1 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 400 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
CRIXIVAN 400 mg Kapseln enthalten 500 mg Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg
Indinavir.
3.
DARREICHUNGSFORM
Kapseln.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung
HIV-1-infizierter, erwachsener Patienten angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden.
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen (d.h.
Nukleosidanaloga) eingesetzt werden.
Die Kapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muß, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne
gleichzeitige Nahrungszufuhr, d.h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit,
mit Wasser eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten
Mahlzeit eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollte der Patient mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten
Plasmakonzentration von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir,
eine Dosisreduzierung von Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben
zu Rifabutin) und eine Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1000 - 1200 mg alle acht Stunden
empfohlen. Dieses Dosierungsschema wurde nicht in klinischen Studien geprüft und könnte
zu einem klinisch signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Rifabutin führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol sollte eine Dosisreduktion von CRIXIVAN auf 600
mg alle acht Stunden in Betracht gezogen werden (siehe 4.5 Wechselwirkungem mit anderen
Mitteln und andere Wechselwirkungen).
Bei leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte die
Dosis von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden.
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Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muß eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie
während der akuten Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d.h. für 1-3 Tage) unterbrochen
oder gänzlich abgesetzt werden.
4.3
Gegenanzeigen
Klinisch relevante Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieses Arzneimittels.
Indinavir sollte nicht gleichzeitig mit Substanzen verabreicht werden, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind.
CRIXIVAN sollte nicht zusammen mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Alprazolam,
Triazolam, Midazolam oder Ergotaminderivaten verabreicht werden. Die Hemmung von
CYP3A4 durch CRIXIVAN könnte erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel
bewirken und möglicherweise ernsthafte oder lebensbedrohende Reaktionen hervorrufen.
Indinavir sollte nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige
Gabe zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Indinavir um 90% führt.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nephrolithiasis
Bei Einnahme von CRIXIVAN ist Nephrolithiasis aufgetreten. In einigen Fällen war die
Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen verbunden. In der
Mehrzahl der Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten
Anzeichen und Symptome einer Nephrolithiasis auf, einschließlich Flankenschmerz mit oder
ohne Hämaturie (einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige
Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) während der akuten Episode der Nephrolithiasis oder
ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden. Bei allen Patienten unter Behandlung mit
CRIXIVAN muß eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden (siehe 4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung und 4.8 Nebenwirkungen, Erfahrungen nach
Markteinführung).
Arzneimittelwechselwirkung
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A4 sind,
sollte Indinavir nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Der gemeinsame Einsatz kann zu
verringerten Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes
Risiko dafür, daß die Behandlung unzureichend ist und daß sich leichter eine Resistenz
entwickelt (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und andere
Wechselwirkungen).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwerwiegend
und rasch fortschreitend. Sobald die Diagnose fest steht, sollten entsprechende Maßnahmen
zur Behandlung der hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von
CRIXIVAN erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder
Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei HIV-infizierten Patienten unter
Behandlung mit einem Proteasehemmer. In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie
schwerwiegend und in einigen Fällen auch mit einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser
Patienten hatten Erkrankungen, von denen einige mit Medikamenten behandelt werden
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mußten, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in
Verbindung gebracht werden.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner
Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit
Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII
gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern
fortgesetzt beziehungsweise wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein
kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt.
Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen
aufmerksam gemacht werden.
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose
muß wegen der verminderten Verstoffwechselung von Indinavir die Dosis von CRIXIVAN
reduziert werden (siehe Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Patienten mit schwerer
Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht vorliegen, ist
Vorsicht geboten, da erhöhte Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht; Indinavir wird jedoch zu weniger als 20% unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden.
Sonstiges
In den klinischen Studien waren die Mehrzahl der untersuchten Patienten männliche
Kaukasier.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt.
In klinischen Studien wurden Patienten, die mit Rifampicin, Rifabutin oder Aciclovir-Dauertherapie behandelt wurden, ausgeschlossen. Nicht ausgeschlossen von den klinischen Studien
wurden jedoch Patienten, die nur intermittierend mit Aciclovir behandelt wurden.
Jede Kapsel enthält 149 mg Lactose (wasserfrei). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht
aus, um spezifische Symptome einer Intoleranz hervorzurufen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Indinavir wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können
Arzneimittel, die über den selben Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4
verändern, die Pharmakokinetik von Indinavir beeinflussen. Ebenso könnte auch Indinavir die
Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, die über diesen Weg metabolisiert
werden.
Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen.
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und
Zidovudin, Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol,
Isoniazid, Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, Theophyllin sowie einem oralen
Kontrazeptivum (Norethisteron/Ethinylestradiol 1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen
Substanzen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Klinisch relevante
Wechselwirkungen fanden sich mit den folgenden Substanzen:
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Mögliche Wechselwirkungen zwischen CRIXIVAN und Warfarin wurden nicht speziell
untersucht. Eine gleichzeitige Behandlung mit beiden Substanzen könnte zu erhöhten
Spiegeln von Warfarin führen.
Rifabutin
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle acht Stunden und Rifabutin entweder 300
mg einmal täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht.
Die Ergebnisse dieser Studien zeigen eine Abnahme der AUC von Indinavir (34% bzw. 33%,
jeweils im Vergleich zu Indinavir 800 mg alle acht Stunden allein) und eine Zunahme der
AUC von Rifabutin (173% bzw. 55%, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich
allein). Der Anstieg der Rifabutin-Plasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch
Indinavir bedingte Hemmung der durch CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung
zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Indinavir und Rifabutin muß die
Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung).
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Ketoconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Ketoconazol könnte etwas erhöhte
Indinavirspiegel verursachen. Da nicht zu erwarten ist, daß dies das Sicherheitsprofil von
Indinavir erheblich beeinträchtigt, wird keine generelle Dosisreduktion empfohlen.
Itraconazol
Die Gabe von Indinavir 600 mg alle acht Stunden zusammen mit Itraconazol 200 mg zweimal
täglich, einem Inhibitor von CYP3A4, resultierte in einer AUC von Indinavir ähnlich der, die
bei alleiniger Verabreichung von Indinavir 800 mg alle acht Stunden beobachtet wurde (siehe
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Nevirapin
Die Gabe von Nevirapin 200 mg zweimal täglich, einem Induktor von CYP 3A4, zusammen
mit Indinavir 800 mg alle acht Stunden führte zu einer mittleren Abnahme der AUC von
Indinavir um 28%. Indinavir hatte keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Nevirapin.
Eine Dosiserhöhung von Indinavir auf 1000 mg alle acht Stunden sollte bei gemeinsamer
Gabe mit Nevirapin erwogen werden. Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten
zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Delavirdin
Die Verabreichung von Delavirdin 400 mg dreimal täglich, einem Inhibitor von CYP3A4,
mit einer Einzelgabe von 400 mg Indinavir ergab AUC-Werte von Indinavir, die 14% unter
denjenigen lagen, die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir beobachtet
worden waren. Die gemeinsame Gabe von Delavirdin und einer 600-mg-Dosis Indinavir
resultierte in AUC-Werten von Indinavir, die ungefähr 40% höher waren als die nach
alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir beobachteten. Indinavir hatte keinen
Einfluß auf die Pharmakokinetik von Delavirdin. Eine Dosisreduktion von Indinavir auf 400600 mg alle acht Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit Delavirdin erwogen werden. Für
diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Andere
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Methadon wurden nicht speziell
untersucht. Werden beide Substanzen zusammen eingesetzt, könnte es zu erhöhten
Plasmaspiegeln von Methadon kommen. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist
unbekannt.
Rifampicin sollte nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt werden. Die Gabe von Rifampicin
bei Patienten, die Indinavir erhalten, reduziert die Plasmaspiegel von Indinavir dramatisch auf
1/10 der Werte bei alleiniger Verabreichung von Indinavir. Dieser Effekt beruht auf der
Induktion von CYP3A4 durch Rifampicin. Der gleichzeitige Einsatz von anderen
Medikamenten, die Induktoren des Cytochroms CYP3A4 sind (z.B. Phenobarbital,
Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die Plasmakonzentration von Indinavir
verringern.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Indinavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern
wurde nicht untersucht. Die Anwendung zusammen mit Ritonavir erhöht wahrscheinlich die
Plasmakonzentration von Indinavir signifikant.
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in
einer Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, daß für eine optimale Resorption von Indinavir ein normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber das zur Erhöhung des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird.
Indinavir und Didanosin sollten in mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen
eingenommen werden (siehe Fachinformation für Didanosin). In einer klinischen Studie hatte
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die Gabe von Didanosin drei Stunden nach Verabreichung von Indinavir keine Veränderung
der antiretroviralen Aktivität zur Folge.
Um eine optimale Resorption sicherzustellen sollte Indinavir eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden. Gegebenenfalls kann Indinavir
auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme von
Indinavir mit einer kalorien-, fett- und proteinreichen Mahlzeit verringert die Resorption von
Indinavir.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
CRIXIVAN wurde bei Schwangeren nicht geprüft. Solange keine zusätzlichen Daten
vorliegen, sollte CRIXIVAN während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der
potentielle Nutzen das mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt.
Bei 10% der Patienten trat unter Behandlung mit CRIXIVAN eine Hyperbilirubinämie auf;
hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die
physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, sollte CRIXIVAN bei
Schwangeren kurz vor dem Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet
werden (siehe Nebenwirkungen).
Die Gabe von Indinavir an neugeborene Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt
beobachtet wird. Eine Gabe von Indinavir an trächtige Rhesusaffen während des dritten
Trimesters bewirkte keine solche Verstärkung bei den Neugeborenen; jedoch war Indinavir
nur begrenzt plazentagängig.
Entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Hunden durchgeführt (mit
Dosen, die zu einer vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition wie beim
Menschen führten) und ergaben keinen Hinweis auf eine Teratogenität. Bei Ratten wurden
keine äußeren oder viszeralen Veränderungen festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte
Inzidenz überzähliger Rippen bzw. zervikaler Rippen. Bei Kaninchen oder Hunden fanden
sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen Veränderungen. Bei Ratten und Kaninchen
wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der Embryonen/Feten oder das Gewicht der
Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate von Frühaborten (Resorption)
gesehen, jedoch waren alle Feten medikamentenbehandelter Tiere lebensfähig und die
Inzidenz lebender Feten bei medikamentenbehandelten Tieren war mit der in der
Kontrollgruppe vergleichbar.
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, empfehlen Gesundheitsexperten, daß HIVinfizierte Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen sollten. Es ist nicht bekannt, ob
Indinavir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurde Indinavir in der
Milch nachgewiesen. Diese Ausscheidung in der Milch der Ratte manifestierte sich auch als
verringerte Gewichtszunahme der Jungtiere während der Stillperiode. Bis weitere Daten
verfügbar sind, sollten Frauen unter Behandlung mit CRIXIVAN angehalten werden,
abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen dafür, daß Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert
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werden, daß unter der Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes
Sehen berichtet wurde.
4.8
Nebenwirkungen
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Medikamenten (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa
2000 Patienten, größtenteils männliche Kaukasier (15% Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten
mit Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten (n=309) während 24wöchiger Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den
Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher behandlungsbedingt beurteilt.
Viele dieser Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten typischerweise vorbestehende oder
häufig auftretende krankheitsbedingte Veränderungen. Diese Nebenwirkungen sind: Übelkeit
(35,3%), Kopfschmerzen (25,2%), Diarrhoe (24,6%), Schwäche/Müdigkeit (24,3%), Ausschlag (19,1%), veränderte Geschmackswahrnehmung (19,1%), trockene Haut (16,2%),
Bauchschmerzen (14,6%), Erbrechen (11%), Schwindel (10,7%), Dyspepsie (10,7%),
Flatulenz (7,8%), Schlaflosigkeit (7,4%), Juckreiz (7,4%), Hypästhesie (7,1%),
Mundtrockenheit (6,8%), Dysurie (6,5%), Säureregurgitation (6,5%), Parästhesien (5,2%)
und Myalgien (5,2%). Mit Ausnahme der trockenen Haut, des Ausschlags und der
veränderten Geschmackswahrnehmung war das Auftreten klinischer Nebenwirkungen in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, ähnlich
häufig oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination
behandelt wurden. Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis
zu 48 Wochen behandelt wurden, war das Sicherheitsprofil ähnlich.
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich
Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 4% der Patienten (79/2205) berichtet, die CRIXIVAN
im Rahmen klinischer Studien erhielten. Im allgemeinen standen diese Ereignisse nicht im
Zusammenhang mit einer renalen Dysfunktion und konnten durch Flüssigkeitszufuhr und
zeitweilige Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥ 10% der Patienten unter
CRIXIVAN allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise,
wahrscheinlich oder sicher behandlungsbedingt beurteilt wurden, waren: Anstieg von MCV
(Erythrozytenvolumen), ALT, AST, indirektem Bilirubin, Gesamtserumbilirubin; Abnahme
der Neutrophilen; Hämaturie; Proteinurie; Kristallurie.
Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie (Gesamt-Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, bzw.
43μmol/l), vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins berichtet und nur selten von
einer Erhöhung von ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase begleitet, wurde bei
ungefähr 10% der Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in Kombination
mit anderen antiretroviralen Medikamenten, beobachtet. Die meisten Patienten setzten die
Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration
kehrte nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück. Hyperbilirubinämie trat häufiger
bei Dosen über 2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter
2,4 g/Tag.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:
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Körper als Ganzes/keine Angabe des Organs: Aufgetriebenes Abdomen; Umverteilung/Ansammlung von Körperfett in Bereichen wie Nacken, Brüste, Abdomen und Retroperitoneum.
Verdauungstrakt: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, einschließlich seltener Meldungen
eines Leberversagens (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung).
Endokrin/metabolisch: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Hämatologisch: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten; akute hämolytische
Anämie (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Überempfindlichkeit: Anaphylaktoide Reaktionen.
Haut und Hautanhangsgebilde: Ausschlag einschließlich Erythema multiforme und StevensJohnson-Syndrom, Hyperpigmentierung, Alopezie, Urtikaria.
Urogenitalsystem: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit Niereninsuffizienz oder akutem
Nierenversagen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung),
interstitielle Nephritis.
Laborbefunde: Folgende zusätzliche Veränderungen von Laborwerten wurden berichtet:
Erhöhte Serumtriglyzeride.
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4.9
Überdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten
Symptome betrafen den Gastrointestinaltrakt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die
Nieren (z.B. Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt
werden kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren
Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel
an das aktive Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung
verhindert die Spaltung des viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des
neugebildeten Viruspartikels stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht
infektiös und können keine neuen Infektionszyklen auslösen. Auf die eukaryoten Proteasen
humanes Renin, humanes Cathepsin D, humane Elastase und humaner Faktor Xa hat
Indinavir keine signifikante Hemmwirkung.
Mikrobiologie
In Konzentrationen zwischen 50 und 100 nM bewirkte Indinavir in humanen TLymphozytenkulturen und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1Varianten LAI, MN, und RF bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF-162 infiziert
waren, eine 95%ige Hemmung (IC95) der Virusausbreitung (im Vergleich zu einer
unbehandelten virusinfizierten Kontrolle). In Konzentrationen zwischen 25 und 100 nM
bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95%ige Hemmung der Virusausbreitung in Kulturen
mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit
verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u.a. auch gegenüber Zidovudin und NonNukleosid-RT-Hemmern resistenten Isolaten) infiziert worden waren. Eine synergistische
antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit der LAIVariante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder
mit einem Non-Nukleosid-RT-Hemmer inkubiert wurden.
Resistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die
CD4-Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der VirusRNA-Suppression ging typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden
empfindlichen Virus durch resistente Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der
Akkumulation von Mutationen im Virusgenom, die zur Expression von
Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Es wurden mindestens elf Stellen in den Aminosäurenresten der HIV-1-Protease gefunden, an
denen Substitutionen zur Resistenz beitragen. Keine Substitution an einer einzigen Position
bewirkte eine meßbare Resistenz gegen den Hemmstoff. Generell ist eine stärkere Resistenz
die Folge der gleichzeitigen Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen an den elf
identifizierten Positionen. Offenbar erfolgt - infolge der fortlaufenden Virusreplikation - eine
Akkumulation der Substitutionen an diesen Positionen sequentiell.
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Zu betonen ist, daß ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird,
wenn die Dosierung von CRIXIVAN bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis
von 2,4 g/Tag liegt. Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das
Auftreten resistenter Viren zu verhindern, sollte die Behandlung mit CRIXIVAN mit
der empfohlenen Dosierung eingeleitet werden.
Die kombinierte Gabe von Indinavir und einem Nukleosidanalogon (mit dem der Patient
bisher noch nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und das
Nukleosidanalogon entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die
Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga (Dreifachtherapie mit Zidovudin und
Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine Aminosäuresubstitution
aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in Therapiewoche 24)
und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24) einherging.
Die Kombinationstherapie mit CRIXIVAN ist zu bevorzugen, um dem Auftreten von
Resistenzen entgegenzuwirken.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer
Vielzahl von HIV-Proteasehemmern, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte
Kreuzresistenz fand sich zwischen Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen
Saquinavir gab es Unterschiede zwischen den Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in
der Protease, die mit einer Resistenz gegen Ritonavir und Saquinavir in Verbindung gebracht
werden, spielen auch bei der Resistenz gegen Indinavir eine Rolle.
Pharmakodynamische Wirkungen
Es ist belegt, daß die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4-Zellzahlen <500
Zellen/μl die Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
Es wurde gezeigt, daß Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga
(Zidovudin/
Stavudin und Lamivudin) die klinische Progressionsrate im Vergleich zu Nukleosidanaloga
verzögert und einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In mit Zidovudin vorbehandelten Patienten reduzierte die Kombination von Indinavir,
Zidovudin und Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben
wurde, die Wahrscheinlichkeit einer als AIDS zu definierenden Erkrankung oder eines Todes
[AIDS defining illness or death (ADID)] nach 48 Wochen von 13% auf 7%. In ähnlicher
Weise reduzierte Indinavir mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten im
Vergleich zu Zidovudin allein nach 48 Wochen die Wahrscheinlichkeit von ADID von 15%
(Zidovudin allein) auf ungefähr 6% (Indinavir allein oder in Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit
Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der
Anteil der Patienten, die Virus-RNS im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500
Kopien/ml) enthielten, von Studie zu Studie: nach Woche 24 von 40% bis zu mehr als 80%.
Dieses Verhältnis scheint während einer längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben.
Ebenso scheint, im Vergleich zu Indinavir allein, der Effekt auf die CD4-Zellzahl bei
Patienten, die mit Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt werden,
ausgeprägter zu sein. Im Rahmen von Studien blieb dieser Effekt auch über eine längere
Nachbeobachtungszeit erhalten.
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5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration
stellt sich nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von
200 – 800 mg findet sich bei Gesunden und HIV-1-Infizierten ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der Plasmakonzentration. Zwischen den Plasmaspiegeln bei 800-mg- und
1000-mg-Dosierungen ist die Abweichung von der Dosisproportionalität weniger ausgeprägt.
Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 1,8 h ± 0,4 h führt eine Mehrfachgabe nur zu einem
minimalen Anstieg der Plasmakonzentration. Die Bioverfügbarkeit einer Einzelgabe von 800
mg Indinavir betrug ungefähr 65% (90% CI, 58-72%).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt
verlief die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80% und die Cmax
um ca. 86% vermindert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z.B. trockenem Toast
(ohne Butter) mit Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch
oder entrahmter Milch und Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch
und Zucker), war die Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39% ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch
Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am
Indan-ring, 3´-Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und NDepyridomethylierung mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen
Lebermikrosomen zeigten, daß Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine
wichtige Rolle bei der oxidativen Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung
von Plasma- und Urinproben von Probanden, die Indinavir erhalten hatten, ergab, daß die
Metaboliten von Indinavir nur wenig Aktivität hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
Elimination
Im Dosisbereich von 200 – 1000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei
Gesunden und HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance
(116 ml/min) von Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich
konzentrationsunabhängig. Weniger als 20% des verabreichten Indinavirs werden mit dem
Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der unveränderten Substanz nach
Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4% nach einer 700 mg-Dosis und 12,0% nach
einer 1000 mg-Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir wird offenbar nicht durch Geschlecht oder Rasse des
Patienten beeinflußt.
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose
war die Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die
mittlere AUC um 60% höher als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit
stieg auf ca. 2,8 Stunden an.
12
Nach Dosierungen von 800 mg alle acht Stunden hatten HIV-positive Patienten im „steadystate“ in einer Studie AUC Werte von 28.713 nM⋅h, Plasmahöchstkonzentrationen von
11.144 nM und Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die
Kristallurie ging nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine
Zunahme des Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen
aufgrund erhöhter Thyroxin-Clearance wurde bei Ratten unter Dosen von ≥ 160 mg
Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in
einer Dosierung von ≥ 40 mg/kg/Tag erhalten hatten; bei den Tieren, die mit ≥ 320
mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht-tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war
mindestens 5000 mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigen, daß die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt ist. Die Verteilung
in das und aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch
säugender Ratten war sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten
signifikant, bei Kaninchen jedoch begrenzt.
Mutagenität: Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder
mutagen noch genotoxisch.
Kanzerogenität: Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis
festgestellt. Diese entsprach einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher
ist als die klinische Exposition. Bei Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte
Inzidenz von Schilddrüsenadenomen gesehen, wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem
Anstieg der TSH-Ausschüttung infolge eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die
Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Jede Kapsel enthält als Hilfsstoffe Lactose (wasserfrei) und Magnesiumstearat. Die
Kapselhülle besteht aus den Hilfsstoffen Gelatine, Titandioxid, Siliciumdioxid und
Natriumdodecylsulfat. Die 400-mg-Kapseln sind mit einer Tinte beschriftet, die Titandioxid
(E 171), Indigocarmin (E 132) und Eisenoxid (E 172) enthält.
Die Kapseln sind milchig weiß und in grün mit CRIXIVAN™ 400 mg beschriftet
6.2
Inkompatibilitäten
Keine
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Die Haltbarkeit beträgt 15 Monate für die Blister und 24 Monate für die HDPE Flaschen.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
In einem dichtschließenden Behältnis vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
13
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CRIXIVAN 400 mg ist verpackt in Aluminiumblistern mit 42 Kapseln und Flaschen (aus
HDPE mit einem Polypropylenverschluß und Folienversiegelung) mit 90 oder 180 Kapseln.
In der Flasche ist ein Behälter mit Trockenmittel, der nicht herausgenommen werden sollte.
Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht einzunehmen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
14
8.
NUMMERN IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/96/024/004
EU/1/96/024/005
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Oktober 1996
10.
STAND DER INFORMATION
15
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
16
A. ETIKETTIERUNG
17
Faltschachtel
42 Kapseln
CRIXIVAN 400 mg
Indinavir
1 Kapsel enthält:
Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir,
Lactose (wasserfrei), Farbstoffe (Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172) und Indigocarmin
(E132)) und weitere Bestandteile.
Kapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Feuchtigkeitsempfindlich. Vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.
Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
Verschreibungspflichtiges Arzneimittel.
Ch.-B.
Verwendbar bis: Mo/Ja
Pharmazeutischer Unternehmer:
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
Zulassungsnummer
18
Blister
CRIXIVAN 400 mg Kapseln
Indinavir
MSD logo Merck Sharp & Dohme
Ch.-B.
Verwendbar bis: Mo/Ja
19
90 Kapseln
CRIXIVAN 400 mg
Indinavir
1 Kapsel enthält:
Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir,
Lactose (wasserfrei), Farbstoffe (Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172) und Indigocarmin
(E132)) und weitere Bestandteile.
Kapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Feuchtigkeitsempfindlich, Plastikflasche dicht verschlossen und vor Feuchtigkeit geschützt
aufbewahren.
Das Trockenmittel soll nicht aus der Plastikflasche entfernt werden.
Das Trockenmittel soll nicht geschluckt werden.
Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
Verschreibungspflichtiges Arzneimittel.
Ch.-B.
Verwendbar bis:
Pharmazeutischer Unternehmer:
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
Zulassungsnummer
20
180 Kapseln
CRIXIVAN 400 mg
Indinavir
1 Kapsel enthält:
Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir,
Lactose (wasserfrei), Farbstoffe (Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172) und Indigocarmin
(E132)) und weitere Bestandteile.
Kapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Feuchtigkeitsempfindlich, Plastikflasche dicht verschlossen und vor Feuchtigkeit geschützt
aufbewahren.
Das Trockenmittel soll nicht aus der Plastikflasche entfernt werden.
Das Trockenmittel soll nicht geschluckt werden.
Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
Verschreibungspflichtiges Arzneimittel.
Ch.-B.
Verwendbar bis:
Pharmazeutischer Unternehmer:
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
Zulassungsnummer
21
B. PACKUNGSBEILAGE
22
Gebrauchsinformation
CRIXIVAN (Indinavir) 400 mg Kapseln
Bitte lesen Sie diese Informationen aufmerksam, bevor Sie mit der Einnahme Ihres
Medikamentes beginnen. Dies gilt auch dann, wenn Sie die Informationen zu
CRIXIVAN schon einmal gelesen haben, weil sich inzwischen der Informationsstand in
der Packungsbeilage geändert haben könnte. Denken Sie bitte daran: Ihr Arzt hat
CRIXIVAN nur für Sie verordnet! Geben Sie es also nicht an andere weiter!
Was ist CRIXIVAN?
CRIXIVAN 400 mg Kapseln enthalten 500 mg Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg
Indinavir.
Außerdem enthält CRIXIVAN die folgenden Hilfsstoffe: Lactose (wasserfrei),
Magnesiumstearat, Gelatine, Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat und Titandioxid (E 171).
CRIXIVAN ist als 400 mg Kapsel erhältlich. Die CRIXIVAN Kapseln sind mit einer Tinte
beschriftet, die Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E132) und Eisenoxid (E 172) enthält.
CRIXIVAN gehört zur Klasse der sogenannten Proteasehemmer. Durch seine Wirkung gegen
das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) verringert CRIXIVAN die Anzahl der HI-Viren
im Blut.
Pharmazeutischer Unternehmer
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9 BU
Vereinigtes Königreich
Hersteller
MERCK SHARP & DOHME B.V.
P.B. 581 - Waarderweg 39
2003 PC Haarlem
Niederlande
Warum hat mein Arzt CRIXIVAN verordnet?
Ihr Arzt hat Ihnen CRIXIVAN verordnet, weil Sie eine HIV-Infektion haben.
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung
HIV-1 infizierter Erwachsener eingesetzt werden.
Die HIV-Infektion ist eine Erkrankung, die durch Kontakt mit infiziertem Blut oder durch
sexuellen Kontakt mit HIV-Infizierten übertragen wird.
Sie sollten wissen, daß CRIXIVAN eine HIV-Infektion nicht heilen kann. Dies bedeutet, daß
bei Ihnen möglicherweise weiterhin Infektionen oder andere Erkrankungen im
Zusammenhang mit der HIV-Erkrankung auftreten können. Auch unter der Behandlung mit
CRIXIVAN sollten Sie deshalb weiter von Ihrem Arzt betreut werden.
Die Behandlung mit CRIXIVAN verringert nicht das Risiko, andere Menschen durch
sexuellen Kontakt oder Kontakt mit Blut mit HIV zu infizieren.
Es wurde gezeigt, daß CRIXIVAN hilft, das Risiko zu verringern, daß man eine Krankheit
entwickelt, die mit der HIV-Erkrankung assoziiert ist. Es wurde auch gezeigt, daß
CRIXIVAN hilft, die Menge an HIV im Körper (die sogenannte “Viruslast”) zu senken und
die Zahl der CD4-(T-) Zellen zu erhöhen. Es kann sein, daß CRIXIVAN nicht bei jedem
Patienten diese Wirkungen hat.
Wann sollte CRIXIVAN nicht eingenommen werden?
23
Sie dürfen CRIXIVAN nicht einnehmen, wenn bei Ihnen schwere allergische Reaktionen auf
einen der Bestandteile dieses Medikamentes auftreten.
CRIXIVAN darf nicht zusammen mit Medikamenten eingenommen werden, die Rifampicin
enthalten.
Worüber muß ich vor der Behandlung mit CRIXIVAN mit meinem Arzt sprechen?
Informieren Sie Ihren Arzt über bestehende und frühere Erkrankungen und gesundheitliche
Probleme, insbesondere Leberfunktionsstörungen aufgrund einer Zirrhose sowie Allergien.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Probleme mit den Nieren haben, zuckerkrank oder
Bluter sind.
Da es wichtig ist, während der Behandlung mit CRIXIVAN viel Flüssigkeit zu trinken,
sollten Sie es Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie damit Probleme haben.
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob es zu einer Schädigung des Ungeborenen kommen kann, wenn eine
Schwangere CRIXIVAN einnimmt. Falls Sie schwanger sind, sollten Sie CRIXIVAN nur
dann einnehmen, wenn Ihr Arzt dies für unbedingt erforderlich hält.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden wollen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen.
Anwendung bei Kindern
CRIXIVAN sollte bei Kindern nicht angewendet werden.
Kann ich CRIXIVAN neben anderen Medikamenten einnehmen?
CRIXIVAN kann gleichzeitig mit einer Reihe anderer, häufig bei HIV-Infektionen
eingesetzten Medikamenten - einschließlich Zidovudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin,
Chinidin, Cimetidin, Clarithromycin, Isoniazid, Fluconazol und
Trimethoprim/Sulfamethoxazol - angewendet werden. Es wurden keine Studien mit einer
gleichzeitigen Verabreichung von CRIXIVAN und anderen Medikamenten dieser Klasse
(Proteasehemmer) durchgeführt. Bei bestimmten Medikamenten ist eine gleichzeitige
Behandlung mit CRIXIVAN nicht oder nur in reduzierter Dosis (von CRIXIVAN bzw. des
anderen Medikamentes) zu empfehlen. Zu den Medikamenten, die nicht gleichzeitig mit
CRIXIVAN eingenommen werden dürfen gehören Rifampicin, Terfenadin, Astemizol,
Cisaprid, Alprazolam, Triazolam, Midazolam und Ergotaminderivate wie Ergotamintartrat
und Ergotamintartrat mit Koffein. Zu den Medikamenten, die eine Dosisanpassung von
CRIXIVAN und/oder des anderen Medikaments erfordern, gehören Rifabutin, Itraconazol,
Nevirapin und Delavirdin. Wenden Sie sich auch an Ihren Arzt, wenn Sie Ketoconazol,
Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin, Ritonavir, Methadon oder andere
Medikamente einnehmen.
Sie sollten Ihren Arzt immer über alle Medikamente informieren, die Sie einnehmen oder
planen einzunehmen, einschließlich rezeptfreier Medikamente.
Kann ich unter Behandlung mit CRIXIVAN Auto fahren oder Maschinen bedienen?
24
Es gibt keine Berichte über Beeinträchtigungen der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen unter CRIXIVAN. Allerdings wurde unter Behandlung mit
CRIXIVAN über Schwindel und Verschwommensehen berichtet. Sollten solche Symptome
bei Ihnen auftreten, sollten Sie das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.
Wie muß ich CRIXIVAN einnehmen?
CRIXIVAN liegt als Kapsel vor und ist für die orale Einnahme vorgesehen. Die normale
Dosierung ist 800 mg - zwei Kapseln zu 400 mg - in regelmäßigen, achtstündigen Abständen.
CRIXIVAN muß regelmäßig alle acht Stunden eingenommen werden, um die volle
Wirksamkeit zu erreichen.
CRIXIVAN Kapseln sollten ungeöffnet und unzerkaut geschluckt werden.
CRIXIVAN sollte ohne Nahrung, aber mit Wasser eine Stunde vor oder zwei Stunden nach
einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme kann statt mit Wasser mit Magermilch
oder entrahmter Milch, Saft, Kaffee oder Tee erfolgen. Ist die Einnahme ohne Nahrung nicht
möglich, kann CRIXIVAN auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit, z. B. trockenem
Toast (ohne Butter) mit Marmelade oder Fruchtkonserve, Saft und Kaffee mit Magermilch
oder entrahmter Milch und Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch
und Zucker, eingenommen werden. Zu jeder anderen Zeit können Sie essen, was Sie
möchten.
Die Einnahme von CRIXIVAN mit einer kalorien-, fett- und eiweißhaltigen Mahlzeit
beeinträchtigt die Fähigkeit des Körpers, den Wirkstoff aufzunehmen und verringert dadurch
seine Wirksamkeit.
CRIXIVAN hat bei einigen Patienten Nierensteine verursacht. Deshalb ist es wichtig, jeden
Tag, an dem Sie CRIXIVAN einnehmen, mindestens 1,5 Liter Flüssigkeit zu trinken. Damit
helfen Sie, das Risiko zu verringern, daß sich bei Ihnen Nierensteine bilden.
In klinischen Studien wurde gezeigt, daß höhere Dosierungen als 800 mg alle acht Stunden
keine bessere Wirkung erzielen. Wenn man die Dosis reduziert oder Dosen ausläßt, erhöht
sich die Gefahr für eine Resistenzentwicklung der HI-Viren und damit für einen
Wirkungsverlust der Behandlung mit CRIXIVAN.
Es ist wichtig, CRIXIVAN genauso einzunehmen, wie es Ihr Arzt verordnet hat und das
Medikament nicht abzusetzen, ohne Ihren Arzt vorher um Rat zu fragen.
Was muß ich tun, wenn ich eine Einnahme vergessen habe?
Sie nehmen CRIXIVAN dreimal täglich regelmäßig alle acht Stunden ein. Falls Sie jedoch
einmal eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese nicht später am Tag nach. Setzen Sie
einfach Ihr gewohntes Einnahmeschema fort.
Welche unerwünschten Wirkungen kann CRIXIVAN haben?
Jedes Medikament kann ungewollte oder unerwünschte Wirkungen, sogenannte
Nebenwirkungen, haben. Es hat sich gezeigt, daß CRIXIVAN im allgemeinen gut verträglich
ist.
Es wurde über Nierensteine berichtet. Diese führten bei einigen Patienten zu schweren
Nierenproblemen einschließlich Nierenversagen. In den meisten Fällen gingen Nieren25
funktionsstörungen und Nierenversagen wieder zurück. Rufen Sie Ihren Arzt an, wenn Sie
plötzlich starke Schmerzen im Rücken verspüren, mit oder ohne gleichzeitigem Auftreten von
Blut im Urin, verursacht durch Nierensteine.
Einige Patienten, die mit CRIXIVAN behandelt wurden, erlitten einen schnellen Zerfall der
roten Blutkörperchen (hämolytische Anämie), der in einigen Fällen schwerwiegend war.
Einige Patienten, die mit CRIXIVAN behandelt wurden, hatten Leberfunktionsstörungen und
in seltenen Fällen Leberversagen.
Bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, gab es Berichte über Diabetes und
erhöhten Blutzucker (sogenannte Hyperglykämie).
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der
Behandlung mit diesem Medikament oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet
worden. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung sollten Sie sofort Ihren Arzt um Rat fragen.
Mögliche Nebenwirkungen sind Schwäche/Müdigkeit, Bauchschmerzen/aufgetriebener
Bauch, Fettansammlungen in Bereichen wie Nacken, Brüsten, Bauch und Rücken, Durchfall,
Verdauungsstörungen, Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, trockene Haut, dunklere
Hautfarbe, Haarausfall, Ausschlag, schwere Hautreaktionen, allergische Reaktionen,
veränderte Geschmackswahrnehmung, Erbrechen, Blähungen, Schlaflosigkeit, verringerte
oder abnormale Hautempfindungen und Muskelschmerzen.
Unter der Behandlung mit CRIXIVAN können noch andere Nebenwirkungen auftreten.
Fragen Sie hierzu Ihren Arzt oder Apotheker. Beiden liegen umfassendere Informationen
über Nebenwirkungen vor. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn die hier genannten oder
andere ungewöhnliche Symptome auftreten. Wenn die Symptome anhalten oder sich
verschlechtern, suchen Sie einen Arzt auf.
Informieren Sie Ihren Arzt auch über alle Symptome, die auf eine allergische Reaktion auf
CRIXIVAN hindeuten könnten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine Lactose-Unverträglichkeit bekannt ist. Jede
Kapsel enthält 149 mg Lactose (wasserfrei). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um
spezifische Symptome einer Intoleranz zu induzieren.
Wie kann ich mehr über CRIXIVAN erfahren?
In dieser Packungsbeilage sind nicht alle Informationen über das Medikament abgedruckt.
Wenn Sie noch weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, denen
ausführlichere Informationen über CRIXIVAN und die HIV-Infektion zur Verfügung stehen.
Wie lange kann ich dieses Medikament aufbewahren?
Nehmen Sie dieses Medikament nicht mehr nach dem Datum ein, das durch sechs Ziffern
hinter dem Hinweis “verwendbar bis” auf dem Behälter angegeben ist; die beiden ersten
Ziffern stehen für den Monat, die vier letzten Ziffern für das Jahr.
Wie muß CRIXIVAN gelagert werden?
CRIXIVAN Kapseln sind feuchtigkeitsempfindlich. Bewahren Sie CRIXIVAN im
Originalbehälter (Flasche oder Blister) auf. Die Flasche sollte fest verschlossen und vor
26
Feuchtigkeit geschützt sein. Entfernen Sie das Trockenmittel nicht aus dem Behälter.
Schlucken Sie das Trockenmittel nicht.
Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Datum der letzten Überarbeitung:
27
Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an den lokalen Vertreter des
pharmazeutischen Unternehmers.
Belgique/Belgiλ/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Chaussιe de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135
1180 Bruxelles/Brussel
Tel. 02/373 42 11
Luxembourg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Chaussιe de Waterloo 1135
1180 Bruxelles
Belgique
Tel. 02/373 42 11
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Smedeland 8
2600 Glostrup
Tlf. 43 28 77 66
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Postbus 581
2003 PC Haarlem
Tel. 023/5153153
Deutschland
MSD Sharp & Dohme G.m.b.H.
Lindenplatz 1
D-85540 Haar
Tel. 089/456110
Österreich
Merck Sharp & Dohme G.m.b.H
Donau-City Strasse 6
A-1220 Wien
Tel. 1 26 044
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Οδός Τατοΐου
Ταχ.Θυρ. 52894
146 10 Νέα Ερυθραία
Τηλ. 01/8009001-11
Portugal
Laboratórios Químico Farmacêuticos Chibret, Lda.
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama Q41
Porto Salvo
2780 Oeiras
Tel. 01/4465700
Espaρa
Merck Sharp & Dohme de Espaρa, S.A.
C/Josefa Valcαrcel, 38
28027 MADRID
Tel. 91/321 06 00
Suomi/Finland
Suomen MSD Oy
PL 98
02231 ESPOO
Puh. 09/804650
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme - Chibret
3, Avenue Hoche
75114 Paris Cedex 08
Tel. 01 47 54 87 00
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Box 7125
192 07 Sollentuna
Tel. 08/626 1400
Ireland
Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
Tel. 01992/467272
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
Tel. 01992/467272
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
28
via G.Fabbroni, 6
00191 ROMA
Tel. 06/361911
29