anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK
Tel: (+44-171) 418 84 00 Fax: (+44-171) 418 84 16
E_Mail: [email protected] http://www.eudra.org/emea.html
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 200 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
CRIXIVAN 200 mg Kapseln enthalten 250 mg Indinavirsulfat, entsprechend 200 mg Indinavir.
3.
DARREICHUNGSFORM
Kapseln.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1infizierter, erwachsener Patienten angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden.
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga)
eingesetzt werden.
Die Kapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muß, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne gleichzeitige
Nahrungszufuhr, d.h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, mit Wasser
eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit
eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollte der Patient mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten Plasmakonzentration
von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir, eine Dosisreduzierung von
Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben zu Rifabutin) und eine
Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1000 - 1200 mg alle acht Stunden empfohlen. Dieses
Dosierungsschema wurde nicht in klinischen Studien geprüft und könnte zu einem klinisch
signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Rifabutin führen.
Da die Plasmakonzentration von Indinavir bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol ansteigt, sollte
unter diesen Umständen eine Reduzierung der Dosis von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden in
Betracht gezogen werden.
Bei leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte die Dosis
von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden.
Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muß eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie während der akuten
Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d.h. für 1-3 Tage) unterbrochen oder gänzlich abgesetzt
werden.
1
4.3
Gegenanzeigen
Klinisch relevante Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieses Arzneimittels.
Indinavir sollte nicht gleichzeitig mit Substanzen verabreicht werden, die eine geringe therapeutische
Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer
kompetitiven Hemmung des Metabolismus dieser Substanzen führen. Damit bestünde das Risiko
ernsthafter und/oder lebensbedrohender Ereignisse wie Herzrhythmusstörungen (z.B. Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid), anhaltende Sedierung oder Atemdepression (z.B. Alprazolam, Triazolam,
Midazolam).
Indinavir sollte nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu
einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Indinavir um 90% führt.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nephrolithiasis
Bei Einnahme von CRIXIVAN ist Nephrolithiasis aufgetreten. In einigen Fällen war die
Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen verbunden. In der Mehrzahl der
Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten Anzeichen und
Symptome einer Nephrolithiasis auf, einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) während
der akuten Episode der Nephrolithiasis oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden. Bei
allen Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN muß eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr
sichergestellt werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung und 4.8 Nebenwirkungen,
Erfahrungen nach Markteinführung).
Arzneimittelwechselwirkung
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sollte
Indinavir nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Der gemeinsame Einsatz kann zu verringerten
Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes Risiko dafür, daß die
Behandlung unzureichend ist und daß sich leichter eine Resistenz entwickelt (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und andere Wechselwirkungen).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwerwiegend und
rasch fortschreitend. Sobald die Diagnose feststeht, sollten entsprechende Maßnahmen zur
Behandlung der hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von CRIXIVAN
erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei HIV-infizierten Patienten unter Behandlung mit einem
Proteasehemmer. In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen Fällen
auch mit einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser Patienten hatten Erkrankungen, von denen einige
mit Medikamenten behandelt werden mußten, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder
einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt
wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle
wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt beziehungsweise wieder aufgenommen,
wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der
Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit
einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
2
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muß wegen
der verminderten Verstoffwechselung von Indinavir die Dosis von CRIXIVAN reduziert werden
(siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht vorliegen, ist Vorsicht geboten, da erhöhte
Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht;
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20% unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden.
Sonstiges
In den klinischen Studien waren die Mehrzahl der untersuchten Patienten männliche Kaukasier.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt.
In klinischen Studien wurden Patienten, die mit Rifampicin, Rifabutin oder Aciclovir-Dauertherapie
behandelt wurden, ausgeschlossen. Nicht ausgeschlossen von den klinischen Studien wurden jedoch
Patienten, die nur intermittierend mit Aciclovir behandelt wurden.
Jede Kapsel enthält 74 mg Lactose (wasserfrei). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um
spezifische Symptome einer Intoleranz hervorzurufen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin,
Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid, Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, sowie einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron/Ethinylestradiol
1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen Substanzen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen
beobachtet. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich mit den folgenden Substanzen:
Mögliche Wechselwirkungen zwischen CRIXIVAN und Warfarin wurden nicht speziell untersucht.
Eine gleichzeitige Behandlung mit beiden Substanzen könnte zu erhöhten Spiegeln von Warfarin
führen.
Rifabutin
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle acht Stunden und Rifabutin entweder 300 mg einmal
täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Ergebnisse
dieser Studien zeigen eine Abnahme der AUC von Indinavir (34% bzw. 33%, jeweils im Vergleich zu
Indinavir 800 mg alle acht Stunden allein) und eine Zunahme der AUC von Rifabutin (173% bzw.
55%, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich allein). Der Anstieg der RifabutinPlasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch Indinavir bedingte Hemmung der durch
CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Rifabutin muß die Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Ketoconazol
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol (400 mg), einem hochwirksamen Hemmer des
CYP3A4, und Indinavir (400 mg) fand sich eine klinisch relevante Erhöhung der AUC von Indinavir
um 62% und eine Zunahme der Cmax von Indinavir um 14%. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Ketoconazol ist eine Reduzierung der Dosis von Indinavir auf 600 mg alle acht Stunden
in Betracht zu ziehen.
3
Andere
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Methadon wurden nicht speziell untersucht.
Werden beide Substanzen zusammen eingesetzt, könnte es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Methadon
kommen. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist unbekannt.
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Itraconazol wurden nicht speziell untersucht. Da
Itraconazol ein starker Hemmstoff von CYP3A4 ist, könnte es zu klinisch signifikanten
Plasmakonzentrationsanstiegen von Indinavir kommen, wenn beide Substanzen zusammen eingesetzt
werden. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Der gleichzeitige Einsatz von anderen Medikamenten, die Induktoren des Cytochroms CYP3A4 sind
(z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die Plasmakonzentration von
Indinavir verringern.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Indinavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern wurde
nicht untersucht. Die Anwendung zusammen mit Ritonavir erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Indinavir signifikant.
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer
Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, daß für eine optimale Resorption von Indinavir ein
normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - das zur Erhöhung
des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird. Indinavir und Didanosin sollten
in mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen eingenommen werden (siehe Fachinformation
für Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Gabe von Didanosin drei Stunden nach
Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur Folge.
Um eine optimale Resorption sicherzustellen sollte Indinavir eine Stunde vor oder zwei Stunden nach
einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden. Gegebenenfalls kann Indinavir auch mit einer
fettarmen, leichten Mahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme von Indinavir mit einer kalorien-,
fett- und proteinreichen Mahlzeit verringert die Resorption von Indinavir.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
CRIXIVAN wurde bei Schwangeren nicht geprüft. Solange keine zusätzlichen Daten vorliegen, sollte
CRIXIVAN während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das
mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt.
Bei 10% der Patienten trat unter Behandlung mit CRIXIVAN eine Hyperbilirubinämie auf; hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die physiologische
Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, sollte CRIXIVAN bei Schwangeren kurz vor dem
Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe Nebenwirkungen).
Die Gabe von Indinavir an neugeborene Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet
wird. Eine Gabe von Indinavir an trächtige Rhesusaffen während des dritten Trimesters bewirkte
keine solche Verstärkung bei den Neugeborenen; jedoch war Indinavir nur begrenzt plazentagängig.
Entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Hunden durchgeführt (mit Dosen,
die zu einer vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition wie beim Menschen führten)
und ergaben keinen Hinweis auf eine Teratogenität. Bei Ratten wurden keine äußeren oder viszeralen
Veränderungen festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen bzw.
zervikaler Rippen. Bei Kaninchen oder Hunden fanden sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen
Veränderungen. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der
Embryonen/Feten oder das Gewicht der Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate
von Frühaborten (Resorption) gesehen, jedoch waren alle Feten medikamentenbehandelter Tiere
lebensfähig und die Inzidenz lebender Feten bei medikamentenbehandelten Tieren war mit der in der
Kontrollgruppe vergleichbar.
4
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, empfehlen Gesundheitsexperten, daß HIV-infizierte
Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen sollten. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim
Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurde Indinavir in der Milch nachgewiesen.
Diese Ausscheidung in der Milch der Ratte manifestierte sich auch als verringerte Gewichtszunahme
der Jungtiere während der Stillperiode. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollten Frauen unter
Behandlung mit CRIXIVAN angehalten werden, abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen dafür, daß Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, daß
unter der Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet
wurde.
4.8
Nebenwirkungen
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Medikamenten (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa 2000
Patienten, größtenteils männliche Kaukasier (15% Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten mit
Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten (n=309) während 24-wöchiger
Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den Prüfärzten als
möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher behandlungsbedingt beurteilt. Viele dieser
Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten typischerweise vorbestehende oder häufig auftretende
krankheitsbedingte Veränderungen. Diese Nebenwirkungen sind: Übelkeit (35,3%), Kopfschmerzen
(25,2%), Diarrhoe (24,6%), Schwäche/Müdigkeit (24,3%), Ausschlag (19,1%), veränderte
Geschmackswahrnehmung (19,1%), trockene Haut (16,2%), Bauchschmerzen (14,6%), Erbrechen
(11%), Schwindel (10,7%), Dyspepsie (10,7%), Flatulenz (7,8%), Schlaflosigkeit (7,4%), Juckreiz
(7,4%), Hypästhesie (7,1%), Mundtrockenheit (6,8%), Dysurie (6,5%), Säureregurgitation (6,5%),
Parästhesien (5,2%) und Myalgien (5,2%). Mit Ausnahme der trockenen Haut, des Ausschlags und
der veränderten Geschmackswahrnehmung war das Auftreten klinischer Nebenwirkungen in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, ähnlich häufig
oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination behandelt wurden.
Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis zu 48 Wochen behandelt
wurden, war das Sicherheitsprofil ähnlich.
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich
Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 4% der Patienten (79/2205) berichtet, die CRIXIVAN im
Rahmen klinischer Studien erhielten. Im allgemeinen standen diese Ereignisse nicht im
Zusammenhang mit einer renalen Dysfunktion und konnten durch Flüssigkeitszufuhr und zeitweilige
Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥ 10% der Patienten unter CRIXIVAN
allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher
behandlungsbedingt beurteilt wurden, waren: Anstieg von MCV (Erythrozytenvolumen), ALT, AST,
indirektem Bilirubin, Gesamtserumbilirubin; Abnahme der Neutrophilen; Hämaturie; Proteinurie;
Kristallurie.
Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie (Gesamt-Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, bzw. 43µmol/l),
vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins berichtet und nur selten von einer Erhöhung von
ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase begleitet, wurde bei ungefähr 10% der Patienten unter
Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten,
5
beobachtet. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration kehrte nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück.
Hyperbilirubinämie trat häufiger bei Dosen über 2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter
2,4 g/Tag.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:
Körper als Ganzes/keine Angabe des Organs: Aufgetriebenes Abdomen; Umverteilung/Ansammlung
von Körperfett in Bereichen wie Nacken, Abdomen und Retroperitoneum.
Verdauungstrakt: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, einschließlich seltener Meldungen eines
Leberversagens (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Endokrin/metabolisch: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung).
Hämatologisch: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten; akute hämolytische Anämie
(siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Überempfindlichkeit: Anaphylaktoide Reaktionen.
Haut und Hautanhangsgebilde: Ausschlag einschließlich Erythema multiforme und Stevens-JohnsonSyndrom, Hyperpigmentierung, Alopezie, Urtikaria.
Urogenitalsystem: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit Niereninsuffizienz oder akutem
Nierenversagen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), interstitielle
Nephritis.
Laborbefunde: Folgende zusätzliche Veränderungen von Laborwerten wurden berichtet:
Erhöhte Serumtriglyzeride.
4.9
Überdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten Symptome
betrafen den Gastrointestinaltrakt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die Nieren (z.B.
Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden
kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren
Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel an das
aktive Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung verhindert die
Spaltung des viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels
stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen
Infektionszyklen auslösen. Auf die eukaryoten Proteasen humanes Renin, humanes Cathepsin D,
humane Elastase und humaner Faktor Xa hat Indinavir keine signifikante Hemmwirkung.
Mikrobiologie
In Konzentrationen zwischen 50 und 100 nM bewirkte Indinavir in humanen T-Lymphozytenkulturen
und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1-Varianten LAI, MN, und RF
bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF-162 infiziert waren, eine 95%ige Hemmung (IC95) der
Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle). In
Konzentrationen zwischen 25 und 100 nM bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95%ige Hemmung
der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem
peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u.a. auch gegenüber
6
Zidovudin und Non-Nukleosid-RT-Hemmern resistenten Isolaten) infiziert worden waren. Eine
synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit der
LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder mit
einem Non-Nukleosid-RT-Hemmer inkubiert wurden.
Resistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die CD4-Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der Virus-RNA-Suppression ging
typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden empfindlichen Virus durch resistente
Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im
Virusgenom, die zur Expression von Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Es wurden mindestens elf Stellen in den Aminosäurenresten der HIV-1-Protease gefunden, an denen
Substitutionen zur Resistenz beitragen. Keine Substitution an einer einzigen Position bewirkte eine
meßbare Resistenz gegen den Hemmstoff. Generell ist eine stärkere Resistenz die Folge der gleichzeitigen Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen an den elf identifizierten Positionen.
Offenbar erfolgt - infolge der fortlaufenden Virusreplikation - eine Akkumulation der Substitutionen
an diesen Positionen sequentiell.
Zu betonen ist, daß ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die
Dosierung von CRIXIVAN bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis von 2,4 g/Tag
liegt. Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter
Viren zu verhindern, sollte die Behandlung mit CRIXIVAN mit der empfohlenen Dosierung
eingeleitet werden.
Die kombinierte Gabe von Indinavir und einem Nukleosidanalogon (mit dem der Patient bisher noch
nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und das Nukleosidanalogon
entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga
(Dreifachtherapie mit Zidovudin und Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine
Aminosäuresubstitution aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in
Therapiewoche 24) und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24)
einherging.
Die Kombinationstherapie mit CRIXIVAN ist zu bevorzugen, um dem Auftreten von Resistenzen
entgegenzuwirken.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich
unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von
HIV-Proteasehemmern, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz fand sich
zwischen Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede
zwischen den Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in der Protease, die mit einer Resistenz gegen
Ritonavir und Saquinavir in Verbindung gebracht werden, spielen auch bei der Resistenz gegen
Indinavir eine Rolle.
Pharmakodynamische Wirkungen
Es ist belegt, daß die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4-Zellzahlen <500 Zellen/µl
die Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
Es wurde gezeigt, daß Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga (Zidovudin/
Stavudin und Lamivudin) die klinische Progressionsrate im Vergleich zu Nukleosidanaloga verzögert
und einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In mit Zidovudin vorbehandelten Patienten reduzierte die Kombination von Indinavir, Zidovudin und
Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben wurde, die
Wahrscheinlichkeit einer als AIDS zu definierenden Erkrankung oder eines Todes [AIDS defining
illness or death (ADID)] nach 48 Wochen von 13% auf 7%. In ähnlicher Weise reduzierte Indinavir
7
mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu Zidovudin allein nach 48
Wochen die Wahrscheinlichkeit von ADID von 15% (Zidovudin allein) auf ungefähr 6% (Indinavir
allein oder in Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit Indinavir
in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der Anteil der Patienten, die
Virus-RNS im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500 Kopien/ml) enthielten, von Studie zu
Studie: nach Woche 24 von 40% bis zu mehr als 80%. Dieses Verhältnis scheint während einer
längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben. Ebenso scheint, im Vergleich zu Indinavir allein,
der Effekt auf die CD4-Zellzahl bei Patienten, die mit Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga
behandelt werden, ausgeprägter zu sein. Im Rahmen von Studien blieb dieser Effekt auch über eine
längere Nachbeobachtungszeit erhalten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration stellt sich
nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von 200 – 800 mg findet
sich bei Gesunden und HIV-1-Infizierten ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der
Plasmakonzentration. Zwischen den Plasmaspiegeln bei 800-mg- und 1000-mg-Dosierungen ist die
Abweichung von der Dosisproportionalität weniger ausgeprägt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit
von 1,8 h ± 0,4 h führt eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration.
Die Bioverfügbarkeit einer Einzelgabe von 800 mg Indinavir betrug ungefähr 65% (90% CI, 58-72%).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief
die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80% und die Cmax um ca. 86%
vermindert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z.B. trockenem Toast (ohne Butter) mit
Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder entrahmter Milch und
Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker), war die
Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39% ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am Indan-ring, 3´Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und N-Depyridomethylierung
mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, daß
Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine wichtige Rolle bei der oxidativen
Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben von Probanden,
die Indinavir erhalten hatten, ergab, daß die Metaboliten von Indinavir nur wenig Aktivität
hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
8
Elimination
Im Dosisbereich von 200 – 1000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden
und HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance (116 ml/min) von
Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20% des
verabreichten Indinavirs werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der
unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4% nach einer 700 mgDosis und 12,0% nach einer 1000 mg-Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden
ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir wird offenbar nicht durch Geschlecht oder Rasse des Patienten
beeinflußt.
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose war die
Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um
60% höher als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 Stunden
an.
Nach Dosierungen von 800 mg alle acht Stunden hatten HIV-positive Patienten im „steady-state“ in
einer Studie AUC Werte von 28.713 nM⋅h, Plasmahöchstkonzentrationen von 11.144 nM und
Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die Kristallurie ging
nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des
Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter ThyroxinClearance wurde bei Ratten unter Dosen von ≥ 160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes
Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von ≥ 40 mg/kg/Tag erhalten
hatten; bei den Tieren, die mit ≥ 320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine
Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht-tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war mindestens 5000
mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigen, daß die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt ist. Die Verteilung in das und
aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch säugender Ratten war
sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten signifikant, bei Kaninchen jedoch
begrenzt.
Mutagenität: Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch
genotoxisch.
Kanzerogenität: Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis festgestellt.
Diese entsprach einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher ist als die klinische
Exposition. Bei Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte Inzidenz von
Schilddrüsenadenomen gesehen, wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem Anstieg der TSHAusschüttung infolge eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die Bedeutung dieser Befunde für den
Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Jede Kapsel enthält als Hilfsstoffe Lactose (wasserfrei) und Magnesiumstearat. Die Kapselhülle
besteht aus den Hilfsstoffen Gelatine, Titandioxid, Siliciumdioxid und Natriumdodecylsulfat. Die
9
200-mg-Kapseln sind mit einer Tinte beschriftet, die Titandioxid (E 171) und Indigocarmin (E 132)
enthält.
Die Kapseln sind milchig weiß und in blau mit CRIXIVAN™ 200 mg beschriftet
6.2
Inkompatibilitäten
Keine
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Die Haltbarkeit beträgt 18 Monate.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
In einem dichtschließenden Behältnis vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CRIXIVAN 200 mg: Flaschen (aus HDPE mit einem Polypropylenverschluß und Folienversiegelung)
mit 180, 270 oder 360 Kapseln.
In der Flasche ist ein Behälter mit Trockenmittel, der nicht herausgenommen werden sollte. Die
Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht einzunehmen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
NUMMERN
IM
GEMEINSCHAFT
ARNEIMITTELREGISTER
DER
EU/1/96/024/001
EU/1/96/024/002
EU/1/96/024/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Oktober 1996
10.
STAND DER INFORMATION
10
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 400 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
CRIXIVAN 400 mg Kapseln enthalten 500 mg Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir.
3.
DARREICHUNGSFORM
Kapseln.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1infizierter, erwachsener Patienten angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden.
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga)
eingesetzt werden.
Die Kapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muß, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne gleichzeitige
Nahrungszufuhr, d.h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, mit Wasser
eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit
eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollte der Patient mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten Plasmakonzentration
von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir, eine Dosisreduzierung von
Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben zu Rifabutin) und eine
Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1000 - 1200 mg alle acht Stunden empfohlen. Dieses
Dosierungsschema wurde nicht in klinischen Studien geprüft und könnte zu einem klinisch
signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Rifabutin führen.
Da die Plasmakonzentration von Indinavir bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol ansteigt, sollte
unter diesen Umständen eine Reduzierung der Dosis von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden in
Betracht gezogen werden.
Bei leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte die Dosis
von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden.
Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muß eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie während der akuten
Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d.h. für 1-3 Tage) unterbrochen oder gänzlich abgesetzt
werden.
11
4.3
Gegenanzeigen
Klinisch relevante Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieses Arzneimittels.
Indinavir sollte nicht gleichzeitig mit Substanzen verabreicht werden, die eine geringe therapeutische
Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer
kompetitiven Hemmung des Metabolismus dieser Substanzen führen. Damit bestünde das Risiko
ernsthafter und/oder lebensbedrohender Ereignisse wie Herzrhythmusstörungen (z.B. Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid), anhaltende Sedierung oder Atemdepression (z.B. Alprazolam, Triazolam,
Midazolam).
Indinavir sollte nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu
einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Indinavir um 90% führt.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nephrolithiasis
Bei Einnahme von CRIXIVAN ist Nephrolithiasis aufgetreten. In einigen Fällen war die
Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen verbunden. In der Mehrzahl der
Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten Anzeichen und
Symptome einer Nephrolithiasis auf, einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) während
der akuten Episode der Nephrolithiasis oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden. Bei
allen Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN muß eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr
sichergestellt werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung und 4.8 Nebenwirkungen,
Erfahrungen nach Markteinführung).
Arzneimittelwechselwirkung
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sollte
Indinavir nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Der gemeinsame Einsatz kann zu verringerten
Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes Risiko dafür, daß die
Behandlung unzureichend ist und daß sich leichter eine Resistenz entwickelt (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und andere Wechselwirkungen).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwerwiegend und
rasch fortschreitend. Sobald die Diagnose fest steht, sollten entsprechende Maßnahmen zur
Behandlung der hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von CRIXIVAN
erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei HIV-infizierten Patienten unter Behandlung mit einem
Proteasehemmer. In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen Fällen
auch mit einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser Patienten hatten Erkrankungen, von denen einige
mit Medikamenten behandelt werden mußten, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder
einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt
wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle
wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt beziehungsweise wieder aufgenommen,
wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der
Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit
einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
12
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muß wegen
der verminderten Verstoffwechselung von Indinavir die Dosis von CRIXIVAN reduziert werden
(siehe Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht vorliegen, ist Vorsicht geboten, da erhöhte
Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht;
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20% unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden.
Sonstiges
In den klinischen Studien waren die Mehrzahl der untersuchten Patienten männliche Kaukasier.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt.
In klinischen Studien wurden Patienten, die mit Rifampicin, Rifabutin oder Aciclovir-Dauertherapie
behandelt wurden, ausgeschlossen. Nicht ausgeschlossen von den klinischen Studien wurden jedoch
Patienten, die nur intermittierend mit Aciclovir behandelt wurden.
Jede Kapsel enthält 149 mg Lactose (wasserfrei). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um
spezifische Symptome einer Intoleranz hervorzurufen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin,
Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid, Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, sowie einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron/Ethinylestradiol
1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen Substanzen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen
beobachtet. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich mit den folgenden Substanzen:
Mögliche Wechselwirkungen zwischen CRIXIVAN und Warfarin wurden nicht speziell untersucht.
Eine gleichzeitige Behandlung mit beiden Substanzen könnte zu erhöhten Spiegeln von Warfarin
führen.
Rifabutin
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle acht Stunden und Rifabutin entweder 300 mg einmal
täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Ergebnisse
dieser Studien zeigen eine Abnahme der AUC von Indinavir (34% bzw. 33%, jeweils im Vergleich zu
Indinavir 800 mg alle acht Stunden allein) und eine Zunahme der AUC von Rifabutin (173% bzw.
55%, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich allein). Der Anstieg der RifabutinPlasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch Indinavir bedingte Hemmung der durch
CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Rifabutin muß die Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Ketoconazol
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol (400 mg), einem hochwirksamen Hemmer des
CYP3A4, und Indinavir (400 mg) fand sich eine klinisch relevante Erhöhung der AUC von Indinavir
um 62% und eine Zunahme der Cmax von Indinavir um 14%. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Ketoconazol ist eine Reduzierung der Dosis von Indinavir auf 600 mg alle acht Stunden
in Betracht zu ziehen.
13
Andere
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Methadon wurden nicht speziell untersucht.
Werden beide Substanzen zusammen eingesetzt, könnte es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Methadon
kommen. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist unbekannt.
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Itraconazol wurden nicht speziell untersucht. Da
Itraconazol ein starker Hemmstoff von CYP3A4 ist, könnte es zu klinisch signifikanten
Plasmakonzentrationsanstiegen von Indinavir kommen, wenn beide Substanzen zusammen eingesetzt
werden. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Der gleichzeitige Einsatz von anderen Medikamenten, die Induktoren des Cytochroms CYP3A4 sind
(z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die Plasmakonzentration von
Indinavir verringern.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Indinavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern wurde
nicht untersucht. Die Anwendung zusammen mit Ritonavir erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Indinavir signifikant.
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer
Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, daß für eine optimale Resorption von Indinavir ein
normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - das zur Erhöhung
des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird. Indinavir und Didanosin sollten
in mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen eingenommen werden (siehe Fachinformation
für Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Gabe von Didanosin drei Stunden nach
Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur Folge.
Um eine optimale Resorption sicherzustellen sollte Indinavir eine Stunde vor oder zwei Stunden nach
einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden. Gegebenenfalls kann Indinavir auch mit einer
fettarmen, leichten Mahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme von Indinavir mit einer kalorien-,
fett- und proteinreichen Mahlzeit verringert die Resorption von Indinavir.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
CRIXIVAN wurde bei Schwangeren nicht geprüft. Solange keine zusätzlichen Daten vorliegen, sollte
CRIXIVAN während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das
mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt.
Bei 10% der Patienten trat unter Behandlung mit CRIXIVAN eine Hyperbilirubinämie auf; hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die physiologische
Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, sollte CRIXIVAN bei Schwangeren kurz vor dem
Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe Nebenwirkungen).
Die Gabe von Indinavir an neugeborene Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet
wird. Eine Gabe von Indinavir an trächtige Rhesusaffen während des dritten Trimesters bewirkte
keine solche Verstärkung bei den Neugeborenen; jedoch war Indinavir nur begrenzt plazentagängig.
Entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Hunden durchgeführt (mit Dosen,
die zu einer vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition wie beim Menschen führten)
und ergaben keinen Hinweis auf eine Teratogenität. Bei Ratten wurden keine äußeren oder viszeralen
Veränderungen festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen bzw.
zervikaler Rippen. Bei Kaninchen oder Hunden fanden sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen
Veränderungen. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der
Embryonen/Feten oder das Gewicht der Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate
von Frühaborten (Resorption) gesehen, jedoch waren alle Feten medikamentenbehandelter Tiere
lebensfähig und die Inzidenz lebender Feten bei medikamentenbehandelten Tieren war mit der in der
Kontrollgruppe vergleichbar.
14
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, empfehlen Gesundheitsexperten, daß HIV-infizierte
Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen sollten. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim
Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurde Indinavir in der Milch nachgewiesen.
Diese Ausscheidung in der Milch der Ratte manifestierte sich auch als verringerte Gewichtszunahme
der Jungtiere während der Stillperiode. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollten Frauen unter
Behandlung mit CRIXIVAN angehalten werden, abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen dafür, daß Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, daß
unter der Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet
wurde.
4.8
Nebenwirkungen
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Medikamenten (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa 2000
Patienten, größtenteils männliche Kaukasier (15% Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten mit
Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten (n=309) während 24-wöchiger
Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den Prüfärzten als
möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher behandlungsbedingt beurteilt. Viele dieser
Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten typischerweise vorbestehende oder häufig auftretende
krankheitsbedingte Veränderungen. Diese Nebenwirkungen sind: Übelkeit (35,3%), Kopfschmerzen
(25,2%), Diarrhoe (24,6%), Schwäche/Müdigkeit (24,3%), Ausschlag (19,1%), veränderte
Geschmackswahrnehmung (19,1%), trockene Haut (16,2%), Bauchschmerzen (14,6%), Erbrechen
(11%), Schwindel (10,7%), Dyspepsie (10,7%), Flatulenz (7,8%), Schlaflosigkeit (7,4%), Juckreiz
(7,4%), Hypästhesie (7,1%), Mundtrockenheit (6,8%), Dysurie (6,5%), Säureregurgitation (6,5%),
Parästhesien (5,2%) und Myalgien (5,2%). Mit Ausnahme der trockenen Haut, des Ausschlags und
der veränderten Geschmackswahrnehmung war das Auftreten klinischer Nebenwirkungen in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, ähnlich häufig
oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination behandelt wurden.
Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis zu 48 Wochen behandelt
wurden, war das Sicherheitsprofil ähnlich.
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich
Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 4% der Patienten (79/2205) berichtet, die CRIXIVAN im
Rahmen klinischer Studien erhielten. Im allgemeinen standen diese Ereignisse nicht im
Zusammenhang mit einer renalen Dysfunktion und konnten durch Flüssigkeitszufuhr und zeitweilige
Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥ 10% der Patienten unter CRIXIVAN
allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher
behandlungsbedingt beurteilt wurden, waren: Anstieg von MCV (Erythrozytenvolumen), ALT, AST,
indirektem Bilirubin, Gesamtserumbilirubin; Abnahme der Neutrophilen; Hämaturie; Proteinurie;
Kristallurie.
Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie (Gesamt-Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, bzw. 43µmol/l),
vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins berichtet und nur selten von einer Erhöhung von
ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase begleitet, wurde bei ungefähr 10% der Patienten unter
Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten,
15
beobachtet. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration kehrte nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück.
Hyperbilirubinämie trat häufiger bei Dosen über 2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter
2,4 g/Tag.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:
Körper als Ganzes/keine Angabe des Organs: Aufgetriebenes Abdomen; Umverteilung/Ansammlung
von Körperfett in Bereichen wie Nacken, Abdomen und Retroperitoneum.
Verdauungstrakt: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, einschließlich seltener Meldungen eines
Leberversagens (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Endokrin/metabolisch: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung).
Hämatologisch: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten; akute hämolytische Anämie
(siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Überempfindlichkeit: Anaphylaktoide Reaktionen.
Haut und Hautanhangsgebilde: Ausschlag einschließlich Erythema multiforme und Stevens-JohnsonSyndrom, Hyperpigmentierung, Alopezie, Urtikaria.
Urogenitalsystem: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit Niereninsuffizienz oder akutem
Nierenversagen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), interstitielle
Nephritis.
Laborbefunde: Folgende zusätzliche Veränderungen von Laborwerten wurden berichtet:
Erhöhte Serumtriglyzeride.
4.9
Überdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten Symptome
betrafen den Gastrointestinaltrakt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die Nieren (z.B.
Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden
kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren
Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel an das
aktive Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung verhindert die
Spaltung des viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels
stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen
Infektionszyklen auslösen. Auf die eukaryoten Proteasen humanes Renin, humanes Cathepsin D,
humane Elastase und humaner Faktor Xa hat Indinavir keine signifikante Hemmwirkung.
Mikrobiologie
In Konzentrationen zwischen 50 und 100 nM bewirkte Indinavir in humanen T-Lymphozytenkulturen
und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1-Varianten LAI, MN, und RF
bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF-162 infiziert waren, eine 95%ige Hemmung (IC95) der
Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle). In
Konzentrationen zwischen 25 und 100 nM bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95%ige Hemmung
der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem
peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u.a. auch gegenüber
16
Zidovudin und Non-Nukleosid-RT-Hemmern resistenten Isolaten) infiziert worden waren. Eine
synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit der
LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder mit
einem Non-Nukleosid-RT-Hemmer inkubiert wurden.
Resistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die CD4-Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der Virus-RNA-Suppression ging
typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden empfindlichen Virus durch resistente
Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im
Virusgenom, die zur Expression von Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Es wurden mindestens elf Stellen in den Aminosäurenresten der HIV-1-Protease gefunden, an denen
Substitutionen zur Resistenz beitragen. Keine Substitution an einer einzigen Position bewirkte eine
meßbare Resistenz gegen den Hemmstoff. Generell ist eine stärkere Resistenz die Folge der gleichzeitigen Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen an den elf identifizierten Positionen.
Offenbar erfolgt - infolge der fortlaufenden Virusreplikation - eine Akkumulation der Substitutionen
an diesen Positionen sequentiell.
Zu betonen ist, daß ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die
Dosierung von CRIXIVAN bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis von 2,4 g/Tag
liegt. Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter
Viren zu verhindern, sollte die Behandlung mit CRIXIVAN mit der empfohlenen Dosierung
eingeleitet werden.
Die kombinierte Gabe von Indinavir und einem Nukleosidanalogon (mit dem der Patient bisher noch
nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und das Nukleosidanalogon
entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga
(Dreifachtherapie mit Zidovudin und Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine
Aminosäuresubstitution aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in
Therapiewoche 24) und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24)
einherging.
Die Kombinationstherapie mit CRIXIVAN ist zu bevorzugen, um dem Auftreten von Resistenzen
entgegenzuwirken.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich
unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von
HIV-Proteasehemmern, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz fand sich
zwischen Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede
zwischen den Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in der Protease, die mit einer Resistenz gegen
Ritonavir und Saquinavir in Verbindung gebracht werden, spielen auch bei der Resistenz gegen
Indinavir eine Rolle.
Pharmakodynamische Wirkungen
Es ist belegt, daß die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4-Zellzahlen <500 Zellen/µl
die Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
Es wurde gezeigt, daß Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga (Zidovudin/
Stavudin und Lamivudin) die klinische Progressionsrate im Vergleich zu Nukleosidanaloga verzögert
und einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In mit Zidovudin vorbehandelten Patienten reduzierte die Kombination von Indinavir, Zidovudin und
Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben wurde, die
Wahrscheinlichkeit einer als AIDS zu definierenden Erkrankung oder eines Todes [AIDS defining
illness or death (ADID)] nach 48 Wochen von 13% auf 7%. In ähnlicher Weise reduzierte Indinavir
17
mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu Zidovudin allein nach 48
Wochen die Wahrscheinlichkeit von ADID von 15% (Zidovudin allein) auf ungefähr 6% (Indinavir
allein oder in Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit Indinavir
in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der Anteil der Patienten, die
Virus-RNS im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500 Kopien/ml) enthielten, von Studie zu
Studie: nach Woche 24 von 40% bis zu mehr als 80%. Dieses Verhältnis scheint während einer
längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben. Ebenso scheint, im Vergleich zu Indinavir allein,
der Effekt auf die CD4-Zellzahl bei Patienten, die mit Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga
behandelt werden, ausgeprägter zu sein. Im Rahmen von Studien blieb dieser Effekt auch über eine
längere Nachbeobachtungszeit erhalten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration stellt sich
nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von 200 – 800 mg findet
sich bei Gesunden und HIV-1-Infizierten ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der
Plasmakonzentration. Zwischen den Plasmaspiegeln bei 800-mg- und 1000-mg-Dosierungen ist die
Abweichung von der Dosisproportionalität weniger ausgeprägt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit
von 1,8 h ± 0,4 h führt eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration.
Die Bioverfügbarkeit einer Einzelgabe von 800 mg Indinavir betrug ungefähr 65% (90% CI, 58-72%).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief
die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80% und die Cmax um ca. 86%
vermindert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z.B. trockenem Toast (ohne Butter) mit
Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder entrahmter Milch und
Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker), war die
Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39% ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am Indan-ring, 3´Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und N-Depyridomethylierung
mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, daß
Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine wichtige Rolle bei der oxidativen
Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben von Probanden,
die Indinavir erhalten hatten, ergab, daß die Metaboliten von Indinavir nur wenig Aktivität
hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
18
Elimination
Im Dosisbereich von 200 – 1000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden
und HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance (116 ml/min) von
Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20% des
verabreichten Indinavirs werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der
unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4% nach einer 700 mgDosis und 12,0% nach einer 1000 mg-Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden
ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir wird offenbar nicht durch Geschlecht oder Rasse des Patienten
beeinflußt.
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose war die
Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um
60% höher als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 Stunden
an.
Nach Dosierungen von 800 mg alle acht Stunden hatten HIV-positive Patienten im „steady-state“ in
einer Studie AUC Werte von 28.713 nM⋅h, Plasmahöchstkonzentrationen von 11.144 nM und
Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die Kristallurie ging
nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des
Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter ThyroxinClearance wurde bei Ratten unter Dosen von ≥ 160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes
Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von ≥ 40 mg/kg/Tag erhalten
hatten; bei den Tieren, die mit ≥ 320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine
Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht-tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war mindestens 5000
mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigen, daß die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt ist. Die Verteilung in das und
aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch säugender Ratten war
sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten signifikant, bei Kaninchen jedoch
begrenzt.
Mutagenität: Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch
genotoxisch.
Kanzerogenität: Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis festgestellt.
Diese entsprach einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher ist als die klinische
Exposition. Bei Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte Inzidenz von
Schilddrüsenadenomen gesehen, wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem Anstieg der TSHAusschüttung infolge eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die Bedeutung dieser Befunde für den
Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Jede Kapsel enthält als Hilfsstoffe Lactose (wasserfrei) und Magnesiumstearat. Die Kapselhülle
besteht aus den Hilfsstoffen Gelatine, Titandioxid, Siliciumdioxid und Natriumdodecylsulfat. Die
19
400-mg-Kapseln sind mit einer Tinte beschriftet, die Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132) und
Eisenoxid (E 172) enthält.
Die Kapseln sind milchig weiß und in blau mit CRIXIVAN™ 400 mg beschriftet
6.2
Inkompatibilitäten
Keine
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Die Haltbarkeit beträgt 24 Monate.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
In einem dichtschließenden Behältnis vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CRIXIVAN 400 mg: Flaschen (aus HDPE mit einem Polypropylenverschluß und Folienversiegelung)
mit 90 oder 180 Kapseln.
In der Flasche ist ein Behälter mit Trockenmittel, der nicht herausgenommen werden sollte. Die
Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht einzunehmen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
NUMMERN
IM
GEMEINSCHAFT
ARNEIMITTELREGISTER
DER
EU/1/96/024/004
EU/1/96/024/005
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Oktober 1996
10.
STAND DER INFORMATION
20
EUROPÄISCHEN