Cytoskelett

Vorlesung # 1
Einführung in die
Neurowissenschaften,
Zellen des Nervensystems,
Strukturprinzipien
Alexander Gottschalk, JuProf
Universität Frankfurt
SS 2010
Neurowissenschaften
Makroskopisch - Verhalten
- Was macht die Persönlichkeit, Individualität aus ?
- Wie funktionieren Denken, Lernen und Erinnern ?
- Wie wird Verhalten erzeugt ?
- Wie sehen, fühlen, hören wir, etc. ?
- Wie funktioniert die Biologie hinter diesen Prozessen, Phänomenen ?
- Sind einzelne mentale Vorgänge in bestimmten Hirnregionen beheimatet ?
- Wie verbinden sich einzelne Neuronen zu funktionierenden Netzwerken ?
- Wie funktioniert die Integration von Information, wie führt sie zu Output ?
- Wie Informationsverarbeitung und –weitergabe zwischen zwei Neuronen ?
- wie innerhalb eines Neurons ?
Zellen - Moleküle
weitere Motivation – Krankheiten des Nervensystems
oft fatal für Individuum, Familie, Gesellschaft (Kosten); Beispiele:
Alzheimer'sche Krankheit: Fortschreitende Degeneration des Gehirns, führt zu Demenz, Tod
Zerebrale Lähmung: Motorische Störung, durch Geburtsschäden am Grosshirn ausgelöst
Depressionen: Ernste Störung des Gemütszustandes
Epilepsie: Periodische Störung elektrischer Hirnaktivität, synchrones "Feuern" vieler Neurone;
führt zu epileptischen Anfällen, Bewußtlosigkeit
Multiple Sklerose: Fortschreitende Verschlechterung neuronaler Leitfähigkeit, “Schübe” von
Schwäche, Koordinationsverlust und Sprachstörungen
Parkinson'sche Krankheit: Fortschreitende Degeneration dopaminerger Neuronen, später des
Gehirns, führt zu Verlust kontrollierter Bewegungen, “Schüttellähmung”
Schizophrenie: Schwere psychische Störung, führt zu Wahnvorstellungen, Halluzinationen,
Verhaltensstörungen
Querschnittslähmungen: Verlust von Bewegungssteuerung und Gefühl in Körper(teil)
Schlaganfall: Verlust von Hirnfunktionen durch Unterbrechung der Blutzufuhr in bestimmten
Hirnregionen; dauerhafte Schäden sensorischer, motorischer oder kognitiver Fähigkeiten
Historischer Rückblick
prähistorisches Verständnis für vitale
Funktion des Hirns, aber Herz galt als
Sitz von Seele und Erinnerungen
Im Altertum wurde erkannt, daß das Hirn Organ
der Sinne ist; Hippokrates (ca. 400 v. Chr.)
deklariert es auch zum Sitz von Empfindungen
und auch der Intelligenz
Renaissance: Hirn als Pumpe, Nerven als
hydraulische Bahnen, die Muskeln „aufpumpen“,
menschliche Eigenschaften jedoch im substanzlosen Geist verankert
18. Jhdt.: Anatomie des Nervensystems bekannt,
Aufteilung zentrales und peripheres Nervensystem
Elektrische Natur der Kommunikation
Hirn / Körper durch Nerven erkannt
(Galvani, Muskeln & Neuronen elektr. reizbar)
Nervenfasern, die Information strikt von
Hirn zu Peripherie und andere, die in
Rückrichtung transportieren
Technische Fortschritte in der Mikroskopie begründen zelluläre Theorie: Gewebe besteht aus
einzelnen Zellen (Schleiden, Schwann, ca. 1830)
Zeichnung, 1865
Wegen spezieller Morphologie der Neuronen erst
50 Jahre später auch für Hirn akzeptiert: Arbeiten
von y Cajal zeigten diskrete Zellen, nicht wie Golgi
annahm, vernetztes Kontinuum (wie Blutgefäße)
Silber-(„Golgi-“)färbung
19. Jhdt.: gleiche anatomische Charakteristika des
Hirns bei allen Individuen – bestimmte Funktionen in
bestimmten Bereichen des Hirns beheimatet ?
Phrenologie: Versuch, persönliche Eigenschaften
mit Schädelform, Größe Hirnareale zu korrellieren (Gall)
Experimentelle Ablationsmethode (bei Tieren): Zerstörung
bestimmter Hirnareale, Effekte auf bestimmte Motorfunktionen
Broca, Wernicke: Patienten mit charakteristischen Defekten haben Läsionen
in bestimmten Hirnbereichen; Broca-Areal: Sprachartikulation, auch Gestik
Wernicke-Areal: Sprachverständnis (KlangÆWort)
Rechtshänder:
98 % haben Dominanz der linken
Hemisphäre bezüglich Sprache
Linkshänder:
15-20 % haben Dominanz der
rechten Hemisphäre
Schädigungen des Präfrontalen Cortex
führen zu Persönlichkeitsveränderung
Rekonstruktion des Hirnschadens von
Phineas Gage (1848)
kein Verlust von motorischen Leistungen,
Erinnerungsvermögen oder Konversationsfähigkeit
Æ aber: Gage wurde respektlos, "gotteslästerlich", unfreundlich zu Mitarbeitern, unfähig
zum Organisieren und Planen seiner Arbeit
im PFC scheinen also Fähigkeiten wie
Planung zukünftiger Handlungen, sowie
Kontrolle von Verhalten und "Benehmen"
verankert zu sein; Patienten sind impulsiv,
ungeduldig, neigen zu Wutausbrüchen
Schädigungen des Präfrontalen Cortex
führen zu Persönlichkeitsveränderung
Rekonstruktion des Hirnschadens von
Phineas Gage (1848)
kein Verlust von motorischen Leistungen,
Erinnerungsvermögen oder Konversationsfähigkeit
Æ aber: Gage wurde respektlos, "gotteslästerlich", unfreundlich zu Mitarbeitern, unfähig
zum Organisieren und Planen seiner Arbeit
im PFC scheinen also Fähigkeiten wie
Planung zukünftiger Handlungen, sowie
Kontrolle von Verhalten und "Benehmen"
verankert zu sein; Patienten sind impulsiv,
ungeduldig, neigen zu Wutausbrüchen
Das menschliche Gehirn - Gesamtüberblick
Rückenmark:
Empfängt sensorische Information aus Körper und Extremitäten,
leitet diese an Hirnstamm weiter,
kontrolliert Bewegungen von Rumpf und
Extremitäten
Das menschliche Gehirn - Gesamtüberblick
Hirnstamm:
leitet Informationen aus
dem Rückenmark ans
Großhirn und umgekehrt.
Enthält außerdem nuclei,
die Information aus
Kopfbereich (sensorische
Organe) empfangen,
sowie motorischen Output
zu Gesicht, Hals, Augen
kontrollieren. Auch
Kontrolle von Wach- und
Aufmerksamkeitszustand.
Das menschliche Gehirn - Gesamtüberblick
Medulla
oblongata:
Kontrolle von
Atmung,
Herzschlag,
Verdauung
Das menschliche Gehirn - Gesamtüberblick
Pons:
übermittelt
somatosensorische
(Bewegungs-)
Information aus
Großhirnrinde (Cortex)
in das Kleinhirn
Das menschliche Gehirn - Gesamtüberblick
Cerebellum (Kleinhirn):
verbunden mit
Hirnstamm, kontrolliert
Kraft und Ausmaß von
Bewegungen,
Erlernen von
motorischen
Fähigkeiten
Das menschliche Gehirn - Gesamtüberblick
Mittelhirn:
Koordination sensorischer und motorischer
Funktionen (z.B.
Augenbewegungen),
Koordination visueller
und auditorischer Reize
Das menschliche Gehirn - Gesamtüberblick
Zwischenhirn:
Besteht aus
Thalamus (verarbeitet
und bewertet
Information die vom
Zentralnervensystem
an die Großhirnrinde
weitergeleitet wird) und
und Hypothalamus
(Kontrolle autonomer
und endokriner
Funktionen)
Das menschliche Gehirn - Gesamtüberblick
Großhirnhemisphären:
Großhirnrinde (Cortex), aufgeteilt in Frontallobus (Planung
zukünftiger Aktionen), Scheitellobus (Tasten, Körperwahrnehmung), Hinterhauptslobus
(Sehen) und Schläfenlobus
(Hören), sowie (untereinanderliegend) Basalganglien (motorische Funktionen, inhibitorisch),
Hippocampus (Bildung von Gedächtnis) und Amygdala (autonome, endokrine Funktionen in Zusammenhang mit emotionalen Zuständen).
• Filme whole mouse brain light sheet
microscope
Funktionsweise des Gehirns - vereinfacht
anhand der Bewertung von Gesehenem
Funktionsweise des Gehirns - vereinfacht
anhand der Bewertung von Gesehenem
Funktionsweise des Gehirns - vereinfacht
anhand der Bewertung von Gesehenem
Ebenen neurowissenschaftlicher Organisation
bzw. deren Erforschung
Molekulare Neurowissenschaften: Funktionen der
einzelnen Moleküle, Proteine
Zelluläre Neurowissenschaften: Funktion einzelner
Zelle, intrazelluläre Transduktion; Zusammenwirken
zweier Zellen, interzelluläre Transduktion
System Neurowissenschaften: Netzwerke von Zellen,
Hirnsysteme (z.B. visuell, motorisch, auditorisch, etc.)
Verhaltenserforschende Neurowissenschaften: Wie
erzeugen Hirnsysteme Verhalten
Kognitive Neurowissenschaften: Höhere
Hirnfunktionen, Selbstbewusstsein, bildliche
Vorstellungskraft, Sprache, Gedanken
Zellen des Nervensystems
- Neuronen: wesentlich für die Funktion des Nervensystems,
leiten elektrische und chemische Signale weiter
hochvernetzt mit anderen Neuronen
ca. 100 x 109 Zellen, ca. 100 x 1012 Synapsen
- Gliazellen: viel zahlreicher als Neuronen (10-50 mal mehr),
unterstützen die Funktion der Neuronen
- als strukturelle "Stützen"
- als Isolatoren (Myelinscheiden)
- unterstützen Ausbildung „Blut-Hirn-Schranke“
- puffern Ionen, nehmen Neurotransmitter auf
- versorgen Neuronen mit Metaboliten
- haben “Wegweiser-“ Funktion während der
Entwicklung des Nervensystems
- auch immunzellen-ähnliche Funktionen
Form und Funktion im Nervensystem, Verschaltung
Konvergenz
Divergenz
Prinzipien Neuronaler Morphologie
- Zellkern mit Proteinsynthese im Soma
- Eingang für Informationen: Dendriten,
dendritische Dornen
- Ausgang der Information: Axon,
präsynaptische Endigung (Terminal)
dendritische
Dornen
präsynaptisches Terminal
und Synapse
Aufbau und Eigenschaften
von Neuronen
hochspezialisierte Zellen,
optimiert für intra- und interzellulären
Informationstransfer
z.T. sehr gross, sehr verzweigte Morphologie
hohe Transkriptions- und Translationsrate,
nötig, um die Morphologie und Funktionen
aufrecht zu erhalten
hoher Energieumsatz, nötig um elektrische
Eigenschaften zu gewährleisten, Ionengradienten über Membran aufrechtzuerhalten
(60-80% der Glucose die im Ruhezustand verbraucht wird,
geht ins Gehirn)
spezialisiertes Cytoskelett, Mikrofilamente (Aktine),
Neurofilamente und Mikrotubuli
Das Axon
gleicher Durchmesser über ganze Länge, auch an Verzweigung (0,1–20 Pm,
in Tintenfischen bis 1 mm), wichtig für gleiche elektrische Leitfähigkeit Æ wieso ?
Länge von wenigen Mikrometern bis über 1 m
Axon wird zuerst ausgebildet, danach Dendriten
Plasmamembran ganz anders zusammengesetzt als im Rest der Zelle
Myelinisierung zur elektrischen Isolation, Ranvier´sche Schnürringe
keine lokale Proteinsynthese, alles muss hineintransportiert werden
beginnt am Axonhügel, dort haben Mikrotubuli ihren Ausgangspunkt, Vesikel,
die in Axon transportiert werden, Sortierfunktion (z.B. Ausschluss von RER)
Initialsegment: Membran ähnlich Ranvier ´schen Schnürringen, viele Na+-,
K+-Kanäle, Ursprung der Aktionspotentiale
präsynaptisches Terminal am Ende, oft auch „en passant“ Synapsen
Der Dendritenbaum
Dendriten stark verzweigt, enorme Vergrößerung der Plasmamembran,
insbesondere durch dendritische Dornen
dendritische Fortsätze werden mit jeder Verzweigung dünner
Dendritenbaum bleibt in näherer Umgebung des Soma Æ warum ?
dendritisches Zytoplasma kontinuierlich mit somatischem Zytoplasma
enthält RER, Polysomen, lokale Proteinsynthese, mRNA Transport
dendritische Dornen entstehen spät in Entwicklung der Zelle, hochdynamisch
2 Pm
Beispiele für
verschiedene
Arten von
Neuronen
Klassifikation nach:
Polarität
Funktion (sensor, motor, inter)
Neurotransmitter
Axonlänge
Form des Dendritenbaums
(z.B. sternförmig, etc.)
• Filme light sheet microscope
Die neuronale Form wird durch
das Cytoskelett bestimmt
Mikrotubuli
bestehen aus D- und E-Tubulinen, hohle Röhre aus 13 Protofilamenten
Länge bis mehrere hundert Pm
polarisiert, plus-Ende zeigt in Axonen vom Soma weg
Transport von Vesikeln entlang der Mikrotubuli, durch Motorproteine
Mikrotubuli-assoziierte Proteine, MAPs
- tragen u.A. zu Diversität der Mikrotubuli bei (z.B. Modifikationen)
- MAP-2 spezifisch für Dendriten
- Tau kommt in Axonen und Dendriten vor, aber in Axonen speziell modifiziert
- modifiziertes/phosphoryliertes Tau Bestandteil neurofibrillärer Ablagerungen
bei Alzheimer‘scher Krankheit
Mikrofilamente
bestehen in Neuronen aus E- und J-Aktinen
ca. 5 nm Durchmesser, 400-800 nm lang
überwiegend in synaptischen Terminals, dendritischen Dornen, entlang
Plasmamembran, in Wachstumskegeln
Aktin-bindende Proteine: z.B. Myosine als Motorproteine
Profilin bindet Aktin Monomere, unterbindet Polymerisation, Komplexbildung
reguliert durch second Messenger, wichtig bei Formveränderung von z.B.
Wachstumskegeln
Andere Proteine bilden Kappenstrukturen, Verankerung, Längenregulierung
Wechselwirkung mit anderen Strukturproteinen, Spectrin, Dystrophin, die
integrale Membranproteine der Plasmamembran verankern; somit Funktion
beim Heranführen und Positionieren dieser Proteine
Neurofilamente
neuronale Form der intermediären Filamente, 10 nm Durchmesser, bis
mehrere 100 µm lang
solide, stäbchenförmig, bestehen aus Proteinen des Nerofilament Tripletts:
NFH, NFM, NFL (ca. 200, 150, 65 kDa)
NFH, NFM in Axonen stark phosphoryliert, Funktion bei Aufrechterhaltung
des Axondurchmessers, Ladungshäufung führt zu Abstossung
Transport von Organellen entlang von
Mikrotubuli
a
b
c
d
Axonaler Transport wird durch
Motorproteine bewirkt
aktiver Transport nötig, um in sinnvoller Zeit Komponenten über die grossen
Entfernungen in Axone zu bringen (bis zu 1m in 24 h !)
ATP-verbrauchende Motorproteine, Transport kann durch AMP-PNP zum
Erliegen gebracht werden
Kinesine vermitteln anterograden Transport
Heterotetramer, 2xlight, 2xheavy chain
heavy chain Motorfunktion, light chains
binden an Frachtvesikel:
synaptische Vesikel, Mitochondrien,
Lysosomen
Bewegung in Richtung plus-Ende der
Mikrotubuli
Dyneine vermitteln retrograden Transport
sehr grosser Proteinkomplex, 1,6 MDa
2x heavy chain, mehrere leichte Ketten
Motor für schnellen retrograden Transport
an Mikrotubuli (in Richtung minus-Ende)
beteiligt auch an langsamem axonalem
Transport (des Zytoskeletts selbst)
Myosine
Myosin II bildet Filamente,
beteiligt an kontraktilen
Strukturen wie sie bei der
Zellteilung wichtig sind
Myosin I könnte Fracht entlang
der Mikrofilamente bewegen
Myosine könnten wichtig für die
hohe Motilität in axonalen
Wachstumskegeln sein
(Lamellipodia, Filopodia)
Schneller
axonaler Transport
schneller Transport von Membranassoziierten Komponenten, z.B.
Vesikel mit Membranproteinen,
synaptische Vesikel, Organellen,
in Dendriten auch mRNAs;
100-1000 mm pro Tag
retrograder Transport halb so
schnell, grosse, Clathrin-bedeckte
Vesikel, die aus Plasmamembran,
Endosomen stammen
bringt modifizierte Proteine zurück,
Signale aus Peripherie, Wachstumsfaktoren, auch Viren, die
Nervensystem befallen (Herpes)
Langsamer
axonaler Transport
bewegt Komponenten von
Zytoskelett und Zytoplasma
in die Zellperipherie
in Dendriten auch mRNA Partikel
wichtig für Bildung der
Morphologie, Aufrechterhaltung
zellulärer Grundfunktionen
Æ Proteinabbaurate in Peripherie
reguliert, z.B. langsamer als im
Soma, dadurch Anreicherung in
axonalen Terminals
je nach Bedarf: Aufrechterhaltung
steady state, oder Wachstum
Regulation und Zielrichtung beim axonalen
Transport
Strukturprinzipien einfacher Nervensysteme
nur Effektorzellen
(Myocyten)
bei Schwämmen
Sensorische
Neuronen
Sensorische und Motorneuronen
Weiterleitung gerichtet
Nervennetz der Hydra,
dezentral, Anhäufung in FortSätzen, Reizweiterleitung
weitgehend“ungerichtet”
Nervensysteme von Invertebraten
zusätzlich: Interneuronen
können als „Schalter“ fungieren (Æ wie ?)
oder zur Reizleitung in entfernte Regionen
Plattwürmer, Anneliden:
Zentralisierung (Nervenstränge),
Cephalisierung (Ganglien im „Kopf“)
Gliazellen
Astrozyten
Oligodendrozyten, Schwann-Zellen
Mikroglia
viel zahlreicher als Neuronen (10-50 mal mehr),
unterstützen die Funktion der Neuronen
- als strukturelle Stützen
- als Isolatoren (Myelinscheiden)
- puffern Ionen, nehmen Neurotransmitter auf
- versorgen Neuronen mit Metaboliten
- haben “Wegweiser-“ Funktion während der
Entwicklung des Nervensystems
Astrozyten
machen 20-50% des Hirnvolumens aus
zwei Hauptformen: fibroide,
protoplasmatische
(auch noch Bergmann Glia)
bilden Grenze zu Hirnhaut, Ventrikeln,
Gefäßen, umgeben Neuronen,
isolieren sie von direktem Kontakt zu
extrazellulärer Flüssigkeit
Blut-Hirn-Schranke durch Induktion
von tight junctions
bilden Syncytium durch Gap junctions,
propagieren Ca2+-Wellen
können Neurotransmitter detektieren, und
auch freisetzen; Æ keine aktiven Zonen
Funktion bislang unbekannt
Astrozyten
machen 20-50% des Hirnvolumens aus
zwei Hauptformen: fibroide,
protoplasmatische
(auch noch Bergmann Glia)
bilden Grenze zu Hirnhaut, Ventrikeln,
Gefäßen, umgeben Neuronen,
isolieren sie von direktem Kontakt zu
extrazellulärer Flüssigkeit
Blut-Hirn-Schranke durch Induktion
von tight junctions
bilden Syncytium durch Gap junctions,
propagieren Ca2+-Wellen
können Neurotransmitter detektieren, und
auch freisetzen; Æ keine aktiven Zonen
Funktion bislang unbekannt
Astrozyten machen womöglich die Hälfte der
Hirnmasse aus und haben viele Funktionen
bilden Grenze zu Hirnhaut, Ventrikeln,
Gefäßen, umgeben Neuronen, bilden
Hülle um Ranvier‘sche Schnürringe,
sowie Synapsen,
isolieren Neuronen von direktem
Kontakt zu anderen Bereichen
Astrozyten als „Wegweiser“ während der
Entwicklung des ZNS
sezernieren Proteine der
extrazellulären Matrix
(z.B. N-CAMs),
Wachstumsfaktoren; wichtig für
Differenzierung, Proliferation, Morphologie von Neuronen, anderer Glia
Gliazellen und Neuritenwachstum
Heiman and Shaham, Cell, 2009
Gliazellen und Neuritenwachstum
Heiman and Shaham, Cell, 2009
Astrozyten unterstützen den
Metabolismus der Neuronen
helfen bei Nährstoffzufuhr
Puffern Ionen
detoxifizieren
nehmen Neurotransmitter auf,
z.T. aktive Rolle bei deren Abbau,
Recycling
Gliazellen isolieren Axone elektrisch
Gliazellen bilden Myelinscheiden
um die Axone ...
... die von „Ranvier´schen
Schnürringen“ unterbrochen
sind
Myelinbildende Gliazellen
Oligodendrozyten im ZNS: Eine Zelle
myelinisiert viele Internodien, Neurone
platzsparend
Schwann Zellen im PNS: Eine Zelle
myelinisiert nur ein einzelnes
Internodium
Zusammensetzung des Myelins
hohes Lipid-Protein Verhältnis
spezielle Lipide
Proteine, die Adhäsion zwischen den einzelnen Myelinschichten vermitteln,
z.B. P0: extrazelluläre Ig-Domäne für Homoadhäsion, TM Domäne,
stark basische cytoplasmatische Domäne, gleicht negative Lipidkopfgruppen
aus – „Membrankompaktor“
In Landvertebraten Po im PNS, im ZNS DM-20 und PLP, analoge Funktionen
Mutationen in Myelinproteinen führen zu motorischen Fehlleistungen, ähnlich
wie bei Multipler Sklerose, Autoimmunerkrankung, die Myelin angreift
Mikroglia sind die Immunzellen des ZNS
entsprechen Makrophagen, nicht adaptive Immunantwort
Normalerweise können Leukozyten die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden
Æ unter bestimmten Bedingungen, z.B. Infektion im Gehirn, werden tight
junctions zwischen Endothelzellen gelockert, so daß Lymphozyten einwandern
können
Mikroglia stammen aus Knochenmark, wandern während Entwicklung ins ZNS;
hier wirken sie auch, indem sie Zellen entfernen, die während normaler ZNSEntwicklung Apoptose unterliegen
Differenzieren aus bei Infektionen, pathologischen neurodegenerativen
Störungen, zu migratorischen, phagozytierenden Zellen