Spätkomplikationen nach Implantation von selbstexpandierenden

Aus der Medizinischen Klinik I
Universität zu Lübeck
Direktor: Prof. Dr. med. Hendrik Lehnert
___________________________________________________________________
Spätkomplikationen nach Implantation von selbstexpandierenden
Metall-Stents bei Patienten mit maligner Ösophagusstenose:
Möglichkeiten der Reintervention und Einfluss auf die
Überlebenszeit
Inaugural-Dissertation
Zur
Erlangung der Doktorwürde
des Fachbereiches Humanmedizin
der Universität zu Lübeck
vorgelegt von
Maria Raili Noftz
aus Lübeck
Lübeck 2011
2
Für Mummu und Oma
3
1.Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. Nils Homann
2.Berichterstatter: Prof. Dr. med. Jens Meyer
Tag der mündlichen Prüfung:
19.05.2011
Zum Druck genehmigt. Lübeck, den
19.05.2011
Einleitung und Fragestellung
Inhaltsverzeichnis
Einleitung und Fragestellung _______________________________________________ 6
1.1 Maligne Ösophagusstenose _____________________________________________ 6
1.1.1 Epidemiologie ______________________________________________________________________ 6
1.1.2 Ätiologie und Pathogenese _____________________________________________________________ 9
1.1.2.1 Ätiologie und Pathogenese des Plattenepithelkarzinoms __________________________ 9
1.1.2.2 Ätiologie und Pathogenese des Adenokarzinoms _______________________________ 11
1.1.3 Klinischer Verlauf und Prognose _____________________________________________________ 12
1.1.3.1 Anatomie __________________________________________________________________ 12
1.1.3.2 Metastasierung und Lokalisation ______________________________________________ 13
1.1.3.3 Leitsymptome und Prognose _________________________________________________ 18
1.1.4 Diagnostik __________________________________________________________________________ 22
1.2. Palliative Therapiemöglichkeiten ________________________________________ 23
1.2.1 Metallstents als palliative Therapiemaßnahme ____________________________________________ 24
1.3 Fragestellung ________________________________________________________ 29
2. Material und Methoden ___________________________________ 30
2.1 Patientencharakteristika _______________________________________________ 30
2.2 Untersuchte Faktoren und Auswertungskriterien ___________________________ 30
2.3 Endoskopisches Material und Technik ___________________________________ 31
2.3.1 Stenttypen __________________________________________________________________________ 31
2.3.2 Endoskopische Stentimplantation _______________________________________________________ 33
2.4. Endoskopische Reinterventionstechniken ________________________________ 34
2.4.1 Dilatation ___________________________________________________________________________ 34
2.4.2 Mechanische Entfernung ______________________________________________________________ 34
2.4.3 Anlage einer PEG_____________________________________________________________________ 34
2.4.4 Lasertherapie _______________________________________________________________________ 35
2.4.5 Implantation eines neuen Stents _____________________________________________________ 35
2.5 Analyse der Überlebenszeit nach Stentimplantation und Reintervention _______ 35
2.6 Statistische Methoden _________________________________________________ 36
3. Ergebnisse _____________________________________________ 38
3.1 Patientencharakteristika _______________________________________________ 38
3.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung _______________________________________________________ 38
3.1.2 Lokalisation und Histologie ____________________________________________________________ 38
3.1.3 Risikofaktoren _______________________________________________________________________ 39
3.1.4 Dysphagiegrad und Karnofsky –Index bzw. ECOG Leistungsstatus ______________________________ 40
3.2 Stentimplantation _____________________________________________________ 41
3.3. Spätkomplikationen nach Stenteinlage___________________________________ 42
3.4 Assoziation der Spätkomplikationen _____________________________________ 42
3.5 Endoskopische Reinterventionen________________________________________ 44
3.6 Überlebensanalyse nach endoskopischer Reintervention____________________ 47
4. Diskussion _____________________________________________ 52
5. Zusammenfassung ______________________________________ 61
6. Literaturverzeichnis _____________________________________ 62
7. Anhänge _______________________________________________ 75
4
Einleitung und Fragestellung
7.1 Verzeichnis der benutzten Abkürzungen __________________________________ 75
7.2 Abbildungsverzeichnis ________________________________________________ 76
7.3. Tabellenverzeichnis __________________________________________________ 77
7.4 Erhebungsbogen zur Dokumentation des allgemeinen Krankheitsverlaufes ____ 78
sowie den möglichen Komplikationen- Patientendaten _________________________ 78
7.5 Fragebogen an die weiterbehandelnden Hausärzte und Klinikärzte ____________ 83
Veröffentlichung __________________________________________ 84
Danksagung ______________________________________________ 85
5
Einleitung und Fragestellung
Einleitung und Fragestellung
1.1 Maligne Ösophagusstenose
Unter dem Begriff der malignen Ösophagusstenose werden die unterschiedlichen
epithelialen
Überganges
malignen
und
Tumore
des
infiltrierenden
Ösophagus,
malignen
des
Tumoren
gastroösophagealen
aus
Nachbarorganen
zusammengefasst. Im Folgenden werden Epidemiologie, Risikofaktoren, Diagnostik,
klinischer Verlauf, Prognose und die palliativen Therapiemöglichkeiten, insbesondere
die palliative Stentimplantation, dargestellt.
1.1.1 Epidemiologie
Das Ösophaguskarzinom und Tumoren des gastroösophagealen Übergang sind
keine seltenen Erkrankungen, denn sie gehören in vielen Industrieländern zu den
häufigsten Krebserkrankungen und sind eine stets zunehmende Erkrankung
(Parkin et al., 2005). Diese Erkrankung stellt sogar die weltweit fünf häufigste
malignomassoziierte Todesursache dar (Chen et al., 1999). Erkrankungs- und
Sterberaten sind auf Grund der ungünstigen Prognose der Ösophaguskarzinome
nahezu gleich hoch. Bei den malignen Neoplasien des Gastrointestinaltraktes ist das
Ösophaguskarzinom,
nach
dem
kolorektalen
Karzinom,
dem
Magen-
und
Pankreaskarzinom, zahlenmäßig die vierthäufigste Todesursache in Deutschland
(Robert Koch Institut, 2008).
Bei
der
epidemiologischen
Häufigkeitsverteilung
zeigen
sich
geographische Unterschiede. Während in vielen Regionen asiatischer
(China, Kasachstan, Indien, Japan, Iran) und lateinamerikanischen Länder
erhebliche
6
Einleitung und Fragestellung
(Brasilien, Chile) eine hohe Inzidenz zu verzeichnen ist, kommt diese Erkrankung in
Norwegen, Israel und Schweden relativ selten vor. Weitere Länder, in denen es
häufig zu der Entstehung eines Ösophaguskarzinoms kommt, sind Frankreich
und die Schweiz sowie in den USA, hier unter der schwarzen Bevölkerung (Höpker,
1990; Häring und Zilch, 1992; Remmele, 1996; Ruf et al., 2001).
Bei der Geschlechterverteilung zeigen sich regionale Unterschiede, wobei insgesamt
dennoch mehr Männer als Frauen erkranken (Häring und Zilch, 1992; Stahl und
Wilke, 1995 Remmele, 1996). Die europäische Geschlechterverteilung beträgt 6: 1.5
(männlich/weiblich) (Stahl und Wilke, 1995).
Die höchsten Mortalitätsraten für Ösophaguskarzinome bei Männern hatten China
(21.6 pro 100.000 Einwohnern), Südafrika und Kasachstan (19.2 bzw.19.1 pro
100.000) bezogen auf das Jahr 2002. Bei Frauen lag die Sterberate am höchsten in
Uganda, Kasachstan und China (11.3, 10.0 bzw. 9.6 pro 100.000 Einwohnern).
Im Vergleich dazu waren die Mortalitätsraten in Deutschland und den USA bei
Männern etwa vierfach (5.0 und 5.1 pro 100.000 Einwohnern) und bei Frauen circa
zehnfach (1.0 und 1.2 pro 100.000) niedriger (Jemal et al., 2006).
Im Jahre 1998 verstarben in der Bundesrepublik Deutschland 3.966 Personen an
einem Ösophaguskarzinom. Im Jahre 2007 stieg diese Zahl auf 4.845 Personen an
(Statistisches Bundesamt, 2007). In Deutschland erkranken jährlich ca 3.900 Männer
und ca. 1.050 Frauen an einem Ösophaguskarzinom. Dieses entspricht einem Anteil
von 1.7% an allen bösartigen Neubildungen bei den Männern und 0.5% bei den
Frauen. Sowohl die Erkrankungs- als auch die Sterberaten der Frauen zeigen im
Zeitverlauf bis 2004 eine geringfügige Zunahme (Robert Koch-Institut, 2008).
Dabei zeigt sich auch, dass das Ösophaguskarzinom eine Erkrankung des höheren
Lebensalters ist. Der Altersgipfel liegt im sechsten und siebten Dezennium. Das
mittlere Erkrankungsalter bei Männern liegt mit 65 Jahren um vier Jahre unter, das
7
Einleitung und Fragestellung
der Frauen mit fast 70 Jahren um ein Jahr über dem mittleren Erkrankungsalter für
Krebs gesamt (Robert Koch-Institut, 2008; Ruf et al., 2001).
Histologisch
lassen
sich
fast
ausschließlich
Plattenepithelkarzinome
und
Adenokarzinome nachweisen (Daly et al., 2000). Sehr selten kommen andere
maligne Tumorarten wie kleinzellige oder undifferenzierte Karzinome, Melanome,
Leiomyosarkome vor.
In den letzten Jahren hat die Inzidenz des Adenokarzinoms stark zugenommen.
Wurden
in
den
U.S.A.
1975
noch
75
%
der Ösophaguskarzinome
als
Plattenepithelkarzinome diagnostiziert und nur 25 % als Adenokarzinome, war
zwanzig Jahre später die Anzahl der Plattenepithelkarzinome in der weißen wie auch
in der schwarzen Bevölkerung zurückgegangen (in der Mehrheit Männer). Aber die
Anzahl der Adenokarzinome um 450% in der weißen männlichen Bevölkerung und
um 50 % in der schwarzen männlichen Bevölkerung gestiegen (Devesa et al., 1998;
Rjes et al., 2002). In Nordeuropa gibt es ebenso einen klaren Aufwärtstrend der
Inzidenz des Adenokarzinoms bei der Diagnose eines Ösophaguskarzinoms.
Wahrscheinlich übersteigt heutzutage in den U.S.A. und der restlichen Welt schon
die Anzahl der Patienten, die an einem Adenokarzinom des Ösophagus erkrankt
sind, die Anzahl der Personen, die unter einem Plattenepithelkarzinom leiden
(Medical Research Council Oesophaeal Cancer Working Group, 2002; Burmeister,
2002).
Die genauen Gründe für diesen Wechsel sind nicht zu nennen, dennoch lässt sich
vermuten, dass die wechselnde Gewohnheit des Nikotin und Alkoholgebrauches,
insbesondere bei Männer, und Veränderung in der Nahrungsaufnahme, Diät und
physische Aktivität bei beiden Geschlechtern als Ursachen genannt werden können
(Daly et al., 1996; Daly et al., 2000; Bosetti et al., 2007).
Von der Lokalisation kommen die Plattenepithelkarzinome in allen Bereichen des
Ösophagus vor, während die Adenokarzinome hauptsächlich im distalen Ösophagus
8
Einleitung und Fragestellung
und im Bereich der Cardia (Karzinom des gastroösophagealen Übergangs) zu finden
sind (Daly et al., 2000).
1.1.2 Ätiologie und Pathogenese
Die wesentlichen Risikofaktoren für die Entwicklung von Speiseröhrenkrebs in
Deutschland sind der Alkoholabusus und der Nikotinabusus. Weitere wichtige
Risikofaktoren sind: Nitrosamine, chronische Refluxösophagitis, Narbenstrikturen
nach Laugenverletzungen, Barrett-Syndrom, Plummer-Vinson-Syndrom, Achalasie,
Sklerodermie, thermische Schäden und erniedrigte Plasmaspiegel für Zink, Vitamin
A und C (Häring und Zilch, 1992; Preiß et al.,1996; Remmele,1996; Herold, 2007).
Dennoch zeigen sich Unterschiede in der Ätiologie des Ösophaguskarzinoms in
Bezug auf das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom.
1.1.2.1 Ätiologie und Pathogenese des Plattenepithelkarzinoms
Nikotinabusus ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko für das Plattenepithelkarzinom
und geringer für das Adenokarzinom (Brown et al., 2001; Wu et al., 2001). Das
Risiko zur Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms korreliert direkt mit der Anzahl
der Zigaretten, die pro Tag geraucht werden und der Dauer des Nikotinabusus
(Brown et al., 2001; Wu et al., 2001) und zusätzlich dem Teergehalt der Zigaretten
(Vecchia et al., 1994). Ebenso besteht eine Präposition für beide histologischen
Typen bei Patienten, die in Vergangenheit einer Radiatio des Mediastinums
unterzogen wurden, wie sie z.B. bei der Behandlung eines Mammakarzinoms, eines
Lymphoms oder einer anderen Neoplasie eingesetzt wird. Das Ösophaguskarzinom
entsteht in solchen Fällen typischerweise zehn Jahre nach Bestrahlung (Ahsan und
Neugut, 1998).
9
Einleitung und Fragestellung
Die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms steigt mit jedem Faktor, der eine
chronische Irritation und Entzündung der Ösophagusmukosa hervorruft, wie
chronischem Alkoholabusus, insbesondere in Kombination mit einem Nikotinabusus.
Mehr als 90% der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus in den Industrieländern
entwickeln sich aus dieser Kombination (Brown et al., 2001; Wu et al., 2001).
Entscheidend für das Karzinomrisiko durch Alkohol ist im Wesentlichen die Menge
(erhöhtes Risiko ab 40g/die), aber auch die Konzentration des Alkohols sowie die
unterschiedlichen Anteile von Karzinogenen, die im Alkohol enthalten sind
(polyzyklische Kohlenwasserstoffe, Nitrosamine und andere mutagene Anteile)
(Rogers et al., 1982). Es konnte in einer Studie mit Nicht-Rauchern ein 2,7 fach
erhöhtes Risiko bei Genuss von 52-104 g Alkohol/ Tag beobachtet werden; bei sogar
mehr als 104 g/die stieg das relative Risiko auf 5.4 (Tavani et al., 1994).
Andere
Ursachen
für
die
chronische
Mukosaschädigung
und
der
daraus
resultierenden Entstehung eines Plattenepitelkarzinoms sind weiterhin die Achalasie
und Ösophagusdivertikel. Bei diesen Erkrankungen kommt es zu einem Aufstau von
Nahrung im Ösophagus und mit der damit anschließenden Übersiedelung von
Bakterien zu einer chemischen Reizung der Ösophagusmukosa (Sandler et al.,1995;
Avisar und Luketich, 2000).
In vielen Ländern, insbesondere in Asien, Südamerika und Südafrika, führt der
regelmäßige Genuss von scharfen und heißen Speisen ebenso zu einer Erhöhung
der Inzidenz
des Plattenepithelkarzinoms
durch chronische Mukosaschädigung
(Garidou et al., 1996; Ghavamzadeh et al., 2001).
Die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus wird auch in
Verbindung gebracht mit einem niedrigen sozialen Status und den damit häufig
verbundenen Defizitsyndromen, wie das Plummer-Vinson-Syndrom und Vitamin A
und C-Mangel (Larsson, 1975 ; Brown et al., 2001).
10
Einleitung und Fragestellung
1.1.2.2 Ätiologie und Pathogenese des Adenokarzinoms
Im Vergleich zum Plattenepithelkarzinom sind die Risikofaktoren für die Entstehung
eines Adenokarzinoms nicht genau zu definieren. Ein übermäßiger Alkohol bzw.
Nikotingenuss kann auch als ursächlich für die Entstehung eines Adenokarzinoms
genannt
werden,
aber
die
Assoziation
ist
nicht
so
deutlich
wie
beim
Plattenepithelkarzinom (Wu et al., 2001).
Als führender Risikofaktor für das Adenokarzinom lässt sich das Barrett-Syndrom bei
länger bestehender Refluxkrankheit nennen. Personen, die an chronischem Reflux
leiden, haben ein achtfaches Risiko, an einem Adenokarzinom des Ösophagus zu
erkranken (Lagergren et al., 1999), bzw. eine jährliche Rate einer malignen
Transformation von annähernd 0.5 Prozent (Shaheen und Ransohoff, 2002).
Ungefähr 5-8% der Patienten mit einem gastroösophagealen Reflux entwickeln ein
Barrett-Syndrom, d.h. eine Metaplasie des Plattenepithels des Ösophagus in
Zylinderepithel (Romero et al., 2002). Dennoch kann der gastroösophageale Reflux
allein auch als Risikofaktor gewertet werden (Lagergren et al., 1999).
Andere
Faktoren
einer
Refluxerkrankung,
Hiatushernien,
Ulcera
der
Ösophagusschleimhaut und der regelmäßige Gebrauch von Antazida und H2Blockern, sind auch mit der Entstehung des Adenokarzinoms des Ösophagus
assoziiert (Farrow et al., 2000). Medikamente, die den gastroösophagealen Spinkter
relaxieren und damit den Reflux begünstigen (z.B. Beta-Blocker und
Anticholinergika), machen 10% von der Entwicklung dieser Karzinomart aus (Vaughn
et al., 1998; Lagergren et al., 2000).
Die zunehmende Prävalenz von Adipositas in den westlichen Ländern wird auch in
Verbindung gebracht mit der zunehmenden Inzidenz des Adenokarzinoms. Ein
Anstieg des Body-Mass-Index korreliert mit dem ansteigenden Risiko eines
Adenokarzinomes des Ösophagus durch Erhöhung des abdominellen Druckes und
11
Einleitung und Fragestellung
kann somit eine gastroösophageale Refluxkrankheit begünstigen (Chow et al., 1998;
Lagergren et al., 2000; Wu et al., 2001; Negri, 2004).
Es bleibt hier zu erwähnen, dass in mehreren Studien ein Zusammenhang zwischen
Adipositas und der Entstehung von gastroösophagealem Reflux gesehen wurde,
wobei dennoch eine Studie gegenteilige Resultate vor brachte und eine andere
dieses Phänomen nur bei Frauen sah (Lagergren et al., 2000; Nilsson et al., 2002).
1.1.3 Klinischer Verlauf und Prognose
1.1.3.1 Anatomie
Der Ösophagus ist etwa 25 cm lang und an beiden Enden jeweils mit einem
Sphinkter versehen. Die in zwei Schichten angeordneten Muskeln des Ösophagus
sind im oberen Drittel quer gestreift und gehen danach in glatte Muskulatur über. Der
Wandaufbau ist ähnlich wie bei den anderen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes,
allerdings fehlt die Tunica serosa. Die Gefäßversorgung erfolgt durch eigene
Arterien, Venen und Lymphgefäße des zervikalen, thorakalen und abdominalen
Bereiches unter Bildung von zahlreichen Anastomosen. Das Organ verläuft im
hinteren Mediastinum in enger Nachbarschaft mit der Pleura, Aorta, Vena cava,
Trachea, linkem Hauptbronchus, Perikard und Zwerchfell (Kremer et al., 1987; Braun
und Renz-Polster, 2001). Diese Umstände und die fehlende Serosa ermöglichen im
Falle einer Karzinomerkrankung eine rasche lymphogene Metastasierung bzw.
Infiltration von Nachbarorganen.
Die anatomische Einteilung des Ösophagus in vier Abschnitte, die Pars cervicalis,
thoracalis, diaphragmatica und abdominalis, spielt in der Klinik eine untergeordnete
Rolle (Schliebler
und Schmidt, 2003). Hier ist im Hinblick auf therapeutische
Überlegungen bei Ösophagustumoren die Einteilung in Ösophagusdrittel gängig.
12
Einleitung und Fragestellung
Das obere Drittel erstreckt sich bis zur Trachealbifurkation (ca. 24 cm aboral der
oberen Zahnreihe), das mittlere Drittel ist lokalisiert bei ca. 25-32 cm aboral und das
distale Drittel bei ca. 33- 40 cm aboral (Stahl et al., 2002).
Abb.1.: Anatomische Einteilung der Ösophagusdrittel
1.1.3.2 Metastasierung und Lokalisation
Die Metastasierung der Ösophaguskarzinome findet sowohl hämatogen als auch
lymphogen statt. Tumoren des oberen Ösophagusdrittels metastasieren über die
mediastinalen Lymphabflussgebiete in die zervikalen Lymphknoten, Tumoren des
mittleren Ösophagusdrittels lymphogen in die medistinalen, paratrachealen und
tracheobronchialen
Lymphknoten.
Die
im
unteren
Drittel
gelegenen
Ösophaguskarzinome metastasieren über die Noduli lymphatici cardiaci in das
Epigastrium und von dort vor allem in die paraaortalen Lymphknoten,aber auch in die
13
Einleitung und Fragestellung
mediastinalen und prähepatischen gelegenen Lymphknoten (Sons und Borchard,
1986). Der Ösophagus ist von einem ausgedehnten Venenplexus umgeben, was
eine relativ frühzeitige hämatogene Metastasierung in Leber, Lunge und Gehirn
begünstigen soll (Pichlmaier et al., 1984). Die Infiltration per contuinitatem erfolgt,
wie schon erwähnt, rascher als bei anderen Organen, da dem Ösophagus ein
Serosaüberzug fehlt.
In den TNM- Klassifikationen der Union Internationale Controle de Cancer 2010
(UICC) wird der Primärtumor nach seiner Infiltrationstiefe, T1 bis T4 eingeteilt. Die
Gruppierung nach Stadien beinhaltet die Lymphknoten (N- Stadium)- und
Fernmetastasierung (M- Stadium). In dieser Arbeit wurde die Auswertung nach den
UICC 2002 vorgenommen. Die Veränderungen zu der aktuellen UICC TNMKlassifikation 2010, in die Ösophagus und gastroösophagealer Übergang zusammen
eingeteilt sind, sind in der folgenden Tabelle zusätzlich dargestellt, wurden aber nicht
in der Auswertung berücksichtigt :
14
Einleitung und Fragestellung
TNM
UICC 2002
T0
Tis
Tx
Kein Anhalt für Primärtumor
Carcinoma in situ
Primär Tumor kann nicht beurteilt
werden
Infiltration von Lamina propria oder
Submukosa
Invasion der Lamina Propria ( UICC
1993)
Invasion der Submukosa
(UICC 1993)
Infiltration von Muscularis propria
Infiltration der Adventitia
Infilatrion von Nachbarstrukturen
T1
T2
T3
T4
Nx
N0
N1
M0
M1
Suprabifukal:
M1a
M1b
Infrabifukal:
M1a
UICC 2010
Lymphknoten kann nicht beurteilt
werden
Keine
regionären
Lymphknotenmetastasen
Regionäre Lymphknotenmetastasen
Keine Fernmetastasen
Fernmetastasen
Metastasen
in
Lymphknoten
Andere Metastasen
T1a Tumorinfiltraion in Lamina propria oder
Muscularis propria
T1b Tumorinfiltration in Submukosa
T4a Infiltatrion in Pleura, Perikard und
Zwerchfell
T4b
Infiltration
von
anderen
Nachbarstrukturen , z.B. Aorta , Trachea
N1 Metastasen in ein bis zwei regionären
Lymphknoten
N2 Metastasen in drei bis sechs regionären
Lymphkoten
N3 Metastasen mehr als sechs oder mehr
Lymphknoten
M1 Fernmetastasen
zervikalen
Metastasen
in
zöliakalen
Lymphknoten
M1b
Andere Metastasen
Tab. 1: TNM-Stadium des Ösophaguskarzioms (Klassifikation der UICC 2002 und
ergänzende Veränderungen zu 2010)
15
Einleitung und Fragestellung
2002
2010
Stadium
T
N
M
0
Tis
N0
M0
I
(p)T1
(p)N0
(p)M0
Stadium
TNM
Ia
T1N0M0
Ib
T2N0M0
IIa
(p)T2,T3
(p)N0
(p)M0
IIa
T3N0M0
IIb
(p)T1,T2
(p)N1
(p)M0
IIb
T1/2N1M0
III
(p)T3
(p)N1
(p)M0
IIIa
T4aN0MO
(p)T4
Jedes N
(p)M0
T3N1M0
T1/2N2M0
IIIb
T2N2M0
IIIc
T4aN1/2M0
T4b, jedes N
M0
jedesT N3M0
IVa
Jedes T
Jedes N
M1a
IVb
Jedes T
Jedes N
M1b
IV
jedes T jedes
N M1
Tab. 2: Stadieneinteilung des Ösophaguskarzinoms (UICC 2002 und die Veränderung
zur UICC 2010)
Von der Lokalisation her kommen die Plattenepithelkarzinome in allen Bereichen des
Ösophagus vor. In etwa 60 % tritt das Plattenepithelkarzinom im mittleren Drittel
des Ösophagus auf, und in 30% im distalen bzw. 10% im proximalen Drittel
(Anderson und Lad, 1982; Sons und Borchard, 1984).
Adenokarzinome werden zumeist im distalen Drittel, selten im mittleren Drittel
beobachtet (Siewert, 1992;
Remmele, 1996). Adenokarzinome im distalen
Ösophagus nehmen an Häufigkeit zu (Anteil in den USA inzwischen über 50%)
(Stahl et al., 2002). Sie sind oft schwer von Kardiakarzinomen des Magens mit
Infiltration
zunehmend
des
Ösophagus
unter
dem
abzugrenzen.
Begriff
Deshalb
Karzinome
des
werden
diese
ösophagealen
Tumoren
Übergangs
zusammengefasst (Stahl et al., 2002). In der klassischen TNM-Klassifikation des
16
Einleitung und Fragestellung
Ösophaguskarzinoms anhand der Richtlinen der American Joint Committee on
Cancer
findet
sich
aber
keine
Unterscheidung
zwischen
Tumoren
des
gastoösophagealen Überganges und Magenkarzinomes. Daher ist hier die Einteilung
des Adenokarzioms im Bereich des gastroösophagealen Überganges nach Siewert
zu
nennen,
welche
international
nicht
anerkannt
ist,
aber
eine
wichtige
therapeutische und klinische Relevanz zeigt (Siewert und Stein, 1996) .
Die Klassifikation nach Siewert läßt sich in drei Typen unterteilen:
Typ 1 – Adenokarziom des distalen Ösophagus (sogenanntes Barrett
Ösophagus-Karzinom)
Typ 2 – eigentliches Kardiakarzinom
Typ 3 – subcardial entstandendes Magenkarzinom, welches von aboral
die Kardia infiltriert
Abb. 2: Schematische Einteilung der gastroösophagealen
Übergangskarzinome nach Siewert
17
Einleitung und Fragestellung
Zu erwähnen ist an dieser Stelle, dass das UICC im Jahre 2010 eine neue TNMKlassifikation herausbringen wird, welche insbesondere die Sonderfälle des
Adenokarzinoms des ösophagogastralen Überganges nochmal besonders unterteilt.
In den U.S.A. findet nur noch das neue System Anwendung. Wir haben uns für
unsere Arbeit aber noch auf die die alte Einteilung aus dem Jahre 2002 bezogen.
1.1.3.3 Leitsymptome und Prognose
Leitsymptome bei Patienten mit Ösophaguskarzinom ist die Dysphagie, gefolgt von
der Gewichtsabnahme in schon frühen Stadien der Erkrankung (Daly et al., 2000;
Lecleire
et
al.,
2006).
Gewichtsverlust
und
Verschlechterung
des
Allgemeinzustandes treten rasch bei Patienten auf, die an einem Karzinom des
gastrointestinalen Traktes erkrankt sind (Lecleire et al., 2006). Riccardi und Allen
(1999) berichten, dass Mangelernährung in 78.9% der Patienten mit einem
Ösophaguskarzinom bei Diagnosestellung besteht. Mangelernährung hat eine
negative Auswirkung auf die Lebensqualität, Morbilität und Überleben von
Krebspatienten (Ovesen et al. , 1993 ; Ockenga und Valentini , 2005). Der
Gewichtsverlust, der in 57-90% der Fälle bei Patienten auftritt, kann als ein
unabhängiger Indikator für eine eher schlechte Prognose eingesetzt werden, wenn
es sich um einen Gewichtsverlust von mehr als 10% des Body Mass Index handelt
(Fein et al., 1985; Schrump et al., 2001). Deshalb sollte der Erhalt und die
Wiederherstellung des Ernährungsweges ein wichtiger Baustein der palliativen
Therapie sein (Lecleire et al., 2006).
Hierbei sind zusätzlich der Karnofsky-Index und auch der Leistungsstatus der
Eastern Cooperative Oncology Group (kurz: ECOG-Leistungsstatus) zu erwähnen,
mit denen die jeweiligen symptombezogenen Einschränkungen der Aktivität,
Selbstversorgung und Selbstbestimmung bewertet werden können. Es wird damit
18
Einleitung und Fragestellung
letztendlich versucht, den abstrakten und schwer
erfassbaren Begriff der
Lebensqualität zu bewerten. Folgende Tabelle gibt die Einteilung wieder:
Karnofsky- ECOGIndex
Score
Beschreibung der Aktivitätseinschränkung
100%
ECOG= 0
Keine Beschwerden,keine Zeichen der Krankheit.
90%
ECOG= 0
Fähig zu normaler Arbeit, kaum o. geringe Symptome.
80%
ECOG= 1
Normale Aktivität mit Anstrengung möglich. Deutliche Symptome.
70%
ECOG= 1
Selbstversorgung. Normale Aktivität oder Arbeit nicht möglich.
60%
ECOG= 2
Einige Hilfestellung nötig, selbständig in den meisten Bereichen.
50%
ECOG= 2
Hilfe und medizinische Versorgung wird oft in Anspruch
genommen.
40%
ECOG= 3
Behindert. Qualifizierte Hilfe benötigt.
30%
ECOG= 3
Schwerbehindert. Hospitalisation erforderlich.
20%
ECOG= 4
Schwerkrank. Intensive medizinische Maßnahmen erforderlich.
10%
ECOG= 4
Moribund. Unaufhaltsamer körperlicher Verfall.
0%
ECOG= 5
Tod.
Tab. 3: Karnofsky-Index und ECOG-Leistungsstatus
Man unterscheidet vier verschiedene Dysphagieschweregrade, wie im Folgenden
beschrieben:
Grad 0 volles Schluckvermögen
Grad 1 Unvermögen feste Speisen zu schlucken
Grad 2 Unvermögen passierte Kost zu schlucken
Grad 3 Unvermögen für jegliche Speisen und Flüssigkeiten
Dysphagie tritt als Erstsymptom in 74-90% der Fälle auf und meist erst dann, wenn
mehr als 75% der Zirkumferenz des Ösophagus vom Tumor befallen sind. Es ist
damit häufig ein Zeichen eines bereits fortgeschrittenen Karzinomstadiums
19
Einleitung und Fragestellung
(Vigneswaran et al., 1990; Iyver, 2003) und in den meisten Fällen ein Zeichen eines
Spätsymptoms, da eine spürbare Passagebehinderung für feste Speisen erst dann
eintritt, wenn etwa zwei Drittel der Zirkumferenz neoplastisch verändert sind
(Barbier et al., 1982; Mayer et al., 1986). Zusätzlich beklagen 17-20% der Patienten
über Odynophagie, einen schmerzhaften Schluckakt (Daly et al., 2000; Schrump et
al., 2001).
Eher selten treten als Symptome Schmerzen (retrosternal, rechts abdominal und
Rücken), Dyspnoe, Reizhusten, Heiserkeit und Pneumonie auf, die aber ebenfalls
Indikatoren für ein fortgeschrittenes Krankheitsgeschehen sind (Schrump et al.,
2001; Enzinger und Mayer et al., 2003).
Die
körperliche
Lymphknoten,
Untersuchung
besonders
in
zeigt
der
sich
linken
häufig
Fossa
als
unauffällig.
supraclavicluaris
Tastbare
(Virchow-
Lymphknoten), Hepatomegalie und Flüssigkeitsansammlung im Pleuraraum sind
alles Hinweise auf ein bereits metastasierte Tumorerkrankung (Enzinger und Mayer,
2003). Die Zeit vom Auftreten erster Symptome bis zur Diagnosestellung beträgt
durchschnittlich vier Monate (Barbier et al., 1982; Weitensfelder et al., 1984;
Porschen und Wienbeck, 1986). Bei 50 % bis 65 % der Patienten liegen zu diesem
Zeitpunkt
schon
Metastasen
vor
(Weitensfelder
et
al.,
1985).
Bei
einer
Längenausdehnung des Tumors von weniger als 5 cm sind in 50 % der Fälle
Lymphknotenmetastasen vorhanden. Bei längerem Tumorwachstum steigt dieser
Prozentsatz auf 90% an (Earlham und Cunha-Melo, 1980; Barbier et al., 1982).
Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sind bereits 50 % der Patienten inoperabel und
60 % inkurabel (Katlik et al., 1990; Mayoral und Fleischer, 1999). Daraus ergibt sich,
dass die Prognose des Ösophaguskarzinoms insgesamt schlecht ist. Parkin et al.
(2005) beschreibt für diese Patientengruppe eine 5-Jahres Überlebensrate von unter
20%. Erfreulicherweise hat sich die 5-Jahres Überlebensrate aktuell für Männer mit
20
Einleitung und Fragestellung
etwa 22%, für Frauen mit 20%, insbesondere aber für Männer in letzter Zeit leicht
verbessert (Robert Koch Institut, 2008).
Die Prognose des Patienten mit Ösophaguskarzinom ist von der Ausdehnung der
Erkrankung abhängig und drückt sich durch die unterschiedlichen Überlebenszeiten
in den verschiedenen Stadien aus. Im Detail kann man die Ergebnisse zu den
Überlebenszeiterwartungen
nach
den
verschiedenen
T-Stadien,
dem
Lymphknotenbefall, dem Grading, der Längenausdehnung des Tumors sowie der
Anwesenheit von Fernmetastasen gliedern (Greene et al., 2002; Iyver et al., 2003).
Stadium
T
N
M
5-Jahres
Überlebensrate
0
Tis
N0
M0
>95%
I
T1
N0
M0
50-80%
II a
T2-3
N0
M0
30-40%
II b
T1-3
N1
M0
10-30%
T3
N0
M0
T4
N1
M0
Jedes T
Jedes N
M1a
III
IV a
10-15%
<5%
IV b
Jedes T
Jedes N
M1b
<1%
Tab. 4: Stadieneinteilung des Ösophaguskarzinom anhand der Richtlinen des American
th
Joint Committee on Cancer 2002, 6 Edition
In der Gesamtheit zeigte sich bei mehr als 50% der Fälle der Patienten bei
Diagnosestellung ein nicht mehr resezierbares Geschehen und/oder ein schon
metastasierter Krankheitsverlauf (Enzinger und Mayer, 2003).
Von den Patienten, die noch chirurgisch therapiert werden können, sind 13-20% im
Stadium I, 14-27% im Stadium IIa, 7-16% Stadium IIb und 40-54% haben das
Stadium III der Erkrankung erreicht (Siewert et al., 2001; Collard et al., 2001;
Hulscher et al., 2002). In den einzelnen Stadien zeigen sich in Bezug auf die
Histologie des Tumors, ob Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom, keine
wesentlichen Unterschiede (Siewert et al., 2001).
21
Einleitung und Fragestellung
Patienten, die sich in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium (Stadium IV)
befinden, haben eine mittlere Überlebenszeit von weniger als ein Jahr (Enzinger et
al., 1999). Mehrere Studien belegen, dass zusätzlich zu dem TNM- Stadium,
Gewichtsverlust von 10% des Body Mass Index, Dysphagie, Tumorgröße, höheres
Lebensalter und Mirkometasasierung, unabhängige Faktoren sind für eine schlechte
Prognose (Fein et al., 1985; Marriette C et al., 2001; Hosch et al., 2001; Urba et al.,
2001; Swanson et al., 2001).
vorrangigste
Ziel
die
zufriedenstellenden
Daher sollte für diese Patientengruppe das
Palliationstherapie
Therapie
und
im
sein,
mit
Besonderen
einer
die
ausreichenden
Erhaltung
der
Nahrungspassage und Dysphagiebehebung (Papachristou und Baron, 2007).
1.1.4 Diagnostik
Die vorrangigste Methode zur Sicherung der Diagnose eines Ösophaguskarzinoms
mit Gewinnung einer Histologie ist die Endoskopie. Bei der Ösophagusgastroskopie
stehen neben der Gewebesicherung und der Größenbestimmung noch der
endoskopische Aspekt unter Vitalfärbung als zusätzliche Möglichkeit zur Verfügung,
um das diagnostische Ergebnis, insbesondere beim Frühkarzinom, zu verbessern
(Weiser et al.,1986; Schassmann,1999).
Zur Diagnosestellung bzw. zum Staging des Ösophaguskarzinoms gehören neben
dem
Ösophagogramm
und
der
Ösophagoskopie
Computertomographie des Thorax und Abdomens
Ösophagus zu
den
notwendigen
Untersuchungen
mit
Biopsie
auch
die
und Endosonographie des
(Arbeitsgemeinschaft
der
Deutschen Krebsgesellschaft, 1996), wobei die Endosonographie das sensitivste
Verfahren zur Feststellung der Tiefe der
Tumorinfiltration innerhalb der
ösophagealen Gewebsschichten (T- Stadium) ist und in Verbindung mit der
Computertomographie die größte Aussagekraft über die Beurteilung der regionalen
22
Einleitung und Fragestellung
Lymphknotenmetastasierung gibt (Takemoto et al., 1986; Pokieser et al., 1999). Als
ergänzende Maßnahmen werden die Bronchoskopie sowie Sonographie und/oder
Computertomographie des Halses durchgeführt (Dittler, 1992; Souquet et al., 1994;
Hirata et al., 1997; Siewert et al., 1997).
1.2. Palliative Therapiemöglichkeiten
Für die Behandlung des Ösophaguskarzinoms im Stadium IV stehen nur noch
palliative Maßnahmen im Vordergrund.
Diese palliativen Maßnahmen sollten aufgrund der relativ schlechten Prognose eine
niedrige
Morbidität
aufzeigen,
ambulant
oder
während
eines
kurzen
Krankenhausaufenthaltes durchführbar sein (Payne et al., 1990; Nathwani und
Kowalski, 2007), und das Hauptsymtom Dysphagie rasch beheben. Ebenso sollten
die langfristige Aufrechterhaltung des Ernährungsweges gewährleistet sein und die
Lebensqualität verbessert werden (Costamagna et al., 2006).
So stellen sich die verschiedenen Optionen dar:
endoskopische Intervention, vor allem zur Behebung der Dysphagie (Baron,
2001)
-
Bestrahlungstherapie mit oder ohne intraluminaler Intubation und Dilatation
-
Intraluminale Brachytherapie, ebenso zur Verbesserung der Dysphagie
(Gaspar et al., 1997; Sur et al., 1998)
-
Schlingenabtragung zur Verkleinerung der Tumormassen insbesondere vor
geplanter Lasertherapie (Lambert, 1990; Heier et al., 1995)
-
Neodynium
YAG Laser (Yttrium Aluminium Granat), zur endoluminalen
Tumorzerstörung oder Elektrokoagulation (Bourke et al., 1996)
23
Einleitung und Fragestellung
-
alternativ kann zum YAG- Laser die Photodynamische Therapie (PDT)
angewandt werden
-
Zytostatische
Monotherapie
mit
Kombinationsschemata
:
für
das
Plattenepithelkarzinom Cisplatin/5- Fluoruracil, Cisplatin/Paclitaxel,
5-Flururacil/Mitomycin, Vinorelbin als Monotherapie ;
für das Adenokarzinom Paclitaxel, Mitomycin und Cisplatin (Dwenger et al.,
2006)
-
Radiotherapie, die in der Regel in einer Kombinationstherapie mit anderen
Verfahren wie der endoskopischer Behandlung oder einer
Chemotherapie durchgeführt wird (Oliver et al., 1990; Diehl, 1991; Harter,
1991)
Die
heutigen
Thermokoagulation,
endoskopischen
Therapiemöglichkeiten
Injektionen
Alkohol
von
und
beinhalten
Chemotherapeutika,
Photodynamische Therapie, Lasertherapie, Anlage einer PEG und Einlage eines
Stents (Papachristou und Baron, 2007; Nathwani und Kowalski, 2007).
1.2.1 Metallstents als palliative Therapiemaßnahme
Die endoskopische Intervention spielt eine große Rolle in der palliativen Behandlung
von malignen Ösophagusstenosen, da sie bei der Großzahl der Patienten zu einer
sofortigen Verbesserung der Dysphagie führt (Yang et al., 2005), und damit deutlich
die Lebensqualität der Patienten verbessert und eine weitere enterale Ernährung
gewährleistet (Lightdale, 1992; Raijman et al., 1994; Bethge et al., 1996).
Vor diesem Hintergrund hat sich die Implantation von Stents im letzten Jahrzehnt in
der klinischen Praxis etabliert. Die Implantation einer Endoprothese (Stent) ist heute
ein effektives Verfahren zur Behandlung ösophagorespiratorischer Fisteln und
24
Einleitung und Fragestellung
stenosierender Tumore im mittleren und unteren Drittel des Ösophagus sowie im
Bereich der Cardia (Cusumano et al., 1992; Kozarek et al., 1992; Wu et al., 1994).
Man unterscheidet dabei im Wesentlichen Kunststoff- und Maschendrahtstents.
Der erste Kunststoff-/ Plastikstent zur Behebung einer Dysphagie bei einem
Patienten mit maligner Ösophagusstenose wurde 1959 durch Celestin im Rahmen
einer Laparatomie eingeführt (Celestin, 1959) und in den 70iger Jahren
endoskopisch durch Atkinson und Ferguson (Atkinson und Ferguson, 1997; Lee,
1998). 1983 wurde dann der erste selbstexpandierende Metallstent endoskopisch
gelegt, später dann auch wie heute durch fluoroskopische Mithilfe (Frimberger,
1983).
Kunststoffstents sind röhrenartige Gebilde, die nach entsprechender endoskopisch
geführter Aufweitung der Stenose in die Stenosenregion eingebracht werden.
Dennoch sind häufige Komplikationen von Kunststoffstents wie Obstruktion durch
Speiseboli, Perforation im Rahmen der vorausgegangenen Dilatationsbehandlung
oder das Entstehen von Fisteln aufgetreten (Homs und Siersema, 2007).
Ein technischer Fortschritt mit weiteren Vorteilen, wie z.B. sicherere und einfachere
Einlage mit geringerer Komplikationsrate und geringerer Mortatlität (0- 2% versus
2-16%) (Johnson et al., 2006), war die Einführung der selbst-expandierenden
Maschendrahtstents, deren Überlegenheit im Vergleich zu Kunstoffstents
in
mehreren randomisierten nachgewiesen wurde (Siersema et al., 1998; Knyrim et al.,
1993; Ell et al., 1994; Grund et al., 1995). Kunstoffstents haben dadurch an
Bedeutung verloren.
Wir können mehrere Typen von Maschendrahtstents unterscheiden. Die momentan
erhältlichen Metallstents von unterschiedlichen Herstellern variieren in Design und in
der
Größe
der
Lumenausweitung.
Zusätzlich
differieren
auch
die
radiale
Expansionskraft und der Grad der Verkürzung. Die Nachteile der ersten Generation
25
Einleitung und Fragestellung
von Metallstents, welche unbeschichtet waren, zeigten sich in der Entstehung von
Tumoreinwuchs durch die Metalldrähte in 20-30% der Fälle, welches wiederum zu
erneuter Dysphagie führte (Papchristou und Baron, 2007). Die zweite Generation
von Metallstents waren nun durch eine dünne Silikoninnenhaut beschichtet worden,
um Tumoreinwuchs zu reduzieren-bzw. zu verhindern. Dieses konnte signifikant in
mehreren Studien bewiesen werden (Ell et al., 1994; Hills et al., 1998; Baron, 2000;
Vakil et al., 2001). Dennoch wurde in mehreren Studien berichtet, dass beschichtete
Stents insbesondere, wenn sie im distalen Teil des Ösophagus oder Cardia gelegt
wurden, mehr zu Dislokation neigten als unbeschichtete Stents (Vakil et al., 2001;
Xinopoulos, 2004; Saranovic et al., 2005). Um einer Dislokation dieser beschichteten
Stents entgegenzuwirken (Fleischer und Bull-Henry, 1992), hat man diese an beiden
Enden über eine Länge von je ca. zwei Zentimeter unbeschichtet gelassen
(beschichteter Wallstent, Schneider AG, Bülach, Schweiz).
Zur Zeit der Untersuchung sind in den USA vier Arten von selbstexpandierenden
Metallstents (Siersema, 2006; Costamagna et al., 2006) erhältlich:
1.
Ultraflex –Stent (Microvasive, Boston Scientific , Natick, MA), bestehend aus
einem strickartigen Nitinolgitter. In beschichteter und unbeschichterer Version
erhältlich
2.
Wallstent (Microvasive/ Boston Scientific, Natick, Massachusetts, USA), aus
Edelstahl hergestellt mit einer auf Cobalt basierenden Legierung und geformt
in ein tubuläres Netz. Es gibt den Wallstent in zwei Variationen:
a) Wallstent
b) Flamingo Wallstent
3.
Z-Stent (Cook Endoscopy, Winston-Salem, North Carolina (NC), USA)
bestehend aus einem weitem Z-förmigen Edelstahlgitter, erhältlich partiell oder
26
Einleitung und Fragestellung
vollständig mit einer Polyethlenhaut beschichtet.
4.
Alimaxx (Alveolus, Charlotte, NC, USA), ein Nitolstent, der innerlich
vollkommen beschichtet ist. Für diesen Stent gibt es noch keine veröffentlichten
Studien über Ergebnisse bei der Behandlung von Patienten mit Dysphagie.
Eine Reihe von anderen Stentarten sind noch außerhalb der USA zu erwerben.
Diese seien hier nur kurz erwähnt, da diese in unserem Patientenkollektiv keine
Rolle spielen: Choostent, Dostent und der Hanarostent (M.I. Tech, Seoul,
Korea), Niti-S Stent (Taewoong Medical, Seoul, Korea), FerX-ELLA und SX-ELLA
(Hradec Karlove, Tschechische Republik). Diese Stents sind teilweise für bestimmte
Indikationen hergestellt worden, z.B. der Dostent für Obstruktionen im unteren Teil
des Ösophagus und gastroösophagealen Übergang und der Niti-S Stent für das
Minimieren des Dislokationsrisikos (Papachristou und Baron, 2007).
Die Stentimplantation kann in den meisten Fällen ambulant durchgeführt werden und
ist in der Regel eine schnelle Prozedur von 15-20 min. bei einem erfahrenen
Endoskopeur. Der technische Erfolg liegt in den meisten Fällen bei fast 100 %
(Siersema, 2006). Die Platzierung und Entfaltung des Stents kann über verschiedene
Techniken erreicht werden. Bei den meisten Modellen wird die Entfaltung allerdings
mechanisch durch die Entfernung eines Fixierungsbandes bewirkt.
Die Einlage eines Stents kann einfach endoskopisch oder fluoroskopisch erfolgen,
wobei dem Patienten nur eine geringe Menge
an Analgoesedierung verabreicht
werden muss. Ebenso ist eine vorausgehende Dilatation nicht immer erforderlich.
Der Stent expandiert sich selbst nach Einlage in den Tumor und entfaltet sich
in den darauf folgenden Stunden und Tagen zur maximalen Größe und erzielt
27
Einleitung und Fragestellung
damit eine allmähliche und kontinuierliche Dilatation der Stenose (Vakil und Bethge,
1996).
Selbstexpandierende Metallstents sind besonders gut einsetzbar bei Patienten, bei
denen keine Strahlentherapie oder Chemotherapie angewendet werden kann, bei
fortgeschrittenem Krankheitsverlauf und bei Patienten, bei denen eine vorherige
Therapie keinen Erfolg gezeigt hat (Bethge et al., 1996).
28
Einleitung und Fragestellung
1.3 Fragestellung
Diese vorliegende retrospektive Arbeit befasst sich mit drei wichtigen Fragen
bezüglich der Anwendung von selbstexpandierenden Metallstents und deren
mögliche Komplikationen bei der Behandlung der malignen Ösophagusstenose:
1. Wie hoch ist die Komplikationsrate und welche verschiedenen Komplikationen
treten nach Stenteinlage auf?
2. Welche Möglichkeiten der Reintervention bestehen nach dem Auftreten von
Komplikationen nach Stenteinlage?
3. Hat die Stenteinlage einen Einfluss auf die Überlebenszeit von Patienten, die
an einer malignen Ösophagusstenose erkrankt sind?
29
Material und Methoden
2. Material und Methoden
2.1 Patientencharakteristika
In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden retrospektiv über einen Zeitraum von
November 1993 bis Januar 2001 die Krankheitsverläufe und Behandlungsergebnisse
von insgesamt 133 Patienten analysiert, die an einem Ösophaguskarzinom oder
einer malignen Ösophagusstenose im
meist fortgeschrittenem Stadium erkrankt
waren und in der Medizinischen Klinik I der Medizinischen Universität SchleswigHolstein, Campus Lübeck, mit der endoskopischen Implantation eines oder mehrerer
selbstexpandierender Metallstents behandelt wurden.
Die Datenerfassung erfolgte nach Krankenakteneinsicht und anschließender
Erstellung eines Erhebungsbogen (siehe Anhang: Erhebungsbogen). Zusätzlich
wurde der postinterventionelle Verlauf nach Stentimplantation, soweit dieser nicht
aus den Krankenakten zu erheben war, durch einen zusätzlichen Fragebogen
ergänzt, der an die weiterbehandelnden Ärzte, zum größten Teil an die Hausärzte,
aber auch andere Klinikärzte, versandt wurde (siehe Anhang: Fragebogen). Durch
diese beiden Methoden konnte ein Patientenkollektiv von 133 Patienten in unserer
Studie aufgenommen werden.
2.2 Untersuchte Faktoren und Auswertungskriterien
Die gewonnenen Patientendaten enthielten die Patientendemographie, Alter,
Geschlecht, Alkoholabusus (> 40 g/die) , Nikotinabusus (Raucher/ Ex-Raucher vs.
Nichtraucher),
Tumorart-/größe,
Tumorhistologie,
TNM-Klassifikation
und
Tumorstadium (nach der UICC 2002), Datum der Erstdiagnose, Datum der
30
Material und Methoden
Stentimplantation,
Lokalisation
und
Stenttyp,
prä-und
postinterventionelle
Tumortherapie (klassifiziert als Operation, Chemotherapie, Radiotherapie oder
Kombination der beiden), PEG-Anlage, Auftreten und Datum von Spätkomplikationen
(klassifiziert als Tumoreinwuchs, Tumorüberwuchs, Bolus, ösophagotracheale Fistel,
Stentdislokation und andere) und Häufigkeit und Datum der endoskopischen
Reintervention (klassifiziert als Lasertherapie, Implantation eines zweiten oder dritten
Stents, mechanische Entfernung, Anlage einer PEG, Dilatation).
Die aufgetretenen Komplikationen wurden als Spätkomplikationen bewertet, wenn
sie mindestens vier Wochen nach Stentimplantation auftraten.
Diese genannten Daten konnten vollständig für die ganze Patientengruppe
gesammelt
werden,
und
eine
Assoziation
zwischen
Komplikationen
und
beeinflussenden Variablen konnte für die ganze Gruppe berechnet werden.
2.3 Endoskopisches Material und Technik
2.3.1 Stenttypen
Als Endoprothesen wurden in unserer Arbeit zwei verschiedene Typen von
selbstexpandierenden Metallstents verwendet.
Bei dem ersten Stenttyp handelt es sich um den Wallstent® (Schneider AG, Bülach,
Schweiz), einen schrägschraffierten Edelstahlstent, der in zwei verschiedenen
Formen in unserer Studie benutzt wurde: unbeschichtet und beschichtet.
Diese Stentform hat einen flexiblen Charakter, sodass es noch bis zu einer
Entfaltung von 50% seines Durchmessers repositioniert werden kann.
Der Wallstent® hat einen Durchmesser von 17 bis 24 mm im voll entfalteten Zustand
sowie eine Länge von 11.2 – 13.2 cm, wobei die Länge des beschichteten Anteils
31
Material und Methoden
zwischen 7, 5 und 9 cm liegt. Diese Stentform wird gehäuft in distalen Läsionen
implantiert. Heutzutage sind nur noch beschichtete Wallstents im Gebrauch.
Der zweite Stenttyp ist der Ultraflex® Stent, ein hochflexibler Nitinol-Stent
(Microvasive, Boston Scientific/Meditech, Watertown, U.S.A.), der von einer
gelantinartigen Flüssigkeit umgeben ist, die sich unmittelbar nach Kontakt mit der
Ösophagusschleimhaut löst und durch intrinsische Spannkraft zur Expansion des
Stents führt. Diese weist einen Durchmesser von 18 mm in voll expandierten
Zustand auf und ist in verschiedenen Längen erhältlich (7, 10, 15 cm). Diese Stentart
ist ebenso in beschichteter und unbeschichteter Form zu erhalten. Im Vergleich zu
dem Wallstent® ist dieser kein reiner Metallstent und damit zum einen weniger
traumatisch und zum anderen auch wieder entfernbar. Durch ihren hohen Grad an
Flexibilität sind es geeignete Stents für proximale, aber auch distale Läsionen.
Abb. 3: zwei unterschiedliche Stenttypen
A= Wallstent® Flamingo
B= Ultraflex® Stent
32
Material und Methoden
2.3.2 Endoskopische Stentimplantation
Alle endoskopischen Eingriffe wurden durch erfahrene Oberärzte der Medizinischen
Klinik I des UKSH/Campus Lübeck
durchgeführt. Dabei erfolgte bei der
Erstimplantation sowie auch bei der Reintervention die Rachenanästhesie
mit
Lidocain-Spray mit anschließender bedarfsangepasster Sedierung aus einer
Kombination aus Midazolam, Propofol und ggfs. Ketamin.
Im Allgemeinen erfolgt die Endoprothesenanlage unter Durchleuchtungskontrolle.
Zunächst
wird
das Endoskop
durch die
Stenose
geführt und
so die
Tumorstenoseränder nach proximal und distal exakt lokalisiert. Dann wird der
verwendete Maschendrahtstent im komprimierten Zustand in einem schmalen, 8 mm
(24 French) durchmessenden Trägersystem über einen Führungsdraht
in die
Stenose eingeführt. Die Freisetzung erfolgt unter radiologischer und teilweise
endoskopischer Sicht. Ein Gastrografinschluck
wird zum Ausschluss einer
Perforation anschließend veranlasst. Wenn innerhalb von 24 Stunden nach
Stentimplantation
eine Verbesserung der Dysphagie um mindestens einen Grad
beobachtet wurde, konnte die Endoprothesenanlage als erfolgreich bezeichnet
werden.
Die nun folgenden Prozeduren beschreiben die Reinterventionsmaßnahmen, die bei
dem Patientenkollektiv, welches diese Arbeit erfassen konnte,
stentassoziierten Komplikationen durchgeführt werden mussten.
aufgrund von
33
Material und Methoden
2.4. Endoskopische Reinterventionstechniken
2.4.1 Dilatation
Bei manchen Patienten war eine erneute Dilatation nötig, welche mittels eines
Ballondilatators (Rigiflex, 8 bis 15 mm) oder eines Savary-Bougies
(Microinvasive, Milford, USA) erreicht wurde. Im Falle einer Dilatation wurde in mmSchritten sukzessive bis maximal einem Durchmesser von bis zu 15 mm
durchgeführt.
2.4.2 Mechanische Entfernung
Dieses Verfahren beinhaltet die Entfernung eines Bolus entweder antegrad durch
Druck auf den Essensrest mit einem flexiblen Endoskop oder durch retrograde
Entfernung mit einer Zange.
2.4.3 Anlage einer PEG
Die Anlage einer PEG via eines endoskopisch gelegten Stent, wurde als
tumorassoziierte Reintervention gewertet, wenn die PEG-Anlage aufgrund einer
stentassoziierten Komplikation erfolgte (z.B. um nach Auftreten einer ösophagotrachealen Fistel Aspiration zu vermeiden). Bei einer beträchtlichen Anzahl von
Patienten wurde die PEG vor bzw. nach Stentimplantation
angelegt, um einer
Malnutrition vorzubeugen. Die Anzahl dieser PEGs wurden unabhängig von der
Stentanlage gelegt und wurden daher auch nicht als Reinterventionen bei
stentassoziierten Komplikationen gewertet.
34
Material und Methoden
2.4.4 Lasertherapie
Die Lasertherapie erfolgte mittels eines Neodynium-Lasers (ND:YAG –Laser,
MediLas, MBB Ottobrunn, Deutschland) via flexiblen Endoskop, wodurch ein
Tumorüberwuchs ober-und unterhalb des Stents beseitigt werden konnte. Dieses
wird auch insbesondere
häufig angewendet bei engen proximalen Läsionen.
Hauptkomplikation hierbei ist die Ösophagusperforation, die allerdings selten auftritt
(Fleischer, 1990; Sander und Poesl, 1993).
2.4.5 Implantation eines neuen Stents
Die endoskopische Anlage eines zweiten oder dritten Stents wurde in derselben
Technik durchgeführt, wie beim zuerst gelegten Stent. Die neuen Stents wurden
implantiert, indem sie den schon vorhandenen Stent zum Teil überlappten. In Fällen,
in denen ein zweiter bzw. dritter Stent aufgrund einer neu aufgetretenen Fistel gelegt
wurde, wurde ein beschichteter Stent benutzt.
2.5 Analyse der Überlebenszeit nach Stentimplantation und Reintervention
Von 133 Patienten waren bei 89 Patienten die Daten vollständig dokumentiert, und
es konnten alle relevanten Ereignisse bis zu ihrem Tode erhoben werden. Von
diesen 89 Patienten konnten 53 Patienten identifiziert werden, die sich mindestens
einer Kontrollendoskopie aufgrund von stentassoziierten Komplikationen unterziehen
mussten. Diese wurden definiert als Tumoreinwuchs, Tumorüberwuchs, Bolus,
Entwicklung einer ösophagotrachealen Fistel, Stentdislokation, Brustschmerz und
Blutung. Bei den restlichen 36 Patienten waren keine weiteren endoskopischen
Behandlungen aufgrund von stentassoziierten Komplikationen nötig. In Fällen von
kleineren
stentassoziierten
Komplikationen,
die
aber
keine
endoskopische
35
Material und Methoden
Reintervention als Konsequenz zur Folge hatten, wurden unter der Gruppe der 36
Patienten ohne stentassoziierten Komplikationen geführt. Patienten, bei denen keine
erfolgreiche Reintervention durchgeführt wurde, sind in der Erhebung als
fehlgeschlagene Therapie spezifiziert.
2.6 Statistische Methoden
Bei der kleineren Gruppe von Wallstents (n=16), die eingesetzt wurden, zeigten sich
fast
identische
Komplikationsraten
im
Vergleich
zu
den
weitaus
häufiger
eingesetzten Ultraflex-Stents, sodass wir uns entschieden, eine gemeinsame
Analyse
durchzuführen.
Es
folgte
allerdings
eine
getrennte
Analyse
von
beschichteten gegen unbeschichtete Stents.
Der Zusammenhang zwischen dem Auftreten von den oben im Detail beschriebenen
Spätkomplikationen und den verschiedenen aufgetretenen Variablen wurde mittels
Fisher`s exact test berechnet.
Diese Analyse wurde bei allen 133 Patienten durchgeführt, die einen Stent erhielten.
Über die oben angeführten Analysen hinaus erfolgte eine Auswertung der
Überlebenszeit von Patienten, die sich einer Reintervention unterziehen mussten,
welche verglichen wurde mit der Überlebenszeit von Patienten, die keinerlei
Reintervention erhielten. Diese Auswertung erfolgte nur bei den oben erwähnten 89
Patienten, bei denen ein vollständiger Datensatz vorhanden war.
Die statistischen Berechnungen der Überlebenskurven vom Patienten jeweils mit und
ohne endoskopische Reinterventionen wurden mittels Kaplan-Meier-Kurven
(Kaplan und Meier, 1958) durchgeführt. Die Überprüfung der resultierenden
Überlebenskurven auf Signifikanz erfolgte mit Hilfe des Log-rank Tests. Die
Verbindung zwischen Spätkomplikationen und den verschiedenen Einflussgrößen
wurden mittels logistischer Regression bestimmt. Als statistische Signifikanz wurde
36
Material und Methoden
ein zweizeitiger P-Wert mit einem Signifikanzniveau von < 0.05 festgesetzt. Alle
statistischen Tests erfolgten unter Zuhilfenahme von Standard-Software (SPSS für
Windows 9.0, SPSS Inc. Chicago, USA).
Die gesamten statistischen Methoden erfolgten nach einer eingehenden Beratung
durch das Institut für Medizinische Biometrie und Statistik des Universitätsklinikums
Schleswig-Holstein/ Campus Lübeck, durch Fr. PD Dr. I König, die einen Teil der
Analysen dankenswerterweise selber durchgeführt hat.
37
Ergebnisse
3. Ergebnisse
3.1 Patientencharakteristika
3.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung
Insgesamt wurden 133 Patienten berücksichtigt, die in der Zeit von November 1993
bis Januar 2001 in der Medizinischen Klinik I der Universität zu Lübeck an einem
Ösophaguskarzinom oder einer malignen Ösophagusstenose erkrankt waren und
einer Stentimplantation unterzogen wurden.
Diese Gruppe unterteilte sich in 108 Männer und 25 Frauen, was einer prozentualen
Verteilung von 81.4% zu 18.6% entspricht. Das mittlere Erkrankungsalter zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung lag bei 62.7 ± 12.7 Jahren, der jüngste Patient war 22
Jahre alt, der älteste 90 Jahre alt.
3.1.2 Lokalisation und Histologie
Von den 133 Patienten, die in unserer Studie erfasst wurden, konnten 93 Patienten
mit einem Ösophaguskarzinom diagnostiziert werden. Bei dem Rest der Patienten
wurden Magen-bzw. Karzinome des gastroösophagealem Überganges (20 Pat.),
Bronchialkarzinome (11 Pat.) und andere Tumore (9 Pat) festgestellt. Bei den
Patienten mit der Diagnose Bronchialkarzinom und andere Tumoren war die
Ösophagusstenose sekundär.
Histologisch lagen in 83 Fällen (62%) Plattenepithelkarzinome, in 48 Fällen
(36%) Adenokarzinome und in zwei Fällen (2%) undifferenzierte Karzinome vor. Bei
den ausgewerteten Daten konnten in keinem Fall ein T0-Stadium oder T1 Stadium
dokumentiert werden, in sieben Fällen ein T2 Stadium, in 41 Fällen ein T3-Stadium
38
Ergebnisse
und in 35 Fällen ein T4-Stadium, in den verbliebenen 50 Fällen war aufgrund einer
fortgeschrittenen Erkrankung endosonographisch auf die Bestimmung eines TNM
Stadiums verzichtet worden. In allen Fällen erfolgte die Stentintervention in palliativer
Intention. In keinem der untersuchten Patienten war aufgrund von Alter, Komorbidität
oder Tumorstadium eine kurative Operation indiziert. Eine genaue Analyse des N
oder M Stadiums erfolgte im Rahmen dieser Doktorarbeit nicht.
Bei allen Patienten, die in dieser retrospektiven Studie untersucht wurden,
konnte die entsprechende Tumorlokalisation festgelegt werden. Die Einteilung der
Tumorlokalisation wurde gemäß den Richtlinien der International Classification of
Diseases for Oncology (ICD-O Klassifikationen) (Percy at al., 1990) vorgenommen.
Die Verteilung der Lokalisation konnte wie folgt erhoben werden: in zwei (2%) Fällen
lag die tumeröse Stenose im oberen Drittel des Ösophagus, in 42 (31,5%) Fällen im
mittleren Drittel, in 42 (31,5%) Fällen im unteren Drittel, und in 47 Fällen (35%) im
gastro-ösophagealem Übergang.
3.1.3 Risikofaktoren
Von den Patienten mit Plattenepithelkarzinom
bestand bei
41 Patienten ein
Nikotinabusus, bei 28 Patienten ein Alkoholabusus, und 26 Patienten hatten einen
kombinierten Nikotin- und Alkoholabusus betrieben. Hingegen war der Anteil der
Raucher in elf Fällen bei den Patienten mit Adenokarzinom und mit sechs Fällen
eines Alkoholabusus deutlich niedriger. Von diesen hatten nur insgesamt vier
Patienten eine Anamnese für Alkohol- und Nikotinabusus.
39
Ergebnisse
Adenokarzinom (n)
Plattenepithelkarzinom (n)
Raucher
11
41
Ex-Raucher
7
7
Alkohol
6
28
Alkohol/Raucher
5
26
Alkohol/ExRaucher
0
3
Nichtraucher
19
7
Tab. 5: Risikofaktoren in Bezug auf Nikotin,-und/oder Alkoholabusus im untersuchten
Patientenkollektiv
3.1.4 Dysphagiegrad und Karnofsky –Index bzw. ECOG Leistungsstatus
Der Dysphagiegrad konnte bei fast allen Patienten vor der Stentapplikation
dokumentiert werden. So zeigten 90 Patienten einen Dysphagie-Grad I und 38
Patienten einen Dysphagie-Grad II. Eine totale Dysphagie (sprich Grad III) ließ sich
bei keinem Patienten dokumentieren. Bei fünf Patienten fehlte die Angabe über den
Dysphagiegrad.
24 h nach Stentimplantation stellte sich die Dysphagieentwicklung wie folgt dar:
in 31 Fällen (23%) Grad O , in 71 Fällen (53%) Grad I, in fünf Fällen (4%) Grad II, in
einem Fall (0,1%) Grad III. In 25 Fällen konnte der Dysphagieverlauf nicht
dokumentiert werden.
Zur Erfassung des Allgemeinzustandes des Patientenkollektivs wurde der KarnofskyIndex bzw. ECOG Leistungsstatus erfasst, der sich in unserer Patientengruppe wie
in folgender Tabelle erfassen ließ:
40
Ergebnisse
Patientenkollektiv
(n=133)
Karnofsky-Index
(%)
ECOG
23
100-90%
0
52
80-70%
1
10
60-50%
2
5
40-30%
3
1
20-10%
4
42
Nicht auswertbar
Nicht
auswertbar
Tab. 6: Karnofsky-Index bzw. ECOG-Leistungsstatus des Patientenkollektivs
3.2 Stentimplantation
Bei den 133 Patienten wurden unbeschichtete (n=11) und beschichtete (n=5)
Wallstents (Schneider AG, Bülach, Schweiz) und unbeschichtete (n=72) und
beschichtete
(n=45)
Ultraflexstents
(Microvasive,
Boston
Scientific/Meditech,
Watertown, MA) erfolgreich verwendet.
Im Verlauf ihrer Erkrankung erhielten 24 Patienten einen zweiten Stent, bei fünf
Patienten wurde sogar ein dritter Stent platziert; eine Subgruppenanalyse dieser
Kollektive erfolgte nicht.
Bei Stenosen mit einem Durchmesser < 10mm wurde eine Dilatation durchgeführt.
Diese war in 59 Fällen unseres Patientenkollektivs notwendig.
41
Ergebnisse
3.3. Spätkomplikationen nach Stenteinlage
Als Spätkomplikationen wurden jene Komplikationen erfasst, die mindestens vier
Wochen
nach Stentimplantation auftraten. Als Frühkomplikationen wurde bei 19
Patienten eine nicht ausreichende Stententfaltung beobachtet, bei einem Patienten
eine Schluckstörung, ebenso einmalig Übelkeit/Erbrechen und eine Dislokation.
Insgesamt war bei dem Großteil der Patienten (n=101) keine Frühkomplikation zu
dokumentieren. Lebensbedrohliche Frühkomplikationen wurden nicht beobachtet.
Eine Reintervention kam bei Patienten mit Tumoreinwuchs-bzw. überwuchs und
Auftreten eines Bolusereignisses, bei denen die Nahrungspassage nicht behindert
und der Stent sich mit einem flexiblen Endoskop gut passieren ließ, nicht in Betracht.
In unseren Auswertungen konnten 101 Spätkomplikationen
Patienten erfasst werden, die
mit einer Stentimplantation
bei 71 von den 133
im Zusammenhang
stehen. Dieses macht einen prozentualen Anteil von 53.4% aus. Zusätzlich boten 34
Patienten mehr als eine Komplikation (25.6 %).
Die häufigsten Komplikationen ließen sich unterteilen in Tumoreinwuchs
(n=29), Tumorüberwuchs (n=20), nahrungsbedingter Bolus (n=28), Entwicklung einer
ösophagotrachealen Fistel (n=12) und Stentdislokation (n=12).
Kleinere Komplikationen wie leichter Thoraxschmerz, Ösophagitis oder kleinere
Blutung wurden bei zehn Patienten beobachtet (siehe Tabelle Seite 44).
3.4 Assoziation der Spätkomplikationen
Nach einer univarianten Analyse konnten mehrere Faktoren klassifiziert werden,
bei denen ein Bezug zu bestimmten stentassoziierten Komplikationen gefunden
werden konnte. Bei der Stentdislokation (n=12) fand sich eine geringe Assoziation
mit einer Therapie vor der Stentimplantation (Radiatio und /oder Chemotherapie,
42
Ergebnisse
16.2% vs. 5.5%, p-value = 0.056). In 22.8% aller Patienten konnte aber eine
Stentdislokation bei einem Therapiebeginn nach Stenteinlage beobachtet werden. Im
Vergleich trat eine Stentdislokation nur in 4,1 % Fälle der Patienten auf, die keine
Therapie nach Stentimplantation erhielten. Ebenso wurden Stentdislokationen
häufiger
im
gastroösophagealen
Übergang
beobachtet,
verglichen
zu
Stentimplantationen ausschließlich im Ösophagus (17.8% vs. 4.5%, p-value=< 0.05).
Des Weiteren wurden Dislokationen häufiger bei beschichteten Stents (14.2%)
registriert als bei unbeschichteten Stents (5.9%), welches aber nicht als statistisch
signifikant zu werten war.
Das
Auftreten
von
gastroösophagealen
Fisteln
wurden
bei
12
Patienten
dokumentiert, wobei diese Komplikation ausschließlich bei Patienten mit einer
ösophagealen Stentlage zu beobachten war (13.6% aller Patienten, verglichen mit
0% aller Patienten mit der Stentlokalisation im gastroösophagealen Übergang,
p-value= < .0001). Innerhalb dieser Patientengruppe zeigte sich der Tumorwuchs im
mittleren Bereich des Ösophagus (26%, p-value= <.0005, verglichen mit anderen
Patienten). Eine prä-bzw. postinterventionelle Therapie und auch die Stentart
beeinflussten in unserer Population nicht das Entstehen einer ösophagealen Fistel.
Das Auftreten von Tumoreinwuchs war ebenso nicht assoziiert mit einer Stentart,
Tumortherapie oder der Lokalisation des Stents. Dennoch konnte es häufiger bei
unbeschichteten Stents im Vergleich zu beschichteten Stents beobachtet werden
(26.1% vs. 14.3%, p-value=.13). Tumorüberwuchs trat deutlich häufiger nach
Implantation eines beschichteten Stents auf, im Vergleich mit der Implantation von
unbeschichteten Stents (26.5% vs. 8.3% bei unbeschichteten Stents, p-value=.01),
wobei das Verlegen des Stents durch einen Bolus bei den unbeschichteten Stents
geringfügig häufiger dokumentiert wurde (26.1% vs. 12.2% bei den beschichteten
Stents, p-value=.07). Weder eine prä,-bzw. postinterventionelle Therapie noch die
Stentlokalisation hatte einen Effekt auf das Entstehen von Tumorüberwuchs oder
43
Ergebnisse
einer Bolusentstehung. Die Daten der Spätkomplikationen nach Stentimplantation
und die beeinflussenden Faktoren sind in folgender Tabelle zusammengefasst:
Stentart
präinterventionelle Therapie
Unbeschichtet Beschichtet
(n=84)
(n=49)
Stentdislokation
(n=12)
5.9% (5)
p-value
Fistel
(n=12)
5.9%(5)
26.1% (8)
p-value
Ja
(n=35)
Nein
(n=98)
16.2% (7)
5.5% (5)
22.8% (8)
4.1% (4)
14.2% (7)
13.9% (6)
14.3% (4)
8.3% (7)
26.5% (13)
12.2% (6)
11.4% (4)
0.2
25.6% (11)
20% (18)
20.9% (9)
12.2% (11)
0.3
23.3% (10)
0.77
20% (18)
0.65
4.5% (4)
8.1% (8)
14.3% (5) 24.5% (24)
13.6% (12)
14.3% (14)
23.8% (21)
0.63
17.8%
0.51
19.3%(17)
0.78
17.1% (6) 22.4% (22)
0,00%
<0.001
0.24
17.1%(6)
17.8% (8)
0.05
0.51
0.3
0.01
26.1% (22)
6.6% (6)
Stentlokalisation
GEÖsophagus Übergang
(n=88)
(n=45)
0.002
0.056
0.13
p-value
Bolus
(n=28)
Nein
(n=90)
0.12
p-value
Tumorüberwuchs
(n= 20)
Ja
(n=43)
0.12
p-value
Tumoreinwuchs
(n=29)
14.2% (7)
postinterventionelle
Therapie
6.7% (3)
0.07
21.6% (19)
20.8% (9)
1.0
Tab.7: Spätkomplikationen > vier Wochen nach Stentimplantation
3.5 Endoskopische Reinterventionen
Insgesamt 109 Reinterventionen wurden bei 71 Patienten durchgeführt, um 101
Spätkomplikationen zu behandeln. Diese umfassten Dilatation, Lasertherapie,
mechanische Entfernung des Bolus, Restenting, Fibrinkleber und Stententfernung. In
94% der Fälle war dies erfolgreich.
Patienten mit einem Bolusgeschehen (n=28) konnten in 64% aller Fälle (n=18)
erfolgreich durch mechanische Entfernung des verlegenden Nahrungsrestes
behandelt werden. Bei einem Patienten wurde ein zweiter Stent implantiert, um ein
weiteres Auftreten einer Bolussituation zu vermeiden. Bei einem anderen Patienten
kam es zu einer PEG-Anlage, um dieses Problem in den Griff zu bekommen. Bei 10
44
Ergebnisse
Patienten kam es nach Entstehung einer Bolussituation zu keiner Behandlung, da
diese nicht wirklich die Nahrungspassage behinderte.
Abb. 4 : Tumoreinwuchs
Endoskopisch sichtbarer Tumoreinwuchs-bzw. überwuchs wurde
in Fällen von
Auftreten von Dysphagie und/oder relevanter Obstruktion endoskopisch behandelt
(beurteilt anhand der Passage eines 9 mm Endoskops).
Tumoreinwuchs (n=29) oder Tumorüberwuchs (n=20) konnten erfolgreich mit
Dilatation bei Tumoreinwuchs in
40% (n=14) und bei Tumorüberwuchs in 48%
(n=10) behandelt werden. Eine Lasertherapie konnte bei Tumoreinwuchs in 29%
(n=10) der Patienten und bei Tumorüberwuchs in 29% (n=6) der Patienten oder
Anlage
eines
zweiten
Stents
(bei
Tumoreinwuchs
26%
bzw.
n=9;
bei
Tumorüberwuchs 33%, n=7) behandelt werden. Aufgrund von wiederholtem
Tumoreinwuchs,-bzw. überwuchs wurde bei sechs bzw. acht Patienten eine PEGAnlage durchgeführt, wobei 26% (n=9) und 19% (n=4) keine weitere Therapie
erhielten.
45
Ergebnisse
Abb. 5: Stentdislokation in den Magen
In drei von elf Fällen von Stentdislokation konnte der Stent erfolgreich entfernt
werden, wobei
bei den restlichen Patienten der Stent entweder nicht mehr
aufgefunden werden oder nicht aus dem Magen entfernt werden konnte. Bei zwei
Patienten wurde unterstützend eine PEG gelegt, und bei weiteren fünf Patienten
konnte ein zweiter Stent erfolgreich implantiert werden.
Abb. 6: Ösophagotracheale Fistel
46
Ergebnisse
Von den Patienten, die eine ösophagotracheale Fistel nach Stentimplantation
entwickelten
(n=12),
konnten
fünf
Patienten
zufriedenstellend
mit
einem
beschichteten Stent therapiert werden, und bei einem Patienten konnte die Fistel
dank eines Fibrinklebers geschlossen werden. Bei sechs Patienten war keine
einfache endoskopische Reintervention möglich. Drei dieser sechs Patienten
erhielten
eine
PEG-Anlage.
Stentassoziierte
Komplikationen
und
ihre
Reinterventionen sind in folgender Tabelle aufgelistet:
Tumor-
Tumor-
Bolus
Dislokation
Fistel
einwuchs
überwuchs
(n = 28)
(n = 11)
(n = 12)
(n = 35)
(n = 21)
Dilatation
40% (14)
48% (10)
Lasertherapie
29% (10)
29% (6)
45% (5)
41% (5)
Endoskopische Reintervention
Mechanisches Entfernen
Einlage eines 2ten Stents
64% (18)
26% (9)
33% (7)
4% (1)
Stententfernung
27% (3)
Fibrinkleber
PEG
8% (1)
17% (6)
38% (8)
4% (1)
18% (2)
25% (3)
Therapie-versagen/
50% (6)
nicht durchführbar
keine Therapie
26% (9)
19% (4)
25% (10)
27% (3)
7% (4)
Tab.8: Endoskopische Reintervention der Spätkomplikationen
3.6 Überlebensanalyse nach endoskopischer Reintervention
In diesem Teil der Arbeit wurden die Daten von 89 Patienten, die vollständig bis zu
ihrem Tode dokumentiert wurden, ausgewertet. Diese Patientengruppe zeigte eine
Geschlechterverteilung von 73 Männern (82 %) zu 16 (18 %) Frauen. Das mittlere
Erkrankungsalter lag bei 62.6+/- 11.6 Jahren. Es konnten 53 Patienten identifiziert
47
Ergebnisse
werden, die mindestens eine endoskopische Reintervention aufgrund einer der
genannten Spätkomplikation unterliefen.
Die restlichen 35 Patienten erhielten nach Stentimplantation keine weitere
endoskopische Reintervention.
Diese Gruppe zeigte keinen signifikanten Unterschied in Alter, Geschlecht,
Tumorstaging, Tumorart, prä-bzw. postinterventionelle Therapie, Alkohol-oder
Nikotinabusus (siehe Tabelle Seite 49).
Es kam zu signifikant mehr PEG-Anlagen aufgrund von Mangelernährung bei
Patienten mit einer endoskopischen Reintervention (18 von 53 in der Gruppe mit
Reinterventionen vs. 4 von 36 in der Gruppe ohne Reintervention, p-value= .02).
53 Patienten (59.5%), die bis zu ihrem Tode beobachtet wurden, mussten sich
mindestens
einer
Wiederholungsendoskopie
aufgrund
von
stentassoziierten
Komplikationen unterziehen.
Die klinischen Daten und die erfolgten Therapien sind in folgender Tabelle
aufgeführt:
48
Ergebnisse
Geschlecht
männlich
weiblich
Alter
PEG Anlage nach Stentanlage
PEG Anlage vor Stentanlage
Tumorlokalisation
Ösophagus
Gastroösophagealer-Übergang
Tumorstadium
III
IV
Alkoholabhängigkeit
Ja
Nein
Karnofsky Index (in %)
Nikotinabusus
Ja
Nein
Initiale Therapie (n=34)
Ja
Nein
Chemoradiotherapie
Chemotherapie
Radiatio
Operation
Operation + Chemoradiotherapie
Intervention Keine Intervention
P-value
(n=53)
(n=36)
b
1.0
43
30
10
6
a
62.6 ± 11.6
62.8 ± 15.4
0.93
b
18
4
0.02
b
4
4
0.7
40
13
23
13
34
19
0.25
b
0.65
a
0.28
b
25
11
24
29
72 ± 15.2
12
24
68 ± 14.7
38
15
22
14
a
0.34
b
0.36
1.0
19
24
11
3
2
2
1
c
13
23
5
4
3
1
0
Tumortherapie nach Stentimplantation (n=22)
0.62c
Nein
37
26
Ja
16
10
Chemoradiotherapie
8
8
Chemotherapie
4
2
Radiatio
4
0
Tab. 9: Patientencharakteristika mit/ ohne endoskopische Reintervention
a: zweizeitiger p-Test; b: Fishers exact Test; c:Fishers exact Test vs. keiner Therapie
Patienten, die eine Reintervention durchliefen, zeigten eine Verlängerung der
Überlebenszeit in der Analyse des Zeitraumes von Diagnosestellung bis zum Tode
(377 ± 50.5 Tage vs. 224 ± 39.4 Tage, p-value=0.0061, durch log-rank-test und nach
univarianter Kaplan Meier Kurve berechnet). Dieser Zeitraum wurde unterteilt in den
Zeitraum
von
Diagnose
bis
Stentimplantation
und
den
Zeitraum
von
Stentimplantation bis zum Sterbedatum. Es konnte kein Unterschied im Zeitraum
Diagnose bis Stentimplantation in beiden Gruppen gefunden werden (155 ± 41.1
Tage in der Gruppe mit Reintervention vs. 138 ± 42.1 Tage in der Gruppe ohne
49
Ergebnisse
Reintervention, p-value= 0.98 nach log-rank-test und univarianter Kaplan-MeyerKurve).
Gruppe mit
Komplikation
Gruppe ohne
Komplikation
p-value
Diagnose bis 1.
Stenteinlage (d)
155±41.1
138±42.1
> 0.05
1.Stenteinlage bis
1. Komplikation (d)
105±6.5
1. Stenteinlage bis
Tod (d)
222±25.6
86±13.6
< 0.001
1. Komplikation bis
Tod
149±15.10
1. Reintervention
bis Tod
116.34±18.88
Diagnose bis Tod
377±50.5
224±39.4
(d)
Tab. 10: Vergleich der Überlebenszeit der Komplikationsgruppe vs keine
Komplikationsgruppe
0.006
50
Ergebnisse
Nach Analyse des Zeitraumes von der Stentimplantation bis zum Tode konnte eine
starke Signifikanz in der Verlängerung der Überlebenszeit gefunden werden
(222+/- 25.6 Tage vs. 86+/- 13.6 Tage, p-value < 0.001 nach log-rank-test und
univarianter Kaplan-Meyer Kurve).
Wahrscheinlichkeit des Überlebens
1,0
Keine Re-intervention
Re-Intervention
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
200
400
600
Tage nach Stentimplantation
Abb. 7 :Überlebensanalyse der Patienten mit und ohne endoskopische Reintervention nach
Stentimplantation anhand Kaplan-Meyer-Kurve.
Die Überlebensrate ist signifikant verlängert bei der Patientengruppe mit endoskopischer
Reinervention vs. keine endoskopische Reintervention (p < 0.001, log rank-test)
51
Diskussion
4. Diskussion
Selbstexpandierende Metallstents bieten einen erheblichen Fortschritt in der
Behandlung der Dysphagie bei Patienten mit maligner Ösophagusstenose oder
Fistel. Dennoch sollten die vorteilhaften Effekte dieser Methode, wie die einfache
Implantation,
schnelle
Lebensqualität,
im
Spätkomplikationen,
Behebung
Vergleich
zu
der
Dysphagie
gesehen
denen
der
werden
und
zu
Verbesserung
dem
Auftreten
Tumoreinwuchs-bzw.
der
von
überwuchs,
Bolusgeschehen, Entwicklung einer Fistel und Stentdislokation gehören (Cwikiel et
al., 1996; Ell und May, 1997; Kozarek, 1999; Homs und Siersema, 2001; Shimi,
2000).
Das erneute Auftreten wiederkehrender Dysphagie als Leitsymptom
einer
Stentdysfunktion konnte in dieser Studie und auch in anderen Studien bei mehr als
50 % der Patienten in einem Zeitraum von vier bis zehn Wochen dokumentiert und
beobachtet werden (Kozarek et al., 1996; Ludwig et al., 1998).
Die Reinterventionsmassnahmen wie Lasertherapie oder erneute Stentimplantation,
aber auch die systemische Chemotherapie und Radiatio scheinen eine wichtige
Rolle zu spielen, um eine anhaltende Durchgängigkeit des Stents zu gewährleisten
(Kozarek et al., 1996; Ell und May, 1997; Ludwig et al., 1998; Kozarek et al., 1999;
Shimi, 2000; Siersema et al., 2001; Wang et al., 2001).
Im Vergleich zu früheren Studien zeigte eine weitere Studie, dass der jeweilig
verwendete Stenttyp von geringer Wichtigkeit ist in Bezug auf Effektivität,
Komplikationsrate und Mortalität (Siersema et al., 2001).
In unserer Arbeit wurden hauptsächlich Ultraflex-Stents (88%) eingesetzt, dennoch
können die Ergebnisse auf andere Stentarten übertragen werden. Ähnlich wie
andere Studien (Ell et al., 1994; Hills et al., 1998; Baron, 2001; Vakil et al., 2001)
konnten wir bei Gebrauch von beschichteten Stents eine geringere Anzahl an
52
Diskussion
Tumoreinwuchs dokumentieren. Dieser Vorteil wird dennoch minimiert durch die
höhere Anzahl
von Tumorüberwuchs und Stentdislokation und führt nicht zur
Verlängerung der Lebenszeit (Kozarek, 1999; Shimi, 2000; Bartelsmann et al., 2000;
McManus K et al., 2001).
Bei unserer Patientengruppe konnte ein Tumoreinwuchs- bzw. Tumorüberwuchs in
22% bzw. 15 % dokumentiert werden, welches sich auch mit anderen publizierten
Studien deckt (entsprechend 26-36% und 4-18%). Das Auftreten von Tumorein,-bzw.
Überwuchs tritt häufiger auf bei Verwendung von kürzeren Stents und längerem
Überleben, sodass dies eher bedingt scheint durch den Progress der malignen
Grunderkrankung und nicht als stentassoziierte Komplikation gewertet werden kann
(Wang el al., 2001).
Wie erwähnt, war bei uns Tumorüberwuchs-bzw. Tumoreinwuchs ein sehr häufiges
Problem und machte hier häufig Reinterventionen notwendig. Neben der Nutzung
von beschichteten Stents wäre hier zumindest theoretisch auch (in Analogie zu den
Drug-Eluting Stents bei koronaren Stents) die Freisetzung von antiproliferativ
wirksamen Substanzen mit z.B. dem Zytostatikum 5-Fluorouracil aus dem Stent
denkbar. Bis jetzt konnte jedoch nur die Machbarkeit im Tiermodell gezeigt werden,
es liegen hier noch keine Daten am Menschen vor (Guo et al., 2007).
Zur Behebung des Wiederauftretens von Dysphagie in unserem Patientenkollektiv
zeigte sich eine Kombination aus verschiedenen Reinterventionstechniken als
effektivste Methode. Wie schon erwähnt, ist der Effekt von Reintervention mit
Dilatation und Lasertherapie nur von begrenzter zeitlicher Dauer (Stange et al., 1989;
McManus et al., 2001). Eine Intervention mit einem längeren, überlappenden Stent
oder die Anlage einer PEG-Sonde können den Erhalt der Nahrungspassage für
einen längeren Zeitraum gewährleisten.
53
Diskussion
Stentdislokationen können in bis zu 50 % der Fälle bei beschichteten Wallstents
beobachtet werden, wenn sie in den gastroösophagealen Übergang platziert werden
(Kozarek, 1999; Shimi, 2000; Bartelsmann, 2000).
Wir verwendeten verschiedene Stenttypen mit einer insgesamt niedrigen Rate von
Stentdislokationen (9%). Aber das erhöhte Risiko von Stentdislokationen bei
beschichteten Stents in distaler Position konnten wir bestätigen. Die Entfernung des
dislozierten Stents scheint nicht sinnvoll und ist wenig erfolgreich. Sie war in allen
beobachteten Fällen mit deutlich erhöhtem Risiko und Gefährdung der Patienten
behaftet (Conio et al., 1996; Kozarek, 1999; Shimi, 2000; de Palma et al., 2001). In
unserem Patientenkollektiv favorisierten wir ebenso eine „wait and see“- Strategie in
Übereinstimmung mit anderen Studien (de Palma et al., 2001), denn kein Patient bot
eine Komplikation aufgrund eines im Magen befindlichen Stents. Neuere
Stentgenerationen, welche die Fähigkeit haben mit einem Seide ähnlichem Faden
fixiert zu werden oder längere Stents, die eine silikonbeschichtete Hülle aufweisen
(z.B. Microvasive 15 cm beschichtet), könnten das Risiko von Tumorüberwuchs
und/oder Stentdislokation minimieren (Shim et al., 2001).
Das Entstehen von ösophagorespiratorischen Fisteln kann zum einen durch
progressiven Tumoreinwuchs entstehen, zum anderen durch Radiotherapie oder als
Folge von ischämischer Nekrose nach Stentimplantation oder Dilatation (Cook und
Dehn, 1996; Kozarek, 1999; Nomori et al., 2000). Der erfolgreichste Weg, diese zu
behandeln, ist das Einbringen eines beschichteten Stents, welches mit einer hohen
Erfolgsquote belegt ist (67-100%) (Shimi, 2000; Wang et al., 2001; Siersema, 2001).
Dennoch konnte bei mehreren unserer Patienten ein vollständiges Verschließen der
Fistel nicht erreicht werden, hauptsächlich bedingt durch Stentdislokation und bzw.
oder einen zu großen Durchmesser der entstandenen Fistel und bestehender
ösophagealer Leckage. Unter diesen Umständen scheint ein zusätzliches Stenting
des tracheobronchialen Weges eine effektive Methode zu sein, welche ebenso die
54
Diskussion
Überlebenszeit verbessern könnte (Cook
und Dehn, 1996; Freitag et al., 1996;
Raijman et al., 1998; Nomori et al., 2000; Siersema, 2001). Da die meisten Fisteln im
mittleren Drittel des Ösophagus entstehen (aufgrund der nahen anatomischen
Nachbarschaft zu den Atemwegen), könnte für diese Region ein generelle Anlage
von beschichteten Stents zur Erstimplantation empfohlen werden.
Die auch bei uns beobachtete recht hohe Reinterventionsrate bei Patienten konnte
auch in neueren Studien belegt werden. So mussten in der Studie von Ross et al.
(Ross et al., 2007) bei ca. einem von sechs Patienten ein erneuter Stent gelegt
werden.
In unserer Studie befanden sich auch einige Patienten, die nicht primär an einem
Ösophaguskarzinom litten, sondern bei denen die maligne Stenose durch
Kompression
von
außen,
beispielsweise
durch
eine
extraluminales
Bronchialkarzinom verursacht wurde. In unserer Arbeit war diese Subgruppe zu
klein, um separat analysiert zu werden. Jedoch war festzuhalten, dass auch bei
diesen Patienten primär eine erfolgreiche Implantation möglich war; eine Aussage zu
erhöhter Reinterventionsrate konnte nicht getroffen werden. Nach einer neueren
Studie von van Heel aus dem Jahre 2010 scheint sich dieser Eindruck zu bestätigen
(van Heel et al., 2010). Diese Patienten konnten in dieser Serie in der Tat alle
erfolgreich gestentet werden. Jedoch war das Überleben dieser Patienten eher kurz;
die Reinterventionsrate war hauptsächlich recurrente Dysphagie (16%) und konnte,
passend zu unseren Daten, immer erfolgreich durch endoskopische Reintervention
behandelt werden.
Bestrahlung, Chemotherapie oder Radiochemotherapie sind alles akzeptierte
Methoden zur Behandlung des Ösophaguskarzinoms und können die Überlebenszeit
verlängern.
55
Diskussion
Dennoch wird zunehmend sehr kontrovers insbesondere über die Rolle des Stenting
bei Patienten mit nachfolgender Radiochemotherapie diskutiert und die Rolle des
Stenting dabei auch vermehrt etwas kritischer gesehen (Mc Loughlin et al., 2008),
andererseits gelten sie insbesondere bei Patienten mit Fisteln als Standard (Dua et
al., 2007).
Der Dysphagiegrad kann durch Stenteinlage in 81% verbessert werden, nach
Chemotherapie in 63% und nach Bestrahlung in 56% der Fälle. Diese Zahlen bieten
aber keine optimale Verbesserung, sodass die Evaluierung von Kombinationstherapien sinnvoll erscheint.
In früheren Studien konnte belegt werden, dass Patienten, die einen Stent unter
laufender Chemotherapie/Bestrahlungstherapie bekommen hatten, eine längere
Überlebenszeit aufweisen (239 Tage) im Vergleich zu Patienten mit gleichem
Tumorstadium, aber ohne begleitende Therapie (138 Tage) (Ludwig et al., 1998).
Dennoch sind diese Ergebnisse nie in einer prospektiven Studie bestätigt worden
(Siersema et al., 1998; Betghe et al., 1996). Andere Autoren sehen einen
Zusammenhang zwischen vorausgegangener Bestrahlung, Chemotherapie oder
einer Kombination aus beiden und stentassoziierten Komplikationen (Kinsman et al.,
1996; Siersema, 1997; Siersema et al., 2001; Wang et al., 2001; Binkert und
Petersen, 2002). Dabei sind aber lebensbedrohende Komplikationen wie größere
Blutung oder ausgedehnte Perforation selten.
In unserem Patientenkollektiv konnten wir erfreulicherweise keine größere Blutung
oder Perforation beobachten, die von klinischer Relevanz gewesen wäre (Kinsman et
al., 1996; Kozarek, 1999; Shimi, 2000; Siersema et al., 2001). Der Grund dafür mag
an der Stentart liegen, die wir implantiert haben, da diese Art von Komplikation zum
größten Teil bei Patienten auftrat, bei denen ein Gianturco-Z-Stent implantiert wurde
(Kinsman et al., 1996; Maier et al., 1999; Dirks et al., 2002, Yakami et al., 2003).
Andere
gravierende
Blutungskomplikationen
könnten
bedingt
sein
durch
56
Diskussion
intraluminale Brachytherapie und Bestrahlung nach Stenteinlage (Raijman et al.,
1997; Binkert und Petersen, 2002). Resultierend daraus empfehlen manche Autoren
keine Stenteinlage vor geplanter Radiation (Raijman et al., 1997).
Gleichzeitige systemische Bestrahlung und Chemotherapie erhöht ebenso das
Risiko von kleineren Komplikationen, wie z.B. Refluxsymptomatik, retrosternale
Schmerzen und die Entstehung von Fisteln (Bethge et al., 1996; Siersema et al.,
1998; Wang et al., 2001). In unseren erhobenen Daten konnten wir eine signifikant
höhere Rate an Stentdislokationen beobachten, wenn eine Bestrahlungstherapie
nach Stentimplantation angeschlossen wurde. Insbesondere dann, wenn der Stent in
die Cardia gesetzt wurde.
Zusätzlich konnten wir in unserer Arbeit zeigen, dass insbesondere bei Patienten
mit nachfolgender Radiochemotherapie eine erhöhte Dislokationsgefahr besteht. Ein
Lösungspunkt für dieses Problem könnte z.B. die Nutzung von extrahierbaren Stents
sein. Eine koreanische Arbeitsgruppe legte bei 47 Patienten einen Stent und
extrahierte bei 24 dieser Patienten den Stent wieder. In dieser Studie war die
Komplikations- und Reinterventionsrate bei diesen Patienten signifikant besser (Shin
et al., 2005). Daher sollten die therapeutischen Möglichkeiten auf ihre Effektivität
geprüft werden, um mögliche Beeinträchtigungen für den Patienten vor Beginn einer
multimodalen Therapie zu minimieren.
Dies erscheint insbesondere wichtig, da diese Patienten eine Besonderheit auch
bezüglich ihrer Prognose darstellen. So konnten Elphick et al. an einer konsekutiven
Studie mit 100 Patienten zeigen, dass gerade Patienten mit Tumoren am
gastroösophagealen Übergang eine eher schlechtere Prognose haben (Elphick et
al., 2005). Zudem leiden diese Patienten, da regelhaft die Cardia überstentet wird,
besonderes unter hartnäckigem und schwer zu behandelbarem, voluminösen
gastroösophagealem Reflux. Eine Lösung könnten hier neuere Stents mit
Antirefluxventil sein. In einer Studie von Laasch et al. konnte damit der
57
Diskussion
gastroösophageale Reflux im Vergleich zu konventionellen Stents von 96% auf 12%
reduziert werden (Laasch et al., 2002).
Besonders spannend wird die Rolle der Stents zusätzlich bei den zunehmend
häufiger eingesetzten neoadjuvanten Konzepten beim Ösophaguskarzinom
und
Tumor des gastroösophagealen Überganges. So konnten Lopes et al. in einer
Pilotstudie sehr positive Daten berichten. Es traten keine Perforationen oder sonstige
schweren Komplikationen auf, der Dysphagiescore war signifikant gebessert. Kritisch
bleibt jedoch anzumerken, dass in dieser Studie nur wenige Patienten tatsächlich
operiert worden sind, sodass hier sichere weiter größere Studien notwendig sind
(Lopes et al., 2009).
Hier und
bei Patienten mit benignen
Stenose
versprechen
insbesondere
biodegradierbare Stents einen interessanten Ansatz, hierzu liegen bis jetzt nur
Pilotstudien vor (Saito et al., 2007).
Das wichtigste Ergebnis unserer Arbeit war die deutlich erhöhte Überlebenszeit
(30 vs 13 Wochen) bei Patienten, die aufgrund einer Spätkomplikation eine
Reintervention erhielten.
Die Überlebenszeit von
Patienten mit
maligner
ösophagealer Stenose oder Tumoren des ösophagogastralen Überganges werden
durch viele verschiedene Faktoren beeinflusst, wie Tumorstadium, Therapie,
Ansprechen auf die Therapie, therapiebedingte Mortalität, Alter, Geschlecht,
Vorerkrankungen und Vorhandensein von Nikotin-und/oder Alkoholabusus
(Coia und Sauter, 1994; Blot und Mc Laughlin, 1999; Christein et al., 2002).
Trotz der Grenzen, welcher einer retrospektiven Studie wie unserer gesetzt sind,
konnten wir zeigen, dass viele dieser oben genannten Faktoren klar mit dem
Überleben korrelieren und in beiden Gruppen ausgeglichen waren, sodass dies
keine Erklärung für die verlängerte Überlebenszeit in diesen Gruppen geben konnte.
58
Diskussion
Die körperliche Verfassung der Patienten mit Ösophaguskarzinom (gemessen an
WHO-Grad und Karnofsky Index bzw. ECOG-Status), die sich durch Gewichtsverlust
und reduzierte orale Nahrungsaufnahme verschlechtert, sind andere wichtige
Faktoren, die die Überlebenszeit beeinflussen kann (Fein et al., 1985; Coia und
Sauter, 1994; Andreyev et al., 1998). Wie man weiß, sind die reduzierte
Nahrungsaufnahme und der damit verbundene Gewichtsverlust bei allen malignen
Erkrankungen die Ursache für eine Verkürzung der Lebenszeit (Fein et al., 1985;
Coia und Sauter, 1994; Andreyev et al., 1998). Die Erhaltung der Nahrungspassage,
bzw. Fortführung der Ernährung kann in den meisten Fällen durch Anlage eine PEGSonde, Lasertherapie oder Implantation eines selbstexpandierenden Metallstents
erreicht werden. Regelmäßiges Einsetzen von Lasertherapie kann den körperlichen
Zustand der Patienten und das Überleben verbessern (Stange et al., 1989). Dennoch
kann dieses Ziel nicht bei allen Patienten erreicht werden.
So ist beispielsweise ein immer wieder kontrovers diskutiertes Thema als Alternative
zum Stenting die interstitielle Brachytherapie einzusetzen. Hier konnte mittlerweile in
einer randomisierten Studie bezüglich Lebensqualität und Dysphagiescore nach 30
Tagen bei sogar reduzierter Komplikationsrate ein Vorteil für die Brachytherapie
gesehen werden. Kritisch bleibt anzumerken, dass jedoch hier Langzeitdaten fehlen
und die Pateinten sicherlich nach Brachytherapie irgendwann progrediente
Dysphagie zeigen werden. Trotzdem ergibt sich damit die Option eines sequentiellen
Vorgehens.
Bei unserem Patientenkollektiv überlebte die Gruppe an Patienten deutlich länger,
die eine PEG-Anlage erhalten hatten, welches die These stützt, dass endoskopische
Reintervention mit Behebung der Dysphagie und adäquater Ernährung eine conditio
sine qua non für die Verlängerung der Überlebenszeit sein kann. Zudem können
dadurch das Auftreten von lebensbedrohenden Komplikationen, wie z.B. Aspiration,
verhindert werden.
59
Diskussion
Die zum Zeitpunkt unserer Arbeit noch teils etwas unklaren Kriterien, was die
Evidenz und Datenlage zur Indikation einer Stenteinlage betrifft, wurden kürzlich in
einer
Evidenz
basierten
Leitlinie
der
amerikanischen
Gesellschaft
für
Gastroenterologie zusammengefasst (Sharma et al., 2010). Dabei wird der Rolle von
Stents auch unter Kostengesichtspunkten und Risiken für den Patienten dezidiert
und zunehmend differenziert dargestellt, und es wurde ein System vorgestellt was
diese Punkte zusammenfasst (GRADE System).
Zusammenfassend
empfehlen wir eine frühe und konsequente endoskopische
Interventionstherapie von stentassoziierten Komplikationen bei Patienten, da es die
Lebensqualität
verbessern kann.
von Patienten im palliativen Stadium des Ösophaguskarzinoms
60
Zusammenfassung
5. Zusammenfassung
Die Implantation eines selbst-expandierenden Metallstents gilt als sichere und
effektive Behandlung bei Patienten mit maligner Ösophagusstenose. Dennoch sind
das weitere Procedere und der mögliche Benefit einer Reintervention bei Patienten
mit wiederkehrender Dysphagie oder aufgetretenen Spätkomplikationen noch unklar.
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv von 133 Patienten mit
maligner
Ösophagusstenose klinische Daten erhoben, bei denen im Zeitraum von November
1993 bis Januar 2001 insgesamt 164 Metallstents implantiert worden waren.
Bei 89 Patienten konnte der Verlauf bis zu ihrem Tode dokumentiert werden. Alle
tumor- bzw. stentassoziierten Komplikationen und deren jeweilige Reintervention
wurden erfasst und ausgewertet. Insgesamt traten in 53.4% der Fälle (71 von 133
Patienten) Spätkomplikationen auf. Bei 34 Patienten (25.6%) konnte sogar mehr als
eine Spätkomplikation dokumentiert werden. Wiederkehrende Dysphagie aufgrund
von Tumoreinwuchs (22%), Tumorüberwuchs (15%), Bolus (21%), Stentdislokation
(9%) und Entwicklung einer ösophagotrachealen Fistel (9%) konnte erfolgreich durch
Dilatation (24%), Einlage eines zweiten/dritten Stents (27%), Lasertherapie (16%)
und/oder Anlage einer PEG (19%) behandelt werden. Die Patientengruppe, die sich
aufgrund einer/mehrerer Spätkomplikationen einer endoskopischen Reintervention
unterziehen musste, zeigte eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (222 ±
26 Tage) im Vergleich zu der Patientengruppe ohne Reintervention (86 ± 14 Tage,
p<0.0001). Zusammenfassend treten Spätkomplikationen und erneute Dysphagie
nach Stentimplantation häufig auf, können aber in den meisten Fällen durch eine
geeignete endoskopische Reintervention erfolgreich behandelt werden. Zusätzlich ist
eine Verlängerung der Überlebenszeit nach endoskopischer Reintervention möglich,
regelmäßige endoskopische Kontrollen bei Patienten nach Stentimplantationen
vorausgesetzt.
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Anhänge
7. Anhänge
7.1 Verzeichnis der benutzten Abkürzungen
Abb,
Abbildung
bzw.
Beziehungsweise
ca.
circa
cm
Zentimeter
d/die
Tag
et al.
et altera
g
Gramm
ggfs.
gegebenenfalls
kg
Kilogramm
mm
Millimeter
min
Minuten
Pat.
Patient
PEG
perkutane endoskopische Gastrostomie
s.
siehe
Tab.
Tabelle
vs.
versus
z.B.
zum Beispiel
75
Anhänge
7.2 Abbildungsverzeichnis
Abb. 1:
Anatomische Einteilung der Ösophagusdrittel
(Schiebler, Schmidt ;Anatomie, 8.Auflage
Springer-Verlag 2003)
Abb. 2:
Schematische Einteilung der gastroösophagealen
Übergangskarzinome nach Siewert
(entnommen aus: Inaunen R, Ruhstaller T
Magen- und gastroösophageales Übergangskarzinom
Onkologie 2009; I: 8-13)
Abb. 3:
zwei unterschiedliche Stenttypen
A= Wallstent® Flamingo B= Ultraflex® Stent
(Entnommen aus :gut.bmj.com/content/52/7/922/F1.large.jpg
Datum des Zugriffes 23.04.2009)
Abb. 4:
Tumoreinwuchs
Abb. 5:
Stentdislokation in den Magen
Abb. 6:
Gastroösophageale Fistel
Abb. 7:
Überlebensanalyse der Patienten mit und ohne endoskopische
Reintervention nach Stentimplantation anhand der Kaplan-Meyer
Kurve
Alle endoskopischen Bilder sind in der gastroenterologischen
Medizinischen Klinik I der Universität zu Lübeck erstellt worden.
Klinik
der
76
Anhänge
7.3. Tabellenverzeichnis
Tab.1:
TNM-Stadium des Ösophaguskarzioms (Klassifikation der UICC
2002 und ergänzende Veränderungen zu 2010)
Tab.2:
Stadieneinteilung des Ösophaguskarzinoms (UICC 2002 und
ergänzende Veränderungen zu 2010)
Tab.3:
Karnofsky-Index und ECOG-Leistungsstatus
Tab.4:
Stadieneinteilung des Ösophaguskarzinoms anhand der
Richtlinen des American Joint Committee on Cancer 2002
Tab.5:
Risikofaktoren in Bezug auf Nikotin,-und/oder Alkoholabusus im
untersuchtem Patientenkollektiv
Tab.6:
Karnofsky-Index bzw. ECOG-Leistungsstatus des
Patientenkollektivs
Tab.7:
Spätkomplikationen > 4 Wochen nach Stentimplantation
Tab.8:
Endoskopische Reintervention der Spätkomplikationen
Tab.9:
Patientencharakteristika mit und ohne endoskopischer
Reintervention
Tab.10:
Vergleich der Überlebenszeit der Komplikationsgruppe vs keine
Komplikationsgruppe
77
Anhänge
7.4 Erhebungsbogen zur Dokumentation des allgemeinen Krankheitsverlaufes
sowie den möglichen Komplikationen- Patientendaten
Datum: ______________
Patnr.: ______________
Patientendaten:
Name:_____________________
Geburtsdatum: _____________
Geschlecht: weiblich / männlich
Anamnestische Daten:
Alkoholabusus:
Wenn ja, wieviel
ja/ nein
____________l__/ Tag ?
Bier
Wein
Harte Getränke
Wieviel Jahre?
ja/ nein
ja / nein
ja/ nein
_____________
wie viel
wie viel
wie viel
_________l / Tag?
_________l / Tag?
_________l / Tag?
Nikotinabusus
ja / nein
Wenn ja, wieviel
_____________/ Tag ?
Wieviel Jahre ?
____________
Wieviel _______ Packs/ Tag
Andere Risikofaktoren ? ja / nein
Wenn ja, welche:
Refluxösophagitis ______Grades
Achalasie
Plummer-Vinson-Syndrom
Z.n. Laugenverätzung
Divertikel
Sklerodermie
ja / nein
ja / nein
ja / nein
ja / nein
ja / nein
ja / nein
Symptome:
1. Dysphagie vor/ nach der Therapie
Grad 0Grad 1 –
Grad 2 –
Grad 3 –
keine Dysphagie, jegliche Nahrungsaufnahme problemlos möglich
Dysphagie für feste Speisen, d.h. es können noch feste Speisen zu sich
genommen werden, allerdings bestehen dabei Schluckbeschwerden
Dysphagie für flüssige Speisen, d.h. schon flüssige Nahrung bereitet
Beschwerden
komplette Dysphagie, keine orale Nahrungsaufnahme mehr möglich
Dysphagiegrad :
Vor Therapie : _______
78
Anhänge
2. Schmerzen:
ja / nein
3. andere klinische Zeichen:
ja / nein
Wenn ja, welche?
2. Hypersalviation
ja / nein
3. Aspiration
ja / nein
4. Sodbrennen
ja / nein
5. Regurgitation von
Schleim / Nahrung
ja / nein
6. Andere Symptome:
_________________________________________________
4. Verschlechterung des Allgemeinzustandes:
Gewichtsverlust:
Wenn ja: _________ kg in ________ Monaten
Ausgangsgewicht : _________ kg
ja / nein
5. Allgemeinbefinden nach Karnofsky – Index. ____________________
Diagnose und Befunde:
Diagnose gestellt am: ____________
Gastroskopiebefund :
vorhanden / nicht vorhanden
1. Aspekt:
Stenose:
Tumor
Erosion
Ulcus
Blutung
ja / nein
ja / nein
ja / nein
ja / nein
ja / nein
2. Ausdehnung:
a.) Lokalisation:
oberes Drittel
mittleres Drittel
unteres Drittel
gastroösophagealer Übergang
Magen / Cardia
ja / nein
ja / nein
ja / nein
ja / nein
ja / nein
b.) Größe: - longitudinale Ausdehnung: von_______cm . bis______cm
transversale Ausdehnung:
¼
der Zirkumferenz
½
der Zirkumferenz
¾
der Zirkumferenz
Gesamte Zirkumferenz
ja / nein
ja / nein
ja / nein
ja / nein
79
Anhänge
Offenes Restlumen:
____________ mm
Passierbar
ja / nein
Histologischer Befund:
vorhanden / nicht vorhanden
Wenn ja:
_________________________________________
Endosonographiebefund: vorhanden / nicht vorhanden
Wenn ja:
_________________________________________
TNM- Stadium:
_________________________________________________________
Falls Metastasen vorhanden, wo ?
Lymphogen: _______________________________________
Hämatogen: _______________________________________
Therapieverfahren:
Operation:
ja / nein
Chemotherapie
ja / nein
Radiotherapie:
ja / nein
Laserung:
ja / nein
Dilatation:
ja / nein
Tubuseinlage:
ja / nein
Sonstiges:
ja / nein
__________________
Datum : _________________
Zeitraum:
Zeitraum:
Zeitraum:
Zeitraum:
Zeitraum:
Zeitraum:
Stenteinlage:
Datum : ____________
Zu welchem Zeitpunkt der Therapie : __________________________________
Stentcharakeristika:
Art des Stents? :
___________________________
Größe des Stents? : ___________________________
Vordilatation notwendig?
ja / nein
Wenn ja, welcher Durchmesser der Bougies? _________ mm
Lage des Stents intraösophageal?:
Obere Begrenzung _____________ cm
Untere Begrenzung ____________ cm
80
Anhänge
Verlauf der Stenteinlage:
Indikation:
Fortgeschrittenes Tumorstadium:
Inoperabilität:
ja/ nein
ja / nein
Aufgrund Tumorausdehnung
ja / nein
Tumorlokalisation:
ja / nein
Aufgrund anderer Gründe:
z.B. Alter:
ja / nein
schlechter AZ:
ja / nein
andere
Kontraindikationen: _______________________________________
Stent bei Anlage durchgängig:
Stent bei Anlage richtig platziert:
ja / nein
ja / nein
Stentkontrolle:
Datum:____________
Stent vollständig entfaltet:
ja / nein
Stentlumen durchgängig:
ja / nein
Wenn ja, welches Lumen ? _____________mm
Nachdilatation notwendig.
ja / nein
Wenn ja, welcher Bougies Durchmesser ? : ___________ mm
3. Komplikationen
Traten Frühkomplikationen bei Anlage auf:
Wenn ja, welche: _____________________________
ja / nein
Komplikationen nach Anlage aufgetreten:
ja / nein
Wenn ja ,welche :
Hängenbleiben von Nahrungsresten.: ja / nein
Datum: ____________
Tumor in Stent eingewachsen:
ja / nein
Datum: ____________
Stentkompression durch Tumor:
ja / nein
Datum: ____________
Stent disloziert:
ja / nein
Datum: ____________
Ösophageale-tracheale Fisteln:
ja / nein
Datum: ____________
Dysphagiegrad: ______
Musste Stent wegen Komplikation (en) entfernt / gewechselt werden? ja / nein
Wenn ja, welche Komplikation: _______________________
Entfernt:
ja / nein
Gewechselt:
ja / nein
81
Anhänge
Verbesserung nach der Stenteinlage:
Besserung der Dysphagie:
ja / nein
Wenn ja,
sofort
ja /nein
welcher Dysphagiegrad: __________
Wenn nein, Besserung nach wieviel Tagen: __________
welcher Dysphagiegrad: __________
Gewicht: ________ kg
Gewichtszunahme:
ja/ nein
wenn ja
________ kg
wenn nein
_______ kg abgenommen
keine Veränderung des Gewichtes ja/nein
In welchem Zeitraum: ___________________
Allgemeinbefinden nach Karnofsky- Index:
Sonstige Maßnahmen:
Anlegen einer PEG-Sonde:
Datum: _______________
ja / nein
Im Todesfall
Todesdatum: _______________
Todesursache: __________________________________________
82
Anhänge
7.5 Fragebogen an die weiterbehandelnden Hausärzte und Klinikärzte
Sehr geehrte/ r Frau/ Herr Dr.
wie schon telefonisch besprochen, erhebt unsere Klinik eine retrospektive
Verlaufskontrolle von Patienten, die in den letzten zehn Jahren in unserem Hause
einen Ösophagusstent erhalten haben. Um die Daten vollständig zu erfassen,
benötigen wir auch Informationen der Hausärzte. Bitte faxen Sie den Bogen, soweit
es für Sie möglich ist, ausgefüllt zurück.
Fehlende Daten:
Patientenname:
Alkoholabusus? _____________________
Wenn ja, wieviel Liter/die und welcher Alkohol ? __________________
Nikotinabusus? _____________________
Wenn ja, wieviel Zigaretten/die und wieviel packyears? ____________
Dysphagiegrad bei Erstdiagnose: ________________
Gewichtsverlust?_____________
Wenn ja, wieviel Kilogramm ?___________________
Diagnose festgestellt am : _____________________
Gastroskopiebefund: __________________________
___________________________________________
Histologischer Befund: ________________________
TNM-Stadium: _______________________________
Wenn Metastasen, an welcher Lokalisation?______________________
Welche Therapieverfahren gab es und
wann?________________________________________________________
Gab es Komplikationen nach der Stenteinlage, wenn ja welche und wann?
__________________________________________________
Dysphagie gebessert nach Stenteinlage?________________________
Mußte Stent entfernt oder neu angelegt werden, wenn ja
wann?________________________________________________________
PEG erhalten, wenn ja wann?________________________________
Patient verstorben? wenn ja, bitte Sterbedatum und Todesursache:
________________________________________________________
Wir danken Ihnen im Voraus für Ihre Mitarbeit.
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Veröffentlichung
Veröffentlichung
Homann N, Noftz MR, Klingenberg-Noftz RD, Ludwig D
Delayed Complications after Placement of Self-Expanding Stents in Malignant
Esophageal Obstruction: Treatment Strategies and Survival Rate
Dig Dis Sci 2008; 53:334-40
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Danksagung
Danksagung
Ich danke Herrn Priv.-Doz. Dr. N. Homann für die Überlassung des Themas, seine
stets ausdauernde Betreuung und Beistand bei der Ausarbeitung und seine
wunderbare Geduld.
Ferner danke ich Frau Priv.-Doz. Dr I. König vom Institut für Medizinische Biometrie
und Statistik des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein/ Campus Lübeck für die
Beratung und teilweise Bearbeitung und Auswertung der statistischen Methoden.
Ich danke meiner Familie und meinen Freunden, die stets an mich geglaubt und
mich immer wieder motiviert haben, die Ausarbeitung abzuschließen.
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