoren)
Angeborene Immunität
Erworbene Immunität
allgemeine mikrobiale
Molekülmuster
Antigenspezifisch (EPITOP)
(„pattern recognition receptors”)
Erkennungsmoleküle
Angeborene Immunität
Erworbene Immunität
Copyright
2011 by
Saunders,
an imprint
Elsevier Inc.
Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright
© ©2012
by
Saunders,
anofimprint
of
Unterschiede zwischen B- und T-Zellen in der
BcR - TcR
Antigenerkennung
B-Zellen erkennen Antigene
in Lösung oder an Zelloberflächen
APZ: Antigen Präsentierende Zelle
T-Zellen erkennen prozessierte
mit
MHC-Moleküle
presäntierte Antigene
Antigen
Peptid
B-Zelle
T-Zelle
Typen der B-Zellen
Typen der αβTcR+ T-Zellen
1.  CD8+ zytotoxische T-Zellen (CTL)
A.  tötet virusinfizierte Zellen
B.  tötet Tumorzellen
C.  tötet Zellen mit intrazellulären Bakterien
im Zytosol
2.  CD4+ T-Helferzellen (Th)Zytokinproduktion
A.  T-Helferzelle (Th2): aktiviert die BZellen um Antikörper zu bilden
B
entzündliche T-Zelle (Th1): aktiviert
Makrophagen, um intrazelluläre
Bakterien zu töten,
Th9, Th17
C
regulatorische T-Zellen:Treg
Immunsuppression
Unterschiede zwischen Th- und Tc- Zellen in der
MHC-abhängigen Antigenerkennung
Definition der Antigene
Definition der Antigene
László Detre: Antikörper-Generator = ANTIGEN
-
Ursprüngliche (alte) Definition: Antigen ist eine fremde
Substanz, die eine Immunantwort induzieren kann.
- 
Heutige Definition: Antigen ist eine Substanz, die von
T-Zell- und B-Zell-Rezeptoren erkannt wird und eine
aktive spezifische Immunantwort oder Toleranz
auslöst, die von MHC-Molekülen bestimmt wird.
Grundlegende Begriffe
•  Immunogen: Substanz, die in einem Organismus eine
spezifische Immunantwort auslösen kann
•  Epitop (Antigendeterminant): ein kleiner Abschnitt des
Antigens, der von einem Antikörper, BcR oder TcR
erkannt wird.
•  Hapten: eine niedermolekulare Substanz, die selbst
nicht immunogen ist, aber wenn sie an einen Träger
(Carrierprotein) gebunden wird, induziert sie die Bildung
haptenspezifischer Antikörper.
•  Carrier (Träger): ein unspezifisches Trägerprotein, das
Haptene koppeln kann, um sie immunogen zu machen.
Eigenschaften von Antigenen beeinflussen
deren Immunogenizität
1.  Physikochemische Eigenschaften von Antigenen
(Immunogen Molekülen):
2.  Molekülgröße > 100 kDa
3.  Chemische Komplexität, Struktur des Antigens
4.  „Foreigness”- phylogenetische Unterschied zwischen
Antigen und körpereigenen Proteinen
5.  Antigendosis
6.  Lokalisation – anatomische Ort
Klassifizierung der Antigene
1. nach ihrer Herkunft
a. natürlich vorkommende Antigene
b. künstliche Antigene
Proteine, Kohlenhydrate, Nukleinsäuren,
bakterielle Toxine, Blut-und
Gewebezellen
Dinitrophenylierte Proteine und
Kohlenhydrate
c. syntetische Antigene
Polyaminosäuren, Polypeptide
2. nach chemischen Gesichtspunkten
a. 
Proteine
b. 
Kohlenhydrate
c. 
Nukleinsäuren
d. 
Konjugierte Antigene
e. 
Polypeptide
f. 
Lipide
Hormone, Enzyme, Serum,-Ei,-Milchproteine
Dextran, Lävan, Blutgruppensubstanzen
DNS, RNS
Dinitrophenylierte Proteine
Polymere von Aminosäuren
Cholesterin, Lezithin
Klassifizierung der Antigene
3. Nach der genetischen Beziehung
zwischen Spender und Empfänger
a. 
Autoantigene (autologes)
stammen aus dem eigenen Organismus
b. 
Isoantigene
stammen aus einem genetisch
identischen (syngen) Spender
c. 
Alloantigene (allogenes)
stammen aus einem nicht verwandten
Spender derselben Spezies
d. 
Xenoantigene (xenogen)
stammen aus einem Spender einer
anderen Spezies
B- und T-Zellen erkennen unterschiedliche Epitope
Antig e nd e te rm ina nte n
Ha p te n
Trä g e r
Trä g e r
Erke n nung d urc hB-Ze lle n
Erke n nung d urc hT-Ze lle n
B-Zelle
T-Zelle
Epitope eines Antigens
B-Zellen erkennen lineare- und
Konformationsepitope
Das komplexe Antigen löst eine polyklonale
Immunantwort aus, die zur Bildung verschiedener
Antikörper führt
Moleküle der Immunologischen
Erkennung: Antikörper, B-Zell und TZell-Rezeptoren
Unterschiede zwischen B- und T-Zellen in der
BcR - TcR
Antigenerkennung
B-Zellen erkennen Antigene
in Lösung oder an Zelloberflächen
Antigen
Peptid
B-Zelle
T-Zellen erkennen prozessierte
mit
MHC-Moleküle
presäntierte Antigene
T-Zelle
Antigenspezifische Erkennungsmoleküle
– 
– 
– 
– 
Immunoglobuline (Ig = Antikörper)
B-Zell-Rezeptor (BcR = sIg)
T-Zell-Rezeptor (TcR)
MHC-Klasse-I und –Klasse-II
Charakteristische Eigenschaften der
Antigenerkennung durch T-und B-Zellen
B-Zelle
T-Zelle
Vorliegen des
Antigens
In löslicher Form, oder
an der Oberfläche von
Partikeln oder Zellen
An eigenem MHC-Molekül
gebunden auf der
Zelloberfläche
Natur des
Antigens
native Proteine,
Kohlenhydrate, Lipide,
Metalle usw.
Peptide
Ligand
konformationelle oder
lineare Determinante
MHC-Peptid-Komplex
Rezeptor
BcR- bivalent
Hapten-spezifisch
TcR –monovalent
MHC+Peptid-spezifisch
Mitwirkung
anderer Zellen
-
Antigenpräsentierende
Zelle (APC)
Antigen
prozessierung
-
Enzymatischer Abbau und
Peptidtransport in der APC
Korezeptoren
CD19, CD21, CD22,
CD40
CD4, CD8, CD28/ CTLA4,
CD2, CD45, CD38
Antigenrezeptoren – Ig-Superfamilie
Antikörper - BcR
transmembrane
Region
T-Zell-Rezeptor
zytoplasmatischer
Schwanz
MHC-Molekülen
„Immunglobulin-Superfamilie”
antigenspezifische
Erkennungsmoleküle
akzessorische Moleküle:
Korezeptoren und
Adhäsionsmoleküle
Domän-Struktur
Die genetisch konservierten 110 Aminosäuresequenzen werden durch eine
intramolekulare Disulfidbrücke zu größeren globulären Strukturen verbunden.
Aufbau von T-Zell-Rezeptorkomplex
(TCR)
Antigenerkennungs-Ketten:
α, β oder γ, δ Heterodimere
Domain
Signalübertragungs-Ketten:
CD3 γ, δ, ε, ζ
ITAMs:Immunorezeptor Tyrosine
Activation Motifs
TCR ~ 30 000/Zelle
T-Zell-Rezeptorkomplex
Antigenspezifische Ketten: TcR-αß (97% der T-Zellen)
Funktion: MHC-Peptid-Erkennung
TcR-γδ (3% der T-Zellen)
Funktion: Peptid-, Lipid- ,
Kohlenhydraterkennung
Akzessorische Moleküle: CD3 gamma, delta, epsilon, zeta,
eta Ketten
Funktion: Signalisierungà Transportsignale für die TCRantigenspezifischen Ketten (beide αß, γδ TcR) von der Zelloberfläche
Korezeptoren: CD4 oder CD8 (TcR-αß T-Zellen)
Funktion: MHC-Restriktion, Signalisierung
T-Zell Korezeptoren
Th
Tc
Aufbau von B-Zell-Rezeptorkomplex (BcR)
AntigenerkennungsKetten:
2 leichte Ketten
2 schwere Ketten
Igαβ sind
SignaltransduktionsKetten des BcRs
Signalübertragung
Charakter der Immunoglobuline
•  Monofunktionaler Charakter vor der
Antigenbindung à BcR
spezifische Antigenerkennung und –bindung
•  Polyfunktionaler Charakter nach der
Antigenbindung à sekretorische Immunglobulin
1. Aktivierung des Komplementsystems,
2. Signaltransduktion,
3. Bindung an unterschiedliche immunologische
Effektorzellen durch Fc-Rezeptoren, usw.
Die Struktur des Ig-Moleküls und des
B-Zell-Rezeptors
sekretorische Immunglobulin
BcR
leichte Kette schwere Kette
variabler Abschnitt (V)
Scharnierregion =
konstanter Abschnitt (C) –
Effektorfunktionen
transmembraner
Abschnitt
Domäne
zytoplasmatischer
Abschnitt
Fragmente nach der enzymatischen Spaltung mit
Papain und Pepsin
Antigenbindung des
Immunoglobulinmoleküls
Leichte Kette
Antigen
Variable Region
Variable
CDR
(complementarity
determining Region)
Fragment Fab
Konstant
Konstante Region
Isotyp
Fragment Fc
Antikörper
Schwere Kette
Röntgenstrukturanalyse eines IgG-Antikörpers
Die Antigenbindungsstelle wird von den
CDRs gebildet
CDR = hypervariable Abschnitte
V le ic hte Ke tte
C DR1
C DR2
C DR3
AN TIG ENDETERMIN ANTE
(=EPITOP)
C DR1
V
sc hwere Ke tte
nicht-kovalente Bindung:
- elektrostatische Kräfte
- Wasserstoffbrücken
- Van-der-Waals-Kräfte
- hydrophobe
Interaktionen
C DR2
C DR3
Varibilität
Variabilität der Aminosäuren in der hypervariablen Region
der L-Ketten des Immunoglobulins:
CDR1
CDR2
Die Position der Aminosäuren nummeriert von N-Terminus
Idiotyp
Individuelle Determinante in
den variablen Regionen (V),
charakteristisch für jeden
spezifischen Antikörper,
synthetisiert durch einen
bestimmten B-Zellklon.
Synonyme
CDR,
hypervariable Region,
antigenbindende Region der
Fab
Immunglobulin G
Immunglobulin Isotypen = Ig-Klassen
•  Benannt nach der konstanten Struktur (C) von schweren (H) und
leichten (L) Ketten
•  Immunglobulinklassen (Isotypen) sind nach der schweren Kette (CH)
benannt : γ, µ, α, ε, δ àIgG, IgM, IgA, IgE und IgD.
• 
• Alle Isotypen sind in einem normalen Serum vorhanden, bis auf IgD,
das nur in membrangebundener Form existiert
•  Leichte-Kette (CL) hat zwei isotypische Formen: kappa (κ) und lambda
(λ), die sich mit allen schweren Ketten Isotypen verbinden können.
Immunglobulin Isotypen = Ig-Klassen
γ schwere Kette
δ schwere Kette
ε schwere Kette
µ schwere Kette
α schwere Kette
Funktionen der IgM
IgM Mw 900 kD
- pentamere Struktur - Blut, Lymphe
- auf der Zelloberfläche: monomere Struktur,
existiert als B-Zell-Rezeptor
- bei der primären Immunantwort zuerst
erscheinender Antikörper
Funktion:
- Neutralisierung (agglutination)
-  Komplementaktivierung,
-  Schutz der Schleimhäute
Funktion der IgG-Klasse
IgG (Mw 150 kD)
-  80% des zirkulierenden Immunglobulins im
Blut, der Körperflüssigkeit und der
Lymphe.
-  die längste Halbwertszeit: ~ 3 Wochen
- Nur IgG mütterlichen Ursprungs können die
Plazentawand durchdringen - FcRn
-  Neutralisierung der Giftstoffe und Viren,
-  Bindung an Fc-Rezeptoren der
Phagozyten
-  Komplementaktivierung
-  Antikörper-abhängige zellvermittelte
Zytotoxizität = ADCC
IgG1- 4 - Subklassen
Fc
γ1 schwere
Kette
γ2 schwere
γ4 schwere
Kette
Kette
γ3 schwere
Kette
Funktion der IgA
IgA (Mw 150-600 kD,
- Monomere Form in Serum (IgA1)
- dimere Struktur – sekretorische IgA
-  Schleimhaut-Oberfläche, MALT,
Muttermilch, Blut
- Funktion: Neutralisierung
- Komplementaktivierung
- FcαR-Bindung à Phagozytose
IgE (Mw 190 kD)
- Blut und Lymphe (bindungsfähig an Basophyle oder Mastzellen)
- Abwehr gegen Parasiten
- verursacht allergische Reaktionen
Immunglobulin E
Die Bindungsstelle für
Mastzellen und Basophylen
Antigenbindungsstellen
Kohlenhydrat
Regionen
Konstante
(C)Regionen
DisulfidBrücken
IgD (Mw 150 kD)
– exprimiert nur auf naiver B-Zelloberfläche
als Antigenerkennungsrezeptor