Angelman-Syndrom: Forschungsarbeit und klinische Studie
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Angelman-Syndrom: Forschungsarbeit und klinische Studie Edwin J Weeber, Ph.D. Das UBE3A‐Gen Synaptische Verbindung Injektion eines Virus mit UBE3A direkt ins Gehirn Ergebnis: Gedächtnisprobleme Lernprobleme Probleme mit der synaptischen Kommunikation Möglichkeiten finden, das Angelman‐Syndrom zu behandeln 1. Kann das väterliche Gen aktiviert werden? 2. Kann man das Fehlen von UBE3A wettmachen? A-T C-G AGGTTCTGAAATTCCGCGTTGCTAGCTTGACGTTAGGCCAAACTTGCACGTTAATTGG TCCAAGACTTTAAGGCGCAACGATCGAACTGCAATCCGGTTTGAACGTGCAATTAACC A-T C-G AGGTTCTGAAATTCCGCGTTGCTAGCTTGACGTTAGGCCAAACTTGCACGTTAATTGG TCCAAGACTTTAAGGCGCAACGATCGAACTGCAATCCGGTTTGAACGTGCAATTAACC Transcription machinery Translation machinery AGGTTCTGAAATTCCGCGTTGCTAGCTTGACGTTAGGCCAAACTTGCACGTTAATTGG AACGUCAAGCUAGCAACGCGC Mother’s Gene Transcription machinery Translation machinery UBE3A AGGTTCTGAAATTCCGCGTTGCTAGCTTGACGTTAGGCCAAACTTGCACGTTAATTGG PW AACGUCAAGCUAGCAACGCGC TCCAAGACTTTAAGGCGCAACGATCGAACTGCAATCCGGTTTGAACGTGCAATTAACC AAAUUCCGCGUUGCUAGCUUGACGUUAGGCCAAAC PW AAAUUCCGCGUUGCUAGCUUGACGUUAGGCCAAAC TCCAAGACTTTAAGGCGCAACGATCGAACTGCAATCCGGTTTGAACGTGCAATTAACC AAAUUCCGCGUUGCUAGCUUGACGUUAGGCCAAAC UAGCUUGACGUUAGGCCAAAC AAAUUCCGCGUUGCUAGCUUGAC AAAUUCCGCGUUGCUAGCUUGACGUUAGGCCAAAC UGCAAGUUUGGCCUAACGUCAAGCUAGCAACGCGC AGGTTCTGAAATTCCGCGTTGCTAGCTTGACGTTAGGCCAAACTTGCACGTTAATTGG UBE3A Father’s gene Mothers Gene UBE3A PW deletion mutation alteration Fathers Gene PW UBE3A Paternal Maternal Paternal Maternal CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Mothers Gene CH3 CH3 CH3 PW CH3 deletion mutation alteration Fathers Gene PW CH3 UBE3A UBE3A Topoisomerasehemmer Ben Philpot, Ph.D. Topoisomerase wird für die DNA‐ Replikation / Zellteilung benötigt Arthur L. Beaudet, M.D. ISIS Pharmacueticals UBE3A AGGTTCTGAAATTCCGCGTTGCTAGCTTGACGTTAGGCCAAACTTGCACGTTAATTGG UGCAAGUUUGGCCUAACGUCAAGCUAGCAACGCGC AACGUCAAGCUAGCAACGCGC AAAUUCCGCGUUGCUAGCUUGACGUUAGGCCAAAC TCCAAGACTTTAAGGCGCAACGATCGAACTGCAATCCGGTTTGAACGTGCAATTAACC PW Die Zinkfinger-Technik David Segal, Ph.D. ATT CCG GGT TTC Zinc Finger technology David Segal, Ph.D. Paternal gene UBE3A AGGTTCTGAAATTCCGCGTTGCTAGCTTGACGTTAGGCCAAACTTGCACGTTAATTGG TCCAAGACTTTAAGGCGCAACGATCGAACTGCAATCCGGTTTGAACGTGCAATTAACC PW Virale Methoden Edwin Weeber, Ph.D. Virale Methoden Edwin Weeber, Ph.D. Entdeckung neuer Medikamente Scott Dindot, Ph.D. Edwin Weeber, Ph.D. UBE3A AGGTTCTGAAATTCCGCGTTGCTAGCTTGACGTTAGGCCAAACTTGCACGTTAATTGG TCCAAGACTTTAAGGCGCAACGATCGAACTGCAATCCGGTTTGAACGTGCAATTAACC PW Entdeckung neuer Medikamente Scott Dindot, Ph.D. Edwin Weeber, Ph.D. UBE3A AGGTTCTGAAATTCCGCGTTGCTAGCTTGACGTTAGGCCAAACTTGCACGTTAATTGG TCCAAGACTTTAAGGCGCAACGATCGAACTGCAATCCGGTTTGAACGTGCAATTAACC PW Weitere Methoden, das Angelman‐ Syndrom zu behandeln Kann man das Fehlen von UBE3A wettmachen? Eric Klann, Ph.D. Gary Lynch, Ph.D. Zafar Nawaz, Ph.D. Besserung der Symptome bei der Angelman‐Syndrom‐Maus • • • • • Proteinaustausch. (protein replacement) CaMKII‐Mutation. (CamKII mutation) Natrium‐/Kalium‐ATPase. (Na/K ATPase) Ampakine. Reelin.* *Unveröffentlicht Potenzielle von der FDA genehmigte Medikamente als Therapeutika für das Angelman‐Syndrom Potential FDA Approved Drugs as Therapeutics for Angelman Syndrome Kriterien • Von der FDA genehmigt. • Positive Wirkung bei anderen humanen kognitiven Störungen. • Wirksam in Bereichen, die bei AS verändert sind. • FDA Approved. • Beneficial effects in other human cognitive disorders. • Work on sites shown to be altered in AS. Minocyclin • Anwendung / bzw. klinische Studien zu: o o o o o Schizophrenie Chronische Polyarthritis Huntington‐Krankheit Verletzungen der Wirbelsäule Fragiles‐X‐Syndrom Schizophrenia Rheumatoid Arthritis Huntington's Disease Spinal Cord Injury Fragile X Mental Retardation Minocyclin • Tetrazyklin mit breitem Wirkspektrum • Kann aufgrund seiner Eigenschaften ins Gehirn eindringen • Wird vor allem zur Behandlung von Akne verwendet • Kaum Nebenwirkungen • Seit 1972 in Gebrauch Broad spectrum tetracycline antibiotic Properties allow it to penetrate the brain Primarily used to treat acne Very few side effects Used since 1972 Studienbeginn Woche 1 Studienende Woche 8 Rückkehr Woche 16 Kein Medikament Tägliche Medikamentengabe April 2012 Start 21. September Ende – erste 12 Patienten 24 Patienten / jede Woche 2 Patienten Einarmige Studie: März 2013 Ende Bericht Studienbeginn Woche 1 Studienende Woche 8 Rückkehr Woche 16 Tägliche MedikamentengabeKein Medikament 1. 2. 3. Schlussfolgerungen • Wie das Mausmodell zeigt, ist das Angelman‐Syndrom anscheinend ein biochemischer, kein entwicklungsbezogener Defekt. • Die Besserung des kognitiven Defekts bei ausgewachsenen AS‐ Mäusen deutet darauf hin, dass bei Patienten mit der Diagnose AS eine therapeutische Intervention von Nutzen sein kann. • Therapeutika, die die synaptische Funktion verbessern, können bei der Behandlung von AS von Nutzen sein. Angelman Syndrome, supported by the mouse model, appears to be a biochemical, not a developmental, defect. Recovery of the cognitive defect in adult AS mice suggest that therapeutic intervention may be beneficial for diagnosed AS patients. Therapeutics that enhance synaptic function may be useful in the treatment of AS. Stiftung für Therapeutika für das Angelman-Syndrom NINDS Jerome-Lejeune-Stiftung Danksagung Erasmus-Universität • Ype Elgersma UCLA • Alcino Silva Baylor College of Medicine • Art Beaudet Duke University • Yong-Hui Jiang Texas A&M • Scott Dindot UTSW in Dallas • Joachim Herz, Ph.D. • Uwe Beffert, Ph.D. University of Alabama • J. David Sweatt, Ph.D.
![6.3.1 1-Oxa-spiro[2.5]octan - Institut für Organische Chemie](http://s1.studylibde.com/store/data/001356875_1-96e669e5c88ad586db9f9f199d424d05-300x300.png)
