Arzerra, INN-ofatumumab

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ein ml des Konzentrats enthält 20 mg Ofatumumab.
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Ofatumumab in 5 ml.
Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, hergestellt in einer rekombinanten murinen
Zelllinie (NS0).
Sonstige Bestandteile:
Dieses Arzneimittel enthält 34,8 mg Natrium pro 300 mg Dosis und 232 mg Natrium pro 2.000 mg
Dosis.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).
Klare bis leicht opaleszente, farblose Flüssigkeit. Sichtbare Partikel können vorhanden sein.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Arzerra ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie
(CLL), die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Arzerra sollte nur unter der Anleitung eines in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arztes
verabreicht werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur
Wiederbelebung sofort verfügbar ist.
2
Prämedikation
Eine Prämedikation des Patienten sollte 30 Minuten bis 2 Stunden vor der Infusion von Arzerra nach
folgendem Dosierungsschema erfolgen:
Infusionsnummer
(Dosis)
1 (300 mg)
AntihistaminikumDosis
1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent
Äquivalent
2 (2.000 mg)
100 mg Prednison-Äquivalent
1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent
Äquivalent
3-8 (2.000 mg)
0-100 mg Prednison1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent a)
Äquivalent
Äquivalent
9 (2.000 mg)
100 mg Prednison-Äquivalent
1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent
Äquivalent
10-12 (2.000 mg) 50-100 mg Prednison1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent b)
Äquivalent
Äquivalent
a)
Wenn die zweite Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, kann die Dosis
nach Ermessen des behandelnden Arztes reduziert werden.
Intravenöse KortikosteroidDosis
100 mg Prednison-Äquivalent
Analgetikum-Dosis
b)
Wenn die neunte Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, kann die Dosis
nach Ermessen des behandelnden Arztes reduziert werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Ofatumumab für die erste Infusion und 2.000 mg Ofatumumab
für alle nachfolgenden Infusionen. Das Infusionsschema beinhaltet 8 aufeinanderfolgende Infusionen
im wöchentlichen Abstand, 4 bis 5 Wochen später gefolgt von 4 weiteren Infusionen in monatlichen
Abständen (d. h. alle 4 Wochen).
Erste und zweite Infusion
Die initiale Geschwindigkeit der ersten und zweiten Arzerra-Infusion sollte 12 ml/h betragen.
Während der Infusion sollte die Infusionsgeschwindigkeit alle 30 Minuten verdoppelt werden bis
maximal 200 ml/h (siehe Abschnitt 6.6).
Nachfolgende Infusionen
Wenn die zweite Infusion ohne schwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkungen beendet wurde,
können die verbleibenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 ml/h gestartet und
sollten alle 30 Minuten verdoppelt werden bis maximal 400 ml/h (siehe Abschnitt 6.6).
Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie
Infusionsbedingte Nebenwirkungen können zu langsameren Infusionsgeschwindigkeiten führen.
•
Im Falle leichter bis mittelschwerer Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen und,
nachdem der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat, mit der halben
Infusionsgeschwindigkeit wie zum Zeitpunkt der Unterbrechung erneut begonnen werden.
Wenn die Infusionsgeschwindigkeit vor der Unterbrechung wegen einer Nebenwirkung nicht
über die Anfangsgeschwindigkeit von 12 ml/h erhöht worden ist, sollte die Infusion mit
12 ml/h, der Standard-Infusionsgeschwindigkeit zu Beginn der Infusion, erneut begonnen
werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann entsprechend Standardvorgehensweise, dem
Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit durch den Patienten kontinuierlich erhöht
werden (dabei soll eine Verdoppelung der Geschwindigkeit alle 30 Minuten nicht
überschritten werden).
•
Im Falle einer schwerwiegenden Nebenwirkung sollte die Infusion unterbrochen und,
nachdem der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat, mit einer Infusionsgeschwindigkeit
von 12 ml/h erneut begonnen werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann entsprechend
3
Standardvorgehensweisen, dem Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit für den Patienten
kontinuierlich erhöht werden (dabei soll eine Verdoppelung der Geschwindigkeit alle
30 Minuten nicht überschritten werden).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Arzerra wird bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur
Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bezogen auf das Alter
beobachtet. Basierend auf den verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Älteren ist keine
Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien mit Arzerra bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
durchgeführt. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (KreatininClearance >30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien mit Arzerra bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
durchgeführt. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine
Dosisanpassung benötigen (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Arzerra ist zur intravenösen Infusion und muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe
Abschnitt 6.6).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Ofatumumab oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Infusionsreaktionen
Arzerra wurde mit Infusionsreaktionen in Verbindung gebracht, die zu einer vorübergehenden
Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führten. Eine Prämedikation kann die
Infusionsreaktionen abschwächen, diese können dennoch, vorwiegend während der ersten Infusion,
auftreten. Infusionsreaktionen können anaphylaktoide Ereignisse, kardiale Ereignisse, Schüttelfrost,
Husten, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Durchfall, Dyspnoe, Fatigue, Hautrötung, Bluthochdruck,
Hypotonie, Übelkeit, Schmerzen, Fieber, Hautausschlag und Nesselsucht beinhalten. Auch bei einer
Prämedikation wurde über schwerwiegende Reaktionen einschließlich des Zytokin-FreisetzungsSyndroms nach Anwendung von Ofatumumab berichtet. Beim Auftreten schwerer Infusionsreaktionen
muss die Infusion von Arzerra sofort unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet
werden (siehe Abschnitt 4.2).
Infusionsreaktionen treten häufiger am ersten Tag der Infusion auf mit der Tendenz, sich bei den
nachfolgenden Infusionen abzuschwächen. Patienten mit einer verringerten Lungenfunktion in der
Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen durch schwere Reaktionen
und sollten daher während der Infusion von Ofatumumab engmaschig überwacht werden.
Tumorlysesyndrom
Bei Patienten mit CLL kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) bei Anwendung von Ofatumumab
auftreten. Risikofaktoren für TLS beinhalten eine hohe Tumorlast, hohe Konzentrationen
zirkulierender Zellen (≥ 25.000/mm3), Hypovolämie, Niereninsuffizienz, erhöhte Harnsäurewerte vor
Beginn der Behandlung und erhöhte Laktat-Dehydrogenase-Werte. Das TLS-Management beinhaltet
eine Korrektur von Elektrolytstörungen, Überwachung der Nierenfunktion, Aufrechterhaltung eines
ausgeglichenen Flüssigkeitshalts und unterstützende Maßnahmen.
4
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Bei CLL-Patienten, die eine zytotoxische Pharmakotherapie, einschließlich Ofatumumab, erhalten
hatten, wurde über progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML) und Todesfälle berichtet.
Die Diagnose einer PML sollte bei jedem Arzerra-Patienten in Betracht gezogen werden, der über ein
erstmaliges Auftreten oder über Veränderungen vorbestehender neurologischer Anzeichen und
Symptome berichtet. Wenn die Diagnose einer PML vermutet wird, sollte Arzerra abgesetzt und eine
Überweisung an einen Neurologen in Betracht gezogen werden.
Immunisierung
Die Sicherheit einer Impfung mit Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen während der Behandlung mit
Ofatumumab und die Fähigkeit, eine primäre oder Langzeit-Immunantwort zu generieren, wurde nicht
untersucht. Durch B-Zell-Depletion kann die Immunantwort auf eine Impfung verringert sein. Wegen
des Infektionsrisikos sollte die Gabe von Lebend-Impfstoffen während und nach der Behandlung
vermieden werden, bis sich die B-Zellwerte normalisiert haben. Das Risiko und der Nutzen einer
Impfung der Patienten während der Behandlung mit Ofatumumab sollte wohl überlegt werden.
Hepatitis B
Unter der Behandlung mit Ofatumumab können Hepatitis B (HBV)-Infektionen und Reaktivierungen
einschließlich tödlich verlaufender Fälle auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit Arzerra sollten
Patienten auf ein hohes Risiko für eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Hepatitis B-Träger
sollten während der Behandlung mit Ofatumumab und nach der letzten Infusion für weitere 6 bis
12 Monate engmaschig auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer aktiven HBVInfektion sein könnten, überwacht werden. Bei Patienten, die eine Virushepatitis entwickeln, sollte
Arzerra abgesetzt und angemessene Behandlungsmaßnahmen sollten eingeleitet werden. Es liegen
keine ausreichenden Daten zur Sicherheit einer Gabe von Ofatumumab bei Patienten mit aktiver
Hepatitis vor.
Herz-Kreislauf-System
Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden.
Arzerra sollte bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen kardialen Arrhythmien abgesetzt
werden.
Darmobstruktion
Über Darmobstruktionen wurde bei Patienten, die eine Therapie mit gegen CD20 gerichteten
monoklonalen Antikörpern einschließlich Ofatumumab erhalten hatten, berichtet. Patienten mit
Bauchschmerzen, besonders wenn diese frühzeitig während einer Ofatumumab-Therapie auftreten,
sollten untersucht und eine angemessene Behandlung sollte eingeleitet werden.
Laboruntersuchungen
Da Ofatumumab an alle CD20-positiven (malignen oder nicht-malignen) Lymphozyten bindet, sollte
während der Ofatumumab-Therapie das große Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl in
regelmäßigen Abständen, besonders häufig jedoch bei Patienten, die Zytopenien entwickeln, erhoben
werden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 34,8 mg Natrium pro 300 mg Dosis und 232 mg Natrium pro 2.000 mg
Dosis. Dies sollte bei Patienten, die auf einer natriumarmen Diät sind, in Betracht gezogen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Obwohl keine formellen Interaktionsstudien mit Arzerra durchgeführt wurden, sind keine klinisch
signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.
Die Wirksamkeit von Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen kann durch Ofatumumab beeinträchtigt
werden. Daher sollte eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel mit Ofatumumab vermieden werden.
5
Wenn eine zeitgleiche Gabe für unvermeidbar gehalten wird, muss der Nutzen gegen die Risiken einer
Impfung bei Patienten unter einer Ofatumumab-Therapie abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ofatumumab bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche
Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ofatumumab sollte nicht
Schwangeren verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter übersteigt das
mögliche Risiko für das ungeborene Kind.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 12 Monate nach der letzten Behandlung mit
Ofatumumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ofatumumab in die Muttermilch übergeht, jedoch werden humane IgGGlobuline in die Muttermilch sezerniert. Die Sicherheit einer Anwendung von Ofatumumab in der
Stillzeit ist nicht bekannt. Der Übergang von Ofatumumab in die Muttermilch wurde nicht in
tierexperimentellen Studien untersucht. Veröffentliche Daten deuten darauf hin, dass das Stillen von
Neugeborenen und Kleinkindern nicht zu einer wesentlichen Aufnahme dieser mütterlichen
Antikörper in den Blutkreislauf führt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen
werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ofatumumab und danach für weitere 12 Monate
unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Ofatumumab auf die Fertilität vor. Die Wirkung auf die
männliche und weibliche Fertilität wurde nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Auf Basis der Pharmakologie von Ofatumumab ist ein nachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nicht
zu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Ofatumumab
sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die
Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden (siehe
Abschnitt 4.8).
4.8
Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Ofatumumab wurde bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL in zwei
offenen Studien untersucht. In die Zulassungsstudie Hx-CD20-406 wurden 223 Patienten
eingeschlossen, die eine initiale Dosis von 300 mg mit 7 nachfolgenden Infusionen von 2.000 mg im
wöchentlichen Abstand, 5 Wochen später gefolgt von 4 weiteren Infusionen von 2.000 mg in
monatlichen Abständen, erhielten. Die zweite Studie (Hx-CD20-402) war eine Dosis-Findungsstudie,
in der Patienten in 3 Kohorten (3 Patienten, 3 Patienten, 27 Patienten) eine initiale Dosis von 100 mg,
300 mg oder 500 mg, eine Woche später gefolgt von 3 weiteren Infusionen von 500 mg, 1.000 mg
bzw. 2.000 mg Ofatumumab in wöchentlichem Abstand erhielten. Die berichten Nebenwirkungen
stammen von den endgültigen Daten der initialen Dosis-Findungsstudie und der finalen Analyse der
Studie Hx-CD20-406.
Nebenwirkungen sind unten nach MedDRA-Organsystemklasse und Häufigkeit aufgelistet. Sehr
häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
6
nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach
abnehmendem Schweregrad angegeben.
MedDRA
Sehr häufig
Organsystemklasse
Infektionen und
Infektion der
parasitäre Erkrankungen unteren
Atemwege
einschließlich
Pneumonie,
Infektion der
oberen Atemwege
Häufig
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Febrile Neutropenie,
Thrombozytopenie,
Leukopenie
Agranulozytose,
Koagulopathie,
Erythroblastopenie,
Lymphopenie
Anaphylaktoide Reaktionen,
Überempfindlichkeit
Anaphylaktischer
Schock
Tumorlysesyndrom
Neutropenie,
Anämie
Erkrankungen des
Immunsystems
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Herzerkrankungen
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Haut
und des
Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Hautausschlag
Gelegentlich
Sepsis einschließlich
neutropenische Sepsis und
septischer Schock, HerpesVirus-Infektion, Infektion der
Harnwege
Tachykardie
Hypotonie, Bluthochdruck
Bronchospasmus, Hypoxie,
Dyspnoe, Brustbeschwerden,
Schmerzen im NasenRachen-Raum, Husten,
verstopfte Nase
Dünndarmobstruktion,
Durchfall, Übelkeit
Nesselsucht, Juckreiz,
Hautrötung
Rückenschmerzen
Zytokin-FreisetzungsSyndrom, Fieber, Rigor,
Schüttelfrost, Hyperhidrose,
Fatigue
Infusionsreaktionen: In der Zulassungsstudie (Hx-CD20-406) traten Infusionsreaktionen bei 43% der
Patienten am Tag der ersten Infusion (300 mg), bei 31% am Tag der zweiten Infusion (2.000 mg) und
weniger häufig während der nachfolgenden Infusionen auf (siehe Abschnitt 4.4).
Infektionen: Bei insgesamt 162 Patienten (73%) der 223 in die Zulassungsstudie eingeschlossenen
Patienten traten bakterielle, virale oder Pilz-Infektionen auf; bei 64 (29%) der 223 Patienten traten
Infektionen vom Grad ≥3 auf. Bei einundzwanzig (9%) der 223 Patienten verlief die Infektion letal.
Der Anteil der letal verlaufenden Infektionen in der Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Gruppe
betrug 14%.
Neutropenie: Von 154 Patienten mit normaler (Grad 0) Neutrophilenzahl zu Beginn der Behandlung
hatten 44 Patienten während der Studie (29%) mindestens eine neutropenische Episode vom Grad 3
und 22 Patienten (14%) mindestens eine neutropenische Episode vom Grad 4. Ebenso hatten von den
60 Patienten in der Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Gruppe mit normaler (Grad 0)
Neutrophilenzahl zu Beginn der Behandlung 18 Patienten (30%) während der Studie mindestens eine
7
neutropenische Episode vom Grad 3, und 5 Patienten (8%) hatten mindestens eine neutropenische
Episode vom Grad 4. Bei einigen Patienten trat erstmals eine Neutropenie vom Grad 4 mit einer Dauer
von > 2 Wochen auf.
4.9
Überdosierung
Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC10
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur
wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
Wirkmechanismus
Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG1), der spezifisch an ein bestimmtes
Epitop bindet, das beide extrazelluläre Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die große,
umfasst. Das CD20-Molekül ist ein transmembranäres Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom
Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium und auf B-Zell-Tumoren exprimiert wird. B-Zelltumore
umfassen die CLL (im Allgemeinen mit niedrigerer CD20-Expression assoziiert) und Non-HodgkinLymphome (von denen > 90% eine starke CD20-Expression aufweisen). Das CD20-Molekül wird
nicht von der Zelloberfläche abgelöst und wird nach Antikörperbindung nicht internalisiert.
Die Bindung von Ofatumumab an das CD20-Epitop proximal zur Membran induziert die Anziehung
und Aktivierung des Komplement-Systems auf der Zelloberfläche, die die Komplement-abhängige
Zytotoxizität auslöst und zu einer Lyse der Tumorzellen führt. Ofatumumab zeigte eine relevante Lyse
von Zellen mit hohem Expressionsgrad an Komplement-Deaktivierungsmolekülen. Weiterhin wurde
für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20Expression als auch von Rituximab-resistenten Zellen induziert. Zusätzlich ermöglicht die Bindung
von Ofatumumab die Attraktion von natürlichen Killerzellen und damit die Zelltod-Induktion durch
eine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen fielen die peripheren B-Zell-Zahlen nach
der ersten Infusion mit Ofatumumab ab. Bei Patienten mit refraktärer CLL betrug der mediane Abfall
der B-Zell-Zahlen 22% nach der ersten Infusion und 92% nach der achten Infusion. Die peripheren BZell-Zahlen blieben während der verbleibenden Therapie bei den meisten Patienten niedrig und
erholten sich dann allmählich (der mediane Abfall der B-Zell-Zahlen lag 3 Monate nach Ende der
Ofatumumab-Therapie immer noch um 69% unter dem Ausgangswert).
Immunogenität
Therapeutische Proteine wie Ofatumumab besitzen ein Immunogenitätspotenzial; die Bildung von
Anti-Ofatumumab-Antikörpern kann jedoch vermindert sein, da Ofatumumab ein humaner Antikörper
ist, der B-Zellen bei bereits immunkompromittierten CLL-Patienten depletiert.
In der Zulassungsstudie (Hx-CD20-406) wurden Serumproben von 180 mit Ofatumumab behandelten
CLL-Patienten auf Anti-Ofatumumab-Antikörper untersucht. Keine Anti-Ofatumumab-Antikörper
wurden bei den 82 Patienten gefunden, die hinreichend niedrige zirkulierende OfatumumabKonzentrationen hatten, um diese Analyse zu ermöglichen (81 dieser Patienten erhielten mindestens 8
Infusionen und 61 dieser Patienten alle 12 Infusionen).
8
Klinische Studien
Die klinische Wirksamkeit von Ofatumumab wurde durch die Zulassungsstudie Hx-CD20-406
(einarmig, offen, multizentrisch) und die unterstützende Studie Hx-CD20-402 (offen, Dosis-Findung,
multizentrisch) belegt.
Hx-CD20-406
Arzerra wurde 223 CLL-Patienten als Monotherapie verabreicht. Das mediane Alter der Patienten
betrug 64 Jahre (Spanne: 41 bis 87 Jahre), die Mehrzahl war männlichen Geschlechts (73%) und
kaukasischer Abstammung (96%). Die Patienten hatten im Median 5 Vortherapien erhalten,
einschließlich Rituximab (57%). Von diesen 223 Patienten waren 95 Patienten refraktär auf
Fludarabin und Alemtuzumab (definiert anhand des Versagens, mindestens eine partielle Remission
mit Fludarabin oder Alemtuzumab zu erzielen, oder des Fortschreitens der Erkrankung innerhalb von
6 Monaten nach der letzten Dosis von Fludarabin oder Alemtuzumab). Zytogenetische Ausgangsdaten
(FISH) sind von 209 Patienten verfügbar. 36 Patienten wiesen einen normalen Karyotyp auf, bei
174 Patienten wurden chromosomale Aberrationen gefunden; 47 Patienten wiesen eine 17p-Deletion
auf, 73 Patienten eine 11q-Deletion, 23 Patienten eine Trisomie 12q und 31 Patienten eine 13qDeletion als einzige Aberration.
Die Gesamtansprechrate betrug 49% bei Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Patienten (siehe
Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten der Studie in Tabelle 1). Patienten, die eine
vorangegangene Rituximab-Therapie, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen
Arzneimitteln, erhalten hatten, sprachen auf die Behandlung mit Ofatumumab mit einer ähnlichen
Häufigkeit an wie die Patienten, die keine vorangegangene Rituximab-Therapie erhalten hatten.
Tabelle 1. Zusammenfassung des Ansprechens auf Arzerra bei CLL-Patienten
Auf Fludarabin und Alemtuzumab
refraktäre Patienten
n = 95
(Primärer) Endpunkt 1
Gesamtansprechrate
Ansprechen, n (%)
95,3% KI (%)
Ansprechrate bei Patienten mit vorangegangener
Rituximab-Therapie
Ansprechen, n (%)
95% KI (%)
Ansprechrate bei Patienten mit chromosomalen
Anomalitäten
17p-Deletion
Ansprechen, n (%)
95% KI (%)
11p-Deletion
Ansprechen, n (%)
95% KI (%)
Medianes Gesamtüberleben
Monate
95% KI
Progressionsfreies Überleben
Monate
95% KI
Mediane Dauer des Ansprechens
Monate
95% KI
47 (49)
39; 60
25/56 (45)
31; 59
10/27 (37)
19; 58
15/32 (47)
29; 65
13,9
9,9;18,6
4,6
3,9; 6,3
5,5
3,7; 7,2
9
Mediane Zeitdauer bis zur nächsten CLL-Therapie
Monate
8,5
95% KI
7,2; 9,9
1
Das Gesamtansprechen wurde durch einen unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des
Ansprechens nach den Richtlinien der 1996iger Arbeitsgruppe des nationalen Krebsinstituts für CLL
(National Cancer Institute Working Group, NCIWG) bewertet.
Verbesserungen wurden auch in einzelnen Komponenten der NCIWG-Ansprechkriterien gezeigt.
Diese beinhalteten mit konstitutionellen Symptomen, Lymphadenopathie, Organomegalie oder
Zytopenien assoziierte Verbesserungen (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2. Zusammenfassung der klinischen Verbesserungen mit einer Mindestdauer von 2 Monaten
bei Patienten mit Anomalitäten zu Behandlungsbeginn
Patienten mit Nutzen/Patienten mit Anomalitäten zu
Behandlungsbeginn (%)
Auf Fludarabin und Alemtuzumab refraktäre
Patienten
Wirksamkeitsendpunkt oder hämatologischer
Parametera
Lymphozytenzahl
≥50% Abfall
49/71 (69)
9
Normalisierung (≤4x10 /l)
36/71 (51)
Vollständige Rückbildung der konstitutionellen
21/47 (45)
Symptomeb
Lymphadenopathiec
51/88 (58)
≥50%ige Verbesserung
Vollständige Rückbildung
17/88 (19)
Splenomegalie
27/47 (57)
≥50%ige Verbesserung
Vollständige Rückbildung
23/47 (49)
Hepatomegalie
14/24 (58)
≥50%ige Verbesserung
Vollständige Rückbildung
11/24 (46)
Hämoglobin-Ausgangswert <11 g/dl bis
12/49 (24)
>11 g/dl nach Ausgangswert
Ausgangs-Thrombozytenzahl ≤100x109/l bis
19/50 (38)
9
>50%iger Anstieg oder >100x10 /l nach
Ausgangswert
Neutrophilen-Ausgangswert <1x109/l bis
1/17 (6)
>1,5x109/l
a
Patientenvisiten vom Tag der ersten Transfusion, Behandlung mit Erythropoetin oder
Behandlung mit Wachstumsfaktoren wurden ausgeschlossen. Bei Patienten mit fehlenden
Ausgangswerten wurden stattdessen die letzten Voruntersuchungs-/unplanmäßigen Daten genommen.
b
Eine vollständige Rückbildung konstitutioneller Symptome (Fieber, Nachtschweiß‚ Fatigue,
Gewichtsverlust) ist definiert als Vorhandensein beliebiger Symptome vor Beginn der Behandlung,
gefolgt vom Verschwinden aller Symptome.
c
Lymphadenopathien, gemessen anhand der Summe der Produkte der größten Durchmesser
(SPD), wurde mittels physikalischer Untersuchung bestimmt.
Ferner wurde Arzerra einer Gruppe von Patienten (n=112) mit deutlicher Lymphknotenvergrößerung
(definiert als Vorhandensein mindestens eines Lymphknotens > 5cm) gegeben, die ebenfalls
Fludarabin-refraktär waren. Die Gesamt-Ansprechrate in dieser Gruppe betrug 43% (95,3% KI: 33%,
53%). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate (95% KI: 4,6; 6,4) und das
mediane Gesamtüberleben 17,4 Monate (95% KI: 15,0; 24,0). Bei Patienten mit vorausgegangener
Rituximab-Therapie betrug die Ansprechrate 38% (95% KI: 23%; 61%). Auch bei diesen Patienten
trat bezogen auf die Wirksamkeitsendpunkte und hämatologischen Parameter eine vergleichbare
10
klinische Besserung auf wie bei Patienten, die sowohl Fludarabin- als auch Alemtuzumab-refraktär
waren.
Zusätzlich wurde eine Gruppe von Patienten (n=16), die Fludarabin nicht vertragen/für Fludarabin
nicht geeignet waren und/oder die eine Behandlung mit Alemtuzumab nicht vertragen hatten, mit
Arzerra behandelt. Die Gesamt-Ansprechrate in dieser Gruppe betrug 63% (95,3% KI: 35%, 85%).
Hx-CD20-402
Eine Dosis-Findungs-Studie wurde an 33 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL
durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 27 bis 82 Jahre), die
Mehrzahl war männlichen Geschlechts (58%) und alle waren kaukasischer Abstammung. Die
Behandlung mit Ofatumumab (wenn als 4 Infusionen in wöchentlichem Abstand gegeben) führte zu
einer objektiven Ansprechrate von 50% in der höchsten Dosis-Gruppe (erste Dosis: 500 mg; zweite,
dritte und vierte Dosis: 2.000 mg) und beinhaltete 12 partielle Remissionen und eine partielle noduläre
Remission. In der höchsten Dosis-Gruppe betrug die mediane Zeit bis zur Progression 15,6 Wochen
(95% KI: 15 bis 22,6 Wochen) in der gesamten analysierten Population, und 23 Wochen (KI: 20 bis
31,4 Wochen) bei ansprechenden Patienten. Die Dauer des Ansprechens betrug 16 Wochen (KI: 13,3
bis 19,0 Wochen) und die Zeit bis zur nächsten CLL-Therapie 52,4 Wochen (KI: 36,9 - nicht
abschätzbar).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Arzerra eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation chronische
lymphatische Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern
und Jugendlichen).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Ofatumumab wird als intravenöse Infusion verabreicht; daher sind Daten zur Resorption nicht
zutreffend. Maximale Serumkonzentrationen von Ofatumumab wurden im Allgemeinen zum oder
kurz nach Ende der Infusion beobachtet. Pharmakokinetische Daten sind von 146 Patienten mit
refraktärer CLL verfügbar. Der mittlere geometrische Cmax-Wert betrug 63 μg/ml nach der ersten
Infusion (300 mg), nach der achten wöchentlichen Infusion (siebte Infusion von 2.000 mg) betrug er
1.482 μg/ml und der mittlere geometrische AUC(0-∞)-Wert 674.463 μg.h/ml; nach der zwölften
Infusion (vierte Infusion von 2.000 mg im monatlichen Abstand) betrug der mittlere geometrische
Cmax-Wert 881 μg/ml und der mittlere geometrische AUC(0-∞)-Wert 265.707 μg.h/ml.
Verteilung
Ofatumumab besitzt ein kleines Verteilungsvolumen, wobei die mittleren Vss-Werte über die Studien,
Dosis-Stufen und Zahl der Infusionen hinweg zwischen 1,7 und 5,1 l schwanken.
Metabolismus
Ofatumumab ist ein Protein, für das der zu erwartende Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen
Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme besteht.
Klassische Biotransformationsstudien wurden nicht durchgeführt.
Elimination
Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: ein zielunabhängiger Weg wie bei anderen IgGMolekülen und ein zielvermittelter Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht.
Nach der ersten Ofatumumab-Infusion trat eine schnelle und anhaltende Depletion von CD20+-BZellen auf, die eine verringerte Zahl von CD20+-Zellen für die Bindung weiterer Antikörper bei den
nachfolgenden Infusionen hinterließ. Als Ergebnis waren die Clearance-Werte von Ofatumumab nach
späteren Infusionen im Vergleich zur ersten Infusion geringer und die Halbwertszeiten signifikant
verlängert; bei wöchentlichen Infusionen stiegen die AUC- und Cmax–Werte stärker an als auf Basis
der nach den Daten der Erstinfusion zu erwarteten Akkumulation.
11
Über die Studien an Patienten mit CLL hinweg betrugen die mittleren Werte für die Clearance und die
Halbwertszeit 64 ml/h (Streubreite 4,3 bis 1.122 ml/h) bzw. 1,3 Tage (Streubreite 0,2 bis 6,0 Tage)
nach der ersten Infusion, 8,5 ml/h (Streubreite 1,3 bis 41,5 ml/h) bzw. 11,5 Tage (Streubreite 2,3 bis
30,6 Tage) nach der vierten Infusion, 9,5 ml/h (Streubreite 2,2 bis 23,7 ml/h) bzw. 15,8 Tage
(Streubreite 8,8 bis 61,5 Tage) nach der achten Infusion und 10,1 ml/h (Streubreite 3,3 bis 23,6 ml/h)
bzw. 13,9 Tage (Streubreite 9,0 bis 29,2 Tage) nach der zwölften Infusion.
Ältere Patienten (ab einem Alter von 65 Jahren)
In einer populationskinetischen Analyse bei Patienten im Alter von 21 bis 86 Jahren wurde über die
Studien hinweg gefunden, dass das Alter kein signifikanter Faktor für die Pharmakokinetik von
Ofatumumab darstellt.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen vor.
Geschlecht
In einer Analyse über die Studien hinweg hatte das Geschlecht einen mäßigen (14 bis 25%) Einfluss
auf die Pharmakokinetik von Ofatumumab, wobei höhere Cmax- und AUC-Werte bei weiblichen
Patienten beobachtet wurden (in dieser Analyse waren 41% der Patienten weiblich und 59%
männlich); diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosisanpassung wird nicht
empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Populationsanalyse bei Patienten mit einer berechneten Ausgangs-Kreatinin-Clearance
zwischen 33 und 287 ml/min über die Studien hinweg wurde gefunden, dass die berechnete KreatininClearance zu Beginn der Behandlung keinen signifikanten Faktor für die Pharmakokinetik von
Ofatumumab darstellt. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (KreatininClearance >30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen keine pharmakokinetischen
Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) vor.
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. IgG1Moleküle wie Ofatumumab werden durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut,
deren Vorkommen nicht auf das Lebergewebe beschränkt ist; deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die
Leberfunktion einen Einfluss auf die Elimination von Ofatumumab hat.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Daten lassen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affen führte zu der erwarteten Depletion der
peripheren B-Zellen und der B-Zellen im lymphatischen Gewebe ohne damit assoziierte
toxikologische Befunde. Wie erwartet wurde eine Verminderung der über IgG vermittelten
Immunantwort auf Keyhole-Limpet-Hämocyanin beobachtet, es wurde aber kein Einfluss auf
verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen gefunden. Bei wenigen Tieren trat eine verstärkte
Zerstörung der roten Blutkörperchen auf, vermutlich als Folge von gegen den Wirkstoff gerichteten
Affen-Antikörpern, die die roten Blutkörperchen umhüllten. Ein bei diesen Affen beobachteter
dementsprechender Anstieg der Retikulozytenzahl deutet auf eine regenerative Antwort im
Knochenmark hin.
Nach intravenöser Verabreichung von 100 mg/kg Ofatumumab einmal wöchentlich an trächtigen
Javaneraffen an den Tagen 20 bis 50 der Gestation wurden keine maternale oder fetale Toxizität oder
Teratogenität gefunden. Am Tag 100 der Gestation wurde in Übereinstimmung mit der
pharmakologischen Wirkung von Ofatumumab eine B-Zell-Depletion im fetalen Nabelschnurblut und
in der fetalen Milz beobachtet. Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden nicht
durchgeführt. Eine postnatale Besserung konnte daher nicht gezeigt werden.
12
Da Ofatumumab ein monoklonaler Antikörper ist, wurden mit Ofatumumab keine Untersuchungen zur
Genotoxizität und Karzinogenität durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Arginin
Essigsäure, Natriumsalz (E262)
Natriumchlorid
Polysorbat 80 (E433)
Edetinsäure, Dinatriumsalz (E386)
Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Durchstechflasche
2 Jahre.
Verdünnte Infusion
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusion wurde für 48 Stunden bei
Raumtemperatur (weniger als 25 °C) gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung unmittelbar nach der Zubereitung
verwendet werden. Falls diese nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und
-bedingungen bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise
24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat
unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Kühl lagern und transportieren (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zu den Lagerbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit latexfreiem Bromobutyl-Gummistopfen und
Aluminiumversiegelung, die 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten.
Arzerra ist in Packungen zu 3 Durchstechflaschen mit zwei Erweiterungsbestecken erhältlich.
13
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Da Arzerra Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kein Konservierungsmittel enthält, sollte
die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die verdünnte Infusionslösung muss
innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung verwendet werden. Nicht verbrauchte Lösung ist nach
diesem Zeitraum zu verwerfen.
•
Vor Verdünnung von Arzerra
Überprüfung des Arzerra-Konzentrats vor der Verdünnung auf Teilchen und Verfärbung.
Ofatumumab sollte eine farblose Lösung sein. Bei Verfärbung darf das Arzerra-Konzentrat nicht
verwendet werden.
Zur Überprüfung darf die Durchstechflasche mit Ofatumumab nicht geschüttelt werden.
Das Konzentrat kann eine geringe Menge sichtbarer, durchscheinender bis weißer, amorpher
Ofatumumab-Teilchen enthalten. Diese Teilchen können mittels der als Teil des Erweiterungsbestecks
mitgelieferten Filter entfernt werden.
•
Wie ist die Infusionslösung zu verdünnen?
Das Arzerra-Konzentrat muss mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) zur Injektion vor der
Anwendung steril verdünnt werden.
300 mg Dosis – Es sind 3 Durchstechflaschen zu verwenden (gesamt 15 ml, 5 ml pro
Durchstechflasche):
-
vor der Anwendung sind 15 ml von einem 1.000 ml-Beutel mit 0,9%iger NatriumchloridLösung (9 mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und zu verwerfen;
-
von jeder der 3 Durchstechflaschen sind 5 ml des Ofatumumab-Konzentrats zu entnehmen und
in einen 1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren;
-
Nicht schütteln, Mischen der verdünnten Lösung durch behutsames Umdrehen des Beutels.
•
Wie ist die verdünnte Lösung zu verabreichen?
Arzerra darf nicht als intravenöse Stoßinjektion oder Bolus verabreicht werden. Die Verabreichung
sollte über eine intravenöse Infusionspumpe unter Verwendung des mitgelieferten 0,2 µm-In-LineFilters in den Erweiterungsbestecken erfolgen. Die In–Line-Filter müssen während der gesamten
Infusion verwendet werden.
Die Infusion muss innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung abgeschlossen sein. Nicht
verbrauchte Lösung ist nach diesem Zeitraum zu verwerfen.
Arzerra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit anderen Arzneimitteln oder intravenös
zu verabreichenden Lösungen in einer Infusion verabreicht werden. Um dies zu vermeiden, müssen
Infusionsschläuche vor und nach der Verabreichung von Ofatumumab mit 0,9%iger NatriumchloridLösung (9 mg/ml) zur Injektion ausgespült werden.
14
Die erste und zweite Infusion soll über 6,5 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren
Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden:
Infusionen 1 und 2: Schema
Zeit (min)
0 – 30
31 – 60
61 – 90
91 – 120
121 +
ml/Stunde
12
25
50
100
200
Wenn die zweite Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, sollten die
verbleibenden Infusionen (3 bis 12) über 4 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren
Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden.
Infusionen 3 bis 12: Schema
Zeit (min)
0 – 30
31 – 60
61 – 90
91 – 120
121 +
ml/Stunde
25
50
100
200
400
Wenn eine Nebenwirkung beobachtet wird, sollte die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden
(siehe Abschnitt 4.2).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Glaxo Group Ltd
Glaxo Wellcome House
Berkeley Avenue
Greenford
Middlesex
UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/10/625/001
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der erstmaligen Zulassung: 19.04.2010
Datum der letzten Verlängerung: 21.04.2011
10.
STAND DER INFORMATION
15
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
16
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ein ml des Konzentrats enthält 20 mg Ofatumumab.
Jede Durchstechflasche enthält 1.000 mg Ofatumumab in 50 ml.
Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, hergestellt in einer rekombinanten murinen
Zelllinie (NS0).
Sonstige Bestandteile:
Dieses Arzneimittel enthält 34,8 mg Natrium pro 300 mg Dosis und 232 mg Natrium pro 2.000 mg
Dosis.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).
Klare bis leicht opaleszente, farblose Flüssigkeit. Sichtbare Partikel können vorhanden sein.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Arzerra ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie
(CLL), die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Arzerra sollte nur unter der Anleitung eines in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arztes
verabreicht werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur
Wiederbelebung sofort verfügbar ist.
17
Prämedikation
Eine Prämedikation des Patienten sollte 30 Minuten bis 2 Stunden vor der Infusion von Arzerra nach
folgendem Dosierungsschema erfolgen:
Infusionsnummer
(Dosis)
1 (300 mg)
AntihistaminikumDosis
1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent
Äquivalent
2 (2.000 mg)
100 mg Prednison-Äquivalent
1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent
Äquivalent
3-8 (2.000 mg)
0-100 mg Prednison1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent a)
Äquivalent
Äquivalent
9 (2.000 mg)
100 mg Prednison-Äquivalent
1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent
Äquivalent
10-12 (2.000 mg) 50-100 mg Prednison1.000 mg Paracetamol- 10 mg CetirizinÄquivalent b)
Äquivalent
Äquivalent
a)
Wenn die zweite Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, kann die Dosis
nach Ermessen des behandelnden Arztes reduziert werden.
Intravenöse KortikosteroidDosis
100 mg Prednison-Äquivalent
Analgetikum-Dosis
b)
Wenn die neunte Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, kann die Dosis
nach Ermessen des behandelnden Arztes reduziert werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Ofatumumab für die erste Infusion und 2.000 mg Ofatumumab
für alle nachfolgenden Infusionen. Das Infusionsschema beinhaltet 8 aufeinanderfolgende Infusionen
im wöchentlichen Abstand, 4 bis 5 Wochen später gefolgt von 4 weiteren Infusionen in monatlichen
Abständen (d. h. alle 4 Wochen).
Erste und zweite Infusion
Die initiale Geschwindigkeit der ersten und zweiten Arzerra-Infusion sollte 12 ml/h betragen.
Während der Infusion sollte die Infusionsgeschwindigkeit alle 30 Minuten verdoppelt werden bis
maximal 200 ml/h (siehe Abschnitt 6.6).
Nachfolgende Infusionen
Wenn die zweite Infusion ohne schwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkungen beendet wurde,
können die verbleibenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 ml/h gestartet und
sollten alle 30 Minuten verdoppelt werden bis maximal 400 ml/h (siehe Abschnitt 6.6).
Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie
Infusionsbedingte Nebenwirkungen können zu langsameren Infusionsgeschwindigkeiten führen.
•
Im Falle leichter bis mittelschwerer Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen und,
nachdem der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat, mit der halben
Infusionsgeschwindigkeit wie zum Zeitpunkt der Unterbrechung erneut begonnen werden.
Wenn die Infusionsgeschwindigkeit vor der Unterbrechung wegen einer Nebenwirkung nicht
über die Anfangsgeschwindigkeit von 12 ml/h erhöht worden ist, sollte die Infusion mit
12 ml/h, der Standard-Infusionsgeschwindigkeit zu Beginn der Infusion, erneut begonnen
werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann entsprechend Standardvorgehensweise, dem
Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit durch den Patienten kontinuierlich erhöht
werden (dabei soll eine Verdoppelung der Geschwindigkeit alle 30 Minuten nicht
überschritten werden).
•
Im Falle einer schwerwiegenden Nebenwirkung sollte die Infusion unterbrochen und,
nachdem der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat, mit einer Infusionsgeschwindigkeit
von 12 ml/h erneut begonnen werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann entsprechend
18
Standardvorgehensweisen, dem Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit für den Patienten
kontinuierlich erhöht werden (dabei soll eine Verdoppelung der Geschwindigkeit alle
30 Minuten nicht überschritten werden).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Arzerra wird bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur
Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bezogen auf das Alter
beobachtet. Basierend auf den verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Älteren ist keine
Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien mit Arzerra bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
durchgeführt. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (KreatininClearance >30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien mit Arzerra bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
durchgeführt. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine
Dosisanpassung benötigen (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Arzerra ist zur intravenösen Infusion und muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe
Abschnitt 6.6).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Ofatumumab oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Infusionsreaktionen
Arzerra wurde mit Infusionsreaktionen in Verbindung gebracht, die zu einer vorübergehenden
Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führten. Eine Prämedikation kann die
Infusionsreaktionen abschwächen, diese können dennoch, vorwiegend während der ersten Infusion,
auftreten. Infusionsreaktionen können anaphylaktoide Ereignisse, kardiale Ereignisse, Schüttelfrost,
Husten, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Durchfall, Dyspnoe, Fatigue, Hautrötung, Bluthochdruck,
Hypotonie, Übelkeit, Schmerzen, Fieber, Hautausschlag und Nesselsucht beinhalten. Auch bei einer
Prämedikation wurde über schwerwiegende Reaktionen einschließlich des Zytokin-FreisetzungsSyndroms nach Anwendung von Ofatumumab berichtet. Beim Auftreten schwerer Infusionsreaktionen
muss die Infusion von Arzerra sofort unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet
werden (siehe Abschnitt 4.2).
Infusionsreaktionen treten häufiger am ersten Tag der Infusion auf mit der Tendenz, sich bei den
nachfolgenden Infusionen abzuschwächen. Patienten mit einer verringerten Lungenfunktion in der
Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen durch schwere Reaktionen
und sollten daher während der Infusion von Ofatumumab engmaschig überwacht werden.
Tumorlysesyndrom
Bei Patienten mit CLL kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) bei Anwendung von Ofatumumab
auftreten. Risikofaktoren für TLS beinhalten eine hohe Tumorlast, hohe Konzentrationen
zirkulierender Zellen (≥ 25.000/mm3), Hypovolämie, Niereninsuffizienz, erhöhte Harnsäurewerte vor
Beginn der Behandlung und erhöhte Laktat-Dehydrogenase-Werte. Das TLS-Management beinhaltet
eine Korrektur von Elektrolytstörungen, Überwachung der Nierenfunktion, Aufrechterhaltung eines
ausgeglichenen Flüssigkeitshalts und unterstützende Maßnahmen.
19
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Bei CLL-Patienten, die eine zytotoxische Pharmakotherapie, einschließlich Ofatumumab, erhalten
hatten, wurde über progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML) und Todesfälle berichtet.
Die Diagnose einer PML sollte bei jedem Arzerra-Patienten in Betracht gezogen werden, der über ein
erstmaliges Auftreten oder über Veränderungen vorbestehender neurologischer Anzeichen und
Symptome berichtet. Wenn die Diagnose einer PML vermutet wird, sollte Arzerra abgesetzt und eine
Überweisung an einen Neurologen in Betracht gezogen werden.
Immunisierung
Die Sicherheit einer Impfung mit Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen während der Behandlung mit
Ofatumumab und die Fähigkeit, eine primäre oder Langzeit-Immunantwort zu generieren, wurde nicht
untersucht. Durch B-Zell-Depletion kann die Immunantwort auf eine Impfung verringert sein. Wegen
des Infektionsrisikos sollte die Gabe von Lebend-Impfstoffen während und nach der Behandlung
vermieden werden, bis sich die B-Zellwerte normalisiert haben. Das Risiko und der Nutzen einer
Impfung der Patienten während der Behandlung mit Ofatumumab sollte wohl überlegt werden.
Hepatitis B
Unter der Behandlung mit Ofatumumab können Hepatitis B (HBV)-Infektionen und Reaktivierungen
einschließlich tödlich verlaufender Fälle auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit Arzerra sollten
Patienten auf ein hohes Risiko für eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Hepatitis B-Träger
sollten während der Behandlung mit Ofatumumab und nach der letzten Infusion für weitere 6 bis
12 Monate engmaschig auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer aktiven HBVInfektion sein könnten, überwacht werden. Bei Patienten, die eine Virushepatitis entwickeln, sollte
Arzerra abgesetzt und angemessene Behandlungsmaßnahmen sollten eingeleitet werden. Es liegen
keine ausreichenden Daten zur Sicherheit einer Gabe von Ofatumumab bei Patienten mit aktiver
Hepatitis vor.
Herz-Kreislauf-System
Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden.
Arzerra sollte bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen kardialen Arrhythmien abgesetzt
werden.
Darmobstruktion
Über Darmobstruktionen wurde bei Patienten, die eine Therapie mit gegen CD20 gerichteten
monoklonalen Antikörpern einschließlich Ofatumumab erhalten hatten, berichtet. Patienten mit
Bauchschmerzen, besonders wenn diese frühzeitig während einer Ofatumumab-Therapie auftreten,
sollten untersucht und eine angemessene Behandlung sollte eingeleitet werden.
Laboruntersuchungen
Da Ofatumumab an alle CD20-positiven (malignen oder nicht-malignen) Lymphozyten bindet, sollte
während der Ofatumumab-Therapie das große Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl in
regelmäßigen Abständen, besonders häufig jedoch bei Patienten, die Zytopenien entwickeln, erhoben
werden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 34,8 mg Natrium pro 300 mg Dosis und 232 mg Natrium pro 2.000 mg
Dosis. Dies sollte bei Patienten, die auf einer natriumarmen Diät sind, in Betracht gezogen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Obwohl keine formellen Interaktionsstudien mit Arzerra durchgeführt wurden, sind keine klinisch
signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.
Die Wirksamkeit von Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen kann durch Ofatumumab beeinträchtigt
werden. Daher sollte eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel mit Ofatumumab vermieden werden.
20
Wenn eine zeitgleiche Gabe für unvermeidbar gehalten wird, muss der Nutzen gegen die Risiken einer
Impfung bei Patienten unter einer Ofatumumab-Therapie abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ofatumumab bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche
Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ofatumumab sollte nicht
Schwangeren verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter übersteigt das
mögliche Risiko für das ungeborene Kind.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 12 Monate nach der letzten Behandlung mit
Ofatumumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ofatumumab in die Muttermilch übergeht, jedoch werden humane IgGGlobuline in die Muttermilch sezerniert. Die Sicherheit einer Anwendung von Ofatumumab in der
Stillzeit ist nicht bekannt. Der Übergang von Ofatumumab in die Muttermilch wurde nicht in
tierexperimentellen Studien untersucht. Veröffentliche Daten deuten darauf hin, dass das Stillen von
Neugeborenen und Kleinkindern nicht zu einer wesentlichen Aufnahme dieser mütterlichen
Antikörper in den Blutkreislauf führt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen
werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ofatumumab und danach für weitere 12 Monate
unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Ofatumumab auf die Fertilität vor. Die Wirkung auf die
männliche und weibliche Fertilität wurde nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Auf Basis der Pharmakologie von Ofatumumab ist ein nachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nicht
zu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Ofatumumab
sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die
Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden (siehe
Abschnitt 4.8).
4.8
Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Ofatumumab wurde bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL in zwei
offenen Studien untersucht. In die Zulassungsstudie Hx-CD20-406 wurden 154 Patienten
eingeschlossen, die eine initiale Dosis von 300 mg mit 7 nachfolgenden Infusionen von 2.000 mg im
wöchentlichen Abstand, 5 Wochen später gefolgt von 4 weiteren Infusionen von 2.000 mg in
monatlichen Abständen, erhielten. Die zweite Studie (Hx-CD20-402) war eine Dosis-Findungsstudie,
in der Patienten in 3 Kohorten (3 Patienten, 3 Patienten, 27 Patienten) eine initiale Dosis von 100 mg,
300 mg oder 500 mg, eine Woche später gefolgt von 3 weiteren Infusionen von 500 mg, 1.000 mg
bzw. 2.000 mg Ofatumumab in wöchentlichem Abstand erhielten. Die berichten Nebenwirkungen
stammen von den endgültigen Daten der initialen Dosis-Findungs-Studie und der finalen Analyse der
Studie Hx-CD20-406.
Nebenwirkungen sind unten nach MedDRA-Organsystemklasse und Häufigkeit aufgelistet. Sehr
häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
21
nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach
abnehmendem Schweregrad angegeben.
MedDRA
Sehr häufig
Organsystemklasse
Infektionen und
Infektion der
parasitäre Erkrankungen unteren
Atemwege
einschließlich
Pneumonie,
Infektion der
oberen Atemwege
Häufig
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Febrile Neutropenie,
Thrombozytopenie,
Leukopenie
Agranulozytose,
Koagulopathie,
Erythroblastopenie,
Lymphopenie
Anaphylaktoide Reaktionen,
Überempfindlichkeit
Anaphylaktischer
Schock
Tumorlysesyndrom
Neutropenie,
Anämie
Erkrankungen des
Immunsystems
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Herzerkrankungen
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Haut
und des
Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Hautausschlag
Gelegentlich
Sepsis einschließlich
neutropenische Sepsis und
septischer Schock, HerpesVirus-Infektion, Infektion der
Harnwege
Tachykardie
Hypotonie, Bluthochdruck
Bronchospasmus, Hypoxie,
Dyspnoe, Brustbeschwerden,
Schmerzen im NasenRachen-Raum, Husten,
verstopfte Nase
Dünndarmobstruktion,
Durchfall, Übelkeit
Nesselsucht, Juckreiz,
Hautrötung
Rückenschmerzen
Zytokin-FreisetzungsSyndrom, Fieber, Rigor,
Schüttelfrost, Hyperhidrose,
Fatigue
Infusionsreaktionen: In der Zulassungsstudie (Hx-CD20-406) traten Infusionsreaktionen bei 43% der
Patienten am Tag der ersten Infusion (300 mg), bei 31% am Tag der zweiten Infusion (2.000 mg) und
weniger häufig während der nachfolgenden Infusionen auf (siehe Abschnitt 4.4).
Infektionen: Bei insgesamt 162 Patienten (73%) der 223 in die Zulassungsstudie eingeschlossenen
Patienten traten bakterielle, virale oder Pilz-Infektionen auf; bei 64 (29%) der 223 Patienten traten
Infektionen vom Grad ≥3 auf. Bei einundzwanzig (9%) der 223 Patienten verlief die Infektion letal.
Der Anteil der letal verlaufenden Infektionen in der Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Gruppe
betrug 14%.
Neutropenie: Von 154 Patienten mit normaler (Grad 0) Neutrophilenzahl zu Beginn der Behandlung
hatten 44 Patienten während der Studie (29%) mindestens eine neutropenische Episode vom Grad 3
und 22 Patienten (14%) mindestens eine neutropenische Episode vom Grad 4. Ebenso hatten von den
60 Patienten in der Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Gruppe mit normaler (Grad 0)
Neutrophilenzahl zu Beginn der Behandlung 18 Patienten (30%) während der Studie mindestens eine
22
neutropenische Episode vom Grad 3, und 5 Patienten (8%) hatten mindestens eine neutropenische
Episode vom Grad 4. Bei einigen Patienten trat erstmals eine Neutropenie vom Grad 4 mit einer Dauer
von > 2 Wochen auf.
4.9
Überdosierung
Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC10
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur
wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
Wirkmechanismus
Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG1), der spezifisch an ein bestimmtes
Epitop bindet, das beide extrazelluläre Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die große,
umfasst. Das CD20-Molekül ist ein transmembranäres Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom
Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium und auf B-Zell-Tumoren exprimiert wird. B-Zelltumore
umfassen die CLL (im Allgemeinen mit niedrigerer CD20-Expression assoziiert) und Non-HodgkinLymphome (von denen > 90% eine starke CD20-Expression aufweisen). Das CD20-Molekül wird
nicht von der Zelloberfläche abgelöst und wird nach Antikörperbindung nicht internalisiert.
Die Bindung von Ofatumumab an das CD20-Epitop proximal zur Membran induziert die Anziehung
und Aktivierung des Komplement-Systems auf der Zelloberfläche, die die Komplement-abhängige
Zytotoxizität auslöst und zu einer Lyse der Tumorzellen führt. Ofatumumab zeigte eine relevante Lyse
von Zellen mit hohem Expressionsgrad an Komplement-Deaktivierungsmolekülen. Weiterhin wurde
für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20Expression als auch von Rituximab-resistenten Zellen induziert. Zusätzlich ermöglicht die Bindung
von Ofatumumab die Attraktion von natürlichen Killerzellen und damit die Zelltod-Induktion durch
eine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen fielen die peripheren B-Zell-Zahlen nach
der ersten Infusion mit Ofatumumab ab. Bei Patienten mit refraktärer CLL betrug der mediane Abfall
der B-Zell-Zahlen 22% nach der ersten Infusion und 92% nach der achten Infusion. Die peripheren BZell-Zahlen blieben während der verbleibenden Therapie bei den meisten Patienten niedrig und
erholten sich dann allmählich (der mediane Abfall der B-Zell-Zahlen lag 3 Monate nach Ende der
Ofatumumab-Therapie immer noch um 69% unter dem Ausgangswert).
Immunogenität
Therapeutische Proteine wie Ofatumumab besitzen ein Immunogenitätspotenzial; die Bildung von
Anti-Ofatumumab-Antikörpern kann jedoch vermindert sein, da Ofatumumab ein humaner Antikörper
ist, der B-Zellen bei bereits immunkompromittierten CLL-Patienten depletiert.
In der Zulassungsstudie (Hx-CD20-406) wurden Serumproben von 180 mit Ofatumumab behandelten
CLL-Patienten auf Anti-Ofatumumab-Antikörper untersucht. Keine Anti-Ofatumumab-Antikörper
wurden bei den 82 Patienten gefunden, die hinreichend niedrige zirkulierende OfatumumabKonzentrationen hatten, um diese Analyse zu ermöglichen (81 von diesen Patienten erhielten
mindestens 8 Infusionen und 61 dieser Patienten alle 12 Infusionen).
23
Klinische Studien
Die klinische Wirksamkeit von Ofatumumab wurde durch die Zulassungsstudie Hx-CD20-406
(einarmig, offen, multizentrisch) und die unterstützende Studie Hx-CD20-402 (offen, Dosis-Findung,
multizentrisch) belegt.
Hx-CD20-406
Arzerra wurde 223 CLL-Patienten als Monotherapie verabreicht. Das mediane Alter der Patienten
betrug 64 Jahre (Spanne: 41 bis 87 Jahre), die Mehrzahl war männlichen Geschlechts (73%) und
kaukasischer Abstammung (96%). Die Patienten hatten im Median 5 Vortherapien erhalten,
einschließlich Rituximab (57%). Von diesen 223 Patienten waren 95 Patienten refraktär auf
Fludarabin und Alemtuzumab (definiert anhand des Versagens, mindestens eine partielle Remission
mit Fludarabin oder Alemtuzumab zu erzielen, oder des Fortschreitens der Erkrankung innerhalb von
6 Monaten nach der letzten Dosis von Fludarabin oder Alemtuzumab). Zytogenetische Ausgangsdaten
(FISH) sind von 209 Patienten verfügbar. 36 Patienten wiesen einen normalen Karyotyp auf, bei
174 Patienten wurden chromosomale Aberrationen gefunden; 47 Patienten wiesen eine 17p-Deletion
auf, 73 Patienten eine 11q-Deletion, 23 Patienten eine Trisomie 12q und 31 Patienten eine 13qDeletion als einzige Aberration.
Die Gesamtansprechrate betrug 49% bei Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Patienten (siehe
Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten der Studie in Tabelle 1). Patienten, die eine
vorangegangene Rituximab-Therapie, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen
Arzneimitteln, erhalten hatten, sprachen auf die Behandlung mit Ofatumumab mit einer ähnlichen
Häufigkeit an wie die Patienten, die keine vorangegangene Rituximab-Therapie erhalten hatten.
Tabelle 1. Zusammenfassung des Ansprechens auf Arzerra bei CLL-Patienten
Auf Fludarabin und Alemtuzumab
refraktäre Patienten
n = 95
(Primärer) Endpunkt 1
Gesamtansprechrate
Ansprechen, n (%)
95,3% KI (%)
Ansprechrate bei Patienten mit vorangegangener
Rituximab-Therapie
Ansprechen, n (%)
95% KI (%)
Ansprechrate bei Patienten mit chromosomalen
Anomalitäten
17p-Deletion
Ansprechen, n (%)
95% KI (%)
11p-Deletion
Ansprechen, n (%)
95% KI (%)
Medianes Gesamtüberleben
Monate
95% KI
Progressionsfreies Überleben
Monate
95% KI
Mediane Dauer des Ansprechens
Monate
95% KI
47 (49)
39; 60
25/56 (45)
31; 59
10/27 (37)
19; 58
15/32 (47)
29; 65
13,9
9,9;18,6
4,6
3,9; 6,3
5,5
3,7; 7,2
24
Mediane Zeitdauer bis zur nächsten CLL-Therapie
Monate
8,5
95% KI
7,2;9,9
1
Das Gesamtansprechen wurde durch einen unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des
Ansprechens nach den Richtlinien der 1996iger Arbeitsgruppe des nationalen Krebsinstituts für CLL
(National Cancer Institute Working Group, NCIWG) bewertet.
Verbesserungen wurden auch in einzelnen Komponenten der NCIWG-Ansprechkriterien gezeigt.
Diese beinhalteten mit konstitutionellen Symptomen, Lymphadenopathie, Organomegalie oder
Zytopenien assoziierte Verbesserungen (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2. Zusammenfassung der klinischen Verbesserungen mit einer Mindestdauer von 2 Monaten
bei Patienten mit Anomalitäten zu Behandlungsbeginn
Patienten mit Nutzen/Patienten mit Anomalitäten zu
Behandlungsbeginn (%)
Auf Fludarabin und Alemtuzumab refraktäre
Patienten
Wirksamkeitsendpunkt oder hämatologischer
Parametera
Lymphozytenzahl
≥50% Abfall
49/71 (69)
9
Normalisierung (≤4x10 /l)
36/71 (51)
Vollständige Rückbildung der konstitutionellen
21/47 (45)
Symptomeb
Lymphadenopathiec
51/88 (58)
≥50%ige Verbesserung
Vollständige Rückbildung
17/88 (19)
Splenomegalie
27/47 (57)
≥50%ige Verbesserung
Vollständige Rückbildung
23/47 (49)
Hepatomegalie
14/24 (58)
≥50%ige Verbesserung
Vollständige Rückbildung
11/24 (46)
Hämoglobin-Ausgangswert <11 g/dl bis
12/49 (24)
>11 g/dl nach Ausgangswert
Ausgangs-Thrombozytenzahl ≤100x109/l bis
19/50 (38)
9
>50%iger Anstieg oder >100x10 /l nach
Ausgangswert
Neutrophilen-Ausgangswert <1x109/l bis
1/17 (6)
>1,5x109/l
a
Patientenvisiten vom Tag der ersten Transfusion, Behandlung mit Erythropoetin oder
Behandlung mit Wachstumsfaktoren wurden ausgeschlossen. Bei Patienten mit fehlenden
Ausgangswerten wurden stattdessen die letzten Voruntersuchungs-/unplanmäßigen Daten genommen.
b
Eine vollständige Rückbildung konstitutioneller Symptome (Fieber, Nachtschweiß‚ Fatigue,
Gewichtsverlust) ist definiert als Vorhandensein beliebiger Symptome vor Beginn der Behandlung,
gefolgt vom Verschwinden aller Symptome.
c
Lymphadenopathien, gemessen anhand der Summe der Produkte der größten Durchmesser
(SPD), wurde mittels physikalischer Untersuchung bestimmt.
Ferner wurde Arzerra einer Gruppe von Patienten (n=112) mit deutlicher Lymphknotenvergrößerung
(definiert als Vorhandensein mindestens eines Lymphknotens > 5cm) gegeben, die ebenfalls
Fludarabin-refraktär waren. Die Gesamt-Ansprechrate in dieser Gruppe betrug 43% (95,3% KI: 33%,
53%). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate (95% KI: 4,6; 6,4) und das
mediane Gesamtüberleben 17,4 Monate (95% KI: 15,0; 24,0). Bei Patienten mit vorausgegangener
Rituximab-Therapie betrug die Ansprechrate 38% (95% KI: 23%; 61%). Auch bei diesen Patienten
trat bezogen auf die Wirksamkeitsendpunkte und hämatologischen Parameter eine vergleichbare
25
klinische Besserung auf wie bei Patienten, die sowohl Fludarabin- als auch Alemtuzumab-refraktär
waren.
Zusätzlich wurde eine Gruppe von Patienten (n=16), die Fludarabin nicht vertragen/für Fludarabin
nicht geeignet waren und/oder die eine Behandlung mit Alemtuzumab nicht vertragen hatten, mit
Arzerra behandelt. Die Gesamt-Ansprechrate in dieser Gruppe betrug 63% (95,3% KI: 35%, 85%).
Hx-CD20-402
Eine Dosis-Findungs-Studie wurde an 33 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL
durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 27 bis 82 Jahre), die
Mehrzahl war männlichen Geschlechts (58%) und alle waren kaukasischer Abstammung. Die
Behandlung mit Ofatumumab (wenn als 4 Infusionen in wöchentlichem Abstand gegeben) führte zu
einer objektiven Ansprechrate von 50% in der höchsten Dosis-Gruppe (erste Dosis: 500 mg; zweite,
dritte und vierte Dosis: 2.000 mg) und beinhaltete 12 partielle Remissionen und eine partielle noduläre
Remission. In der höchsten Dosis-Gruppe betrug die mediane Zeit bis zur Progression 15,6 Wochen
(95% KI: 15 bis 22,6 Wochen) in der gesamten analysierten Population, und 23 Wochen (KI: 20 bis
31,4 Wochen) bei ansprechenden Patienten. Die Dauer des Ansprechens betrug 16 Wochen (KI: 13,3
bis 19,0 Wochen) und die Zeit bis zur nächsten CLL-Therapie 52,4 Wochen (KI: 36,9 - nicht
abschätzbar).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Arzerra eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation chronische
lymphatische Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern
und Jugendlichen).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Ofatumumab wird als intravenöse Infusion verabreicht; daher sind Daten zur Resorption nicht
zutreffend. Maximale Serumkonzentrationen von Ofatumumab wurden im Allgemeinen zum oder
kurz nach Ende der Infusion beobachtet. Pharmakokinetische Daten sind von 146 Patienten mit
refraktärer CLL verfügbar. Der mittlere geometrische Cmax-Wert betrug 63 μg/ml nach der ersten
Infusion (300 mg), nach der achten wöchentlichen Infusion (siebte Infusion von 2.000 mg) betrug er
1.482 μg/ml und der mittlere geometrische AUC(0-∞)-Wert 674.463 μg.h/ml; nach der zwölften
Infusion (vierte Infusion von 2.000 mg im monatlichen Abstand) betrug der mittlere geometrische
Cmax-Wert 881 μg/ml und der mittlere geometrische AUC(0-∞)-Wert 265.707 μg.h/ml.
Verteilung
Ofatumumab besitzt ein kleines Verteilungsvolumen, wobei die mittleren Vss-Werte über die Studien,
Dosis-Stufen und Zahl der Infusionen hinweg zwischen 1,7 und 5,1 l schwanken.
Metabolismus
Ofatumumab ist ein Protein, für das der zu erwartende Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen
Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme besteht.
Klassische Biotransformationsstudien wurden nicht durchgeführt.
Elimination
Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: ein zielunabhängiger Weg wie bei anderen IgGMolekülen und ein zielvermittelter Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht.
Nach der ersten Ofatumumab-Infusion trat eine schnelle und anhaltende Depletion von CD20+-BZellen auf, die eine verringerte Zahl von CD20+-Zellen für die Bindung weiterer Antikörper bei den
nachfolgenden Infusionen hinterließ. Als Ergebnis waren die Clearance-Werte von Ofatumumab nach
späteren Infusionen im Vergleich zur ersten Infusion geringer und die Halbwertszeiten signifikant
verlängert; bei wöchentlichen Infusionen stiegen die AUC- und Cmax–Werte stärker an als auf Basis
der nach den Daten der Erstinfusion zu erwarteten Akkumulation.
26
Über die Studien an Patienten mit CLL hinweg betrugen die mittleren Werte für die Clearance und die
Halbwertszeit 64 ml/h (Streubreite 4,3 bis 1.122 ml/h) bzw. 1,3 Tage (Streubreite 0,2 bis 6,0 Tage)
nach der ersten Infusion, 8,5 ml/h (Streubreite 1,3 bis 41,5 ml/h) bzw. 11,5 Tage (Streubreite 2,3 bis
30,6 Tage) nach der vierten Infusion, 9,5 ml/h (Streubreite 2,2 bis 23,7 ml/h) bzw. 15,8 Tage
(Streubreite 8,8 bis 61,5 Tage) nach der achten Infusion und 10,1 ml/h (Streubreite 3,3 bis 23,6 ml/h)
bzw. 13,9 Tage (Streubreite 9,0 bis 29,2 Tage) nach der zwölften Infusion.
Ältere Patienten (ab einem Alter von 65 Jahren)
In einer populationskinetischen Analyse bei Patienten im Alter von 21 bis 86 Jahren wurde über die
Studien hinweg gefunden, dass das Alter kein signifikanter Faktor für die Pharmakokinetik von
Ofatumumab darstellt.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen vor.
Geschlecht
In einer Analyse über die Studien hinweg hatte das Geschlecht einen mäßigen (14 bis 25%) Einfluss
auf die Pharmakokinetik von Ofatumumab, wobei höhere Cmax- und AUC-Werte bei weiblichen
Patienten beobachtet wurden (in dieser Analyse waren 41% der Patienten weiblich und 59%
männlich); diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosisanpassung wird nicht
empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Populationsanalyse bei Patienten mit einer berechneten Ausgangs-Kreatinin-Clearance
zwischen 33 und 287 ml/min über die Studien hinweg wurde gefunden, dass die berechnete KreatininClearance zu Beginn der Behandlung keinen signifikanten Faktor für die Pharmakokinetik von
Ofatumumab darstellt. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (KreatininClearance >30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen keine pharmakokinetischen
Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) vor.
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. IgG1Moleküle wie Ofatumumab werden durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut,
deren Vorkommen nicht auf das Lebergewebe beschränkt ist; deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die
Leberfunktion einen Einfluss auf die Elimination von Ofatumumab hat.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Daten lassen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affen führte zu der erwarteten Depletion der
peripheren B-Zellen und der B-Zellen im lymphatischen Gewebe ohne damit assoziierte
toxikologische Befunde. Wie erwartet wurde eine Verminderung der über IgG vermittelten
Immunantwort auf Keyhole-Limpet-Hämocyanin beobachtet, es wurde aber kein Einfluss auf
verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen gefunden. Bei wenigen Tieren trat eine verstärkte
Zerstörung der roten Blutkörperchen auf, vermutlich als Folge von gegen den Wirkstoff gerichteten
Affen-Antikörpern, die die roten Blutkörperchen umhüllten. Ein bei diesen Affen beobachteter
dementsprechender Anstieg der Retikulozytenzahl deutet auf eine regenerative Antwort im
Knochenmark hin.
Nach intravenöser Verabreichung von 100 mg/kg Ofatumumab einmal wöchentlich an trächtigen
Javaneraffen an den Tagen 20 bis 50 der Gestation wurden keine maternale oder fetale Toxizität oder
Teratogenität gefunden. Am Tag 100 der Gestation wurde in Übereinstimmung mit der
pharmakologischen Wirkung von Ofatumumab eine B-Zell-Depletion im fetalen Nabelschnurblut und
in der fetalen Milz beobachtet. Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden nicht
durchgeführt. Eine postnatale Besserung konnte daher nicht gezeigt werden.
27
Da Ofatumumab ein monoklonaler Antikörper ist, wurden mit Ofatumumab keine Untersuchungen zur
Genotoxizität und Karzinogenität durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Arginin
Essigsäure, Natriumsalz (E262)
Natriumchlorid
Polysorbat 80 (E433)
Edetinsäure, Dinatriumsalz (E386)
Salzsäure (E507, zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Durchstechflasche
2 Jahre.
Verdünnte Infusion
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusion wurde für 48 Stunden bei
Raumtemperatur (weniger als 25 °C) gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung unmittelbar nach der Zubereitung
verwendet werden. Falls diese nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und
-bedingungen bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise
24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat
unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Kühl lagern und transportieren (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zu den Lagerbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit latexfreiem Bromobutyl-Gummistopfen und
Aluminiumversiegelung, die 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten.
Arzerra ist in Packungen zu 1 Durchstechflasche mit zwei Erweiterungsbestecken erhältlich.
28
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Da Arzerra Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kein Konservierungsmittel enthält, sollte
die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die verdünnte Infusionslösung muss
innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung verwendet werden. Nicht verbrauchte Lösung ist nach
diesem Zeitraum zu verwerfen.
•
Vor Verdünnung von Arzerra
Überprüfung des Arzerra-Konzentrats vor der Verdünnung auf Teilchen und Verfärbung.
Ofatumumab sollte eine farblose Lösung sein. Bei Verfärbung darf das Arzerra-Konzentrat nicht
verwendet werden.
Zur Überprüfung darf die Durchstechflasche mit Ofatumumab nicht geschüttelt werden.
Das Konzentrat kann eine geringe Menge sichtbarer, durchscheinender bis weißer, amorpher
Ofatumumab-Teilchen enthalten. Diese Teilchen können mittels der als Teil des Erweiterungsbestecks
mitgelieferten Filter entfernt werden.
•
Wie ist die Infusionslösung zu verdünnen?
Das Arzerra-Konzentrat muss mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) zur Injektion vor der
Anwendung steril verdünnt werden.
2.000 mg Dosis – Es sind 2 Durchstechflaschen zu verwenden (gesamt 100 ml, 50 ml pro
Durchstechflasche):
-
vor der Anwendung sind 100 ml von einem 1.000 ml-Beutel mit 0,9%iger NatriumchloridLösung (9 mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und zu verwerfen;
-
von jeder der 2 Durchstechflaschen sind 50 ml des Ofatumumab-Konzentrats zu entnehmen und
in einen 1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren;
-
Nicht schütteln, Mischen der verdünnten Lösung durch behutsames Umdrehen des Beutels.
•
Wie ist die verdünnte Lösung zu verabreichen?
Arzerra darf nicht als intravenöse Stoßinjektion oder Bolus verabreicht werden. Die Verabreichung
sollte über eine intravenöse Infusionspumpe unter Verwendung des mitgelieferten 0,2 µm-In-LineFilters in den Erweiterungsbestecken erfolgen. Die In-Line-Filter müssen während der gesamten
Infusion verwendet werden.
Die Infusion muss innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung abgeschlossen sein. Nicht
verbrauchte Lösung ist nach diesem Zeitraum zu verwerfen.
Arzerra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit anderen Arzneimitteln oder intravenös
zu verabreichenden Lösungen in einer Infusion verabreicht werden. Um dies zu vermeiden, müssen
Infusionsschläuche vor und nach der Verabreichung von Ofatumumab mit 0,9%iger NatriumchloridLösung (9 mg/ml) zur Injektion ausgespült werden.
29
Die erste und zweite Infusion soll über 6,5 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren
Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden:
Infusionen 1 und 2: Schema
Zeit (min)
0 – 30
31 – 60
61 – 90
91 – 120
121 +
ml/Stunde
12
25
50
100
200
Wenn die zweite Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, sollten die
verbleibenden Infusionen (3 bis 12) über 4 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren
Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden.
Infusionen 3 bis 12: Schema
Zeit (min)
0 – 30
31 – 60
61 – 90
91 – 120
121 +
ml/Stunde
25
50
100
200
400
Wenn eine Nebenwirkung beobachtet wird, sollte die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden
(siehe Abschnitt 4.2).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Glaxo Group Ltd
Glaxo Wellcome House
Berkeley Avenue
Greenford
Middlesex
UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/10/625/003
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der erstmaligen Zulassung: 19.04.2010
Datum der letzten Verlängerung: 21.04.2011
10.
STAND DER INFORMATION
30
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
31
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE
BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER
(DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST (SIND)
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
32
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST (SIND)
Name und Anschrift des (der) Hersteller(s) des Wirkstoffs/der Wirkstoffe biologischen Ursprungs
Lonza Biologics plc
228 Bath Road
Slough, Berks SL1 4DX
Vereinigtes Königreich
Lonza Biologicals, Inc.
101 International Drive
Portsmouth, NH 03801-2815
Vereinigte Staaten
Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)
Glaxo Operations UK Ltd
Harmire Road
Barnard Castle
Durham, DL12 8D
Vereinigtes Königreich
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR
DAS INVERKEHRBRINGEN
Pharmakovigilanzsystem
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass das
Pharmakovigilanz-System, wie in Modul 1.8.1 der Zulassung dargelegt, vorhanden und funktionsfähig
ist, bevor und während das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird.
Risikomanagementplan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im
Pharmakovigilanzplan dargestellten Pharmakovigilanzaktivitäten, wie im RMP vereinbart, dargelegt
in Modul 1.8.2. der Zulassung und alle künftigen mit dem Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP)
vereinbarten Aktualisierungen des RMP, durchzuführen.
Gemäß der Leitlinie des CHMP zu Risikomanagement-Systemen für Arzneimittel zur Anwendung
beim Menschen ist der aktualisierte RMP zeitgleich mit dem nächstfolgenden PSUR (regelmäßig
aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels) einzureichen.
Ein aktualisierter RMP ist außerdem einzureichen
⋅ wenn neue Kenntnisse erhalten werden, die eine Bedeutung haben könnten für die aktuelle
Risikospezifizierung, den Pharmakovigilanzplan oder die Aktivitäten zur Risikominimierung
⋅ innerhalb von 60 Tagen, nachdem ein wichtiger Ecktermin (Pharmakovigilanz oder RisikoMinimierung) erreicht wurde
⋅ nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittelagentur
33
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicht zutreffend.
•
SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON MASSNAHMEN NACH
DER ZULASSUNG UNTER „BESONDEREN BEDINGUNGEN“
Da dies eine Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“ ist und gemäß Artikel 14(7) der Verordnung
(EC) Nr. 726/2004, muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen innerhalb eines
festgelegten Zeitrahmens, die folgenden Maßnahmen abschließen:
Beschreibung
Fällig am
Durchführung einer offenen multizentrischen Studie zur Untersuchung der
Sicherheit und Wirksamkeit von Ofatumumab gegen eine Behandlung nach Wahl
des Prüfarztes bei Patienten mit Fludarabin-refraktärer chronischer lymphatischer
Leukämie mit deutlicher Lymphknotenvergrößerung (bulky CLL).
31.12.2014
30.6.2013
Durchführung einer Beobachtungsstudie der Phase IV, um weitere Daten zur
klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Ofatumumab zur Verfügung zu stellen.
Die Zeit, die für die Rekrutierung der vorgegebenen Patientenzahl (100) benötigt
wird, wird von dem Zeitpunkt der Verfügbarkeit von Arzerra auf dem Markt in der
EU, dem Ausmaß des Einsatzes und der Bereitschaft der Patienten und Prüfärzte, an
dieser Studie teilzunehmen, abhängig sein.
•
VERPFLICHTUNG ZUR DURCHFÜHRUNG VON MASSNAHMEN NACH DER
ZULASSUNG
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss innerhalb eines festgelegten
Zeitrahmens, die folgenden Maßnahmen abschließen:
Beschreibung
Fällig am
31.12.2014
Weitere Untersuchung der Beziehung zwischen chromosomalen Veränderungen
und progressionsfreiem Überleben (PFS) sowie Gesamt-Überleben (OS) in den
CLL-Studien Hx-CD20-406, Hx-CD20-407, OMB110911 und OMB110913.
Weiterhin sollte der Einfluss anderer Biomarker auf die Gesamt-Ansprechrate
(ORR), PFS und OS mittels Expression von CD38 in der Studie Hx-CD20-406,
mittels Expression von CD38 und IgVH-Mutationsstatus in der Studie Hx-CD20407 und mittels Expression von ZAP-70 und IgVH-Mutationsstatus in den Studien
OMB110911 und OMB110913 untersucht werden.
34
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
35
A. ETIKETTIERUNG
36
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Ofatumumab
2.
WIRKSTOFF(E)
Ein ml enthält 20 mg Ofatumumab.
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Ofatumumab in 5 ml.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Arginin; Essigsäure, Natriumsalz (E262); Natriumchlorid; Polysorbat 80 (E433); Edetinsäure,
Dinatriumsalz (E386); Salzsäure (E507); Wasser für Injektionszwecke.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
100 mg/5 ml
3 Durchstechflaschen, 2 Erweiterungsbestecke
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Intravenöse Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
37
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Kühl aufbewahren und transportieren.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN,
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/10/625/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Der Begründung für das Nicht-Aufnehmen der Braille-Schrift wird zugestimmt.
38
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
DURCHSTECHFLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Arzerra 100 mg steriles Konzentrat
Ofatumumab
i.v.
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
100 mg/5 ml
6.
WEITERE ANGABEN
39
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Ofatumumab
2.
WIRKSTOFF(E)
Ein ml enthält 20 mg Ofatumumab.
Jede Durchstechflasche enthält 1.000 mg Ofatumumab in 50 ml.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Arginin; Essigsäure, Natriumsalz (E262); Natriumchlorid; Polysorbat 80 (E433); Edetinsäure,
Dinatriumsalz (E386); Salzsäure (E507); Wasser für Injektionszwecke.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
1.000 mg/50 ml
1 Durchstechflasche, 2 Erweiterungsbestecke
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Intravenöse Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
40
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Kühl aufbewahren und transportieren.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN,
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/10/625/003
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Der Begründung für das Nicht-Aufnehmen der Braille-Schrift wird zugestimmt.
41
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
DURCHSTECHFLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Arzerra 1.000 mg steriles Konzentrat
Ofatumumab
i.v.
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
1.000 mg/50 ml
6.
WEITERE ANGABEN
42
B. PACKUNGSBEILAGE
43
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Ofatumumab
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
-
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Was ist Arzerra und wofür wird es angewendet?
Was müssen Sie vor der Anwendung von Arzerra beachten?
Wie ist Arzerra anzuwenden?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Arzerra aufzubewahren?
Weitere Informationen
1.
WAS IST ARZERRA UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Arzerra enthält Ofatumumab, das zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die monoklonale Antikörper
genannt werden, gehört.
Arzerra wird zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) angewendet.
CLL ist eine Krebserkrankung des Blutes, die eine Art von weißen Blutkörperchen, genannt
Lymphozyten, betrifft. Die Lymphozyten vermehren sich zu schnell und leben zu lange, so dass zu
viele von ihnen in Ihrem Blut zirkulieren. Diese Erkrankung kann auch andere Organe in Ihrem
Körper beeinträchtigen. Der Antikörper in Arzerra erkennt eine Substanz auf der Oberfläche der
Lymphozyten und bewirkt, dass die Lymphozyten absterben.
Arzerra wird zur Behandlung von Patienten mit CLL angewendet, die nicht auf andere Arten von
Chemotherapien oder Behandlungen angesprochen haben.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON ARZERRA BEACHTEN?
Arzerra darf nicht angewendet werden,
•
wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Ofatumumab oder einen der sonstigen
Bestandteile von Arzerra sind (siehe Auflistung im Abschnitt 6 „Weitere Informationen“)
Î
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn eine dieser Bedingungen bei Ihnen zutrifft.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Arzerra ist erforderlich:
Bevor Ihnen Arzerra gegeben werden kann, muss Ihr Arzt von Ihnen wissen:
•
wenn Sie Probleme mit dem Herzen gehabt haben,
•
wenn Sie an einer Erkrankung der Lunge leiden,
•
wenn Sie eine Hepatitis B (eine Lebererkrankung) gehabt haben. Arzerra kann eine erneute
Aktivierung Ihrer Hepatitis B hervorrufen. Ihr Arzt kann Sie mit einem geeigneten antiviralen
Arzneimittel behandeln, um dies zu verhindern.
44
Î
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn eine dieser Bedingungen bei Ihnen zutrifft. Möglicherweise
werden zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden müssen, während Sie mit Arzerra
behandelt werden.
Impfungen und Arzerra
Wenn Sie irgendwelche Impfungen erhalten, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder die Person, die
Ihnen die Impfung verabreicht, dass Sie mit Arzerra behandelt werden. Ihre Immunantwort auf den
Impfstoff kann abgeschwächt werden und Sie könnten so nicht voll geschützt sein.
Infusionsreaktionen
Diese Art von Arzneimitteln (monoklonale Antikörper) kann Infusionsreaktionen auslösen, wenn sie in
den Körper injiziert wird. Ihnen werden Arzneimittel wie Antihistaminika, Kortikosteroide oder
schmerzstillende Arzneimittel gegeben werden, um jegliche Reaktion zu abzumildern. Siehe auch
Abschnitt 4 “Welche Nebenwirkungen sind möglich?”.
Wenn Sie glauben, dass sie eine ähnliche Reaktion vorher hatten, informieren Sie bitte Ihren Arzt,
bevor er Ihnen Arzerra verabreicht.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Über eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), eine ernsthafte und
lebensbedrohliche Erkrankung des Gehirns, wurde bei Arzneimitteln wie Arzerra berichtet.
Informieren Sie ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie an Gedächtnis- oder Konzentrationsstörungen,
Schwierigkeiten beim Gehen oder Sehstörungen leiden. Sollten Sie diese Symptome auch bereits vor
Beginn der Behandlung mit Arzerra gehabt haben, informieren Sie ihren Arzt unverzüglich über
jegliche Veränderungen dieser Symptome.
Anwendung von Arzerra zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere
Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel
einzunehmen/anzuwenden. Dies gilt auch, wenn es sich um pflanzliche oder andere nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Arzerra wird üblicherweise nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen. Es
sind keine Informationen zur Sicherheit von Arzerra bei Schwangeren verfügbar.
•
•
•
Wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, informieren Sie bitte Ihren
Arzt. Während der Schwangerschaft wird Ihr Arzt den Nutzen einer Behandlung mit Arzerra
für Sie gegen das Risiko für Ihr Kind abwägen.
Wenden Sie eine zuverlässige Verhütungsmethode an, um eine Schwangerschaft zu
vermeiden, während Sie mit Arzerra behandelt werden und für 12 Monate nach der letzten
Behandlung.
Sollten Sie während der Behandlung mit Arzerra schwanger werden, informieren Sie bitte
Ihren Arzt.
Es ist nicht bekannt, ob die Inhaltsstoffe von Arzerra in die Muttermilch übergehen. Während der
Behandlung mit Arzerra und für 12 Monate nach der letzten Behandlung wird das Stillen nicht
empfohlen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass Arzerra Ihre Fähigkeit, ein Kraftfahrzeug zu führen oder Maschinen zu
bedienen, beeinträchtigt.
45
Arzerra enthält Natrium
Arzerra enthält 34,8 mg Natrium pro 300 mg Dosis und 232 mg Natrium pro 2.000 mg Dosis. Dies
sollten Sie in Betracht ziehen, wenn Sie auf einer natriumarmen Diät sind.
3.
WIE IST ARZERRA ANZUWENDEN?
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung von Arzerra haben, wenden Sie sich an den Arzt, der Ihnen
die Infusion verabreicht.
Die übliche Dosis
Die übliche Dosis von Arzerra beträgt für die erste Infusion 300 mg. Diese Dosis wird für die
verbleibenden Infusionen erhöht, üblicherweise auf 2.000 mg.
Wie ist Arzerra anzuwenden?
Arzerra wird direkt in eine Vene (intravenös) in Form einer Infusion (als Tropf) über mehrere Stunden
verabreicht.
Üblicherweise werden Sie im Verlauf der Behandlung 12 Infusionen erhalten. Ihnen wird einmal
wöchentlich eine Infusion über acht Wochen gegeben werden. Anschließend folgt eine Pause von vier
bis fünf Wochen. Die verbleibenden Infusionen werden dann einmal monatlich über vier Monate
gegeben.
Arzneimittel, die vor jeder Infusion gegeben werden
Vor jeder Infusion von Arzerra werden Sie eine Prämedikation erhalten – das sind Arzneimittel, die
helfen, jegliche Infusionsreaktion abzumildern. Diese können Antihistaminika, Kortikosteroide und
schmerzstillende Arzneimittel beinhalten. Sie werden engmaschig auf solche Reaktion hin überwacht
und gegebenenfalls behandelt werden.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann auch Arzerra Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten
müssen.
Infusionsreaktionen
Diese Art von Arzneimitteln (monoklonale Antikörper) kann Infusionsreaktionen auslösen, die
gelegentlich schwer verlaufen können. Diese können mit höherer Wahrscheinlichkeit während der
ersten Infusion auftreten.
Sehr häufige Symptome einer Infusionsreaktion (diese können mehr als 1 Person von 10 betreffen):
•
Hautausschlag
Häufige Symptome einer Infusionsreaktion (diese können bis zu 1 Person von 10 betreffen):
•
Allergische Reaktionen, teilweise schwer mit Anschwellen des Gesichts oder des Munds,
Atemschwierigkeiten verursachend (Anaphylaktoide Reaktionen)
•
Atemschwierigkeiten, Kurzatmigkeit, Enge in der Brust, Husten
•
niedriger Blutdruck (kann beim Aufstehen Benommenheit verursachen)
•
Hautrötung, Fieber
•
übermäßiges Schwitzen
•
Schüttelfrost
•
schneller Herzschlag
•
Übelkeit
•
Durchfall
•
Rückenschmerzen
•
Bluthochdruck
46
•
•
•
•
Juckender, erhabener Hausausschlag (Nesselausschlag)
Schmerz oder Reizung im Rachenraum
Kraftlosigkeit
verstopfte Nase
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder eine Krankenschwester, wenn Sie irgendeines
dieser Symptome an sich bemerken.
Sehr häufige Nebenwirkungen
Diese können mehr als 1 Person von 10 betreffen:
•
Infektion der Lunge oder der Atemwege (Respirationstrakt) wie Lungenentzündung
•
Infektionen der Ohren, der Nase oder des Rachens
Sehr häufige Nebenwirkungen, die in Blutuntersuchungen nachweisbar sind:
•
niedrige Werte weißer Blutkörperchen
•
niedrige Werte roter Blutkörperchen (Anämie)
Häufige Nebenwirkungen
Diese können bis zu 1 Person von 10 betreffen:
•
Fieber infolge einer Infektion und niedrigen Werten weißer Blutkörperchen
•
Infektionen im Blut
•
Harnwegsinfektionen
•
Herpes
•
Fieberbläschen
•
Blockade im Darm (Dick- und Dünndarm), die Sie als Bauchschmerzen fühlen können.
Î
Wenn Sie anhaltende Bauchschmerzen haben, suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf.
Häufige Nebenwirkungen, die in Blutuntersuchungen nachweisbar sind:
•
niedrige Zahl an Blutplättchen (Zellen, die für die Blutgerinnung verantwortlich sind)
Gelegentliche Nebenwirkungen
Diese können bis zu 1 Person von 100 betreffen:
• Anstiege des Kaliums, Phosphats und der Harnsäure im Blut, die zu Nierenproblemen führen
können (Tumorlysesyndrom)
Die Symptome dieses Zustands beinhalten:
•
verringerte Harnproduktion als normal
•
Muskelkrämpfe.
Î
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf, wenn Sie irgendeines dieser Symptome an sich
bemerken.
Gelegentliche Nebenwirkungen, die in Blutuntersuchungen nachweisbar sind:
•
Probleme mit der Blutgerinnung
•
Versagen des Knochenmarks, genügend rote oder weiße Blutkörperchen herzustellen
Wenn bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten
Î
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen schwer wird
oder Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST ARZERRA AUFZUBEWAHREN?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel unzugänglich für Kinder auf.
47
Sie dürfen Ofatumumab nach dem auf dem Umkarton und dem Durchstechflaschenetikett
angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag
des angegebenen Monats.
Kühl lagern und transportieren (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die verdünnte Infusionslösung zwischen 2 °C und 8 °C lagern und innerhalb von 24 Stunden
verbrauchen. Nicht verbrauchte Infusionslösung ist 24 Stunden nach Herstellung zu verwerfen.
Entsorgen Sie das Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Ihr Arzt oder Ihre
Krankenschwester wird jedes Arzneimittel entsorgen, wenn es nicht mehr benötigt wird. Diese
Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was Arzerra enthält
Der Wirkstoff ist Ofatumumab. Ein ml des Konzentrats enthält 20 mg Ofatumumab.
Die sonstigen Bestandteile sind Arginin; Essigsäure, Natriumsalz (E262); Natriumchlorid;
Polysorbat 80 (E433); Edetinsäure, Dinatriumsalz (E386); Salzsäure (E507); Wasser für
Injektionszwecke.
Wie Arzerra aussieht und Inhalt der Packung
Arzerra ein farbloses Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Arzerra 100 mg ist in einer Packung, die 3 Durchstechflaschen und zwei Erweiterungsbestecke
enthält, verfügbar. Jede Durchstechflasche aus Glas ist mit einem latexfreien Gummistopfen und einer
Aluminiumversiegelung verschlossen und enthält 5 ml des Konzentrats (100 mg Ofatumumab).
Arzerra 1.000 mg ist in einer Packung, die 1 Durchstechflasche und zwei Erweiterungsbestecke
enthält, verfügbar. Jede Durchstechflasche aus Glas ist mit einem latexfreien Gummistopfen und einer
Aluminiumversiegelung verschlossen und enthält 50 ml des Konzentrats (1.000 mg Ofatumumab).
Pharmazeutischer Unternehmer
Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN,
Vereinigtes Königreich.
Hersteller
Glaxo Operations UK Limited (Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard
Castle, County Durham, DL12 8DT, Vereinigtes Königreich.
48
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
България
ГлаксоСмитКлайн ЕООД
Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]
Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)30 6938100
[email protected]
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
[email protected]
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ
Tel: + 372 6676 900
[email protected]
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
[email protected]
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska
GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700
[email protected]
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00
[email protected]
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
[email protected]
România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]
Ísland
GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11
[email protected]
49
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
[email protected]
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd
Τηλ: + 357 22 39 70 00
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
[email protected]
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA
Tel: + 371 67312687
[email protected]
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Tel: + 44 (0)800 221441
[email protected]
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB
Tel: + 370 5 264 90 00
[email protected]
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im {MM/JJJJ}
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die
Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel jährlich bewerten
und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
50
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Die folgenden Informationen sind nur für Fachkreise bestimmt:
1)
Vor Verdünnung von Arzerra
Überprüfung des Arzerra-Konzentrats vor der Verdünnung auf Teilchen und Verfärbung.
Ofatumumab sollte eine farblose Lösung sein. Bei Verfärbung darf das Arzerra-Konzentrat nicht
verwendet werden.
Zur Überprüfung darf die Durchstechflasche mit Ofatumumab nicht geschüttelt werden.
Das Konzentrat kann eine geringe Menge sichtbarer, durchscheinender bis weißer, amorpher
Ofatumumab-Teilchen enthalten. Diese Teilchen können mittels der als Teil des Erweiterungsbestecks
mitgelieferten Filter entfernt werden.
2)
Wie ist die Infusionslösung zu verdünnen?
Das Arzerra-Konzentrat muss mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) zur Injektion
vor der Anwendung steril verdünnt werden.
300 mg Dosis – Es sind 3 Durchstechflaschen mit 100 mg/5 ml zu verwenden (gesamt 15 ml, 5 ml pro
Durchstechflasche):
•
vor der Anwendung sind 15 ml von einem 1.000 ml-Beutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung
(9 mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und zu verwerfen
•
von jeder der 3 Durchstechflaschen mit 100 mg sind 5 ml des Ofatumumab-Konzentrats zu
entnehmen und in einen 1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren
•
Nicht schütteln, Mischen der verdünnten Lösung durch behutsames Umdrehen des Beutels.
2.000 mg Dosis – Es sind 2 Durchstechflaschen mit 1.000 mg/50 ml zu verwenden (gesamt 100 ml,
50 ml pro Durchstechflasche):
•
vor der Anwendung sind 100 ml von einem 1.000 ml-Beutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung
(9 mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und zu verwerfen
•
von jeder der 2 Durchstechflaschen mit 1.000 mg sind 50 ml des Ofatumumab-Konzentrats zu
entnehmen und in einen 1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren
•
Nicht schütteln, Mischen der verdünnten Lösung durch behutsames Umdrehen des Beutels.
3)
Wie ist die verdünnte Lösung zu verabreichen?
Arzerra darf nicht als intravenöse Stoßinjektion oder Bolus verabreicht werden. Die
Verabreichung sollte über eine intravenöse Infusionspumpe unter Verwendung des mitgelieferten
0,2 µm-In-Line-Filters in den Erweiterungsbestecken erfolgen. Die In–Line-Filter müssen während der
gesamten Infusion verwendet werden.
Die Infusion muss innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung abgeschlossen sein. Nicht
verbrauchte Lösung ist nach diesem Zeitraum zu verwerfen.
Arzerra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit anderen Arzneimitteln oder
intravenös zu verabreichenden Lösungen in einer Infusion verabreicht werden. Um dies zu
vermeiden, müssen Infusionsschläuche vor und nach der Verabreichung von Ofatumumab mit
0,9%iger Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) zur Injektion ausgespült werden.
51
Die erste und zweite Infusion soll über 6,5 Stunden (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation) über
einen peripheren Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden:
Infusionen 1 und 2: Schema
Zeit (min)
0 – 30
31 – 60
61 – 90
91 – 120
121 +
ml/Stunde
12
25
50
100
200
Wenn die zweite Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, sollten die
verbleibenden Infusionen (3 bis 12) über 4 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren
Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden.
Infusionen 3 bis 12: Schema
Zeit (min)
0 – 30
31 – 60
61 – 90
91 – 120
121 +
ml/Stunde
25
50
100
200
400
Wenn eine Nebenwirkung beobachtet wird, sollte die Infusionsgeschwindigkeit entsprechend dem
Abschnitt 4.2 der Fachinformation reduziert werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
52