Ärztliche Fortbildung Berlin 23.02.2013 Ständig Infekte?
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Ärztliche Fortbildung Berlin 23.02.2013 Ständig Infekte? Aktuelles zur Diagnostik und Therapie von Immundefekterkrankungen mit freundlicher Unterstützung von 1 Chronisch aktive Herpesvirus-Infektionen Carmen Scheibenbogen Institut für Medizinische Immunologie, Föhrerstr. 15, CVK, Charité, Berlin Immundefekt-Ambulanz für Erwachsene Mittelallee 2 Immundefekt Ambulanz für Erwachsene IMI Familie der Herpesviren • Ko-Evolution mit Säugetieren seit > 100 Mill Jahren • Lebenslange meist latente Infektion • DNA-Viren (dsDNA) Familie der humanen Herpesviren lat. herpes, griech. hérpēin = kriechen Seroprävalenz in D HHV-1 HHV-2 HHV-3 HHV-4 HHV-5 HHV-6 HHV-7 HHV-8 HSV-1 HSV-2 VZV EBV CMV Dreitagefieber Kaposi >95% ca. 20% >95% >98% ca. 40% ca. 98% ca. 98% 1-3% Familie der humanen Herpesviren lat. herpes, griech. hérpēin = kriechen Seroprävalenz in D HHV-1 HHV-2 HHV-3 HHV-4 HHV-5 HHV-6 HHV-7 HHV-8 HSV-1 HSV-2 VZV EBV CMV Dreitagefieber Kaposi >95% ca. 20% >95% >98% ca. 40% ca. 98% ca. 98% 1-3% HHV1/HSV-1: Primärinfektion und Reaktivierung HSV1 seropositiv > 95% Infektion meist als Kind über Speichel Herpes labialis ca. 30% Dauer 4-7 Tage seltener andere Lokalisation Herpes simplex encephalitis ca 1:100.000 HHV-2/HSV-2: Primärinfektion und Reaktivierung HSV2 seropositiv ca 20% • • Infektion meist sexuell Schutz vor Ansteckung! Herpes genitalis ca 35% • 8-12 Tage • AIDS: Koinfektion mit HSV-2 erhöht HIV-Last Rez. HSV2 „Mollaret“-Meningitis ca 1:50.000 Immundefekt und HSV-1 Toll-Rezeptor3-Mutationen bei HSV-1 Enzephalitis Virale dsRNA Casanova JL et al. Herpes simplex encephalitis in children with autosomal recessive and dominant TRIF deficiency J Clin Invest. 2011 Zhang SY, TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis, Science 2007 Casrouge A, Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency, Science 2006 Immundefekt und Herpes labialis • Verminderte TLR3-Antwort der NK-Zellen bei Herpes labialis • Assoziert mit hypofunktionellem TLR3 SNP L412F p =0.01 gesund gesund Yang CA, Human Immunology 2012 Immundefekt und Herpes labialis • Verminderte TLR3-Antwort der NK-Zellen bei Herpes labialis • Assoziert mit hypofunktionellem TLR3 SNP L412F p =0.01 gesund gesund Yang CA, Human Immunology 2012 Therapie des HSV-1/HSV-2 Allgemein - Lifestylemodifikation, ggfs VT - Expositionsprophylaxe - Ggfs. Hormonumstellung - Ggfs. Behandlung von Neuralgien Immunmodulatorisch - Ausschluss Immundefekt (CVID, CD4Lymphopenie mit NK-Mangel) - Substitution von Mangelzuständen (Fe, Zink, Selen, Vitamin D) - Komplementärmedizin? - Vakzine in Studien - TLR3-Ligand noch keine Daten antiviral Guanin-Analoga • Antimetaboliten • werden nur von viraler Thymidinkinase aktiviert • • • Aciclovir Valaciclovir Famciclovir From: The Treatment of Herpes Simplex Infections: An Evidence-Based Review Arch Intern Med. 2008;168(11):1137-1144. doi:10.1001/archinte.168.11.1137 Intermittent Episodic Therapy or Recurrent Labial/Genital Herpes ME-609 aciclovir 5%+ hydrocortisone 1% keine Ulzeration Christopher M. Hull et al 2011. Date of download: 2/20/2013 Valaciclovir 2x2g 1 Tag Famciclovir (Famvir) 1x 1500 mg 1 Tag Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved. From: The Treatment of Herpes Simplex Infections: An Evidence-Based Review Arch Intern Med. 2008;168(11):1137-1144. doi:10.1001/archinte.168.11.1137 Chronic Suppressive Therapy for Labial/Genital Herpes Aciclovir 2x 200/400mg/Tag Valaciclovir 1-2x 500mg/ Tag Date of download: 2/20/2013 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved. EBV: Primärinfektion und Reaktivierung EBV seropositiv > 98% Infektion meist als Kind über Speichel Spätinfektion als Infectiosa mononukleosis bei Immunsuppression/Immundefekt: X-linked Lymphoproliferation SAP, XIAP. ITK-Defizienz EBV-assoz. Chronic fatigue Syndrom Fatigue,Infektsymptome, Neurologische Symptome >6 Monate Chronisch aktive EBV Fieber, Fatigue, Arthralgien, Lymphadenopathie EBV-assoz. Tumoren PostTransplantLymphoprol. Disease Was ist Chronisches Fatigue Syndrom? - Symptome A Fatigue, postexertional fatigue B Neurologische Symptome Gedächtnis-/Konzentrationsstörung „brain fog Kopfschmerzen, gestörte HPA-Achse (Cortisol, ADH) Schlafstörungen Neurosensorische Störungen Myalgien/Arthralgien C Immundysregulation Subfebr. Fieber, Lymphadenitis, Halsschmerzen, hyperreagible AW/GI Infektanfälligkeit (milde humorale Immundefekte 50%) kaum humorale Entzündung, T-Zell-Aktivierung meist akuter Beginn mit Infekt, meist chronischer schwerer Verlauf (Arbeitsunfähigkeit) Prävalenz: ca. 0,3 % CFS organ system involvement: http://www.mja.com.au/ public/guides/cfs/cfs2-4.jpg Was ist Chronisches Fatigue Syndrom? - Pathomechanismus Hypothese: Trigger (Infekt, Vakzine, Implantate u.a.) • Gestörte Immunregulation • Anhaltende Immunaktivierung • z.T. auch chron. Herpesvirusreaktivierung • Autoimmunität • Gestörte Neurotransmitterregulation • Zentrale und periphere Erschöpfung (oxidativer Stress) CFS organ system involvement: http://www.mja.com.au/ public/guides/cfs/cfs2-4.jpg Chronic Fatigue Syndrom Diagnostik Klinik - 2/3 Beginn mit einem akuten Infekt - Disease Scores (CDC-, Kanadische Kriterien) DD Fatigue (DEGAM Leitlinie Müdigkeit) Infektionsdiagnostik - manchmal EBV-Nachweis im Blut - häufiger auffällige Herpes-Serologie Immundefekt - NK-Funktionsstörung - CVID/IgG/IgG3-Mangel - MBL-Mangel Immunaktivierung - T-Zell-Aktivierung - erhöhte Zytokinantworten Immundysregulation beim CFS: ConA-induzierte T-Zellzytokine im Vollblut Cytokine low T-Aktivierung Zellmarker/ Lymphopenie IL-5 Cytokine normal IL-2 CFS Patienten zeigen eine auffällige EBV-Antikörper Antwort EBV-VCA IgG CMV IgG EBV-VCA IgM CMV IgM EBV-EBNA IgG EBV CFS (n=67); Controls (n=57) CMV CFS (n=45); Controls (n=32) Therapie des CFS / Tumor Fatigue Fatigue - Melatonin - Hydrocortison - Methylphenidat (Konzentrationsstörungen) - Duloxetin - Guarana - Amerikanischer Ginseng - Modafinil Antiifektiva - Valcyclovir/Valaciclovir - Azithromycin - Xifaxan (Reizdarm) Immunmodulation - Rituximab - Immunglobuline - Ampligen - Selen, Zink, Vitamin D/B - Montelukast Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd. „Antioxidantien - Liponsäure - NAC Therapie der Tumor Fatigue Pat Verum vs Placebo Ergebnis Referenz Guarana 2x 50mg Mammaca. 32 vs 43 unter Chemoth Patienten Fatigue gebessert Tag 21+49 Campos 2011 Amerikan. Ginseng 2x 1 g Cancer Fatigue gebessert Woche 8, nicht Woche 4 Barton ASCO 2012 Modafinil 200 mg Cancer 320 vs 322 unter Chemoth Patienten Schwere Fatigue gebessert Morrow Cancer 2010 147 vs 152 Patienten Rituximab in der Therapie des CFS “Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study” Oystein Fluge, Ove Bruland, Kristin Risa, Anette Storstein, Einar K. Kristoffersen, Dipak Sapkota, Halvor Næss, Olav Dahl, Harald Nyland, Olav Mella Department of Oncology and Medical Physics, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway PLOS one, epub Oct 19 2011 Ärzteblatt Hilft Rituximab bei chronischem Erschöpfungssyndrom? Donnerstag, 20.10. 2011 Spiegel online Mysteriöse Krankheit CFS Krebsmittel kann chronisch Erschöpften helfen 20. 10. 2011 Fluge et al. PLOS one, 2011 flug Zusammenfassung HHV-1/HSV-1 >95% HHV-2/HSV-2 ca. 20% HHV-4/EBV >98% Probleme - Reaktivierung bei Immunhypofunktion/ Immundefekten - Trigger von Chron. Fatigue Syndrom Behandlung - antiviral Evidenz-basiert - immunmodulatorisch bislang wenige Studien Institut für Med. Immunologie Leif Hanitsch Bodo Hoffmeister Carolin Baumann Michael Knops Sabrina Günther Yüksel Vural Christian Meisel Nadine Unterwalder Sandra Bauer Kristin Strohschein Madlen Löbel Hans-Dieter Volk Häm/Onk, Charité Il-Kang Na Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Psychiatrie, Charité Josef Priller Neurologie, Charité Ruprecht Clemens Benjamin Wunderlich fatigatio IBB Deutsche Fatigue Gesellschaft Jens Ulrich Rüffer Häm/Onk Köln Peter Borchmann Michael Hallek Institut für Med. Diagnostik Volker v. Baehr Rüdiger v. Baehr Cornelia Doebis jpt Holger Wenschuh Ulf Reimer
