Antirheumatika – eine Übersicht Dieter Steinhilber Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Frankfurt 01/30/11 Sonntag, 30. Januar 2011 Rheumatische Erkrankungen u.a.: rheumatoide Arthritis Osteoarthrose chronische Polyarthritis Fibromyalgien Kollagenosen M. Bechterew Sklerodermie Weichteilrheuma 01/30/11 2 Sonntag, 30. Januar 2011 Symptome rheumatoider Arthritis Peter Paul Rubens (1577-1640) Die heilige Familie mit St. Anne 01/30/11 3 Sonntag, 30. Januar 2011 Epidemiologie der NSAR 6% der Bevölkerung leiden an Arthrose und sonstigen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises In Deutschland nehmen 13 Millionen Patienten NSAR ein 5% des Umsatzes erfolgen rezeptfrei Umsatzanteil am deutschen Arzneimittelmarkt: 5,8% In Deutschland ca. 2000 NSAR-assoziierte GI-Todesfälle jährlich 01/30/11 4 Sonntag, 30. Januar 2011 Epidemiologie der NSAR Alleinige NSAR-Einnahme pro 1000 Patienten: • 30 bis 40 symptomatische Ulcera • 10 bis 15 Hospitalisierungen • 1-2 Todesfälle Kosten der Behandlung der GI-Nebenwirkungen durch NSAR in Deutschland: ca. 113 Millionen Euro. 01/30/11 5 Sonntag, 30. Januar 2011 Der Anfang der pharmazeutischen Forschung 1882 Synthese von Phenazon (Antipyrin): der erste durch chemische Synthese gewonnene Wirkstoff Ludwig Knorr (Chemiker in Erlangen) Wilhelm Filehne (Pharmakologe in Erlangen) 01/30/11 6 Sonntag, 30. Januar 2011 Chronologie der NSAR 01/30/11 7 Sonntag, 30. Januar 2011 Themen Wirkungsmechanismus der NSAR, physiologische und pathophysiologische Funktionen von Prostaglandinen Mechanismus der GI-Toxizität Profil der COX-2-Hemmer (Coxibe), klinische Studien NSAR/Coxibe und kardiovaskuläre Erkrankungen Neuentwicklungen Therapieempfehlungen (Konsensus-Report) 01/30/11 8 Sonntag, 30. Januar 2011 Arachidonsäure-Metabolismus 01/30/11 9 Sonntag, 30. Januar 2011 Effekte von Prostaglandinen Darmmotilität Sensibilisierung von Nozizeptoren Na+-Ausscheidung in der Niere Prostaglandine Fieberinduktion ThrombocytenAggregation TXA2) Magenschleimproduktion Magensäureproduktion 01/30/11 10 Sonntag, 30. Januar 2011 Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR 01/30/11 11 Sonntag, 30. Januar 2011 Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR 01/30/11 12 Sonntag, 30. Januar 2011 Regulation der Prostaglandin-Biosynthese 01/30/11 13 Sonntag, 30. Januar 2011 Sonstige physiologische Funktionen von COX-1 und COX-2 physiologische Funktion COX-1 COX-2 Ovulation, Implantation, Geburtseinleitung - essentiell Entzündungsauflösung - essentiell (+) essentiell Perinatale Nierenentwicklung - essentiell Darmkrebsentstehung + + Ductus Arteriosus Remodelling 01/30/11 14 Sonntag, 30. Januar 2011 COX-Inhibitoren – pharmakologisches Profil Cyclooxygenasehemmer Hemmung Cyclooxygenase-1 Cyclooxygenase-2 + analgetische Wirkung + Thrombozytenaggregationshemmung + entzündungshemmende Wirkung + analgetische Wirkung + fiebersenkende Wirkung - Beeinträchtigung der Nierenfunktion Eigenschaften - Beeinträchtigung der Nierenfunktion - Beeinträchtigung der Wundheilung 01/30/11 15 Sonntag, 30. Januar 2011 Pharmakologische Einteilung der NSAR 01/30/11 16 Sonntag, 30. Januar 2011 01/30/11 17 Sonntag, 30. Januar 2011 Pharmakologische Einteilung der NSAR COX-1-selektiv COX-unselektiv COX-2-präferenziell COX-2-selektiv 01/30/11 18 Sonntag, 30. Januar 2011 Bindung von Coxiben an die COX-2 01/30/11 19 Sonntag, 30. Januar 2011 Einteilung der NSAR - Coxibe Coxibe • Celecoxib (Celebrex®) • Rofecoxib (Vioxx®) 30.9.04 • Parecoxib (Dynastat®) • Valdecoxib (Bextra®) 8.4.05 • Etoricoxib (Arcoxia®) 01/30/11 20 Sonntag, 30. Januar 2011 Hypothese der Ulkusentstehung selektive COX-1-Hemmung selektive COX-2-Hemmung gastrale PGE2-Produktion gastrale PGE2-Produktion gastraler Blutfluss Leukocytenadhäsion am vaskulären Endothel gastrale Schädigung gastraler Blutfluss Leukocytenadhäsion am vaskulären Endothel 01/30/11 21 Sonntag, 30. Januar 2011 Einfluss von NSARs auf den GI-Trakt Wallace et al. Gastroenterology 119 (2000) 706-714 01/30/11 22 Sonntag, 30. Januar 2011 Ergebnisse der CLASS-Studie nach 6 Monaten Ulkus-Komplikationen 01/30/11 23 Sonntag, 30. Januar 2011 Ergebnisse der CLASS-Studie nach 12 Monaten 12 Monate GI-Komplikationen (%) 6 Monate Jüni et al. Br. Medical J. (2002) 324, 1287-1288 01/30/11 24 Sonntag, 30. Januar 2011 Relatives Ulkusrisiko Lanas et al. Gut 55 (2006) 1731 01/30/11 25 Sonntag, 30. Januar 2011 Aspirin als ThrombocytenAggregationshemmer Sonntag, 30. Januar 2011 Aspirin als ThrombocytenAggregationshemmer Sonntag, 30. Januar 2011 Das Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht 01/30/11 27 Sonntag, 30. Januar 2011 Gabe von niedrig dosiertem ASS 01/30/11 28 Sonntag, 30. Januar 2011 Niedrig dosierte ASS zur Kardioprotektion Endothelzellen -eigene Proteinbiosynthese -lange Lebensdauer COX-1 Thrombocyten -keine eigene Proteinbiosynthese -Lebensdauer: ca. 10 Tage t½ ASS: 15-20 min. 01/30/11 29 Sonntag, 30. Januar 2011 Niedrig dosierte ASS und NSAR-Gabe 01/30/11 30 Sonntag, 30. Januar 2011 Mechanismus der ASS-Ibuprofen-Interaktion COX-1 ASS / Ibuprofen COX-1 Ibuprofen / ASS 01/30/11 31 Sonntag, 30. Januar 2011 Beeinflussen COX-Inhibitoren kardiovaskuläre Erkrankungen ? 01/30/11 32 Sonntag, 30. Januar 2011 Das Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht 01/30/11 33 Sonntag, 30. Januar 2011 Gabe von Coxiben 01/30/11 34 Sonntag, 30. Januar 2011 Wirken COX-2-Inhibitoren prothrombotisch ? Herzinfarkt (Inzidenz) Schlaganfall (Inzidenz) Celecoxib 0,2% 0,1% Ibuprofen/Diclofenac 0,3% 0,3% CLASS-Studie VIGOR-Studie Rofecoxib 0,4% Naproxen 0,1% ähnlich 01/30/11 35 Sonntag, 30. Januar 2011 Ursache der unterschiedlichen Studienergebnisse bei CLASS und VIGOR ASS-Einnahme erlaubt (CLASS) bzw. nicht erlaubt (VIGOR) VIGOR: 4% der Patienten erfüllten FDA-Kriterien für ASS Geringe Beobachtungszeit und geringe Fallzahl (<75) Patienten mit rheumatoider Arthritis haben ein höheres Risiko für thrombotische Ereignisse als Patienten mit Osteoarthrose Rofecoxib wirkt u.U. prothrombotisch ? Celecoxib weniger COX-2-selektiv als Rofecoxib ! Naproxen hat u.U. ein kardioprotektives Potential Weisen andere NSAR ebenfalls ein kardiovaskuläres Risiko auf ? 01/30/11 36 Sonntag, 30. Januar 2011 Kardiovaskuläre Ereignisse (APPROVe Studie) 25 mg/Tag Monate Baron et al. Lancet 372 (2008) 1756 01/30/11 37 Sonntag, 30. Januar 2011 NSAR und die Nierenfunktion Die COX-2-vermittelte PGE2-Synthese steigert die NatriumAusscheidung Die COX-1 vermittelte PGE2/PGI2-Bildung im Gefäßendothel steigert die Nierendurchblutung COX-Inhibitoren steigern die Natrium- und Wasser-Retention (Gewichtszunahme 1-2 kg) COX-Inhibitoren fördern die Ödembildung COX-Inhibitoren führen zu einem leichten Anstieg des Blutdrucks Klassische NSAR und COX-2-Inhibitoren besitzen vergleichbare Effekte 01/30/11 38 Sonntag, 30. Januar 2011 Metaanalyse des kardiovaskulären Risikos Vergleich Coxibe und NSAR Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31 01/30/11 39 Sonntag, 30. Januar 2011 Kardiovaskuläre und gastrointestinale Sicherheit Etoricoxib gegen Diclofenac MEDAL-Studie 23504 Osteoarthritis-Patienten Etoricoxib 60 mg und 90 mg pro Tag bzw. Diclofenac 150 mg Low Dose ASS und PPI erlaubt Studiendauer: ca. 20 Monate Endpunkt: thrombotische vaskuläre Ereignisse Ergebnis: Das kardiovaskuläre Risiko von Etoricoxib und Diclofenac ist vergleichbar Etoricoxib zeigt die bessere gastrointestinale Verträglichkeit Combe et al. Rheumatology 48 (2009) 425 01/30/11 40 Sonntag, 30. Januar 2011 Kardiovaskuläre Auswirkungen der COXHemmung COX-Inhibitor Thrombocyten TXA2 PGI2-Synthese im kardiovaskuläre Effekte Organismus ASS (50-100 mg) Hemmung >95% keine Hemmung Kardioprotektion ASS (650-1.300 mg) Hemmung >97% Hemmung 60-90% Kardioprotektion Naproxen (500 mg bid) Hemmung ~95% Hemmung 60-80% keine andere NSAR (hochdosiert) Hemmung 50-90% Hemmung 60-80% erhöhtes Herzinfarktrisiko Hemmung 60-80% erhöhtes Herzinfarktrisiko Coxibe (hochdosiert) keine Hemmung Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31 01/30/11 41 Sonntag, 30. Januar 2011 Konsensus Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, schwere Hypertonie, periphere arterielle Durchblutungsstörungen) aufgrund des pharmakologischen Risikopotenzials und der zahlreichen klinischen Risikodaten kontraindiziert. Die Therapie mit Coxiben ist zeitlich zu begrenzen 01/30/11 42 Sonntag, 30. Januar 2011 CINODe CINOD = COX-inhibierender NO-Donator duales Prinzip in einem Molekül NSAR (Naproxen, ASS, Ibuprofen, Indomethacin,…) + NO-Donator (Nitrate, Molsidomin…) 01/30/11 43 Sonntag, 30. Januar 2011 Warum CINODs ? NSAR • ulcerogene Effekte • Blutdrucksteigerung • Thrombocytenaggreg ation NO • antiulcerogene Effekte • Blutdrucksenkung • Thrombocytenaggreg ations-hemmung 01/30/11 44 Sonntag, 30. Januar 2011 Naproxcinod Der Großteil des Wirkstoffs wird schnell (wahrscheinlich bereits im Darm) zu Naproxen metabolisiert Bioverfügbarkeit (Naproxen): 85% HWZ Naproxen : 13-15 h Der größte Anteil des NO wird innerhalb der ersten 3 h freigesetzt 01/30/11 45 Sonntag, 30. Januar 2011 Gastrointestinale Nebenwirkungen 01/30/11 46 Sonntag, 30. Januar 2011 Effekte auf den Blutdruck 118 Osteoarthritis-Patienten Dosiseskalation: Naproxcinod (375 mg, 750 mg und 125 mg bid) oder Naproxen (250, 500 and 750 mg bid). Blutdruckmessung nach 3, 6 und 9 Wochen 01/30/11 47 Sonntag, 30. Januar 2011 Naproxcinod - Profil vergleichbare Wirksamkeit mit Naproxen Blutdrucksenkung nur geringfügig geringere Ulcerogenität signifikante gastrointestinale Aufnahme als Naproxen Dauer und Ausmaß der NO-Freisetzung im GI-Trakt limitiert, ggfs. Toleranzentwicklung Fazit Kombination von NSAR und NO-Donoren interessant wahrscheinlich besser: Kombination eines NSAR mit einem NO-Donor 01/30/11 48 Sonntag, 30. Januar 2011 Zusammenfassung (I) COX-2-Inhibitoren sind deutlich weniger ulcerogen als nichtselektive COX-Inhibitoren Bei Gabe von COX-2-Inhibitoren wird i.d.R. keine Ulcera-Prophylaxe benötigt (gilt nicht für Patienten mit niedrig dosierter ASS) Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, schwere Hypertonie, periphere arterielle Durchblutungsstörungen) aufgrund des pharmakologischen Risikopotenzials und der zahlreichen klinischen Risikodaten kontraindiziert. COX-2 Inhibitoren haben ähnliche Effekte auf die Nierenfunktion wie die klassischen NSAR 01/30/11 49 Sonntag, 30. Januar 2011 Zusammenfassung (II) Coxibe sollen bei Patienten über 65 Jahren nur bei strenger Indikationsstellung und mit besonderer Vorsicht wegen der im Alter allgemein erhöhten kardiovaskulären Risiken angewendet werden. Die Anwendung von allen Coxiben ist zeitlich zu begrenzen: so lange wie nötig, aber nicht länger als die in Studien analysierten Behandlungszeiträume, d. h. intermittierend 3 bis maximal 6 Monate. Cave! Der kardioprotektive Effekt niedrig dosierter ASS wird u.U. durch die gleichzeitige Einnahme von NSAR (Ibuprofen) eingeschränkt bzw. eliminiert. Da die nicht-selektiven NSAR nie über Jahre im kontinuierlichen Gebrauch getestet wurden (Ausnahme: Naproxen), ist das Ausmaß des Risikos bei Langzeitanwendung auch bei diesen Wirkstoffen unklar 01/30/11 50 Sonntag, 30. Januar 2011 Zitat „A coxib a day won‘t keep the doctor away“ 01/30/11 51 Sonntag, 30. Januar 2011 Forderung BfArM, IQWiG und AkdÄ: nicht veröffentlichte Ergebnisse aus klinischen Prüfungen oder anderen wichtigen Untersuchungen zur Arzneimittelsicherheit müssen schneller und besser zugänglich gemacht werden, ohne Autorenrechte zu verletzen. Damit könnte ein weiterer Beitrag zur besseren Information über Arzneimittel und ihre Risiken geleistet werden. 01/30/11 52 Sonntag, 30. Januar 2011