Patienteninformation Behandlung der akuten

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Anlage 11
APL-Arsen-Studie, Version 30.5.04, Studienleitung: PD Dr. E. Lengfelder, III. Medizinische Universitätsklinik,
Wiesbadenerstraße 7-11, 68305 Mannheim, Tel.: 0621/383-4110, Fax: 0621/383-4201
Patienteninformation
Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie mit Arsentrioxid
(TRISENOX)
Eine Phase-IV Studie mit Arsentrioxid (ATO) zur Erfassung der Wirksamkeit und
Toxizität sowie des Einflusses auf die Kinetik der minimalen Resterkrankung bei erstem
oder höhergradigem hämatologischem oder molekularem Rezidiv einer akuten
Promyelozytenleukämie (APL) und bei ausbleibender molekularer Remission nach der
Primärtherapie
Sehr geehrte Patientin,
sehr geehrter Patient.
Bei den vorangegangenen Untersuchungen wurde festgestellt, daß ein im Knochenmark oder
Blutbild erkennbarer oder sich anbahnender Rückfall (Rezidiv) der akuten
Promyelozytenleukämie (APL) vorliegt.
Wir möchten Ihnen anbieten, an einer klinischen Studie zur Behandlung des Rezidives der
akuten Promyelozytenleukämie (APL) mit einem Arsenpräparat (Arsentrioxid, abgekürzt
ATO) teilzunehmen. ATO ist unter dem Namen TRISENOX für die Behandlung des
Rezidives der APL zugelassen. Primäres Ziel dieser Studie ist die Sammlung von Daten bei
den insgesamt seltenen Rezidiven der Erkrankung unter den genau festgelegten Bedingungen
einer klinischen Studie um die Behandlung des Rezidives dieser Erkrankung mit ATO weiter
zu verbessern. Da die Nebenwirkungen der alternativ zur Verfügung stehenden
Chemotherapie mit ATO bei vergleichbarer Wirksamkeit vermieden werden können, gilt
ATO heute als Therapie der Wahl beim Rückfall der APL.
Darüber hinaus werden im Rahmen der Studie mittels moderner molekularbiologischer
Methoden (PCR = Polymerase-Kettenreaktion) Untersuchungen zur Erfassung und
Beobachtung des Gehaltes der im Knochenmark verbliebenen Leukämiezellen, während und
nach der Behandlung mit ATO durchgeführt (MRD-Diagnostik). Diese Untersuchungen
erfassen kleinste Mengen von Leukämiezellen und ermöglichen so eine genaue Beurteilung
des Verlaufes des einzelnen Patienten während und nach der Therapie mit ATO und tragen zu
weiteren Therapieentscheidungen bei.
Bevor Sie sich entscheiden, sollten Sie diese Patienten-Information ausführlich lesen und evtl.
verbleibende Fragen mit Ihrem Arzt besprechen. Nach geltendem Recht muß Ihre
Einverständniserklärung nach ausführlicher Aufklärung vorliegen. Ihre Unterschrift auf dem
Einwilligungsbogen dient als Bestätigung, daß Sie über die Studie informiert wurden und zur
Teilnahme Ihre Zustimmung geben.
Behandlungsmöglichkeiten im Falle eines bereits eingetretenen oder drohenden
Rezidives der akuten Promyelozytenleukämie
Der Einsatz von Vitamin A–Säure (all-trans Retinsäure, abgekürzt ATRA) in Kombination
mit einer intensiven Chemotherapie führt bei etwa 70% der Patienten mit neu diagnostizierter
APL zu einer Heilung. Trotz dieser Fortschritte erleiden noch etwa 20-30% der Patienten
einen Rückfall der Leukämie (Rezidiv).
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Im Falle eines molekularen Rezidives (anhaltender Nachweis von Leukämiezellen im
Knochenmark auf molekularer Ebene mit positive PCR) oder hämatologischen Rezidives
(Nachweis von Leukämiezellen im Blut oder Knochenmark) bestehen gute Chancen, erneut
eine Normalisierung des Knochenmarkes und des molekularen Befundes einschließlich einer
Heilung zu erreichen. Es ist ein wesentliches Ziel einer erneuten Behandlung
(Rezidivtherapie) diese Normalisierung (sogenannte Remission) mit möglichst wenig
Nebenwirkungen zu erreichen.
Mit ATO konnten bei über 80% der APL-Patienten im Rezidiv eine hämatologische und
molekulare Normalisierung des Knochenmarkes bei insgesamt guter Verträglichkeit der
Substanz erreicht werden. Im Einzelfall kann eine Remission nach alleiniger Behandlung mit
ATO lange anhalten. Der größere Anteil der Patienten erleidet jedoch erneut einen Rückfall
der APL. Die Datenlage zeigt, daß eine nachfolgende Transplantation mit Knochenmark
(KMT) oder Stammzellen aus dem Blut, ggf. auch eine nachfolgende alleinige
Chemotherapie, zur Stabilisierung der Remission nach ATO wesentlich beitragen können.
Hinsichtlich der Transplantation werden zwei verschiedene Formen unterschieden. Bei der
sogenannten allogenen Blutstammzell- oder Knochenmarktransplantation werden Zellen
eines Familien- oder Fremdspenders übertragen. Bei der sogenannten autologen
Transplantation besteht das Transplantat aus den körpereigenen Zellen des Patienten.
Wesentliche Voraussetzung für die allogene Transplantation ist das Vorhandensein eines
geeigneten Knochenmarkspenders und für eine autologe Transplantation, daß sich genügend
gesunde körpereigene Stammzellen gewinnen lassen. Ob die gewonnenen Stammzellen
gesund sind, kann durch molekulare Tests (Untersuchungen der gewonnenen Stammzellen
mittels PCR) festgestellt werden. Im allgemeinen wird der allogenen Transplantation bei
jüngeren Patienten zur Zeit der Vorzug gegeben, wenn beide Möglichkeiten vorhanden sind.
Für Patienten in etwas höherem Alter steht in der Regel nur die autologe Transplantation zur
Verfügung. Für beide Transplantationsformen gibt es jedoch altersbedingte Grenzen, da das
Transplantationsrisiko mit zunehmendem Alter ansteigt. Die Entscheidung ob und welche
Transplantationsform im Einzelfall angewendet werden kann, ist stark von der
Gesamtsituation des einzelnen Patienten abhängig.
In der Vergangenheit machten die mit der intensiven Chemotherapie verbundenen
Nebenwirkungen insbesondere schwere Infektionen in der Zeit der Zellarmut nach
Chemotherapie bei einem Teil der Fälle eine nachfolgende Transplantation unmöglich oder
erschwerten diese. Vom Einsatz von ATO an Stelle von intensiver Chemotherapie vor
Transplantation verspricht man sich eine Verminderung der mit der Transplantation
verbundenen Risiken, da die mit der Chemotherapie verbundene Zellarmut vermieden wird.
Arsentrioxid
Arsenverbindungen werden bereits seit über 2000 Jahren in der chinesischen Medizin bei
bösartigen und entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Arsentrioxid (ATO) wurde kürzlich
in den USA (Juni 2000) und Europa (März 2002) für die Behandlung der rezidivierten und
auf die Primärtherapie nicht ausreichend ansprechenden APL unter dem Namen TRISENOX
zugelassen. Auch bei einigen anderen Erkrankungen des blutbildenden Systems kann ATO
wirksam sein. Insgesamt wurden weltweit bisher mehrere tausend Patienten mit TRISENOX
behandelt. Der Wirkungsmechanismus von ATO bei der APL ist komplex und noch nicht im
Einzelnen bekannt. Nach den Ergebnissen bisheriger Studien bewirkt ATO über verschiedene
Mechanismen eine Normalisierung des Knochenmarkes. Hierbei spielen wahrscheinlich eine
bessere Ausreifung der Leukämiezellen und ein beschleunigter Untergang dieser Zellen die
Hauptrolle. Die Behandlungsdauer bis zum Eintritt der Normalisierung des Knochenmarkes
betrug zumeist etwa 30 Tage in manchen Fällen auch länger, bis zu etwa 60 Tage.
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Über die Nebenwirkungen von ATO und Maßnahmen zur ihrer Vermeidung und Behandlung
gibt es ausführliche Informationen, welche Ihrem behandelnden Arzt zugänglich sind.
Hauptnebenwirkungen von ATO, die im Einzelfall gefährlich sein können, sind EKGVeränderungen mit der möglichen Folge von lebensbedrohlichen ventrikulären Tachykardien
(schneller Herzschlag) und ein Anstieg der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) welcher bei
ca. 25% der Patienten auftritt. Dieser Leukozytenanstieg kann mit den klinischen Zeichen des
sogenannten „Leukozyten-Aktivierungssyndroms“ verbunden sein (Hauptsymptome: Fieber,
Überwässerung, Atemnot, mögliche Flüssigkeitseinlagerung in die Lungen, den
Rippenfellraum und den Herzbeutel). Dieses klinische Erscheinungsbild kann bei der APL
allerdings auch ohne Medikamente alleine als Folge der Leukämie auftreten.
Bei Einhaltung der detaillierten Empfehlungen der Produktinformation von TRISENOX, die
Ihrem behandelnden Arzt zugänglich sind, können diese Nebenwirkungen in der Regel
beherrscht oder sogar vermieden werden. Besonders wichtig sind engmaschige Kontrollen
von EKG und Elektrolyten (Blutsalzen) insbesondere bei Patienten mit Vorerkrankungen des
Herzens. Wichtig ist auch der frühzeitige Einsatz von Cortiocosteroiden (Cortison) bei den
ersten Zeichen des Leukozyten-Aktivierungssyndroms. Weitere mögliche Nebenwirkungen
umfassen insbesondere Müdigkeit, Blutzuckeranstieg, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,
Kopfschmerzen, Fieber und Neuropathie (Mißempfindungen).
Geplante Vorgehensweise
Behandlung
Die Vorgehensweise bei der Behandlung entspricht dem international üblichen Vorgehen bei
der Behandlung des Rezidives der APL mit ATO.
Primäres Ziel ist das Erreichen einer molekularen Remission (negative PCR) mit zwei bis drei
Zyklen ATO über jeweils 25 Behandlungstage (5 Wochen), die in Abhängigkeit von der
individuellen Situation evtl. teilweise ambulant verabreicht werden können. Zwischen den
einzelnen Zyklen ist eine Pause von drei bis vier Wochen vorgesehen.
Bei jüngeren Patienten in molekularer Remission (negative PCR) nach ATO mit verfügbarem
Spender sollte anschließend eine allogene Transplantation angestrebt werden, wenn nicht
individuelle Faktoren dagegen sprechen. Bei Patienten, bei welchen zwar eine
hämatologische Remission aber noch keine molekulare Remission eingetreten ist, wird von
den Sie behandelnden Ärzten der Vor- und Nachteil einer zusätzliche Chemotherapie bezogen
auf Ihren speziellen Fall abgewogen werden. Über die Durchführbarkeit und die Einzelheiten
der Transplantation entscheiden die Sie behandelnden Ärzte bzw. das zuständige
Transplantationsteam.
Für Patienten, für welche eine allogene Transplantation nicht in Frage kommt besteht die
Möglicheit einer autologen Transplantation von peripheren Blutstammzellen des Patienten
deren Durchführbarkeit in Ihrem Falle und deren Einzelheiten von den Sie behandelnden
Ärzten abgewogen und geplant werden.
Für Patienten, die nicht transplantiert werden können, besteht die Möglichkeit der Fortsetzung
der Therapie mit ATO über insgesamt bis zu 6 Zyklen. Bei dieser Gruppe handelt es sich
überwiegend um ältere Patienten für die eine Transplantation zu risikoreich ist. Im Einzelfall
kann auch der zusätzliche Einsatz einer Chemotherapie erforderlich werden um die
Leukämiezellen im Knochenmark weiter zu reduzieren.
Vorgesehene Untersuchungen
Die erforderlichen Untersuchungen entsprechen den bei dieser Erkrankung bei Feststellung
des Rezidives und im Rahmen der Therapie erforderlichen Kontrollen, die überwiegend an
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dem Sie behandelnden Zentrum durchgeführt werden können. Untersuchungen im Rahmen
der Studie umfassen die Übersendung von Blut oder Knochenmark in zentrale Labors, die in
der Diagnostik der APL und im Verlaufsmonitoring der verbliebenen Leukämiezellen (MRDDiagnostik) spezielle Erfahrungen haben. Die MRD-Diagnostik, die nach jedem
Therapieschritt und nach Abschluß der Therapie in vierteljährlichen Abständen vorgesehen
ist, stellt die derzeit genaueste Methode zur Beurteilung Ihres Verlaufes dar. Der behandelnde
Arzt wird vom untersuchenden Labor über das jeweilige Ergebnis des Patienten unmittelbar
nach Vorliegen schriftlich informiert. Entscheidende Veränderungen des PCR-Status werden
dem Patienten vom behandelnden Arzt üblicherweise mitgeteilt, insbesondere, wenn sich
daraus Konsequenzen in der Behandlung ergeben. Kleinere Schwankungen im PCR-Status
sind in ihrer prognostischen Bedeutung nicht genügend gut erforscht um ihre Bedeutung und
Konsequenzen in der Behandlung daraus abzuleiten. Über die Einzelheiten dieser Resultate
werden die Patienten in der Regel nicht routinemäßig informiert. Auf Wunsch sind Ihnen aber
auch diese Ergebnisse durch Ihren behandelnden Arzt zugänglich.
Sollten sich aufgrund der Gesamtergebnisse der Studie einschließlich des molekularen
Monitorings, die in der Studienzentrale ausgewertet werden, oder aufgrund neuerer
wissenschaftlicher Erkenntnisse für Sie Konsequenzen in der Behandlungsstrategie ergeben,
werden sie darüber von Ihrem behandelnden Arzt informiert werden.
Die Teilnahme an der Studie ist weder für Sie persönlich noch für Ihre Krankenkasse mit
zusätzlichen Kosten gegenüber einer Behandlung außerhalb der Studie verbunden.
Probandenversicherung und Ethikvotum
Für die Patienten der Studie wurde für die Dauer der klinischen Prüfung, die den
Behandlungszeitraum mit ATO umfaßt, eine Probandenversicherung abgeschlossen (Gothaer
Versicherung, Gothaer Allee 1, 50969 Köln, Tel. 0221/3081336, Versicherungsnummer:
08.198.506925. Höchstersatzleistung je Proband 500.000.- Euro). Die individuelle Dauer der
klinischen Prüfung hängt von der Anzahl der ATO Zyklen ab. Für Patienten mit
anschließender Transplantation liegt sie bei etwa 6 Monaten, bei Patienten, die nicht
transplantiert werden bei bis zu einem Jahr. Weitere an den individuellen Bedarf angepaßte
Therapieschritte nach ATO sind nicht Gegenstand der klinischen Prüfung und fallen deshalb
nicht unter den Versicherungsschutz. Die individuelle Nachbeobachtungszeit nach Abschluß
der Therapie mit ATO beträgt 3 Jahre. Die gesamte klinische Prüfung einschließlich der
Nachbeobachtung wird voraussichtlich im Verlaufe des Jahres 2010 beendet sein.
Voraussetzung für den Versicherungsschutz ist, daß bis zum Abschluß der Behandlung mit
ATO eine andere medizinische Behandlung nur im Einvernehmen mit dem behandelnden
Arzt vorgenommen wird. Es ist außerdem notwendig, daß eine Gesundheitsschädigung als
Folge der klinischen Prüfung dem Versicherer vom Patienten unverzüglich angezeigt wird
und daß und alle zweckmäßigen Maßnahmen getroffen werden, die der Aufklärung des
Schadens und der Ursache des Umfangs des eingetretenen Schadens und der Minderung
dieses Schadens dienen.
Die Medizinische Ethikkommission der Fakultät für klinische Medizin Mannheim der
Ruprecht Karls Universität Heidelberg hat die Studie zustimmend zur Kenntnis genommen.
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Entscheidungsfreiheit des Patienten
Die Teilnahme an der Studie erfolgt freiwillig. Auch nach erklärter Teilnahme steht es dem
Patienten jederzeit frei, die Studienteilnahme abzubrechen. In diesem Fall sollte eine
abschließende Untersuchung durch den behandelnden Arzt vorgenommen werden. Für die
Weiterbehandlung des Patienten ergeben sich aus dem Studienabbruch keine Nachteile, da die
medizinische Betreuung auch außerhalb der Studie weitergeführt wird.
Aufzeichnung von Daten und Datenschutz
Die der Umgang mit den in der Studie erhobenen Daten orientiert sich an den Forderungen
und Regelungen des Bundesdatenschutzgesetzes.
Die Ergebnisse der regelmäßigen Untersuchungen werden in anonymisierter Form auf
Studienbögen und Datenträgern gespeichert. Alle im Rahmen der Untersuchung erhobenen
Daten unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht. An diese Schweigepflicht sind alle
behandelnden Ärzte und Mitarbeiter der Studienleitung, welche das korrekte Ausfüllen der
Studienbögen überprüfen, und die Mitarbeiter der statistischen Auswertung gebunden.
Auch bei der anonymisierten Weitergabe der Studiendaten und ggf. auch personenbezogenen
Daten an die zuständige Überwachungsbehörde oder die zuständige Bundesoberbehörde ist
der einsichtnehmende Beauftragte der Behörde zur Verschwiegenheit verpflichtet.
Mit der Teilnahme an der Studie ist eine Zustimmung zur Aufnahme der anonymisierten
Daten in die Studiendokumentation verbunden.
Zuständigkeit bei Fragen
Bei Fragen steht in erster Linie der Prüfarzt Ihres Zentrums zur Verfügung
Weitere Kontaktadresse (Leitung der klinischen Prüfung):
Frau PD Dr. Eva Lengfelder
III. Medizinische Universitätsklinik Mannheim
Wiesbadener Straße 7-11
68305 Mannheim
Tel: +49-621-383-4110 (Funk über Pforte III Med. Klinik)
Fax: +49-621-3834-4201
Eine Kopie der Patienten-Information verbleibt beim Patienten.
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