Heilung von Lähmungen: Regeneration von Nervenbahnen nach

Heilung von Lähmungen:
Regeneration von Nervenbahnen
nach traumatischen Verletzungen
Dr. K. L. Tucker
Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften (IZN)
Universität Heidelberg
Das Problem:
schwere Rückenmarksverletzungen
z. B. Querschnittlähmungen
1.500 Opfer in D pro Jahr
andere Lähmungen
Multiple Sklerose
Schlaganfälle
Fall 33
“Unterrichtung über die Quetschung eines Halbwirbels.
{Der Patient} …ist … bewußtlos, er kann nicht sprechen.
Er ist seiner Arme und Beine nicht mächtig.
Sein Fall mit dem Kopf nach unten ist die Ursache, dass
ein Wirbel sich in den nächsten gekeilt hat.
Eine Krankheit, die man nicht behandeln kann.”
“Papyrus Edwin Smith”
von dem Arzt Imhotep,
der unter dem Pharaoh
Djoser arbeitete (2550 v. Chr.)
Übersetzt von Dr. Georg Kreutzberg,
Neuroforum 1/2004 (Kursivschrift meine)
4.500 Jahre später, gibt es
immer noch keine Lösung!!
sung
Warum gibt es keine Lösung?
sung
Man muss zuerst den Unterschied
zwischen zentralem (ZNS) u.
peripherem Nervensystem (PNS)
verstehen
Das Rückenmark ist ein Teil des zentralen Nervensystems
Hirn
Querschnitte graue Substanz
R
Ü
C
K
E
N
M
A
R
K
Arme
Beine
weiße Substanz
Außerhalb des ZNS, also im peripheren Nervensystem (PNS),
befinden sich die “Dorsal Root Ganglia” (DRG),
die aus den sensorischen Nervenzellen bestehen
weiße Substanz
Spinalkanal
Hinterwurzel
graue Substanz
Vorderwurzel
“Dorsal Root Ganglion” (DRG)
auf Deutsch “Spinalganglion”
Sensorische Nervenzellen
gehören alle dem PNS an
Spinalganglion
Rückenmark
Muskel Spindel
Stellung der Gelenke
NT3 - abhängig
freie Nerven
Endungen
BDNF - abhängig
NT4/5 – abhängig
mechanische Empfindungen
Merkel Zelle
mechanische
Empfindungen
NGF – abhängig
Schmerz Empfindungen
Haar Follikel
von Bibel und Barde, Genes Dev 2001
Das Rückenmark wird durch die Wirbelknochen geschützt
graue Substanz
Rückenmark
weiße Substanz
Querschnitte
Wirbelknochen
Bandscheibe
Spinalnerven
DRG
Fortsätze
zu den Rippen
Was passiert bei einer Verletzung des Rückenmarks?
1) Innerhalb weniger Minuten:
- “Kleine Blutergüsse auftreten, und das Rückenmarkgewebe schwillt an.
- Viele seiner Zellen sterben ab, weil sie nun nicht mehr genügend
Sauerstoff u. Nährstoffe erhalten.”
- Invasion von körpereigenen Immunzellen und auch Mikrogliazellen,
die beide “freie Radikale” freisetzen.
Freie Radikale sind höchstreaktive Moleküle, die Zellen angreifen
und dabei zerstören.
- Brösamle u. McDonald
Spektrum d. Wissenschaft, 2000
Durchbruch Nr. 1 (1990)
Behandlung mit dem CortisonPrä
Pr parat Methylprednisolon
- in hoher Dosierung
-innerhalb von 8 St.!!!
- lindert nur die Symptome
Was passiert bei einer Verletzung des Rückenmarks?
2) Innerhalb einiger Stunden:
- “Im Zentrum der Verletzung formt sich eine Cyste, ein flüssigkeitsgefüllter Hohlraum.”
- Invasion von Fibroblasten, die ein Gerüst aus Collagen bilden
- geschädigte Nervenzellen setzen Glutamat frei.
Besonders AMPA- Rezeptoren sind dafür verantwortlich,
dass die Nervenzellen dabei sterben (“Excitotoxicity”).
- Brösamle u. McDonald
Spektrum d. Wissenschaft, 2000
Was passiert bei einer Verletzung des Rückenmarks?
3) Innerhalb von Tagen:
- “Wallerian Degeneration” von Nerven
Myelin Isoliershicht
Degenerierende synapsen
Rückenmark
Nervenzellen
Was passiert bei einer Verletzung des Rückenmarks?
“…würde eine Läsion allein der grauen Substanz auf Höhe des achten
Halswirbels – dort, wo der achte Nerv entspringt – die Hände lähmen;
der Patient könnte aber noch gehen und verlöre auch nicht die Kontrolle über Harnblase und Darm. Wäre jedoch auch die weiße Substanz
auf dieser Höhe beschädigt, dann könnte das Gehirn weder Nachrichten weiter nach “unten” senden, noch von dort empfangen.”
- Brösamle u. McDonald
Spektrum d. Wissenschaft, 2000
Der wesentliche Unterschied!
Nervenzellen, die in die Peripherie wachsen,
können sich regenerieren.
z. B. Schädung des TrigeminusNerves nach
einer Zahnwurzelbehandlung
Nervenzellen, die sich IM ZNS befinden,
besitzen NICHT die Fähigkeit ZU WACHSEN!!!
Was kann man tun???
2 Verschiedene Ansätze
1) Bremsen auflockern
Bremsen sind:
a) Myelin Komponenten
Myelinhülle
Myelin
schichten
Node von Ranvier
Schwannzelle
Axon
Axon
Zellkern
Myelin Komponenten sind Hemmstoffe
Verschiedene Proteine stecken in der Myelinhülle
NOGO (“No Go” d.h. “Nicht Gehen”)
MAG (Myelin Assoziiertes Glycoprotein)
OMGP (Oligodendrozyt Myelin GlycoProtein)
Sie inhibieren Auswuchs von Nerven, indem
sie den Einsturz des Wachstumskegels verursachen.
In der Peripherie eliminieren Schwannzellen Myelin
und unterdrücken die Exprimierung des Myelin-gens
nach einer Verletzung, sodaß sich Nervenzellen regenerieren
können.
Der Wachstumskegel
Zellkörper
1) Bremsen auflockern
IDEE: Inhibiere die Hemmstoffe!!
z.B. Verwendung von einem Antikörper gegen
NOGO. Es heißt IN-1 (Inhibitor-1)
Prof. Dr. Martin Schwab, ETH, Zürich
a) Funktionert teilweise in Ratten Modellen,
aber nicht für Menschengebrauch geeignet!!!
b) Maus „Knock-outs“ von NOGO zeigen
unterschiedliche Phänotypen
2) Bremsen auflockern
Bremsen sind:
b) Fibroblasten, die kurz nach der Verletzung
rein kommen und sich teilen
Myelin Isolierhülle
2) Bremsen auflockern
Fibroblasten sind „Collagen-Fabriken“,
die dieses Haut-/Gewebe-protein in riesigen Mengen ausscheiden
25% alle Proteine
in unseren Körpern
sind Collagen!!!
Fibroblast
Ein „3x Helix“
2) Bremsen auflockern
IDEE: Inhibiere die Hemmstoffe!!
z.B. Collagen IV wird hergestellt von
einem Enzym namens „Prolyl-4-hydroxylase“
Chelator „BPY-DCA“ inhibiert
dieses Enzym durch Chelatoren von Eisen
Dadurch wird die Hergestellung von Collagen gehindert.
Das „Collagen-Gerüst“ bleibt aus, und Nerven sind frei,
durch die Wunde zu wachsen.
Prof. Dr. Hans Werner-Müller, U. Düsseldorf
3) Das Gaspedal bestärken?
Neurotrophine sind Wachstumsfaktoren
für viele Arten von Nervenzellen
- BDNF
+ BDNF
p75
Trk A,B,C
C1
LRR1-3
CR1
CR2
C2
Ig1
CR3
CR4
Ig2
Tyrosine
kinase
Cytoplasmic
interactors
Rezeptoren
hohe Affinität
TrkA
TrkB
TrkC
Neurotrophine
NGF
BDNF NT4/5
NT3
Rezeptor
niedrige Affinität
p75
Neurotrophine steuern Nerven
während der embryonalen Entwicklung
Nerven
Neurotrophine
Das Gaspedal bestärken
IDEE: Neurotrophine induzieren Regeneration
z.B. Gele, die mit Neurotrophinen geladen sind
(oder Fibroblasten, die Neurotrophine exprimieren)
werden in die Wunde gelegt, um zu sehen
ob sie Wachstum fördern.
Ergebnis: Wie schon oft der Fall, nur geringe
Regeneration. Keine langfristige Erholung.
die Zukunft: 2 o. 3 Behandlungen gleichzeitig
Andere Ideen
- Cysten u. Glianarben überbrücken, mittels kunstlicher
„Tunnel“, die mit Schwannzellen gepolstert sind
-Gewebe aus abgetriebenen menschlichen
Feten als Spendergewebe
- Körpereigene Stammzellen als Spendergewebe
- Neue „Brücken“ f. axonale Regeneration durch
„Nanotechnologie“
z.B. Silva et al.,Science (2004),
“Selective Differentiation of Neural Progenitor Cells by High–Epitope Density Nanofibers”
Andere Ideen
- Inhibitoren von „Rho“ GTPase Proteine
- Inhibitoren von NOGO Rezeptor
- Erhöhung von [cAMP] in den Nervenzellen
- Erforschung von Organismen (z.B. der Salamander)
in denen Regeneration gut funktionert
Wie lange muss der Patient noch warten?
Meiner Schätzung nach, mind. ein Jahrzehnt
- Sekundärschäden minimieren (schon)
- Axonen u. ihre Hüllen regenerieren (10 Jahre)
- tote Zellen ersetzen (eine Generation?)
Danksagung
Deutsche Forschungsgemeinschaft
(Sonderforschungsbereich 488)
Universität Heidelberg