anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
4
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 200 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
CRIXIVAN 200 mg Kapseln enthalten 250 mg Indinavirsulfat, entsprechend 200 mg Indinavir.
3.
DARREICHUNGSFORM
Kapseln.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1infizierter, erwachsener Patienten angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden.
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga)
eingesetzt werden.
Die Kapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muß, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne gleichzeitige
Nahrungszufuhr, d.h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, mit Wasser
eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit
eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollte der Patient mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten Plasmakonzentration
von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir, eine Dosisreduzierung von
Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben zu Rifabutin) und eine
Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1000 - 1200 mg alle acht Stunden empfohlen. Dieses
Dosierungsschema wurde nicht in klinischen Studien geprüft und könnte zu einem klinisch
signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Rifabutin führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol sollte eine Dosireduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle
acht Stunden in Betracht gezogen werden (siehe 4.5 Wechselwirkungem mit anderen Mitteln und
andere Wechselwirkungen).
Bei leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte die Dosis
von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden.
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Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muß eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie während der akuten
Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d.h. für 1-3 Tage) unterbrochen oder gänzlich abgesetzt
werden.
4.3
Gegenanzeigen
Klinisch relevante Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieses Arzneimittels.
Indinavir sollte nicht gleichzeitig mit Substanzen verabreicht werden, die eine geringe therapeutische
Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind.
CRIXIVAN sollte nicht zusammen mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Alprazolam, Triazolam,
Midazolam oder Ergotaminderivaten verabreicht werden. Die Hemmung von CYP3A4 durch
CRIXIVAN könnte erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel bewirken und möglicherweise
ernsthafte oder lebensbedrohende Reaktionen hervorrufen.
Indinavir sollte nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu einer
Reduktion der Plasmakonzentrationen von Indinavir um 90% führt.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nephrolithiasis
Bei Einnahme von CRIXIVAN ist Nephrolithiasis aufgetreten. In einigen Fällen war die
Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen verbunden. In der Mehrzahl der
Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten Anzeichen und
Symptome einer Nephrolithiasis auf, einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) während
der akuten Episode der Nephrolithiasis oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden. Bei
allen Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN muß eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr
sichergestellt werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung und 4.8 Nebenwirkungen,
Erfahrungen nach Markteinführung).
Arzneimittelwechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sollte
Indinavir nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Der gemeinsame Einsatz kann zu verringerten
Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes Risiko dafür, daß die
Behandlung unzureichend ist und daß sich leichter eine Resistenz entwickelt (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und andere Wechselwirkungen).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwerwiegend und rasch
fortschreitend. Sobald die Diagnose feststeht, sollten entsprechende Maßnahmen zur Behandlung der
hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von CRIXIVAN erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei HIV-infizierten Patienten unter Behandlung mit einem
Proteasehemmer. In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen Fällen
auch mit einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser Patienten hatten Erkrankungen, von denen einige
mit Medikamenten behandelt werden mußten, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder
einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Fettumverteilung
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Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer
beinhalten, ist bei einigen Pateinten mit einer Fettumverteilung assoziiert. Proteasehemmer sind auch
assoziiert mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie,
Insulinresistenz und Hyperglykämie. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auch auf
körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden.
Die Messung der Serumlipide und Blutglukose sollte erwogen werden. Es ist derzeit nicht bekannt,
auf welchen Mechanismen diese Ereignisse beruhen und welche Langzeitwirkungen, wie z.B. ein
erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, sich daraus ergeben.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt
wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle
wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt beziehungsweise wieder aufgenommen, wenn
sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist
allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von
Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muß wegen
der verminderten Verstoffwechselung von Indinavir die Dosis von CRIXIVAN reduziert werden
(siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht vorliegen, ist Vorsicht geboten, da erhöhte
Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht;
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20% unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden.
Sonstiges
In den klinischen Studien waren die Mehrzahl der untersuchten Patienten männliche Kaukasier.
Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht belegt.
In klinischen Studien wurden Patienten, die mit Rifampicin, Rifabutin oder Aciclovir-Dauertherapie
behandelt wurden, ausgeschlossen. Nicht ausgeschlossen von den klinischen Studien wurden jedoch
Patienten, die nur intermittierend mit Aciclovir behandelt wurden.
Jede Kapsel enthält 74 mg Lactose (wasserfrei). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um
spezifische Symptome einer Intoleranz hervorzurufen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Indinavir wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können
Arzneimittel, die über den selben Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4
verändern, die Pharmakokinetik von Indinavir beeinflussen. Ebenso könnte auch Indinavir die
Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, die über diesen Weg metabolisiert werden.
Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen.
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin,
Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid, Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, Theophyllin, Methadon sowie einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron/Ethinylestradiol 1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen Substanzen keine klinisch
relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich mit den
folgenden Substanzen:
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Mögliche Wechselwirkungen zwischen CRIXIVAN und Warfarin wurden nicht speziell untersucht.
Eine gleichzeitige Behandlung mit beiden Substanzen könnte zu erhöhten Spiegeln von Warfarin
führen.
Rifabutin
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle acht Stunden und Rifabutin entweder 300 mg einmal
täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Ergebnisse dieser
Studien zeigen eine Abnahme der AUC von Indinavir (34%, bzw. 33%, jeweils im Vergleich zu
Indinavir 800 mg alle acht Stunden allein) und eine Zunahme der AUC von Rifabutin (173%, bzw.
55%, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich allein). Der Anstieg der RifabutinPlasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch Indinavir bedingte Hemmung der durch
CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Rifabutin muß die Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Ketoconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Ketoconazol könnte etwas erhöhte
Indinavirspiegel verursachen. Da nicht zu erwarten ist, daß dies das Sicherheitsprofil von Indinavir
erheblich beeinträchtigt, wird keine generelle Dosisreduktion empfohlen.
Itraconazol
Die Gabe von Indinavir 600 mg alle acht Stunden zusammen mit Itraconazol 200 mg zweimal täglich,
einem Inhibitor von CYP3A4, resultierte in einer AUC von Indinavir ähnlich der, die bei alleiniger
Verabreichung von Indinavir 800 mg alle acht Stunden beobachtet wurde (siehe 4.2 Dosierung, Art
und Dauer der Anwendung).
Nevirapin
Die Gabe von Nevirapin 200 mg zweimal täglich, einem Induktor von CYP 3A4, zusammen mit
Indinavir 800 mg alle acht Stunden führte zu einer mittleren Abnahme der AUC von Indinavir um
28%. Indinavir hatte keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Eine Dosiserhöhung von
Indinavir auf 1000 mg alle acht Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit Nevirapin erwogen werden.
Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Delavirdin
Die Verabreichung von Delavirdin 400 mg dreimal täglich, einem Inhibitor von CYP3A4, mit einer
Einzelgabe von 400 mg Indinavir ergab AUC-Werte von Indinavir, die 14% unter denjenigen lagen,
die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir beobachtet worden waren. Die gemeinsame
Gabe von Delavirdin und einer 600-mg-Dosis Indinavir resultierte in AUC-Werten von Indinavir, die
ungefähr 40% höher waren als die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir
beobachteten. Indinavir hatte keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Delavirdin. Eine
Dosisreduktion von Indinavir auf 400-600 mg alle acht Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit
Delavirdin erwogen werden. Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit
und Verträglichkeit vor.
Andere
Rifampicin sollte nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt werden. Die Gabe von Rifampicin bei
Patienten, die Indinavir erhalten, reduziert die Plasmaspiegel von Indinavir dramatisch auf 1/10 der
Werte bei alleiniger Verabreichung von Indinavir. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von
CYP3A4 durch Rifampicin. Der gleichzeitige Einsatz von anderen Medikamenten, die Induktoren des
Cytochroms CYP3A4 sind (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die
Plasmakonzentration von Indinavir verringern.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Indinavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern wurde
nicht untersucht. Die Anwendung zusammen mit Ritonavir erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Indinavir signifikant.
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Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer
Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, daß für eine optimale Resorption von Indinavir ein
normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - das zur Erhöhung
des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird. Indinavir und Didanosin sollten in
mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen eingenommen werden (siehe Fachinformation für
Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Gabe von Didanosin
drei Stunden nach Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur
Folge.
Um eine optimale Resorption sicherzustellen sollte Indinavir eine Stunde vor oder zwei Stunden nach
einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden. Gegebenenfalls kann Indinavir auch mit einer
fettarmen, leichten Mahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme von Indinavir mit einer kalorien-,
fett- und proteinreichen Mahlzeit verringert die Resorption von Indinavir.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
CRIXIVAN wurde bei Schwangeren nicht geprüft. Solange keine zusätzlichen Daten vorliegen, sollte
CRIXIVAN während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das
mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt.
Bei 10% der Patienten trat unter Behandlung mit CRIXIVAN eine Hyperbilirubinämie auf; hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die physiologische
Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, sollte CRIXIVAN bei Schwangeren kurz vor dem
Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe Nebenwirkungen).
Die Gabe von Indinavir an neugeborene Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet
wird. Eine Gabe von Indinavir an trächtige Rhesusaffen während des dritten Trimesters bewirkte keine
solche Verstärkung bei den Neugeborenen; jedoch war Indinavir nur begrenzt plazentagängig.
Entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Hunden durchgeführt (mit Dosen,
die zu einer vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition wie beim Menschen führten)
und ergaben keinen Hinweis auf eine Teratogenität. Bei Ratten wurden keine äußeren oder viszeralen
Veränderungen festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen bzw.
zervikaler Rippen. Bei Kaninchen oder Hunden fanden sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen
Veränderungen. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der
Embryonen/Feten oder das Gewicht der Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate
von Frühaborten (Resorption) gesehen, jedoch waren alle Feten medikamentenbehandelter Tiere
lebensfähig und die Inzidenz lebender Feten bei medikamentenbehandelten Tieren war mit der in der
Kontrollgruppe vergleichbar.
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, empfehlen Gesundheitsexperten, daß HIV-infizierte
Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen sollten. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim
Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurde Indinavir in der Milch nachgewiesen.
Diese Ausscheidung in der Milch der Ratte manifestierte sich auch als verringerte Gewichtszunahme
der Jungtiere während der Stillperiode. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollten Frauen unter
Behandlung mit CRIXIVAN angehalten werden, abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
9
Es gibt keine Anzeichen dafür, daß Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, daß unter der
Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet wurde.
4.8
Nebenwirkungen
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa 2000 Patienten,
größtenteils männliche Kaukasier (15% Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten mit Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen , die bei >5 % der Patienten (n=309) während 24-wöchiger
Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den Prüfärzten als
möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher behandlungsbedingt beurteilt. Viele dieser
Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten typischerweise vorbestehende oder häufig auftretende
krankheitsbedingte Veränderungen. Diese Nebenwirkungen sind: Übelkeit (35,3%), Kopfschmerzen
(25,2%), Diarrhoe (24,6%), Schwäche/Müdigkeit (24,3%), Ausschlag (19,1%), veränderte
Geschmackswahrnehmung(19,1%), trockene Haut (16,2%), Bauchschmerzen (14,6%), Erbrechen
(11%), Schwindel (10,7%), Dyspepsie (10,7%), Flatulenz (7,8%), Schlaflosigkeit (7,4%), Juckreiz
(7,4%), Hypästhesie (7,1%), Mundtrockenheit (6,8%), Dysurie (6,5%), Säureregurgitation (6,5%),
Parästhesien (5,2%) und Myalgien (5,2%). Mit Ausnahme der trockenen Haut, des Ausschlags und der
veränderten Geschmackswahrnehmung war das Auftreten klinischer Nebenwirkungen in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, ähnlich häufig
oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination behandelt wurden.
Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis zu 48 Wochen behandelt
wurden, war das Sicherheitsprofil ähnlich.
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 4% der Patienten (79/2205) berichtet, die CRIXIVAN im Rahmen
klinischer Studien erhielten. Im allgemeinen standen diese Ereignisse nicht im Zusammenhang mit
einer renalen Dysfunktion und konnten durch Flüssigkeitszufuhr und zeitweilige
Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥10% der Patienten unter CRIXIVAN
allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher
behandlungsbedingt beurteilt wurden, waren: Anstieg von MCV (Erythrozytenvolumen), ALT, AST,
indirektem Bilirubin, Gesamtserumbilirubin; Abnahme der Neutrophilen; Hämaturie; Proteinurie;
Kristallurie.
Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie (Gesamt-Bilirubin >2,5 mg/dl, bzw. 43μmol/l),
vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins berichtet und nur selten von einer Erhöhung von
ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase begleitet, wurde bei ungefähr 10% der Patienten unter
Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten,
beobachtet. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration kehrte nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück.
Hyperbilirubinämie trat häufiger bei Dosen über 2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter 2,4
g/Tag.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:
Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer
beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung, einschließlich einem Verlust
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subkutanen Fetts in der Peripherie, einer Anreicherung intraabdominellen Fetts, einer Hypertrophie der
Brüste und einer dorsozervikalen Fettansammlung ("Stiernacken") assoziiert. Proteasehemmer können
auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz
und Hyperglykämie assoziiert sein.
Körper als Ganzes / keine Angabe des Organs: Aufgetriebenes Abdomen.
Verdauungstrakt: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, einschließlich seltener Meldungen eines
Leberversagens (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Pankreatitis.
Endokrin / metabolisch: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder
Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Hämatologisch: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten ; akute hämolytische Anämie
(siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Überempfindlichkeit: Anaphylaktoide Reaktionen.
Haut und Hautanhangsgebilde: Ausschlag einschließlich Erythema multiforme und Stevens-JohnsonSyndrom, Hyperpigmentierung, Alopezie, Urtikaria, eingewachsene Zehennägel und/oder Paronychie.
Nervensystem / psychiatrisch: Orale Parästhesie.
Urogenitalsystem: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit Niereninsuffizienz oder akutem
Nierenversagen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Interstitielle
Nephritis, gelegentlich zusammen mit Ablagerungen von Indinavir-Kristallen. Bei einigen Patienten
blieb die interstitielle Nephritis nach Absetzen von Indinavir bestehen.
Laborbefunde: Folgende zusätzliche Veränderungen von Laborwerten wurden berichtet:
Erhöhte Serumtriglyzeride, erhöhtes Serumcholesterin.
4.9
Überdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten Symptome
betrafen den Gastrointestinaltrakt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die Nieren (z.B.
Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden
kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel an das aktive
Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung verhindert die Spaltung des
viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels stattfindet. Die so
entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen Infektionszyklen
auslösen. Auf die eukaryoten Proteasen humanes Renin, humanes Cathepsin D, humane Elastase und
humaner Faktor Xa hat Indinavir keine signifikante Hemmwirkung .
Mikrobiologie
In Konzentrationen zwischen 50 und 100 nM bewirkte Indinavir in humanen T-Lymphozytenkulturen
und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1-Varianten LAI, MN, und RF,
bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF-162 infiziert waren, eine 95%ige Hemmung (IC95) der
Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle). In
Konzentrationen zwischen 25 und 100 nM bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95%ige Hemmung
der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem
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peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u.a. auch gegenüber
Zidovudin und Non-Nukleosid-RT-Hemmern resistenten Isolaten) infiziert worden waren. Eine
synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit der
LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder mit
einem Non-Nukleosid-RT-Hemmer inkubiert wurden.
Resistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die CD4-Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der Virus-RNA-Suppression ging
typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden empfindlichen Virus durch resistente
Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im
Virusgenom, die zur Expression von Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Mindestens elf Aminosäurepositionen der Protease wurden mit einer Resistenz gegen Indinavir in
Zusammenhang gebracht: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 und L90. Die Grundlage
für deren Anteil bei der Ausprägung einer Resistenz ist jedoch komplex. Keine dieser Substitutionen
war notwendig oder ausreichend für eine Resistenz. Beispielsweise konnte keine einzelne Substitution
und kein Paar von Substitutionen eine meßbare (≥vierfache) Resistenz gegen Indinavir bewirken und
der Grad der Resistenz war abhängig von der Art, in der mehrere Substitutionen kombiniert wurden.
Im allgemeinen resultierten jedoch aus der Co-Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen
an den 11 identifizierten Positionen höhere Resistenzgrade. Bei den Patienten, die unter einer
Monotherapie mit Indinavir 800 mg q8h einen Wiederanstieg der Viruslast aufwiesen, wurden
Substitutionen an nur drei dieser Stellen bei der Mehrheit der Patienten beobachtet: V82 (zu A oder
F), M46 (zu I oder L) und L10 (zu I oder R). Andere Substitutionen wurden weniger häufig
beobachtet. Die beobachteten Aminosäuresubstitutionen schienen sich sequentiell und in nicht
vorhersagbarer Reihenfolge anzusammeln, wahrscheinlich als Resultat der anhaltenden virale
Replikation.
Zu betonen ist, daß ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die
Dosierung von CRIXIVAN bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis von 2,4 g/Tag
liegt. Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter
Viren zu verhindern, sollte die Behandlung mit CRIXIVAN mit der empfohlenen Dosierung
eingeleitet werden.
Die kombinierte Gabe von Indinavir und einem Nukleosidanalogon (mit dem der Patient bisher noch
nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und das Nukleosidanalogon
entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga
(Dreifachtherapie mit Zidovudin und Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine
Aminosäuresubstitution aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in
Therapiewoche 24) und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24)
einherging.
Die Kombinationstherapie mit CRIXIVAN ist zu bevorzugen, um dem Auftreten von Resistenzen
entgegenzuwirken.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich
unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von
HIV-Proteasehemmern, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz fand sich
zwischen Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede
zwischen den Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in der Protease, die mit einer Resistenz gegen
Ritonavir und Saquinavir in Verbindung gebracht werden, spielen auch bei der Resistenz gegen
Indinavir eine Rolle.
Pharmakodynamische Wirkungen
12
Es ist belegt, daß die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4-Zellzahlen < 500 Zellen/μl die
Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
Es wurde gezeigt, daß Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga (Zidovudin /
Stavudin und Lamivudin) die klinische Progression im Vergleich zu Nukleosidanaloga verzögert und
einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In mit Zidovudin vorbehandelten Patienten reduzierte die Kombination von Indinavir, Zidovudin und
Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben wurde, die
Wahrscheinlichkeit einer als AIDS zu definierenden Erkrankung oder eines Todes [AIDS defining
illness or death (ADID)] nach 48 Wochen von 13% auf 7%. In ähnlicher Weise reduzierte Indinavir
mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu Zidovudin allein nach 48
Wochen die Wahrscheinlichkeit von ADID von 15% (Zidovudin allein) auf ungefähr 6% (Indinavir
allein oder in Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit Indinavir
in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der Anteil der Patienten, die
Virus-RNS im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500 Kopien/ml) enthielten, von Studie zu
Studie: nach Woche 24 von 40% bis zu mehr als 80%. Dieses Verhältnis scheint während einer
längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben. Ebenso scheint, im Vergleich zu Indinavir allein, der
Effekt auf die CD4-Zellzahl bei Patienten, die mit Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga
behandelt werden, ausgeprägter zu sein. Im Rahmen von Studien blieb dieser Effekt auch über eine
längere Nachbeobachtungszeit erhalten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration stellt sich
nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von 200 - 800 mg findet
sich bei Gesunden und HIV-1-Infizierten ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der
Plasmakonzentration. Zwischen den Plasmaspiegeln bei 800-mg- und 1000-mg-Dosierungen ist die
Abweichung von der Dosisproportionalität weniger ausgeprägt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit
von 1,8 h ± 0,4 h führt eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration.
Die Bioverfügbarkeit einer Einzelgabe von 800 mg Indinavir betrug ungefähr 65% (90% CI, 58-72%).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief
die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80 % und die Cmax um ca. 86 %
vermindert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z.B. trockenem Toast (ohne Butter) mit
Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder entrahmter Milch und
Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker), war die
Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39 % ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am Indan-ring, 3´Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und N-Depyridomethylierung
mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, daß
Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine wichtige Rolle bei der oxidativen
Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben von Probanden,
13
die Indinavir erhalten hatten, ergab, daß die Metaboliten von Indinavir nur wenig Aktivität
hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
Elimination
Im Dosisbereich von 200 - 1000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden
und HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance (116 ml/min) von
Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20 % des
verabreichten Indinavirs werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der
unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4 % nach einer 700 mg Dosis und 12,0 % nach einer 1000 mg - Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden
ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir wird offenbar nicht durch Geschlecht oder Rasse des Patienten
beeinflußt.
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose war die
Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um
60 % höher als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 Stunden
an.
Nach Dosierungen von 800 mg alle acht Stunden hatten HIV-positive Patienten im „steady-state“ in
einer Studie AUC Werte vom 28713 nM⋅h, Plasmahöchstkonzentrationen von 11144 nM und
Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die Kristallurie ging
nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des
Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter ThyroxinClearance wurde bei Ratten unter Dosen von >160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes
Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von >40 mg/kg/Tag erhalten
hatten; bei den Tieren, die mit >320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine
Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht-tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war mindestens 5000
mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigen, daß die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt ist. Die Verteilung in das
und aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch säugender Ratten
war sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten signifikant, bei Kaninchen jedoch
begrenzt.
Mutagenität: Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch
genotoxisch.
Kanzerogenität: Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis festgestellt.
Diese entsprach einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher ist als die klinische
Exposition. Bei Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte Inzidenz von
Schilddrüsenadenomen gesehen, wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem Anstieg der TSHAusschüttung infolge eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die Bedeutung dieser Befunde für den
Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
14
6.1
Hilfsstoffe
Jede Kapsel enthält als Hilfsstoffe Lactose (wasserfrei) und Magnesiumstearat. Die Kapselhülle
besteht aus den Hilfsstoffen Gelatine, Titandioxid, Siliciumdioxid und Natriumdodecylsulfat. Die 200mg-Kapseln sind mit einer Tinte beschriftet, die Titandioxid (E 171) und Indigocarmin (E 132)
enthält.
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in blau mit CRIXIVAN™ 200 mg beschriftet
6.2
Inkompatibilitäten
Keine
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Die Haltbarkeit beträgt 36 Monate.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
In einem dichtschließenden Behältnis vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CRIXIVAN 200 mg: Flaschen (aus HDPE mit einem Polypropylenverschluß und Folienversiegelung)
mit 180, 270 oder 360 Kapseln.
In der Flasche ist ein Behälter mit Trockenmittel, der nicht herausgenommen werden sollte. Die
Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht einzunehmen.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
NUMMERN IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/96/024/001
EU/1/96/024/002
EU/1/96/024/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
4. Oktober 1996
15
10.
STAND DER INFORMATION
16
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 333 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
CRIXIVAN 333 mg Kapseln enthalten 416.3 mg Indinavirsulfat, entsprechend 333 mg Indinavir.
3.
DARREICHUNGSFORM
Kapseln.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1infizierter, erwachsener Patienten angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden. (Siehe CRIXIVAN 200
mg und 400 mg.)
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga)
eingesetzt werden.
Die Kapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muß, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne gleichzeitige
Nahrungszufuhr, d.h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, mit Wasser
eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit
eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollte der Patient mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten Plasmakonzentration
von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir, eine Dosisreduzierung von
Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben zu Rifabutin) und eine
Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1000 - 1200 mg alle acht Stunden empfohlen. Für Dosierungen
von 1000 mg sind die 333-mg-Kapseln zu verwenden, für alle anderen Dosierungen sind die 200-mgoder 400-mg-Kapseln zu verwenden. Dieses Dosierungsschema wurde nicht in klinischen Studien
geprüft und könnte zu einem klinisch signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Rifabutin
führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol sollte eine Dosireduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle
acht Stunden in Betracht gezogen werden (siehe 4.5 Wechselwirkungem mit anderen Mitteln und
andere Wechselwirkungen).
17
Bei leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte die Dosis
von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden.
Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muß eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie während der akuten
Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d.h. für 1-3 Tage) unterbrochen oder gänzlich abgesetzt
werden.
4.3
Gegenanzeigen
Klinisch relevante Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieses Arzneimittels.
Indinavir sollte nicht gleichzeitig mit Substanzen verabreicht werden, die eine geringe therapeutische
Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind. CRIXIVAN sollte nicht zusammen mit Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid, Alprazolam, Triazolam, Midazolam oder Ergotaminderivaten verabreicht
werden. Die Hemmung von CYP3A4 durch CRIXIVAN könnte erhöhte Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel bewirken und möglicherweise ernsthafte oder lebensbedrohende Reaktionen hervorrufen.
Indinavir sollte nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu einer
Reduktion der Plasmakonzentrationen von Indinavir um 90% führt.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsma§nahmen fŸr die Anwendung
Nephrolithiasis
Während einer Therapie mit CRIXIVAN kam es zu Nephrolithiasis. In einigen Fällen wurde die
Nephrolithiasis in Verbindung mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen gesehen. In der
Mehrzahl der Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten Anzeichen
und Symptome einer Nephrolithiasis auf, wie Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) während der
akuten Episode der Nephrolithiasis oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden. Bei allen
Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN muß eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt
werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung und 4.8 Nebenwirkungen, Erfahrungen
nach Markteinführung).
Arzneimittelinteraktionen
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sollte
Indinavir nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Der gemeinsame Einsatz kann zu verringerten
Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes Risiko dafür, daß die
Behandlung unzureichend ist und daß sich leichter eine Resistenz entwickelt (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und andere Wechselwirkungen).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwerwiegend und rasch
progredient. Sobald die Diagnose feststeht, sollten entsprechende Maßnahmen zur Behandlung der
hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von CRIXIVAN erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus bzw. Hyperglykämie bzw.
Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei HIV-infizierten Patienten unter
Behandlung mit einem Proteasehemmer. In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie
schwerwiegend und in einigen Fällen auch mit einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser Patienten
hatten andere Erkrankungen, die teilweise mit Medikamenten behandelt werden mußten, die mit der
Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
18
Patienten mit Begleiterkrankungen
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt
wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle
wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie
unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist
allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von
Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muß wegen
der verminderten Verstoffwechselung von Indinavir die Dosis von CRIXIVAN reduziert werden
(siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht vorliegen, ist Vorsicht geboten, da erhöhte
Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht;
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20% unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden.
Sonstiges
In den klinischen Studien waren die Mehrzahl der untersuchten Patienten männliche Kaukasier.
Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht belegt.
In klinischen Studien wurden Patienten, die mit Rifampicin, Rifabutin oder Aciclovir-Dauertherapie
behandelt wurden, ausgeschlossen. Nicht ausgeschlossen von den klinischen Studien wurden jedoch
Patienten, die nur intermittierend mit Aciclovir behandelt wurden.
Jede Kapsel enthält 124.5 mg Lactose (wasserfrei). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um
spezifische Symptome einer Intoleranz zu induzieren.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und andere Wechselwirkungen
Indinavir wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können
Arzneimittel, die über den selben Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4
verändern, die Pharmakokinetik von Indinavir beeinflussen. Ebenso könnte auch Indinavir die
Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, die über diesen Weg metabolisiert werden.
Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen.
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin,
Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid, Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, Theophyllin sowie einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron/Ethinylestradiol 1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen Substanzen keine klinisch
relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich mit den
folgenden Substanzen:
Mögliche Wechselwirkungen zwischen CRIXIVAN und Warfarin wurden nicht speziell untersucht.
Eine gleichzeitige Behandlung mit beiden Substanzen könnte zu erhöhten Spiegeln von Warfarin
führen.
Rifabutin
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle acht Stunden und Rifabutin entweder 300 mg einmal
täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Ergebnisse dieser
Studien zeigen eine Abnahme der AUC von Indinavir (34%, bzw. 33%,
19
jeweils im Vergleich zu Indinavir 800 mg alle acht Stunden allein) und eine Zunahme der AUC von
Rifabutin (173%, bzw. 55%, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich allein). Der Anstieg
der Rifabutin-Plasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch Indinavir bedingte Hemmung der
durch CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung
mit Indinavir und Rifabutin muß die Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert
werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Ketoconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Ketoconazol könnte etwas erhöhte
Indinavirspiegel verursachen. Da nicht zu erwarten ist, daß dies das Sicherheitsprofil von Indinavir
erheblich beeinträchtigt, wird keine generelle Dosisreduktion empfohlen.
Itraconazol
Die Gabe von Indinavir 600 mg alle acht Stunden zusammen mit Itraconazol 200 mg, einem Inhibitor
von CYP3A4, zweimal täglich resultierte in einer AUC von Indinavir ähnlich der, die bei alleiniger
Verabreichung von Indinavir 800 mg alle acht Stunden beobachtet wurde (siehe 4.2 Dosierung, Art
und Dauer der Anwendung).
Nevirapin
Die Gabe von Nevirapin 200 mg, einem Induktor von CYP 3A4, zweimal täglich zusammen mit
Indinavir 800 mg alle acht Stunden führte zu einer mittleren Abnahme der AUC von Indinavir um
28%. Indinavir hatte keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Eine Dosiserhöhung von
Indinavir auf 1000 mg alle acht Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit Nevirapin erwogen werden.
Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Delavirdin
Die Verabreichung von Delavirdin 400 mg, einem Inhibitor von CYP3A4, dreimal täglich mit einer
Einzelgabe von 400 mg Indinavir resultierte in AUC-Werten von Indinavir, die 14% unter denjenigen
lagen, die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir beobachtet worden waren. Die
gemeinsame Gabe von Delavirdin und einer 600-mg-Dosis Indinavir resultierte in AUC-Werten von
Indinavir, die ungefähr 40% höher waren als die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg
Indinavir beobachteten. Indinavir hatte keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Delavirdin. Eine
Dosisreduktion von Indinavir auf 400-600 mg alle acht Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit
Delavirdin erwogen werden. Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit
und Verträglichkeit vor.
Andere
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Methadon wurden nicht speziell untersucht.
Werden beide Substanzen zusammen eingesetzt, könnte es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Methadon
kommen. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist unbekannt.
Rifampicin sollte nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt werden. Die Gabe von Rifampicin bei
Patienten, die Indinavir erhalten, reduziert die Plasmaspiegel von Indinavir dramatisch auf 1/10 der
Werte bei alleiniger Verabreichung von Indinavir. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von
CYP3A4 durch Rifampicin. Der gleichzeitige Einsatz von anderen Medikamenten, die Induktoren des
Cytochroms CYP3A4 sind (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die
Plasmakonzentration von Indinavir verringern.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Indinavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern wurde
nicht untersucht. Die Anwendung zusammen mit Ritonavir erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Indinavir signifikant.
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer
Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, daß für eine optimale Resorption von Indinavir ein
normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - das zur Erhöhung
20
des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird Indinavir und Didanosin sollten in
mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen eingenommen werden (siehe Fachinformation für
Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Gabe von Didanosin drei Stunden nach
Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur Folge.
Um eine optimale Resorption sicherzustellen sollte Indinavir eine Stunde vor oder zwei Stunden nach
einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden. Gegebenenfalls kann Indinavir auch mit einer
fettarmen, leichten Mahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme von Indinavir mit einer kalorien-,
fett- und proteinreichen Mahlzeit verringert die Resorption von Indinavir.
4.6
Anwendung wŠhrend Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
CRIXIVAN wurde bei Schwangeren nicht geprüft. Solange keine zusätzlichen Daten vorliegen, sollte
CRIXIVAN während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das
mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt.
Bei 10% der Patienten trat unter Behandlung mit CRIXIVAN eine Hyperbilirubinämie auf; hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die physiologische
Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, sollte CRIXIVAN bei Schwangeren kurz vor dem
Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe Nebenwirkungen).
Die Gabe von Indinavir bei neugeborenen Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet
wird. Eine Gabe von Indinavir bei trächtigen Rhesusaffen während des dritten Trimesters bewirkte
keine solche Verstärkung; jedoch war Indinavir nur begrenzt plazentagängig.
Entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Hunden durchgeführt (mit Dosen,
die zu einer vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition wie beim Menschen führten)
und ergaben keinen Hinweis auf eine Teratogenität. Bei Ratten wurden keine äußeren oder viszeralen
Veränderungen festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen bzw.
zervikaler Rippen. Bei Kaninchen oder Hunden fanden sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen
Veränderungen. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der
Embryonen/Feten oder das Gewicht der Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate
von Frühaborten (Resorption) gesehen, jedoch waren alle Feten medikamentenbehandelter Tiere
lebensfähig und die Inzidenz lebender Feten bei medikamentenbehandelten Tieren war der in der
Kontrollgruppe vergleichbar.
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, empfehlen Gesundheitsexperten, daß HIV-infizierte
Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen sollten. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim
Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurde Indinavir in der Milch nachgewiesen.
Diese Ausscheidung in der Milch der Ratte manifestierte sich auch als verringerte Gewichtszunahme
der Jungtiere während der Stillperiode. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollten Frauen unter
Behandlung mit CRIXIVAN angehalten werden, abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die VerkehrstŸchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen
Es gibt keine Anzeichen dafür, daß Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, daß unter der
Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet wurde.
4.8
Nebenwirkungen
21
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa 2000 Patienten,
größtenteils männliche Kaukasier (15% Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten mit Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen , die bei >5 % der Patienten (n=309) während 24-wöchiger
Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den Prüfärzten als
möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher behandlungsbedingt beurteilt. Viele dieser
Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten typischerweise vorbestehende oder häufig auftretende
krankheitsbedingte Veränderungen. Diese Nebenwirkungen sind: Übelkeit (35,3%), Kopfschmerzen
(25,2%), Diarrhoe (24,6%), Schwäche/Müdigkeit (24,3%), Ausschlag (19,1%), veränderte
Geschmackswahrnehmung(19,1%), trockene Haut (16,2%), Bauchschmerzen (14,6%), Erbrechen
(11%), Schwindel (10,7%), Dyspepsie (10,7%), Flatulenz (7,8%), Schlaflosigkeit (7,4%), Juckreiz
(7,4%), Hypästhesie (7,1%), Mundtrockenheit (6,8%), Dysurie (6,5%), Säureregurgitation (6,5%),
Parästhesien (5,2%) und Myalgien (5,2%). Mit Ausnahme der trockenen Haut, des Ausschlags und der
veränderten Geschmackswahrnehmung war das Auftreten klinischer Nebenwirkungen in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, ähnlich häufig
oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination behandelt wurden.
Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis zu 48 Wochen behandelt
wurden, war das Sicherheitsprofil ähnlich.
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 4% der Patienten (79/2205) berichtet, die CRIXIVAN im Rahmen
klinischer Studien erhielten. Im allgemeinen standen diese Ereignisse nicht im Zusammenhang mit
einer renalen Dysfunktion und konnten durch Flüssigkeitszufuhr und zeitweilige
Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥10% der Patienten unter CRIXIVAN
allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher
behandlungsbedingt beurteilt wurden, waren: Anstieg von MCV (Erythrozytenvolumen), ALT, AST,
indirektem Bilirubin, Gesamtserumbilirubin; Abnahme der Neutrophilen; Hämaturie; Proteinurie;
Kristallurie.
Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie (Gesamt-Bilirubin >2,5 mg/dl, bzw. 43μmol/l),
vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins berichtet und nur selten von einer Erhöhung von
ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase begleitet, wurde bei ungefähr 10% der Patienten unter
Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten,
beobachtet. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration kehrte nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück.
Hyperbilirubinämie trat häufiger bei Dosen über 2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter 2,4
g/Tag.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:
Körper als Ganzes / keine Angabe der Lokalisation: Aufgetriebenes Abdomen;
Umverteilung/Ansammlung von Körperfett in Bereichen wie Nacken, Brüste, Abdomen und
Retroperitoneum.
Verdauungstrakt: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, einschließlich seltener Meldungen eines
Leberversagens (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Endokrin / metabolisch: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder
Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
22
Hämatologisch: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung); akute hämolytische Anämie (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Überempfindlichkeit: Anaphylaktoide Reaktionen.
Haut und Hautanhangsgebilde: Ausschlag einschließlich Erythema multiforme und Stevens-JohnsonSyndrom, Hyperpigmentierung, Alopezie, Urtikaria.
Urogenitalsystem: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit Niereninsuffizienz oder akutem
Nierenversagen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), interstitielle
Nephritis.
Laborbefunde
Folgende zusätzliche Veränderungen von Laborwerten wurden berichtet:
Erhöhte Serumtriglyzeride.
4.9
†berdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten Symptome
betrafen den Gastrointestinaltrakt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die Nieren (z.B.
Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden
kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel an das aktive
Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung verhindert die Spaltung des
viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels stattfindet. Die so
entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen Infektionszyklen
auslösen. Auf die eukaryoten Proteasen humanes Renin, humanes Cathepsin D, humane Elastase und
humaner Faktor Xa hat Indinavir keine signifikante Hemmwirkung .
Mikrobiologie
In Konzentrationen zwischen 50 und 100 nM bewirkte Indinavir in humanen T-Lymphozytenkulturen
und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1-Varianten LAI, MN, und RF,
bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF-162 infiziert waren, eine 95%ige Hemmung (IC95) der
Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle). In
Konzentrationen zwischen 25 und 100 nM bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95%ige Hemmung
der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem
peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u.a. auch gegenüber
Zidovudin und Non-Nukleosid-RT-Hemmern resistenten Isolaten) infiziert worden waren. Eine
synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit der
LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder mit
einem Non-Nukleosid-RT-Hemmer inkubiert wurden.
Resistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die CD4-Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der Virus-RNA-Suppression ging
typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden empfindlichen Virus durch resistente
23
Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im
Virusgenom, die zur Expression von Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Es wurden mindestens elf Stellen in den Aminosäurenresten der HIV-1-Protease gefunden, an denen
Substitutionen zur Resistenz beitragen. Keine Substitution an einer einzigen Position bewirkte eine
meßbare Resistenz gegen den Hemmstoff. Generell ist eine stärkere Resistenz die Folge der gleichzeitigen Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen an den elf identifizierten Positionen.
Offenbar erfolgt - infolge der fortlaufenden Virusreplikation - eine Akkumulation der Substitutionen
an diesen Positionen sequentiell.
Zu betonen ist, daß ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die
Dosierung von CRIXIVAN bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis von 2,4 g/Tag
liegt. Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter
Viren zu verhindern, sollte die Behandlung mit CRIXIVAN mit der empfohlenen Dosierung
eingeleitet werden.
Die kombinierte Gabe von Indinavir und einem Nukleosidanalogon (mit dem der Patient bisher noch
nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und das Nukleosidanalogon
entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga
(Dreifachtherapie mit Zidovudin und Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine
Aminosäuresubstitution aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in
Therapiewoche 24) und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24)
einherging.
Die Kombinationstherapie mit CRIXIVAN ist zu bevorzugen, um dem Auftreten von Resistenzen
entgegenzuwirken.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich
unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von
HIV-Proteasehemmern, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz fand sich
zwischen Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede
zwischen den Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in der Protease, die mit einer Resistenz gegen
Ritonavir und Saquinavir in Verbindung gebracht werden, spielen auch bei der Resistenz gegen
Indinavir eine Rolle.
Pharmakodynamische Wirkungen
Es ist belegt, daß die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4-Zellzahlen < 500 Zellen/μl die
Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
Es wurde gezeigt, daß Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga (Zidovudin /
Stavudin und Lamivudin) die klinische Progression im Vergleich zu Nukleosidanaloga verzögert und
einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In Patienten, die mit Zidovudin vorbehandelt waren, reduzierte die Kombination aus Indinavir,
Zidovudin und Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben wurde, die
Wahrscheinlichkeit einer AIDS-definierenden Erkrankung oder des Todes nach 48 Wochen von 13%
auf 7%. In ähnlicher Weise reduzierte Indinavir mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten
Patienten im Vergleich zu Zidovudin allein nach 48 Wochen die Wahrscheinlichkeit einer AIDSdefinierenden Erkrankung oder des Todes von 15% (Zidovudin allein) auf 6% (Indinavir allein oder in
Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit Indinavir
in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der Anteil der Patienten, die
24
eine Viruslast im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500 Kopien/ml) aufwiesen, von Studie zu
Studie: nach Woche 24 von 40% bis zu mehr als 80%. Dieses Verhältnis scheint während einer
längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben.
Ebenso scheint der Effekt auf die CD4-Zellzahl ausgeprägter zu sein bei Patienten, die mit Indinavir in
Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt werden, im Vergleich zu Indinavir allein. Im Rahmen
der Studien blieb auch dieser Effekt über eine längere Nachbeobachtungszeit erhalten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration stellt sich
nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von 200 - 800 mg findet
sich bei Gesunden und HIV-1-Infizierten ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der
Plasmakonzentration. Zwischen den Plasmaspiegeln bei 800-mg- und 1000-mg-Dosierungen ist die
Abweichung von der Dosisproportionalität weniger ausgeprägt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit
von 1,8 h ± 0,4 h führt eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration.
Die Bioverfügbarkeit einer Einzelgabe von 800 mg Indinavir betrug ungefähr 65% (90% CI, 58-72%).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief
die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80 % und die Cmax um ca. 86 %
vermindert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z.B. trockenem Toast (ohne Butter) mit
Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder entrahmter Milch und
Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker), war die
Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39 % ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am Indan-ring, 3´Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und N-Depyridomethylierung
mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, daß
Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine wichtige Rolle bei der oxidativen
Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben von Probanden,
die Indinavir erhalten hatten, ergab, daß die Metaboliten von Indinavir nur wenig Aktivität
hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
Elimination
Im Dosisbereich von 200 - 1000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden
und HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance (116 ml/min) von
Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20 % des
verabreichten Indinavirs werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der
unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4 % nach einer 700 mg Dosis und 12,0 % nach einer 1000 mg - Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden
ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir wird offenbar nicht durch Geschlecht oder Rasse des Patienten
beeinflußt.
25
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose war die
Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um
60 % höher als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 Stunden
an.
Nach Dosierungen von 800 mg alle acht Stunden hatten HIV-positive Patienten im „steady-state“ in
einer Studie AUC Werte vom 28713 nM⋅h, Plasmahöchstkonzentrationen von 11144 nM und
Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM.
5.3
PrŠklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die Kristallurie ging
nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des
Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter ThyroxinClearance wurde bei Ratten unter Dosen von >160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes
Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von >40 mg/kg/Tag erhalten
hatten; bei den Tieren, die mit >320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine
Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht-tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war mindestens 5000
mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigen, daß die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt ist. Die Verteilung in das
und aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch säugender Ratten
war sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten signifikant, bei Kaninchen jedoch
begrenzt.
Mutagenität: Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch
genotoxisch.
Kanzerogenität: Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis festgestellt.
Diese entsprach einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher ist als die klinische
Exposition. Bei Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte Inzidenz von
Schilddrüsenadenomen gesehen, wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem Anstieg der TSHAusschüttung aufgrund eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die Bedeutung dieser Befunde für den
Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Jede Kapsel enthält als Hilfsstoffe Lactose (wasserfrei) und Magnesiumstearat. Die Kapselhülle
besteht aus den Hilfsstoffen Gelatine, Titandioxid, Siliciumdioxid und Natriumdodecylsulfat. Die 333mg-Kapseln sind mit einer Tinte beschriftet, die Titandioxid (E 171) und Eisen(III)-oxid (E 172), rot
enthält.
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in rot mit CRIXIVAN™ 333 mg beschriftet.
6.2
InkompatibilitŠten
Keine
6.3
Dauer der Haltbarkeit
26
Die Haltbarkeit beträgt 36 Monate.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
In einem dichtschließenden Behältnis vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
6.5
Art und Inhalt des BehŠltnisses
CRIXIVAN 333 mg: Flaschen (aus HDPE mit einem Polypropylenverschluß und Folienversiegelung)
mit 135 Kapseln.
In der Flasche ist ein Behälter mit Trockenmittel, der nicht herausgenommen werden sollte. Die
Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht einzunehmen.
27
7.
NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN
UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
8.
NUMMER(N) IM ARNEIMITTELREGISTER DER EUROP ISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/96/024/007
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERL NGERUNG DER ZULASSUNG
13 April 1999
10.
STAND DER INFORMATION
28
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 400 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
CRIXIVAN 400 mg Kapseln enthalten 500 mg Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir.
3.
DARREICHUNGSFORM
Kapseln.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1infizierter, erwachsener Patienten angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden.
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga)
eingesetzt werden.
Die Kapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muß, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne gleichzeitige
Nahrungszufuhr, d.h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, mit Wasser
eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit
eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollte der Patient mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten Plasmakonzentration
von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir, eine Dosisreduzierung von
Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben zu Rifabutin) und eine
Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1000 - 1200 mg alle acht Stunden empfohlen. Dieses
Dosierungsschema wurde nicht in klinischen Studien geprüft und könnte zu einem klinisch
signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Rifabutin führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol sollte eine Dosireduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle
acht Stunden in Betracht gezogen werden (siehe 4.5 Wechselwirkungem mit anderen Mitteln und
andere Wechselwirkungen).
Bei leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte die Dosis
von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden.
29
Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muß eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie während der akuten
Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d.h. für 1-3 Tage) unterbrochen oder gänzlich abgesetzt
werden.
4.3
Gegenanzeigen
Klinisch relevante Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieses Arzneimittels.
Indinavir sollte nicht gleichzeitig mit Substanzen verabreicht werden, die eine geringe therapeutische
Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind.
CRIXIVAN sollte nicht zusammen mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Alprazolam, Triazolam,
Midazolam oder Ergotaminderivaten verabreicht werden. Die Hemmung von CYP3A4 durch
CRIXIVAN könnte erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel bewirken und möglicherweise
ernsthafte oder lebensbedrohende Reaktionen hervorrufen.
Indinavir sollte nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu einer
Reduktion der Plasmakonzentrationen von Indinavir um 90% führt.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsma§nahmen fŸr die Anwendung
Nephrolithiasis
Bei Einnahme von CRIXIVAN ist Nephrolithiasis aufgetreten. In einigen Fällen war die
Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen verbunden. In der Mehrzahl der
Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten Anzeichen und
Symptome einer Nephrolithiasis auf, einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie
(einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage)
während der akuten Episode der Nephrolithiasis oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen
werden. Bei allen Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN muß eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung und 4.8
Nebenwirkungen, Erfahrungen nach Markteinführung).
Arzneimittelwechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sollte
Indinavir nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Der gemeinsame Einsatz kann zu verringerten
Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes Risiko dafür, daß die
Behandlung unzureichend ist und daß sich leichter eine Resistenz entwickelt (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und andere Wechselwirkungen).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwerwiegend und rasch
fortschreitend. Sobald die Diagnose fest steht, sollten entsprechende Maßnahmen zur Behandlung der
hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von CRIXIVAN erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei HIV-infizierten Patienten unter Behandlung mit einem
Proteasehemmer. In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen Fällen
auch mit einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser Patienten hatten Erkrankungen, von denen einige
mit Medikamenten behandelt werden mußten, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder
einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Fettumverteilung
30
Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer
beinhalten, ist bei einigen Pateinten mit einer Fettumverteilung assoziiert. Proteasehemmer sind auch
assoziiert mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie,
Insulinresistenz und Hyperglykämie. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auch auf
körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide und
Blutglukose sollte erwogen werden. Es ist derzeit nicht bekannt, auf welchen Mechanismen diese
Ereignisse beruhen und welche Langzeitwirkungen, wie z.B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre
Erkrankungen, sich daraus ergeben.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt
wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle
wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt beziehungsweise wieder aufgenommen, wenn
sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist
allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von
Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muß wegen
der verminderten Verstoffwechselung von Indinavir die Dosis von CRIXIVAN reduziert werden
(siehe Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht vorliegen, ist Vorsicht geboten, da erhöhte
Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht;
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20% unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden.
Sonstiges
In den klinischen Studien waren die Mehrzahl der untersuchten Patienten männliche Kaukasier.
Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht belegt.
In klinischen Studien wurden Patienten, die mit Rifampicin, Rifabutin oder Aciclovir-Dauertherapie
behandelt wurden, ausgeschlossen. Nicht ausgeschlossen von den klinischen Studien wurden jedoch
Patienten, die nur intermittierend mit Aciclovir behandelt wurden.
Jede Kapsel enthält 149 mg Lactose (wasserfrei). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um
spezifische Symptome einer Intoleranz hervorzurufen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Indinavir wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können
Arzneimittel, die über den selben Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4
verändern, die Pharmakokinetik von Indinavir beeinflussen. Ebenso könnte auch Indinavir die
Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, die über diesen Weg metabolisiert werden.
Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen.
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin,
Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid, Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, Theophyllin, Methadon sowie einem oralen Kontrazeptivum
(Norethisteron/Ethinylestradiol 1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen Substanzen keine
klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich
mit den folgenden Substanzen:
31
Mögliche Wechselwirkungen zwischen CRIXIVAN und Warfarin wurden nicht speziell untersucht.
Eine gleichzeitige Behandlung mit beiden Substanzen könnte zu erhöhten Spiegeln von Warfarin
führen.
32
Rifabutin
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle acht Stunden und Rifabutin entweder 300 mg einmal
täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Ergebnisse dieser
Studien zeigen eine Abnahme der AUC von Indinavir (34%, bzw. 33%, jeweils im Vergleich zu
Indinavir 800 mg alle acht Stunden allein) und eine Zunahme der AUC von Rifabutin (173%, bzw.
55%, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich allein). Der Anstieg der RifabutinPlasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch Indinavir bedingte Hemmung der durch
CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Rifabutin muß die Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Ketoconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Ketoconazol könnte etwas erhöhte
Indinavirspiegel verursachen. Da nicht zu erwarten ist, daß dies das Sicherheitsprofil von Indinavir
erheblich beeinträchtigt, wird keine generelle Dosisreduktion empfohlen.
Itraconazol
Die Gabe von Indinavir 600 mg alle acht Stunden zusammen mit Itraconazol 200 mg zweimal täglich,
einem Inhibitor von CYP3A4, resultierte in einer AUC von Indinavir ähnlich der, die bei alleiniger
Verabreichung von Indinavir 800 mg alle acht Stunden beobachtet wurde (siehe 4.2 Dosierung, Art
und Dauer der Anwendung).
Nevirapin
Die Gabe von Nevirapin 200 mg zweimal täglich, einem Induktor von CYP 3A4, zusammen mit
Indinavir 800 mg alle acht Stunden führte zu einer mittleren Abnahme der AUC von Indinavir um
28%. Indinavir hatte keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Eine Dosiserhöhung von
Indinavir auf 1000 mg alle acht Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit Nevirapin erwogen werden.
Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Delavirdin
Die Verabreichung von Delavirdin 400 mg dreimal täglich, einem Inhibitor von CYP3A4, mit einer
Einzelgabe von 400 mg Indinavir ergab AUC-Werte von Indinavir, die 14% unter denjenigen lagen,
die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir beobachtet worden waren. Die gemeinsame
Gabe von Delavirdin und einer 600-mg-Dosis Indinavir resultierte in AUC-Werten von Indinavir, die
ungefähr 40% höher waren als die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir
beobachteten. Indinavir hatte keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Delavirdin. Eine
Dosisreduktion von Indinavir auf 400-600 mg alle acht Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit
Delavirdin erwogen werden. Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit
und Verträglichkeit vor.
Andere
Rifampicin sollte nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt werden. Die Gabe von Rifampicin bei
Patienten, die Indinavir erhalten, reduziert die Plasmaspiegel von Indinavir dramatisch auf 1/10 der
Werte bei alleiniger Verabreichung von Indinavir. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von
CYP3A4 durch Rifampicin. Der gleichzeitige Einsatz von anderen Medikamenten, die Induktoren des
Cytochroms CYP3A4 sind (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die
Plasmakonzentration von Indinavir verringern.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Indinavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern wurde
nicht untersucht. Die Anwendung zusammen mit Ritonavir erhöht wahrscheinlich die
Plasmakonzentration von Indinavir signifikant.
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer
Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, daß für eine optimale Resorption von Indinavir ein
normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - das zur Erhöhung
33
des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird. Indinavir und Didanosin sollten in
mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen eingenommen werden (siehe Fachinformation für
Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Gabe von Didanosin
drei Stunden nach Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur
Folge.
Um eine optimale Resorption sicherzustellen, sollte Indinavir eine Stunde vor oder zwei Stunden nach
einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden. Gegebenenfalls kann Indinavir auch mit einer
fettarmen, leichten Mahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme von Indinavir mit einer kalorien-,
fett- und proteinreichen Mahlzeit verringert die Resorption von Indinavir.
4.6
Anwendung wŠhrend Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
CRIXIVAN wurde bei Schwangeren nicht geprüft. Solange keine zusätzlichen Daten vorliegen, sollte
CRIXIVAN während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das
mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt.
Bei 10% der Patienten trat unter Behandlung mit CRIXIVAN eine Hyperbilirubinämie auf;
hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die physiologische
Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, sollte CRIXIVAN bei Schwangeren kurz vor dem
Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe Nebenwirkungen).
Die Gabe von Indinavir an neugeborene Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet
wird. Eine Gabe von Indinavir an trächtige Rhesusaffen während des dritten Trimesters bewirkte keine
solche Verstärkung bei den Neugeborenen; jedoch war Indinavir nur begrenzt plazentagängig.
Entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Hunden durchgeführt (mit Dosen,
die zu einer vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition wie beim Menschen führten)
und ergaben keinen Hinweis auf eine Teratogenität. Bei Ratten wurden keine äußeren oder viszeralen
Veränderungen festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen bzw.
zervikaler Rippen. Bei Kaninchen oder Hunden fanden sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen
Veränderungen. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der
Embryonen/Feten oder das Gewicht der Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate
von Frühaborten (Resorption) gesehen, jedoch waren alle Feten medikamentenbehandelter Tiere
lebensfähig und die Inzidenz lebender Feten bei medikamentenbehandelten Tieren war mit der in der
Kontrollgruppe vergleichbar.
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, empfehlen Gesundheitsexperten, daß HIV-infizierte
Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen sollten. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim
Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurde Indinavir in der Milch nachgewiesen.
Diese Ausscheidung in der Milch der Ratte manifestierte sich auch als verringerte Gewichtszunahme
der Jungtiere während der Stillperiode. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollten Frauen unter
Behandlung mit CRIXIVAN angehalten werden, abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die VerkehrstŸchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen dafür, daß Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, daß unter der
Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet wurde.
34
35
4.8
Nebenwirkungen
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Medikamenten (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa 2000
Patienten, größtenteils männliche Kaukasier (15% Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten mit
Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen, die bei >5 % der Patienten (n=309) während 24-wöchiger
Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den Prüfärzten als
möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher behandlungsbedingt beurteilt. Viele dieser
Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten typischerweise vorbestehende oder häufig auftretende
krankheitsbedingte Veränderungen. Diese Nebenwirkungen sind: Übelkeit (35,3%), Kopfschmerzen
(25,2%), Diarrhoe (24,6%), Schwäche/Müdigkeit (24,3%), Ausschlag (19,1%), veränderte
Geschmackswahrnehmung(19,1%), trockene Haut (16,2%), Bauchschmerzen (14,6%), Erbrechen
(11%), Schwindel (10,7%), Dyspepsie (10,7%), Flatulenz (7,8%), Schlaflosigkeit (7,4%), Juckreiz
(7,4%), Hypästhesie (7,1%), Mundtrockenheit (6,8%), Dysurie (6,5%), Säureregurgitation (6,5%),
Parästhesien (5,2%) und Myalgien (5,2%). Mit Ausnahme der trockenen Haut, des Ausschlags und der
veränderten Geschmackswahrnehmung war das Auftreten klinischer Nebenwirkungen in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, ähnlich häufig
oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination behandelt wurden.
Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis zu 48 Wochen behandelt
wurden, war das Sicherheitsprofil ähnlich.
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 4% der Patienten (79/2205) berichtet, die CRIXIVAN im Rahmen
klinischer Studien erhielten. Im allgemeinen standen diese Ereignisse nicht im Zusammenhang mit
einer renalen Dysfunktion und konnten durch Flüssigkeitszufuhr und zeitweilige
Therapieunterbrechung (d.h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥10% der Patienten unter CRIXIVAN
allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher
behandlungsbedingt beurteilt wurden, waren: Anstieg von MCV (Erythrozytenvolumen), ALT, AST,
indirektem Bilirubin, Gesamtserumbilirubin; Abnahme der Neutrophilen; Hämaturie; Proteinurie;
Kristallurie.
Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie (Gesamt-Bilirubin >2,5 mg/dl, bzw. 43μmol/l),
vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins berichtet und nur selten von einer Erhöhung von
ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase begleitet, wurde bei ungefähr 10% der Patienten unter
Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten,
beobachtet. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration kehrte nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück.
Hyperbilirubinämie trat häufiger bei Dosen über 2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter 2,4
g/Tag.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:
Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer
beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung, einschließlich einem Verlust
subkutanen Fetts in der Peripherie, einer Anreicherung intraabdominellen Fetts, einer Hypertrophie der
Brüste und einer dorsozervikalen Fettansammlung ("Stiernacken") assoziiert. Proteasehemmer können
36
auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz
und Hyperglykämie assoziiert sein.
Körper als Ganzes / keine Angabe des Organs: Aufgetriebenes Abdomen.
Verdauungstrakt: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, einschließlich seltener Meldungen eines
Leberversagens (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Pankreatitis.
Endokrin / metabolisch: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder
Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Hämatologisch: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten ; akute hämolytische Anämie
(siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Überempfindlichkeit: Anaphylaktoide Reaktionen.
Haut und Hautanhangsgebilde: Ausschlag einschließlich Erythema multiforme und Stevens-JohnsonSyndrom, Hyperpigmentierung, Alopezie, Urtikaria, eingewachsene Zehennägel und/oder Paronychie.
Nervensystem / psychiatrisch: Orale Parästhesie.
Urogenitalsystem: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit Niereninsuffizienz oder akutem
Nierenversagen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Interstitielle
Nephritis, gelegentlich zusammen mit Ablagerungen von Indinavir-Kristallen. Bei einigen Patienten
blieb die interstitielle Nephritis nach Absetzen von Indinavir bestehen.
Laborbefunde: Folgende zusätzliche Veränderungen von Laborwerten wurden berichtet:
Erhöhte Serumtriglyzeride, erhöhtes Serumcholesterin.
4.9
†berdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten Symptome
betrafen den Gastrointestinaltrakt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die Nieren (z.B.
Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden
kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel an das
aktive Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung verhindert die
Spaltung des viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels
stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen Infektionszyklen auslösen. Auf die eukaryoten Proteasen humanes Renin, humanes Cathepsin D,
humane Elastase und humaner Faktor Xa hat Indinavir keine signifikante Hemmwirkung .
Mikrobiologie
In Konzentrationen zwischen 50 und 100 nM bewirkte Indinavir in humanen T-Lymphozytenkulturen
und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1-Varianten LAI, MN und RF,
bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF-162 infiziert waren, eine 95%ige Hemmung (IC95) der
Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle). In
Konzentrationen zwischen 25 und 100 nM bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95%ige Hemmung
der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem
peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u.a. auch gegenüber
Zidovudin und Non-Nukleosid-RT-Hemmern resistenten Isolaten) infiziert worden waren. Eine
37
synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit der
LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder mit
einem Non-Nukleosid-RT-Hemmer inkubiert wurden.
Resistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die CD4Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der Virus-RNA-Suppression
ging typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden empfindlichen Virus durch resistente
Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im
Virusgenom, die zur Expression von Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Mindestens elf Aminosäurepositionen der Protease wurden mit einer Resistenz gegen Indinavir in
Zusammenhang gebracht: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 und L90. Die Grundlage
für deren Anteil bei der Ausprägung einer Resistenz ist jedoch komplex. Keine dieser Substitutionen
war notwendig oder ausreichend für eine Resistenz. Beispielsweise konnte keine einzelne Substitution
und kein Paar von Substitutionen eine meßbare (≥vierfache) Resistenz gegen Indinavir bewirken und
der Grad der Resistenz war abhängig von der Art, in der mehrere Substitutionen kombiniert wurden.
Im allgemeinen resultierten jedoch aus der Co-Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen
an den 11 identifizierten Positionen höhere Resistenzgrade. Bei den Patienten, die unter einer
Monotherapie mit Indinavir 800 mg q8h einen Wiederanstieg der Viruslast aufwiesen, wurden
Substitutionen an nur drei dieser Stellen bei der Mehrheit der Patienten beobachtet: V82 (zu A oder
F), M46 (zu I oder L) und L10 (zu I oder R). Andere Substitutionen wurden weniger häufig
beobachtet. Die beobachteten Aminosäuresubstitutionen schienen sich sequentiell und in nicht
vorhersagbarer Reihenfolge anzusammeln, wahrscheinlich als Resultat der anhaltenden virale
Replikation.
Zu betonen ist, daß ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die
Dosierung von CRIXIVAN bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis von 2,4 g/Tag
liegt. Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter
Viren zu verhindern, sollte die Behandlung mit CRIXIVAN mit der empfohlenen Dosierung
eingeleitet werden.
Die kombinierte Gabe von Indinavir und einem Nukleosidanalogon (mit dem der Patient bisher noch
nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und das Nukleosidanalogon
entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga
(Dreifachtherapie mit Zidovudin und Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine
Aminosäuresubstitution aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in
Therapiewoche 24) und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24)
einherging.
Die Kombinationstherapie mit CRIXIVAN ist zu bevorzugen, um dem Auftreten von Resistenzen
entgegenzuwirken.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich
unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von
HIV-Proteasehemmern, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz fand sich
zwischen Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede
zwischen den Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in der Protease, die mit einer Resistenz gegen
Ritonavir und Saquinavir in Verbindung gebracht werden, spielen auch bei der Resistenz gegen
Indinavir eine Rolle.
Pharmakodynamische Wirkungen
38
Es ist belegt, daß die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Substanzen (d.h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4-Zellzahlen <500 Zellen/μl
die Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
Es wurde gezeigt, daß Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga (Zidovudin /
Stavudin und Lamivudin) die klinische Progression im Vergleich zu Nukleosidanaloga verzögert und
einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In mit Zidovudin vorbehandelten Patienten reduzierte die Kombination von Indinavir, Zidovudin und
Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben wurde, die
Wahrscheinlichkeit einer als AIDS zu definierenden Erkrankung oder eines Todes [AIDS defining
illness or death (ADID)] nach 48 Wochen von 13% auf 7%. In ähnlicher Weise reduzierte Indinavir
mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu Zidovudin allein nach 48
Wochen die Wahrscheinlichkeit von ADID von 15% (Zidovudin allein) auf ungefähr 6% (Indinavir
allein oder in Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit Indinavir
in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der Anteil der Patienten, die
Virus-RNS im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500 Kopien/ml) enthielten, von Studie zu
Studie: nach Woche 24 von 40% bis zu mehr als 80%. Dieses Verhältnis scheint während einer
längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben. Ebenso scheint, im Vergleich zu Indinavir allein, der
Effekt auf die CD4-Zellzahl bei Patienten, die mit Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga
behandelt werden, ausgeprägter zu sein. Im Rahmen von Studien blieb dieser Effekt auch über eine
längere Nachbeobachtungszeit erhalten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration stellt sich
nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von 200 - 800 mg findet
sich bei Gesunden und HIV-1-Infizierten ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der
Plasmakonzentration. Zwischen den Plasmaspiegeln bei 800-mg- und 1000-mg-Dosierungen ist die
Abweichung von der Dosisproportionalität weniger ausgeprägt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit
von 1,8 h ± 0,4 h führt eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration.
Die Bioverfügbarkeit einer Einzelgabe von 800 mg Indinavir betrug ungefähr 65% (90% CI, 58-72%).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief
die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80 % und die Cmax um ca. 86 %
vermindert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z.B. trockenem Toast (ohne Butter) mit
Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder entrahmter Milch und
Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker), war die
Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39 % ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am Indan-ring, 3´Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und N-Depyridomethylierung
mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen Le
39
bermikrosomen zeigten, daß Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine wichtige Rolle bei
der oxidativen Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben
von Probanden, die Indinavir erhalten hatten, ergab, daß die Metaboliten von Indinavir nur wenig
Aktiviität hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
Elimination
Im Dosisbereich von 200 - 1000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden
und HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance (116 ml/min) von
Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20 % des
verabreichten Indinavirs werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der
unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4 % nach einer 700 mg Dosis und 12,0 % nach einer 1000 mg - Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden
ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir wird offenbar nicht durch Geschlecht oder Rasse des Patienten
beeinflußt.
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose war die
Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um
60 % höher als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 Stunden
an.
Nach Dosierungen von 800 mg alle acht Stunden hatten HIV-positive Patienten im „steady-state“ in
einer Studie AUC Werte vom 28713 nM⋅h, Plasmahöchstkonzentrationen von 11144 nM und
Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM.
5.3
PrŠklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die Kristallurie ging
nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des
Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter ThyroxinClearance wurde bei Ratten unter Dosen von >160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes
Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von >40 mg/kg/Tag erhalten
hatten; bei den Tieren, die mit >320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine
Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht-tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war mindestens 5000
mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigen, daß die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt ist. Die Verteilung in das
und aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch säugender Ratten
war sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten signifikant, bei Kaninchen jedoch
begrenzt.
Mutagenität: Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch
genotoxisch.
Kanzerogenität: Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis festgestellt.
Diese entsprach einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher ist als die klinische
Exposition. Bei Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte Inzidenz von
Schilddrüsenadenomen gesehen, wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem Anstieg der TSHAusschüttung infolge eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die Bedeutung dieser Befunde für den
Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
40
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Jede Kapsel enthält als Hilfsstoffe Lactose (wasserfrei) und Magnesiumstearat. Die Kapselhülle
besteht aus den Hilfsstoffen Gelatine, Titandioxid, Siliciumdioxid und Natriumdodecylsulfat. Die 400mg-Kapseln sind mit einer Tinte beschriftet, die Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132) und
Eisenoxid (E 172) enthält.
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in grün mit CRIXIVAN™ 400 mg beschriftet
6.2
InkompatibilitŠten
Keine
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Die Haltbarkeit beträgt 15 Monate für die Blister und 36 Monate für die HDPE Flaschen.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
In einem dichtschließenden Behältnis vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CRIXIVAN 400 mg ist verpackt in Aluminiumblistern mit 42 Kapseln und Flaschen (aus HDPE mit
einem Polypropylenverschluß und Folienversiegelung) mit 90 oder 180 Kapseln.
In der Flasche ist ein Behälter mit Trockenmittel, der nicht herausgenommen werden sollte. Die
Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht einzunehmen.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speciellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
NUMMERN IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROP ISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/96/024/001
EU/1/96/024/002
EU/1/96/024/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERL NGERUNG DER ZULASSUNG
41
4. Oktober 1996
6. November 1998
10.
STAND DER INFORMATION
42