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Antirheumatika – eine Übersicht
Dieter Steinhilber
Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität
Frankfurt
01/30/11
Sonntag, 30. Januar 2011
Rheumatische Erkrankungen
u.a.:
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
rheumatoide Arthritis
Osteoarthrose
chronische Polyarthritis
Fibromyalgien
Kollagenosen
M. Bechterew
Sklerodermie
Weichteilrheuma
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Sonntag, 30. Januar 2011
Symptome
rheumatoider Arthritis
Peter Paul Rubens (1577-1640)
Die heilige Familie mit St. Anne
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Sonntag, 30. Januar 2011
Epidemiologie der NSAR
 6% der Bevölkerung leiden an Arthrose und sonstigen
Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
 In Deutschland nehmen 13 Millionen Patienten NSAR ein
 5% des Umsatzes erfolgen rezeptfrei
 Umsatzanteil am deutschen Arzneimittelmarkt: 5,8%
 In Deutschland ca. 2000 NSAR-assoziierte GI-Todesfälle jährlich
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Sonntag, 30. Januar 2011
Epidemiologie der NSAR
 Alleinige NSAR-Einnahme pro 1000 Patienten:
• 30 bis 40 symptomatische Ulcera
• 10 bis 15 Hospitalisierungen
• 1-2 Todesfälle
 Kosten der Behandlung der GI-Nebenwirkungen durch NSAR in
Deutschland: ca. 113 Millionen Euro.
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Sonntag, 30. Januar 2011
Der Anfang der pharmazeutischen Forschung
1882 Synthese von Phenazon (Antipyrin):
der erste durch chemische Synthese gewonnene Wirkstoff
Ludwig Knorr
(Chemiker in Erlangen)
Wilhelm Filehne
(Pharmakologe in Erlangen)
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Sonntag, 30. Januar 2011
Chronologie der NSAR
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Sonntag, 30. Januar 2011
Themen
 Wirkungsmechanismus der NSAR, physiologische und
pathophysiologische Funktionen von Prostaglandinen
 Mechanismus der GI-Toxizität
 Profil der COX-2-Hemmer (Coxibe), klinische Studien
 NSAR/Coxibe und kardiovaskuläre Erkrankungen
 Neuentwicklungen
 Therapieempfehlungen (Konsensus-Report)
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Sonntag, 30. Januar 2011
Arachidonsäure-Metabolismus
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Sonntag, 30. Januar 2011
Effekte von Prostaglandinen
Darmmotilität
Sensibilisierung von
Nozizeptoren
Na+-Ausscheidung
in der Niere
Prostaglandine
Fieberinduktion
ThrombocytenAggregation TXA2)
Magenschleimproduktion
Magensäureproduktion
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Sonntag, 30. Januar 2011
Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR
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Sonntag, 30. Januar 2011
Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR
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Sonntag, 30. Januar 2011
Regulation der Prostaglandin-Biosynthese
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Sonntag, 30. Januar 2011
Sonstige physiologische Funktionen von
COX-1 und COX-2
physiologische Funktion
COX-1
COX-2
Ovulation, Implantation,
Geburtseinleitung
-
essentiell
Entzündungsauflösung
-
essentiell
(+)
essentiell
Perinatale Nierenentwicklung
-
essentiell
Darmkrebsentstehung
+
+
Ductus Arteriosus Remodelling
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Sonntag, 30. Januar 2011
COX-Inhibitoren – pharmakologisches
Profil
Cyclooxygenasehemmer
Hemmung
Cyclooxygenase-1
Cyclooxygenase-2
+ analgetische Wirkung
+ Thrombozytenaggregationshemmung
+ entzündungshemmende
Wirkung
+ analgetische Wirkung
+ fiebersenkende Wirkung
- Beeinträchtigung der
Nierenfunktion
Eigenschaften
- Beeinträchtigung der
Nierenfunktion
- Beeinträchtigung der
Wundheilung
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Sonntag, 30. Januar 2011
Pharmakologische Einteilung der NSAR
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Sonntag, 30. Januar 2011
01/30/11
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Sonntag, 30. Januar 2011
Pharmakologische Einteilung der NSAR
 COX-1-selektiv
 COX-unselektiv
 COX-2-präferenziell
 COX-2-selektiv
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Sonntag, 30. Januar 2011
Bindung von Coxiben an die COX-2
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Einteilung der NSAR - Coxibe
Coxibe
• Celecoxib (Celebrex®)
• Rofecoxib (Vioxx®)
30.9.04
• Parecoxib (Dynastat®)
• Valdecoxib (Bextra®)
8.4.05
• Etoricoxib (Arcoxia®)
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Sonntag, 30. Januar 2011
Hypothese der Ulkusentstehung
selektive COX-1-Hemmung
selektive COX-2-Hemmung
gastrale
PGE2-Produktion
gastrale
PGE2-Produktion
gastraler
Blutfluss
Leukocytenadhäsion
am vaskulären
Endothel
gastrale
Schädigung
gastraler
Blutfluss
Leukocytenadhäsion
am vaskulären
Endothel
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Sonntag, 30. Januar 2011
Einfluss von NSARs auf den GI-Trakt
Wallace et al. Gastroenterology 119 (2000) 706-714
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Sonntag, 30. Januar 2011
Ergebnisse der CLASS-Studie
nach 6 Monaten
Ulkus-Komplikationen
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Sonntag, 30. Januar 2011
Ergebnisse der CLASS-Studie
nach 12 Monaten
12 Monate
GI-Komplikationen (%)
6 Monate
Jüni et al. Br. Medical J. (2002) 324, 1287-1288
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Sonntag, 30. Januar 2011
Relatives Ulkusrisiko
Lanas et al. Gut 55 (2006) 1731
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Sonntag, 30. Januar 2011
Aspirin als ThrombocytenAggregationshemmer
Sonntag, 30. Januar 2011
Aspirin als ThrombocytenAggregationshemmer
Sonntag, 30. Januar 2011
Das Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht
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Sonntag, 30. Januar 2011
Gabe von niedrig dosiertem ASS
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Sonntag, 30. Januar 2011
Niedrig dosierte ASS zur Kardioprotektion
Endothelzellen
-eigene Proteinbiosynthese
-lange Lebensdauer
COX-1
Thrombocyten
-keine eigene Proteinbiosynthese
-Lebensdauer: ca. 10 Tage
t½ ASS: 15-20 min.
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Sonntag, 30. Januar 2011
Niedrig dosierte ASS und NSAR-Gabe
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Sonntag, 30. Januar 2011
Mechanismus der ASS-Ibuprofen-Interaktion
COX-1
ASS / Ibuprofen
COX-1
Ibuprofen / ASS
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Sonntag, 30. Januar 2011
Beeinflussen COX-Inhibitoren
kardiovaskuläre Erkrankungen ?
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Sonntag, 30. Januar 2011
Das Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht
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Sonntag, 30. Januar 2011
Gabe von Coxiben
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Sonntag, 30. Januar 2011
Wirken COX-2-Inhibitoren prothrombotisch ?
Herzinfarkt
(Inzidenz)
Schlaganfall
(Inzidenz)
Celecoxib
0,2%
0,1%
Ibuprofen/Diclofenac
0,3%
0,3%
CLASS-Studie
VIGOR-Studie
Rofecoxib
0,4%
Naproxen
0,1%
ähnlich
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Sonntag, 30. Januar 2011
Ursache der unterschiedlichen
Studienergebnisse bei CLASS und VIGOR








ASS-Einnahme erlaubt (CLASS) bzw. nicht erlaubt (VIGOR)
VIGOR: 4% der Patienten erfüllten FDA-Kriterien für ASS
Geringe Beobachtungszeit und geringe Fallzahl (<75)
Patienten mit rheumatoider Arthritis haben ein höheres Risiko für
thrombotische Ereignisse als Patienten mit Osteoarthrose
Rofecoxib wirkt u.U. prothrombotisch ?
Celecoxib weniger COX-2-selektiv als Rofecoxib !
Naproxen hat u.U. ein kardioprotektives Potential
Weisen andere NSAR ebenfalls ein kardiovaskuläres Risiko auf ?
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Sonntag, 30. Januar 2011
Kardiovaskuläre Ereignisse (APPROVe Studie)
25 mg/Tag
Monate
Baron et al. Lancet 372 (2008) 1756
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Sonntag, 30. Januar 2011
NSAR und die Nierenfunktion
 Die COX-2-vermittelte PGE2-Synthese steigert die NatriumAusscheidung
 Die COX-1 vermittelte PGE2/PGI2-Bildung im Gefäßendothel steigert
die Nierendurchblutung
 COX-Inhibitoren steigern die Natrium- und Wasser-Retention
(Gewichtszunahme 1-2 kg)
 COX-Inhibitoren fördern die Ödembildung
 COX-Inhibitoren führen zu einem leichten Anstieg des Blutdrucks
 Klassische NSAR und COX-2-Inhibitoren besitzen vergleichbare
Effekte
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Sonntag, 30. Januar 2011
Metaanalyse des kardiovaskulären Risikos
Vergleich Coxibe und NSAR
Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31
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Sonntag, 30. Januar 2011
Kardiovaskuläre und gastrointestinale Sicherheit
Etoricoxib gegen Diclofenac
MEDAL-Studie
 23504 Osteoarthritis-Patienten
 Etoricoxib 60 mg und 90 mg pro Tag
 bzw. Diclofenac 150 mg
 Low Dose ASS und PPI erlaubt
 Studiendauer: ca. 20 Monate
 Endpunkt: thrombotische vaskuläre Ereignisse
Ergebnis:
Das kardiovaskuläre Risiko von Etoricoxib und Diclofenac ist vergleichbar
Etoricoxib zeigt die bessere gastrointestinale Verträglichkeit
Combe et al. Rheumatology 48 (2009) 425
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Sonntag, 30. Januar 2011
Kardiovaskuläre Auswirkungen der COXHemmung
COX-Inhibitor
Thrombocyten
TXA2
PGI2-Synthese im kardiovaskuläre
Effekte
Organismus
ASS (50-100 mg)
Hemmung >95%
keine Hemmung
Kardioprotektion
ASS (650-1.300 mg) Hemmung >97%
Hemmung 60-90%
Kardioprotektion
Naproxen (500 mg
bid)
Hemmung ~95%
Hemmung 60-80%
keine
andere NSAR
(hochdosiert)
Hemmung 50-90%
Hemmung 60-80%
erhöhtes
Herzinfarktrisiko
Hemmung 60-80%
erhöhtes
Herzinfarktrisiko
Coxibe (hochdosiert) keine Hemmung
Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31
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Sonntag, 30. Januar 2011
Konsensus
 Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten (koronare
Herzkrankheit, Schlaganfall, schwere Hypertonie, periphere arterielle
Durchblutungsstörungen) aufgrund des pharmakologischen
Risikopotenzials und der zahlreichen klinischen Risikodaten
kontraindiziert.
 Die Therapie mit Coxiben ist zeitlich zu begrenzen
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Sonntag, 30. Januar 2011
CINODe
 CINOD = COX-inhibierender NO-Donator
 duales Prinzip in einem Molekül
 NSAR (Naproxen, ASS, Ibuprofen, Indomethacin,…)
+
 NO-Donator (Nitrate, Molsidomin…)
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Sonntag, 30. Januar 2011
Warum CINODs ?
NSAR
•
ulcerogene Effekte
•
Blutdrucksteigerung
•
Thrombocytenaggreg
ation
NO
•
antiulcerogene
Effekte
•
Blutdrucksenkung
•
Thrombocytenaggreg
ations-hemmung
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Naproxcinod
 Der Großteil des Wirkstoffs wird schnell (wahrscheinlich bereits im
Darm) zu Naproxen metabolisiert
 Bioverfügbarkeit (Naproxen): 85%
 HWZ Naproxen : 13-15 h
 Der größte Anteil des NO wird innerhalb der ersten 3 h freigesetzt
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Gastrointestinale Nebenwirkungen
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Effekte auf den Blutdruck
 118 Osteoarthritis-Patienten
 Dosiseskalation: Naproxcinod (375 mg, 750
mg und 125 mg bid) oder Naproxen (250, 500
and 750 mg bid).
 Blutdruckmessung nach 3, 6 und 9 Wochen
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Sonntag, 30. Januar 2011
Naproxcinod - Profil
 vergleichbare Wirksamkeit mit Naproxen
 Blutdrucksenkung
 nur geringfügig geringere Ulcerogenität
 signifikante gastrointestinale Aufnahme als Naproxen
 Dauer und Ausmaß der NO-Freisetzung im GI-Trakt limitiert, ggfs.
Toleranzentwicklung
Fazit
 Kombination von NSAR und NO-Donoren interessant
 wahrscheinlich besser: Kombination eines NSAR mit einem NO-Donor
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Sonntag, 30. Januar 2011
Zusammenfassung (I)
 COX-2-Inhibitoren sind deutlich weniger ulcerogen als nichtselektive
COX-Inhibitoren
 Bei Gabe von COX-2-Inhibitoren wird i.d.R. keine Ulcera-Prophylaxe
benötigt (gilt nicht für Patienten mit niedrig dosierter ASS)
 Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten (koronare
Herzkrankheit, Schlaganfall, schwere Hypertonie, periphere arterielle
Durchblutungsstörungen) aufgrund des pharmakologischen
Risikopotenzials und der zahlreichen klinischen Risikodaten
kontraindiziert.
 COX-2 Inhibitoren haben ähnliche Effekte auf die Nierenfunktion wie
die klassischen NSAR
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Zusammenfassung (II)
 Coxibe sollen bei Patienten über 65 Jahren nur bei strenger
Indikationsstellung und mit besonderer Vorsicht wegen der im Alter
allgemein erhöhten kardiovaskulären Risiken angewendet werden.
 Die Anwendung von allen Coxiben ist zeitlich zu begrenzen: so lange
wie nötig, aber nicht länger als die in Studien analysierten
Behandlungszeiträume, d. h. intermittierend 3 bis maximal 6 Monate.
 Cave! Der kardioprotektive Effekt niedrig dosierter ASS wird u.U.
durch die gleichzeitige Einnahme von NSAR (Ibuprofen)
eingeschränkt bzw. eliminiert.
 Da die nicht-selektiven NSAR nie über Jahre im kontinuierlichen
Gebrauch getestet wurden (Ausnahme: Naproxen), ist das Ausmaß
des Risikos bei Langzeitanwendung auch bei diesen Wirkstoffen
unklar
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Zitat
„A coxib a day won‘t keep
the doctor away“
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Forderung
BfArM, IQWiG und AkdÄ: nicht veröffentlichte Ergebnisse aus
klinischen Prüfungen oder anderen wichtigen Untersuchungen zur
Arzneimittelsicherheit müssen schneller und besser zugänglich
gemacht werden, ohne Autorenrechte zu verletzen. Damit könnte ein
weiterer Beitrag zur besseren Information über Arzneimittel und ihre
Risiken geleistet werden.
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