Crixivan, INN

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 100 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 125 mg Indinavirsulfat, entsprechend 100 mg Indinavir.
Hilfsstoffe siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in grün mit CRIXIVAN 100 mg beschriftet.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1infizierter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder ab 4 Jahren angezeigt. Bei Jugendlichen und
Kindern ist der Nutzen der Therapie mit Indinavir gegen das erhöhte Risiko einer Nephrolithiasis
besonders sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4.).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
CRIXIVAN soll von Ärzten verordnet werden, die auf die Behandlung von HIV-Infektionen
spezialisiert sind. Indinavir sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen auf Basis
der aktuellen Daten zur Pharmakodynamik verabreicht werden. Bei Anwendung von Indinavir in
Monotherapie können schnell resistente Virusstämme entstehen (siehe Abschnitt 5.1).
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden.
Kinder und Jugendliche im Alter von 4-17 Jahren
Die für Patienten von 4-17 Jahren empfohlene Dosierung von CRIXIVAN beträgt 500 mg/m2
(Dosisanpassung gemäß der auf der Basis von Größe und Gewicht errechneten Körperoberfläche
[KO]) per os alle 8 Stunden (siehe nachfolgende Tabelle). Diese Dosis sollte die für Erwachsene
empfohlene Dosierung von 800 mg alle 8 Stunden nicht überschreiten. CRIXIVAN Hartkapseln
dürfen nur an Kinder verabreicht werden, die Hartkapseln schlucken können. Es wurden keine Studien
mit CRIXIVAN an Kindern unter 4 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1und 5.2 ).
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Pädiatrische Dosis (500 mg/m2) zur Gabe alle 8 Stunden
Körperoberfläche (m2)
CRIXIVAN-Dosis
Alle 8 Stunden (mg)
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
300
400
500
600
800
Allgemeine Empfehlungen zur Anwendung
Die Hartkapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muss, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne gleichzeitige
Nahrungszufuhr, d. h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, mit Wasser
eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit
eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollten Erwachsene mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen. Es wird weiterhin empfohlen, dass Kinder
unter 20 kg Körpergewicht mindestens 75 ml/kg/Tag, Kinder mit einem Körpergewicht von 20-40 kg
mindestens 50 ml/kg/Tag Flüssigkeit zu sich nehmen.
Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muss eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie während der akuten
Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d. h. für 1-3 Tage) unterbrochen oder gänzlich abgesetzt
werden (siehe Abschnitt 4.4).
Spezielle Hinweise für die Dosierung bei Erwachsenen
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten Plasmakonzentration
von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir, eine Dosisreduzierung von
Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben zu Rifabutin) und eine
Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1.000-1.200 mg alle 8 Stunden empfohlen. Für Dosierungen von
1.000 mg sind die 333-mg-Hartkapseln zu verwenden, für alle anderen Dosierungen sind die 100-mg,
200-mg- oder 400-mg-Hartkapseln zu verwenden. Dieses Dosierungsschema wurde nicht in klinischen
Studien geprüft und könnte zu einem klinisch signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von
Rifabutin führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol sollte eine Dosisreduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle
8 Stunden in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte
die Dosis von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden. Diese Empfehlung beruht auf
einer begrenzten pharmakokinetischen Datenlage (siehe Abschnitt 5.2). Zu Patienten mit schweren
Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen gegeben
werden können (sieheAbschnitt 4.4).
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht;
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20 % unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden
(siehe Abschnitt 4.4).
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4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.
Indinavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine geringe therapeutische
Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind. CRIXIVAN darf nicht zusammen mit Terfenadin,
Cisaprid, Astemizol, Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Pimozid oder Ergotaminderivaten
verabreicht werden. Die Hemmung von CYP3A4 durch CRIXIVAN könnte erhöhte
Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel bewirken und möglicherweise ernsthafte oder
lebensbedrohende Reaktionen hervorrufen.
Indinavir darf nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu einer
Reduktion der Plasmakonzentration von Indinavir um 90 % führt.
Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht zusammen
mit CRIXIVAN angewendet werden, da die gemeinsame Einnahme die Plasmakonzentration von
Indinavir erheblich verringert. Dies kann zu einer Verringerung der klinischen Wirkung von
CRIXIVAN führen (siehe Abschnitt 4.5 ).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nephrolithiasis und tubulointerstitielle Nephritis
Bei Einnahme von Indinavir ist Nephrolithiasis bei Erwachsenen und Kindern aufgetreten.
Nephrolithiasis trat bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen auf. In einigen Fällen war die
Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen verbunden. In der Mehrzahl der
Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten Anzeichen und
Symptome einer Nephrolithiasis auf, einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie
(einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige Therapieunterbrechung (d. h. 1-3 Tage)
während der akuten Episode der Nephrolithiasis oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen
werden. Kinder, die über Flankenschmerzen klagen, sind auf eine mögliche Nephrolithiasis zu
untersuchen. Zu der Untersuchung können eine Urinanalyse, Serum-Harnstoff und -Kreatinin sowie
Ultraschall an Blase und Nieren gehören. Die Langzeitfolgen einer Nephrolithiasis bei Kindern sind
nicht bekannt. Bei allen Patienten unter Behandlung mit Indinavir muss eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8 ).
Bei Patienten mit asymptomatischer ausgeprägter Leukozyturie (> 100 Zellen/Gesichtsfeld) wurden
Fälle von interstitieller Nephritis mit medullärer Kalzifizierung und kortikaler Atrophie beobachtet.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko, wie Kinder, sollten Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
Falls eine dauerhafte schwere Leukozyturie gefunden wird, ist eine weitere Abklärung angeraten.
Arzneimittelwechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sollte Indinavir
nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Die gemeinsame Anwendung kann zu verringerten
Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes Risiko dafür, dass die
Behandlung unzureichend ist und dass sich leichter eine Resistenz entwickelt (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Kombination von Indinavir mit Ritonavir könnten die potentiellen Arzneimittelwechselwirkungen
zunehmen. Der Abschnitt Arzneimittelwechselwirkungen der Fachinformation Ritonavir sollte
ebenfalls zur Information über potentielle Arzneimittelwechselwirkungen herangezogen werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Indinavir mit Lovastatin oder Simvastatin wird wegen eines erhöhten
Myopathierisikos (einschliesslich Rhabdomyolyse) nicht empfohlen. Indinavir darf auch nur mit
Vorsicht zusammen mit Atorvastatin eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5 ).
Es ist davon auszugehen, dass die gemeinsame Einnahme von CRIXIVAN und Sildenafil die PlasmaKonzentration von Sildenafil erhöht und damit zu einem Anstieg der unerwünschten
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Arzneimittelwirkungen von Sildenafil, einschließlich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen
kann (siehe Abschnitt 4.5).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwer wiegend und
rasch fortschreitend. Sobald die Diagnose feststeht, sollten entsprechende Maßnahmen zur
Behandlung der hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von Indinavir
erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei Patienten unter Behandlung mit einem Protease-Hemmer
(PI). In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie schwer wiegend und in einigen Fällen auch mit
einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser Patienten hatten Erkrankungen, von denen einige mit
Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer
Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Fettumverteilung
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIVPatienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt.
Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der
viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen
Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie
wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren,
wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen
Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von
Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der
Blutglukose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation
behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Lebererkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Indinavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter
Lebererkrankung nicht untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer
antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und
möglicherweise letale Nebenwirkungen in der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen
Hepatitis B und C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronischer aktiver Hepatitis
zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Abweichungen der
Leberfunktion und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten
muß bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung eine Unterbrechung oder ein
Abbruch der Therapie erwogen werden.
Bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen wurde unter Indinavirbehandlung ein häufigeres
Auftreten einer Nephrolithiasis beobachtet.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder
Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der
ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMVRetinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-cariniiPneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung
einzuleiten.
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Patienten mit Begleiterkrankungen
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit PIs behandelt wurden.
Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die
Behandlung mit PIs fortgesetzt beziehungsweise wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden
war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt.
Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam
gemacht werden.
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muss wegen
der verminderten Verstoffwechselung die Dosis von Indinavir reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 ).
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht
vorliegen, ist Vorsicht geboten, da erhöhte Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20 % unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden
(siehe Abschnitt 4.2).
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält 299,2 mg Lactose pro 800 mg Dosis (maximale Einzeldosis).
Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um Symptome einer Lactose-Intoleranz
(Milchunverträglichkeit) hervorzurufen.
Eine 100 mg Hartkapsel enthält 37,4 mg Lactose.
Dieses Arzneimittel darf nicht von Patienten, die an der seltenen ererbten GalaktoseUnverträglichkeit, einem Lapp-Laktase-Mangel oder an einer Glukose-GalaktoseMalabsorption leiden, eingenommen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden mit Erwachsenen durchgeführt. Die Bedeutung der
Ergebnisse dieser Studien für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt.
Indinavir wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können andere
Stoffe, die über den selben Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die
Pharmakokinetik von Indinavir beeinflussen. Ebenso könnte auch Indinavir die Pharmakokinetik
anderer Stoffe beeinflussen, die über diesen Weg metabolisiert werden.
Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin,
Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid,
Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, Theophyllin, Methadon sowie einem oralen Kontrazeptivum
(Norethisteron/Ethinylestradiol 1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen Arzneimitteln keine
klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich
mit den folgenden Arzneimitteln:
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Warfarin wurden nicht speziell untersucht. Eine
gleichzeitige Behandlung mit beiden Stoffen könnte zu erhöhten Spiegeln von Warfarin führen.
Kalziumantagonisten
Kalziumantagonisten werden über CYP3A4 metabolisiert, das von Indinavir gehemmt wird.
Gleichzeitige Anwendung mit CRIXIVAN könnte erhöhte Plasmakonzentrationen von
Kalziumantagonisten bewirken, was deren therapeutische und unerwünschte Wirkungen verstärken
oder deren Dauer verlängern könnte.
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Rifabutin
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden und Rifabutin entweder 300 mg einmal
täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Ergebnisse dieser
Studien zeigen eine Verkleinerung der AUC von Indinavir (34 %, bzw. 33 %, jeweils im Vergleich zu
Indinavir 800 mg alle 8 Stunden allein) und eine Vergrößerung der AUC von Rifabutin (173 %, bzw.
55 %, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich allein). Der Anstieg der RifabutinPlasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch Indinavir bedingte Hemmung der durch
CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Rifabutin muss die Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert
werden (siehe Abschnitt 4.2).
Ketoconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Ketoconazol könnte etwas erhöhte Indinavirspiegel
verursachen. Da nicht zu erwarten ist, dass dies das Sicherheitsprofil von Indinavir erheblich
beeinträchtigt, wird keine generelle Dosisreduktion empfohlen.
Itraconazol
Die Gabe von Indinavir 600 mg alle 8 Stunden zusammen mit Itraconazol 200 mg zweimal täglich,
einem Inhibitor von CYP3A4, resultierte in einer AUC von Indinavir ähnlich der, die bei alleiniger
Verabreichung von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Nevirapin
Die Gabe von Nevirapin 200 mg zweimal täglich, einem Induktor von CYP3A4, zusammen mit
Indinavir 800 mg alle 8 Stunden führte zu einer mittleren Abnahme der AUC von Indinavir um 28 %.
Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Eine Dosiserhöhung von
Indinavir auf 1.000 mg alle 8 Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit Nevirapin erwogen werden.
Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Delavirdin
Die Verabreichung von dreimal täglich 400 mg Delavirdin, einem Inhibitor von CYP3A4, zusammen
mit einer Einzelgabe von 400 mg Indinavir, ergab AUC-Werte von Indinavir, die 14 % unter
denjenigen lagen, die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir beobachtet worden
waren. Die gemeinsame Anwendung von Delavirdin und einer 600-mg-Dosis Indinavir resultierte in
AUC-Werten von Indinavir, die ungefähr 40 % höher waren als die nach alleiniger Anwendung einer
Dosis von 800 mg Indinavir beobachteten. Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik
von Delavirdin. Eine Dosisreduktion von Indinavir auf 400-600 mg alle 8 Stunden sollte bei
gemeinsamer Gabe mit Delavirdin erwogen werden. Für diese Kombination liegen keine relevanten
Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Efavirenz
Wurde Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (200 mg einmal täglich)
verabreicht, wurden die AUC und Css, min von Indinavir um ungefähr 31 % beziehungsweise 40 %
verringert. Wenn Indinavir mit erhöhter Dosis (1.000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz
(600 mg einmal täglich) nicht infizierten Freiwilligen verabreicht wurde, wurden, im Vergleich zu der
alleinigen Gabe der Standarddosis Indinavir (800 mg alle 8 Stunden), die AUC und Css, min von
Indinavir durchschnittlich um 33 - 46 % beziehungsweise 39 – 57 % verringert. Ähnliche
Unterschiede bei der AUC und Css, min von Indinavir wurden bei HIV-infizierten Patienten, die
Indinavir (1.000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) bekamen, im Vergleich zur
alleinigen Gabe von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden), beobachtet. Obwohl die klinische Signifikanz
verringerter Indinavir Konzentrationen noch nicht nachgewiesen ist, sollte das Ausmaß der
beobachteten pharmakokinetischen Interaktion bei einer Kombinationstherapie mit Efavirenz und
Indinavir in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung von Efavirenz bei gleichzeitiger
Anwendung von Indinavir ist nicht erforderlich.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Lovastatin und Simvastatin, deren Metabolisierung in
hohem Maße von CYP3A4 abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Indinavir deutlich
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erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMG-CoA-ReduktaseHemmern zu Myopathie, einschließlich Rhabomyolyse, führen können, wird die Kombination dieser
Arzneimittel mit Indinavir nicht empfohlen. Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem
Ausmaß von CYP3A4 abhängig. Klinische Daten über die Kombination von Indinavir mit HMGCoA-Reduktase-Hemmern, die nicht überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, stehen nicht
zur Verfügung. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A4 ab und
Wechselwirkungen mit PIs werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-ReduktaseHemmern angezeigt, werden Pravastatin und Fluvastatin empfohlen.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die gemeinsame Anwendung von Indinavir und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, führte dazu, dass der Plasmaspiegel von Indinavir erheblich,
nämlich auf 20 % im Vergleich zu der Plasmakonzentration bei Einnahme von Indinavir allein
verringert wird. Dieser Effekt beruht auf einer von Johanniskraut verursachten Induktion der
Arzneimittel metabolisierenden Enzyme und/oder der Transportproteine. Daher dürfen pflanzliche
Präparate, die Johanniskraut enthalten, nicht gleichzeitig mit CRIXIVAN angewendet werden. Sollte
ein Patient bereits Johanniskraut einnehmen, setzen Sie Johanniskraut ab, untersuchen Sie die
Viruslast und – falls möglich – die Plasmakonzentration von Indinavir. Die Plasmakonzentration von
Indinavir kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen, so dass die Dosierung von
CRIXIVAN angepasst werden muss. Die Induktionswirkung von Johanniskraut kann bis zu 2 Wochen
nach Absetzen der Behandlung mit Johanniskraut anhalten (siehe Abschnitt 4.3).
Pimozid
Pimozid darf nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt verden. Die Hemmung von CYP3A4 durch
Indinavir kann die Plasmakonzentration von Pimozid erhöhen und so möglicherweise zu einer
Verlängerung des QT-Intervalls und damit verbundenen ventrikulären Arrhythmien führen.
Rifampicin
Rifampicin darf nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt werden. Die Anwendung von Rifampicin bei
Patienten, die Indinavir erhalten, reduziert die Plasmaspiegel von Indinavir erheblich auf 1/10 der
Werte bei alleiniger Verabreichung von Indinavir. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von
CYP3A4 durch Rifampicin (siehe Abschnitt 4.3).
Ritonavir
Bei Probanden wurde durch die gleichzeitige Einnahme über zwei Wochen von je zweimal täglich
Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg, 200 mg oder 400 mg) zusammen mit der Nahrung die
AUC24h von Indinavir um 178 %, 266 % bzw. 220 % vergrößert (bezogen auf historische Daten zur
AUC24h von Indinavir bei Patienten, die CRIXIVAN° 800 mg alle 8 Stunden allein erhielten).
Außerdem führte die gleichzeitige Einnahme von Indinavir (400 mg) und Ritonavir (400 mg) je
zweimal täglich zu einer Vergrößerung der AUC24h von Indinavir um 68 %. In derselben Studie zeigte
sich bei gleichzeitiger, zweimal täglicher Einnahme von Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg
oder 200 mg) eine Vergrößerung der AUC24h von Ritonavir um 72 %, bzw. 96 % im Vergleich zur
Einnahme der gleichen Dosen von Ritonavir allein. Dagegen war die Wirkung der gleichzeitigen
Einnahme von Indinavir (800 mg oder 400 mg) und Ritonavir (400 mg) je zweimal täglich auf die
AUC24h von Ritonavir (Abnahme um jeweils 7 %) zu vernachlässigen. Zurzeit liegen noch keine
Daten zur Verträglichkeit oder Wirksamkeit für die Anwendung dieser Präparatekombination bei
Patienten vor. Bei einer gemeinsamen Einnahme von Ritonavir und Indinavir (zweimal täglich
800 mg) ist Vorsicht geboten, da das Risiko einer Nephrolithiasis dadurch erhöht sein kann. Eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist dringend angeraten. Es kann sinnvoll sein, die
Plasmakonzentration von Indinavir zu überwachen, wenn die Dosierung aufgrund von
Verträglichkeitsproblemen reduziert wird. Es liegen nicht ausreichend Daten vor, um definitiv einen
Zusammenhang zwischen den Indinavir-Plasmakonzentrationen und der Wirksamkeit sowie dem
Auftreten von Nephrolithiasis zu belegen (siehe Abschnitt 4.4.).
Saquinavir
Die gleichzeitige Einnahme von Indinavir und Saquinavir (600-mg-Hartkapseln oder 800-mgWeichkapseln oder 1.200-mg-Weichkapseln Einzeldosis) bei gesunden Probanden führte zu einer
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Vergrößerung der AUC24h für Saquinavir um 500 %, 620 % bzw. 360 %. Für diese Kombination
liegen keine relevanten Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit vor. Das Studiendesign erlaubt
keine Auswertung der Wirkung von Saquinavir auf Indinavir, aber es wird vermutet, dass die AUC8h
von Indinavir bei gleichzeitiger Anwendung mit Saquinavir um fast das Zweifache ansteigt.
Didanosin
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer
Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, dass für eine optimale Resorption von Indinavir ein
normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - das zur Erhöhung
des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird. Indinavir und Didanosin sollten in
mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen eingenommen werden (siehe Fachinformation für
Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Anwendung von Didanosin drei Stunden nach
Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur Folge.
Sildenafil
Da Indinavir ein Inhibitor von CYP3A4 ist, führt die gleichzeitige Einnahme von CRIXIVAN und
Sildenafil wahrscheinlich durch die kompetitive Hemmung dieses Metabolismus zu einem Anstieg der
Plasmakonzentration von Sildenafil. In einer publizierten Studie mit HIV-infizierten Männern unter
Dauerbehandlung mit 800 mg Indinavir hatte die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 25 mg
Sildenafil keine signifikante Wirkung auf die AUC von Indinavir, sie führte jedoch zu einer
Vergrößerung der AUC von Sildenafil um 340 % im Vergleich zu historischen Kontrolldaten zur
Pharmakokinetik von Sildenafil, dosisnormiert auf 25 mg. Eine Anfangsdosis von 25 mg Sildenafil
sollte erwogen werden, wenn Indinavir und Sildenafil gemeinsam eingenommen werden (siehe die
Fachinformation des Herstellers von Sildenafil).
Sonstige
Der gleichzeitige Einsatz von anderen Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A4 sind (z. B.
Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die Plasmakonzentration von
Indinavir verringern.
Zu Informationen über Ernährung und die Wirkung der Nahrung auf die Resorption von Indinavir
siehe Abschnitt 4.2und 5.2 .
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vor. Indinavir darf
während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche
Risiko für den Feten rechtfertigt. Angesichts der deutlich erniedrigten systemischen Exposition von
Indinavir ante partum, die in einer kleinen Studie mit HIV-infizierten schwangeren Patientinnen
beobachtet wurde und der begrenzten Datenlage dieser Patientenpopulation, wird die Einnahme von
Indinavir während der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Bei 14 % der Patienten trat unter Behandlung mit Indinavir eine Hyperbilirubinämie auf;
hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die physiologische
Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, darf Indinavir bei Schwangeren kurz vor dem
Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Gabe von Indinavir an neugeborene Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet
wird. Eine Gabe von Indinavir an trächtige Rhesusaffen während des dritten Trimenon bewirkte keine
solche Verstärkung bei den Neugeborenen; jedoch war Indinavir nur begrenzt plazentagängig.
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre
Säuglinge unter keinen Umständen stillen. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim Menschen in die
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Muttermilch übertritt. Frauen, die mit Indinavir behandelt werden, sollten angehalten werden,
abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen dafür, dass Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass
unter der Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet
wurde.
4.8
Nebenwirkungen
Klinische Erfahrungen
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Arzneimitteln (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa
2.000 Patienten, größtenteils erwachsenen, männlichen Kaukasier (15 % Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten mit
Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten (n = 309) während 24-wöchiger
Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den Prüfärzten als
möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher durch CRIXIVAN verursacht beurteilt. Viele dieser
Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten als typischerweise weit verbreitete oder häufig auftretende
krankheitsbedingte Veränderungen bekannt. Diese Nebenwirkungen waren: Übelkeit (35,3 %),
Kopfschmerzen (25,2 %), Diarrhö (24,6 %), Schwäche/Müdigkeit (24,3 %), Ausschlag (19,1 %),
veränderte Geschmackswahrnehmung (19,1 %), trockene Haut (16,2 %), Bauchschmerzen (14,6 %),
Erbrechen (11 %), Schwindel (10,7 %).Das Auftreten klinischer Nebenwirkungen – mit Ausnahme der
trockenen Haut, des Hautausschlags und der veränderten Geschmackswahrnehmung - in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, war ähnlich
häufig oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination behandelt
wurden. Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis zu 48 Wochen
behandelt wurden, war das allgemeine Sicherheitsprofil ähnlich. Nebenwirkungen einschließlich
Nephrolithiasis können zu einer Unterbrechung der Therapie führen.
Sehr häufig (> 10 %)
Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag, trockene Haut.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis bei Kindern ab
3 Jahren.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: Schwäche/Müdigkeit, veränderte
Geschmackswahrnehmungen, Bauchschmerzen.
Häufig (5 – 10 %)
Störungen des Nervensystems: Schlaflosigkeit, Hypästhesie, Parästhesie.
Gastrointestinale Beschwerden: Flatulenz, trockener Mund, Sodbrennen.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Pruritus.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Myalgie.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis bei Erwachsenen,
Dysurie.
10
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich
Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 10 % der Patienten (252/2.577) berichtet, die CRIXIVAN im
Rahmen klinischer Studien erhielten, im Vergleich zu 2,2 % in den Kontrollgruppen. Im Allgemeinen
standen diese Ereignisse nicht im Zusammenhang mit einer renalen Dysfunktion und konnten durch
Flüssigkeitszufuhr und zeitweilige Therapieunterbrechung (d. h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren war das Nebenwirkungsprofil dem von
Erwachsenen vergleichbar; allerdings trat Nephrolithiasis mit 29 % (20/70) bei pädiatrischen
Patienten, die mit CRIXIVAN in der empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden behandelt
wurden, häufiger auf.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥ 10% der Patienten unter CRIXIVAN
allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher
durch CRIXIVAN verursacht beurteilt wurden, waren:
Sehr häufig (> 10 %)
Störungen des Blut- und Lymphsystems : Anstieg von MCV (Erythrozytenvolumen), Abnahme der
neutrophilen Granulozyten.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Hämaturie; Proteinurie; Kristallurie;
Pyurie bei Kindern ab 3 Jahren.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie
(Gesamt-Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, bzw. 43 mikromol/l), vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins
berichtet und nur selten von einer Erhöhung von ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase
begleitet, wurde bei ungefähr 14 % der Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in
Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, beobachtet. Die meisten Patienten setzten die
Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration kehrte
nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück. Hyperbilirubinämie trat häufiger bei Dosen über
2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter 2,4 g/Tag. Anstieg von ALT und AST.
In klinischen Studien mit CRIXIVAN an pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren wurde asymptomatische
Pyurie unbekannter Ursache bei 10,9 % (6/55) der Patienten festgestellt, die CRIXIVAN in der
empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden erhielten. In einigen dieser Fälle war
gleichzeitig das Serumkreatinin leicht erhöht.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet; sie stammen
aus Spontanberichten, für die keine genauen Angaben zur Häufigkeit vorliegen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten;
Anämie einschliesslich akute hämolytische Anämie; Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4).
Störungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktionen.
Endokrine Störungen: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.4).
Störungen des Nervensystems: Orale Parästhesie.
Gastrointestinale Beschwerden: Hepatitis einschließlich Meldungen eines Leberversagens,
Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag einschließlich Erythema
multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom, allergische Vaskulitis, Alopezie, Hyperpigmentierung,
Urtikaria, eingewachsene Zehennägel und/oder Paronychie.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Myalgie,
Myositis, Rhabdomyolyse.
11
Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit
Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen; interstitielle Nephritis, gelegentlich zusammen mit
Ablagerungen von Indinavir-Kristallen. Bei einigen Patienten blieb die interstitielle Nephritis nach
Absetzen von Indinavir bestehen; Leukozyturie (siehe Abschnitt 4.4).
Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle: Die antiretrovirale
Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIVPatienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe,
vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und
dorsozervikaler Fettansammlung („Stiernacken").
Die antiretrovirale Kombinationstheraphie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie
Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie
(siehe Abschnitt 4.4.).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
Laborbefunde:
Die folgenden zusätzlichen Laborwertveränderungen wurden nach Markteinführung berichtet; sie
stammen aus Spontanberichten, für die keine genauen Angaben zur Häufigkeit vorliegen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Erhöhte Serumtriglyzeride, erhöhtes Serumcholesterin.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberfunktionsstörungen.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Erhöhung der
CPK.
4.9
Überdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten Symptome
betrafen den Gastrointestinaltrakt (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die Nieren (z. B.
Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden
kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Protease-Hemmer, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren
Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel an das
aktive Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung verhindert die
Spaltung des viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels
stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen
Infektionszyklen auslösen. Indinavir hatte keine signifikante Hemmwirkung auf die eukaryotischen
Proteasen humanes Renin, humanes Cathepsin D, humane Elastase und humaner Faktor Xa.
Mikrobiologie
Indinavir bewirkte in Konzentrationen zwischen 50 und 100 nMol eine 95 %ige Hemmung (IC95) der
Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle) in humanen TLymphozytenkulturen und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1-Varianten
LAI, MN, und RF, bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF 162 infiziert waren. In
Konzentrationen zwischen 25 und 100 nMol bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95 %ige
12
Hemmung der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus
dem peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u. a. auch gegenüber
Zidovudin und Non-Nukleosid-RT-Hemmern (NNRTIs) resistenten Isolaten) infiziert worden waren.
Eine synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit
der LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder
mit NNRTIs inkubiert wurden.
Arzneimittelresistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die CD4-Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der Virus-RNA-Suppression ging
typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden empfindlichen Virus durch resistente
Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im
Virusgenom, die zur Expression von Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Mindestens elf Aminosäurepositionen der Protease wurden mit einer Resistenz gegen Indinavir in
Zusammenhang gebracht: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 und L90. Die Grundlage
für deren Anteil bei der Ausprägung einer Resistenz ist jedoch komplex. Keine dieser Substitutionen
war notwendig oder ausreichend für eine Resistenz. Beispielsweise konnte keine einzelne Substitution
und kein Paar von Substitutionen eine messbare (≥ vierfache) Resistenz gegen Indinavir bewirken und
der Grad der Resistenz war abhängig von der Art, in der mehrere Substitutionen kombiniert wurden.
Im Allgemeinen resultierten jedoch aus der Co-Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen
an den 11 identifizierten Positionen höhere Resistenzgrade. Bei den Patienten, die unter einer
Monotherapie mit Indinavir 800 mg alle 8h einen Wiederanstieg der Viruslast aufwiesen, wurden
Substitutionen an nur drei dieser Stellen bei der Mehrheit der Patienten beobachtet: V82 (zu A oder F),
M46 (zu I oder L) und L10 (zu I oder R). Andere Substitutionen wurden weniger häufig beobachtet.
Die beobachteten Aminosäuresubstitutionen schienen sich sequenziell und in nicht vorhersagbarer
Reihenfolge anzusammeln, wahrscheinlich als Resultat der anhaltenden viralen Replikation.
Zu betonen ist, dass ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die
Dosierung von Indinavir bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis von 2,4 g/Tag liegt.
Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter Viren zu
verhindern, muss die Behandlung mit Indinavir mit der empfohlenen Dosierung eingeleitet
werden.
Die kombinierte Anwendung von Indinavir mit Nukleosidanaloga (mit denen der Patient bisher noch
nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und die Nukleosidanaloga
entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga
(Dreifachtherapie mit Zidovudin und Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine
Aminosäuresubstitution aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in
Therapiewoche 24) und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24)
einherging.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich
unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von
HIV-PIs, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz fand sich zwischen
Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede zwischen den
Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in der Protease, die mit einer Resistenz gegen Ritonavir und
Saquinavir in Verbindung gebracht werden, spielen auch bei der Resistenz gegen Indinavir eine Rolle.
Pharmakodynamische Wirkungen
Erwachsene:
Es ist belegt, dass die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Substanzen (d. h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4Zellzahlen < 500 Zellen/mm³ die Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
13
Es wurde gezeigt, dass Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga
(Zidovudin/Stavudin und Lamivudin) die klinische Progression im Vergleich zu Nukleosidanaloga
verzögert und einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In mit Zidovudin vorbehandelten Patienten reduzierte die Kombination von Indinavir, Zidovudin und
Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben wurde, die
Wahrscheinlichkeit einer als AIDS zu definierenden Erkrankung oder eines Todes [AIDS defining
illness or death (ADID)] nach 48 Wochen von 13 % auf 7 %. In ähnlicher Weise reduzierte Indinavir
mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu Zidovudin allein nach
48 Wochen die Wahrscheinlichkeit von ADID von 15 % (Zidovudin allein) auf ungefähr
6 % (Indinavir allein oder in Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit Indinavir
in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der Anteil der Patienten, die
Virus-RNA im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500 Kopien/ml) enthielten, von Studie zu
Studie: nach Woche 24 von 40 % bis zu mehr als 80 %. Dieses Verhältnis scheint während einer
längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben. Ebenso scheint, im Vergleich zu Indinavir allein, der
Effekt auf die CD4-Zellzahl bei Patienten, die mit Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga
behandelt werden, ausgeprägter zu sein. Im Rahmen von Studien blieb dieser Effekt auch über eine
längere Nachbeobachtungszeit erhalten.
Pädiatrische Patienten:
Das Design von zwei laufenden klinischen Studien an 41 pädiatrischen Patienten (4-15 Jahre) dient
zur Bestimmung der Sicherheit, der antiretroviralen Aktivität und der Pharmakokinetik von Indinavir
in Kombination mit Stavudin und Lamivudin. In einer Studie betrug der Anteil von Patienten mit einer
Virus-RNA im Plasma unter 400 Kopien/ml 60 % in Woche 24; die CD4-Zellzahlen stiegen um
durchschnittlich 242 Zellen/mm3 an; der durchschnittliche Anstieg des Prozentanteils an CD4Zellzahlen betrug 4,2 %. In Woche 60 betrug der Anteil von Patienten mit einer Virus-RNA im
Plasma unter 400 Kopien/ml 59%. In einer weiteren Studie betrug in Woche 16 der Anteil an
Patienten mit einer Virus-RNA im Plasma unter 400 Kopien/ml 59 %; der durchschnittliche Anstieg
der CD4-Zellzahlen lag bei 73 Zellen/mm3, der durchschnittliche Prozentanteil der CD4-Zellen stieg
um 1,2 %. In Woche 24 betrug der Anteil von Patienten mit einer Virus-RNA im Plasma unter
400 Kopien/ml 60 %.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration stellt sich
nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von 200-800 mg findet
sich ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der Plasmakonzentration. Zwischen den
Plasmaspiegeln bei 800-mg- und 1000-mg-Dosierungen ist die Abweichung von der
Dosisproportionalität weniger ausgeprägt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 1,8 h ± 0,4 h führt
eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration. Die Bioverfügbarkeit
einer Einzelgabe von 800 mg Indinavir betrug ungefähr 65 % (90 % CI,
58- 72 %).
Daten einer “steady state”-Studie mit gesunden Probanden deuten auf eine tagesrhythmische
Schwankung in der Pharmakokinetik von Indinavir hin. Nach Dosierungen von 800 mg alle 8 Stunden
betrugen die Plasmahöchstkonzentrationen (Cmax) nach Einnahme am Vormittag, am Nachmittag und
am Abend jeweils 15.550 nM, 8.720 nM und 8.880 nM; dies entsprach Plasmakonzentrationen 8
Stunden nach Einnahme von jeweils 220 nM, 210 nM und 370 nM. Die Bedeutung dieser Ergebnisse
für Indinavir in Kombination mit Ritonavir (Boosterdosis) ist unbekannt. Erwachsene HIV-positive
Patienten erreichten in einer Studie nach Dosierungen von 800 mg alle 8 Stunden im „steady-state“
geometrische Mittel von: AUC0-8h von 27.813 nM⋅*h (90% Konfidenzintervall = 22.185, 34.869),
Plasmahöchstkonzentrationen von 11.144 nM (90% Konfidenzintervall 9.192, 13.512) und
Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM (90% Konfidenzintervall 163, 274).
14
Gesunde Probanden erreichten in einer Studie nach Dosierungen von 800 mg/100 mg
Indinavir/Ritonavir alle 12 Stunden mit einer fettarmen Mahlzeit im “steady state” das geometrische
Mittel von: AUC0-12h von 11.6067 nM -*h (90% Konfidenzintervall = 101.680, 132.490),
Plasmahöchstkonzentrationen von 19.001 nM (90% Konfidenzintervall = 17.538, 20.588), und
Plasmakonzentrationen 12 Stunden nach Einnahme von 2.274 nM (90% Konfidenzintervall = 1.701,
3.042). Bei Verabreichung des Therapieschemas zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde kein
signifikanter Unterschied in der Exposition beobachtet.
Ein Therapieschema mit Indinavir 500 mg/m2 alle 8 Stunden ergab bei HIV-infizierten pädiatrischen
Patienten eine AUC0-8h von 27.412 nM*h; Plasmahöchstkonzentrationen von 12.182 nM und eine
Plasmakonzentration von 122 nMol 8 Stunden nach Einnahme. Die AUC und die
Plasmahöchstkonzentrationen waren im Allgemeinen denen ähnlich, die bereits bei HIV-infizierten
Erwachsenen beobachtet wurden, die die empfohlene Dosis von 800 mg alle 8 Stunden erhielten; es ist
jedoch zu beachten, dass die Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme etwas geringer waren.
Es wurde nachgewiesen, dass die systemische Indinavir Exposition während der Schwangerschaft
deutlich erniedrigt ist (PACTG 358: CRIXIVAN, 800 mg alle 8 Stunden + Zidovudin, 200 mg alle 8
Stunden, sowie Lamivudin, 150 mg zweimal pro Tag).
In der 30.-32. Gestationswoche betrug die mittlere Indinavir Plasma AUC0-8h bei elf schwangeren
Frauen 9231 nM*hr, die gegenüber einem 6 Wochen post partum gemessenenVergleichswert um 74%
(95% CI: 50%, 86 %) erniedrigt war. Sechs dieser elf Patientinnen (55 %) hatten 8 Stunden nach
Einnahme eine mittlere Indinavir Plasmakonzentration (Cmin) unterhalb der Nachweisgrenze einer
sicheren Quantitätsbestimmungsmethode. Sechs Wochen post partum war die Pharmakokinetik von
Indinavir bei diesen elf Patientinnen im Allgemeinen wieder vergleichbar mit der bei nichtschwangeren Patientinnen, die in einer anderen Studie beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.6).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief
die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80 % und die Cmax um ca. 86 %
verkleinert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z. B. trockenem Toast (ohne Butter) mit
Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder entrahmter Milch und
Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker), war die
Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Wenn Indinavir als mit Apfelmus vermengtes Indinavirsulfatsalz (aus geöffneten Hartkapseln)
eingenommen wurde, war die Pharmakokinetik im Allgemeinen mit der Pharmakokinetik von
Indinavir vergleichbar, wenn es in Form von Hartkapseln nüchtern eingenommen wurde. Für HIVinfizierte pädiatrische Patienten ergaben sich folgende pharmakokinetische Parameter für mit
Apfelmus vermengtem Indinavir: AUC0-8h von 26980 nM*h; eine Plasmahöchstkonzentration von
13.711 nM und eine Plasmakonzentration von 146 nM 8 Stunden nach Einnahme.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39 % ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch
Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am Indan-ring,
3´-Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und N-Depyridomethylierung
mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass
Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine wichtige Rolle bei der oxidativen
Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben von Probanden,
die Indinavir erhalten hatten, ergab, dass die Metaboliten von Indinavir nur wenig Aktivität
hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
Elimination
15
Im Dosisbereich von 200–1.000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden und
HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance (116 ml/min) von
Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20 % des
verabreichten Indinavirs werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der
unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4 % nach einer 700-mgDosis und 12,0 % nach einer 1.000-mg-Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden
ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir scheint nicht durch die ethnische Zugehörigkeit des Patienten
beeinflusst zu werden.
Die pharmakokinetischen Parameter von Indinavir bei HIV-seropositiven Frauen wiesen keine
klinisch signifikanten Unterschiede zu denen von HIV-seropositiven Männern auf.
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose war die
Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um
60 % größer als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 Stunden
an.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die Kristallurie ging
nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des
Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter ThyroxinClearance wurde bei Ratten unter Dosen von ≥ 160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes
Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von > 40 mg/kg/Tag erhalten
hatten; bei den Tieren, die mit ≥ 320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine
Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war mindestens
5.000 mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigten, dass die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt war. Die Verteilung in das
und aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch säugender Ratten
war sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten signifikant, bei Kaninchen jedoch
begrenzt.
Mutagenität
Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch genotoxisch.
Kanzerogenität
Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis festgestellt. Diese entsprach
einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher ist als die klinische Exposition. Bei
Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenadenomen gesehen,
wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem Anstieg der Ausschüttung des Thyreoidea stimulierenden
Hormons infolge eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die Bedeutung dieser Befunde für den
Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
Entwicklungstoxizität
Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten, Kaninchen und Hunden (mit Dosen, die zu einer
vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition als beim Menschen führten) ergaben
keinen Hinweis auf Teratogenität. Bei Ratten wurden keine äußeren oder viszeralen Veränderungen
festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen bzw. zervikaler Rippen. Bei
Kaninchen oder Hunden fanden sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen Veränderungen. Bei
Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der Embryonen/Feten oder das
Gewicht der Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate von Resorptionen gesehen,
16
jedoch waren alle Feten mit Indinavir behandelter Tiere lebensfähig und die Inzidenz lebender Feten
bei mit Indinavir behandelten Tieren war mit der in der Kontrollgruppe vergleichbar.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselinhalt:
- Lactose (wasserfrei)
- Magnesiumstearat
Kapselhülle:
- Gelatine
- Titandioxid
- Siliciumdioxid
- Natriumdodecylsulfat
- Drucktinte: Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132) und Eisenoxid (E 172).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Im Originalbehältnis aufbewahren. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CRIXIVAN 100 mg Hartkapseln: Flaschen (aus HDPE mit einem Polypropylenverschluss und
Folienversiegelung) mit 180 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung
In der Flasche sind Behälter mit Trockenmittel, die nicht herausgenommen werden dürfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
17
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/96/024/010
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
21. November 2001
10.
STAND DER INFORMATION
18
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 200 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 250 mg Indinavirsulfat, entsprechend 200 mg Indinavir.
Hilfsstoffe siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in blau mit CRIXIVAN 200 mg beschriftet.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1infizierter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder ab 4 Jahren angezeigt. Bei Jugendlichen und
Kindern ist der Nutzen der Therapie mit Indinavir gegen das erhöhte Risiko einer Nephrolithiasis
besonders sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4.).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
CRIXIVAN soll von Ärzten verordnet werden, die auf die Behandlung von HIV-Infektionen
spezialisiert sind. Indinavir sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen auf Basis
der aktuellen Daten zur Pharmakodynamik verabreicht werden. Bei Anwendung von Indinavir in
Monotherapie können schnell resistente Virusstämme entstehen (siehe Abschnitt 5.1).
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden.
Kinder und Jugendliche im Alter von 4-17 Jahren
Die für Patienten von 4-17 Jahren empfohlene Dosierung von CRIXIVAN beträgt 500 mg/m2
(Dosisanpassung gemäß der auf der Basis von Größe und Gewicht errechneten Körperoberfläche
[KO]) per os alle 8 Stunden (siehe nachfolgende Tabelle). Diese Dosis sollte die für Erwachsene
empfohlene Dosierung von 800 mg alle 8 Stunden nicht überschreiten. CRIXIVAN Hartkapseln
dürfen nur an Kinder verabreicht werden, die Hartkapseln schlucken können. Es wurden keine Studien
mit CRIXIVAN an Kindern unter 4 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische
und 5.2).
19
Pädiatrische Dosis (500 mg/m2) zur Gabe alle 8 Stunden
Körperoberfläche (m2)
CRIXIVAN-Dosis
Alle 8 Stunden (mg)
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
300
400
500
600
800
Allgemeine Empfehlungen zur Anwendung
Die Hartkapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muss, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne gleichzeitige
Nahrungszufuhr, d. h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, mit Wasser
eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit
eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollten Erwachsene mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen. Es wird weiterhin empfohlen, dass Kinder
unter 20 kg Körpergewicht mindestens 75 ml/kg/Tag, Kinder mit einem Körpergewicht von 20-40 kg
mindestens 50 ml/kg/Tag Flüssigkeit zu sich nehmen.
Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muss eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie während der akuten
Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d. h. für 1-3 Tage) unterbrochen oder gänzlich abgesetzt
werden (siehe Abschnitt 4.4).
Spezielle Hinweise für die Dosierung bei Erwachsenen
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten Plasmakonzentration
von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir, eine Dosisreduzierung von
Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben zu Rifabutin) und eine
Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1.000-1.200 mg alle 8 Stunden empfohlen. Für Dosierungen von
1.000 mg sind die 333-mg-Hartkapseln zu verwenden, für alle anderen Dosierungen sind die 100-mg,
200-mg- oder 400-mg-Hartkapseln zu verwenden. Dieses Dosierungsschema wurde nicht in klinischen
Studien geprüft und könnte zu einem klinisch signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von
Rifabutin führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol sollte eine Dosisreduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle
8 Stunden in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte
die Dosis von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden. Diese Empfehlung beruht auf
einer begrenzten pharmakokinetischen Datenlage (siehe Abschnitt 5.2). Zu Patienten mit schweren
Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen gegeben
werden können (siehe Abschnitt 4.4).
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht;
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20 % unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden
(siehe Abschnitt 4.4).
20
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.
Indinavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine geringe therapeutische
Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind. CRIXIVAN darf nicht zusammen mit Terfenadin,
Cisaprid, Astemizol, Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Pimozid oder Ergotaminderivaten
verabreicht werden. Die Hemmung von CYP3A4 durch CRIXIVAN könnte erhöhte
Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel bewirken und möglicherweise ernsthafte oder
lebensbedrohende Reaktionen hervorrufen.
Indinavir darf nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu einer
Reduktion der Plasmakonzentration von Indinavir um 90 % führt.
Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht zusammen
mit CRIXIVAN angewendet werden, da die gemeinsame Einnahme die Plasmakonzentration von
Indinavir erheblich verringert. Dies kann zu einer Verringerung der klinischen Wirkung von
CRIXIVAN führen (siehe Abschnitt 4.5 ).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nephrolithiasis und tubulointerstitielle Nephritis
Bei Einnahme von Indinavir ist Nephrolithiasis bei Erwachsenen und Kindern aufgetreten.
Nephrolithiasis trat bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen auf. In einigen Fällen war die
Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen verbunden. In der Mehrzahl der
Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten Anzeichen und
Symptome einer Nephrolithiasis auf, einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie
(einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige Therapieunterbrechung (d. h. 1-3 Tage)
während der akuten Episode der Nephrolithiasis oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen
werden. Kinder, die über Flankenschmerzen klagen, sind auf eine mögliche Nephrolithiasis zu
untersuchen. Zu der Untersuchung können eine Urinanalyse, Serum-Harnstoff und -Kreatinin sowie
Ultraschall an Blase und Nieren gehören. Die Langzeitfolgen einer Nephrolithiasis bei Kindern sind
nicht bekannt. Bei allen Patienten unter Behandlung mit Indinavir muss eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden (siehe Abschnitt 4.2und 4.8 ).
Bei Patienten mit asymptomatischer ausgeprägter Leukozyturie (> 100 Zellen/Gesichtsfeld) wurden
Fälle von interstitieller Nephritis mit medullärer Kalzifizierung und kortikaler Atrophie beobachtet.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko, wie Kinder, sollten Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
Falls eine dauerhafte schwere Leukozyturie gefunden wird, ist eine weitere Abklärung angeraten.
Arzneimittelwechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sollte Indinavir
nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Die gemeinsame Anwendung kann zu verringerten
Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes Risiko dafür, dass die
Behandlung unzureichend ist und dass sich leichter eine Resistenz entwickelt (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Kombination von Indinavir mit Ritonavir könnten die potentiellen Arzneimittelwechselwirkungen
zunehmen. Der Abschnitt Arzneimittelwechselwirkungen der Fachinformation Ritonavir sollte
ebenfalls zur Information über potentielle Arzneimittelwechselwirkungen herangezogen werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Indinavir mit Lovastatin oder Simvastatin wird wegen eines erhöhten
Myopathierisikos (einschliesslich Rhabdomyolyse) nicht empfohlen. Indinavir darf auch nur mit
Vorsicht zusammen mit Atorvastatin eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5 ).
Es ist davon auszugehen, dass die gemeinsame Einnahme von CRIXIVAN und Sildenafil die PlasmaKonzentration von Sildenafil erhöht und damit zu einem Anstieg der unerwünschten
21
Arzneimittelwirkungen von Sildenafil, einschließlich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen
kann (siehe Abschnitt 4.5).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwer wiegend und
rasch fortschreitend. Sobald die Diagnose feststeht, sollten entsprechende Maßnahmen zur
Behandlung der hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von Indinavir
erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei Patienten unter Behandlung mit einem Protease-Hemmer
(PI). In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie schwer wiegend und in einigen Fällen auch mit
einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser Patienten hatten Erkrankungen, von denen einige mit
Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer
Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Fettumverteilung
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIVPatienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt.
Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der
viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen
Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie
wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren,
wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen
Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von
Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der
Blutglukose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation
behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Lebererkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Indinavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter
Lebererkrankung nicht untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer
antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und
möglicherweise letale Nebenwirkungen in der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen
Hepatitis B und C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronischer aktiver Hepatitis
zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Abweichungen der
Leberfunktion und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten
muß bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung eine Unterbrechung oder ein
Abbruch der Therapie erwogen werden.
Bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen wurde unter Indinavirbehandlung ein häufigeres
Auftreten einer Nephrolithiasis beobachtet.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder
Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der
ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMVRetinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-cariniiPneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung
einzuleiten.
Patienten mit Begleiterkrankungen
22
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit PIs behandelt wurden.
Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die
Behandlung mit PIs fortgesetzt beziehungsweise wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden
war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt.
Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam
gemacht werden.
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muss wegen
der verminderten Verstoffwechselung die Dosis von Indinavir reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 ).
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht
vorliegen, ist Vorsicht geboten, da erhöhte Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20 % unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden
(siehe Abschnitt 4.2).
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält 299,2 mg Lactose pro 800 mg Dosis (maximale Einzeldosis).
Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um Symptome einer Lactose-Intoleranz
(Milchunverträglichkeit) hervorzurufen.
Eine 200 mg Hartkapsel enthält 74,8 mg Lactose.
Dieses Arzneimittel darf nicht von Patienten, die an der seltenen ererbten GalaktoseUnverträglichkeit, einem Lapp-Laktase-Mangel oder an einer Glukose-GalaktoseMalabsorption leiden, eingenommen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden mit Erwachsenen durchgeführt. Die Bedeutung der
Ergebnisse dieser Studien für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt.
Indinavir wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können andere
Stoffe, die über den selben Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die
Pharmakokinetik von Indinavir beeinflussen. Ebenso könnte auch Indinavir die Pharmakokinetik
anderer Stoffe beeinflussen, die über diesen Weg metabolisiert werden.
Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin,
Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid,
Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, Theophyllin, Methadon sowie einem oralen Kontrazeptivum
(Norethisteron/Ethinylestradiol 1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen Arzneimitteln keine
klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich
mit den folgenden Arzneimitteln:
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Warfarin wurden nicht speziell untersucht. Eine
gleichzeitige Behandlung mit beiden Stoffen könnte zu erhöhten Spiegeln von Warfarin führen.
Kalziumantagonisten
Kalziumantagonisten werden über CYP3A4 metabolisiert, das von Indinavir gehemmt wird.
Gleichzeitige Anwendung mit CRIXIVAN könnte erhöhte Plasmakonzentrationen von
Kalziumantagonisten bewirken, was deren therapeutische und unerwünschte Wirkungen verstärken
oder deren Dauer verlängern könnte.
Rifabutin
23
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden und Rifabutin entweder 300 mg einmal
täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Ergebnisse dieser
Studien zeigen eine Verkleinerung der AUC von Indinavir (34 %, bzw. 33 %, jeweils im Vergleich zu
Indinavir 800 mg alle 8 Stunden allein) und eine Vergrößerung der AUC von Rifabutin (173 %, bzw.
55 %, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich allein). Der Anstieg der RifabutinPlasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch Indinavir bedingte Hemmung der durch
CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Rifabutin muss die Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert
werden (siehe Abschnitt 4.2).
Ketoconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Ketoconazol könnte etwas erhöhte Indinavirspiegel
verursachen. Da nicht zu erwarten ist, dass dies das Sicherheitsprofil von Indinavir erheblich
beeinträchtigt, wird keine generelle Dosisreduktion empfohlen.
Itraconazol
Die Gabe von Indinavir 600 mg alle 8 Stunden zusammen mit Itraconazol 200 mg zweimal täglich,
einem Inhibitor von CYP3A4, resultierte in einer AUC von Indinavir ähnlich der, die bei alleiniger
Verabreichung von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Nevirapin
Die Gabe von Nevirapin 200 mg zweimal täglich, einem Induktor von CYP3A4, zusammen mit
Indinavir 800 mg alle 8 Stunden führte zu einer mittleren Abnahme der AUC von Indinavir um 28 %.
Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Eine Dosiserhöhung von
Indinavir auf 1.000 mg alle 8 Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit Nevirapin erwogen werden.
Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Delavirdin
Die Verabreichung von dreimal täglich 400 mg Delavirdin, einem Inhibitor von CYP3A4, zusammen
mit einer Einzelgabe von 400 mg Indinavir, ergab AUC-Werte von Indinavir, die 14 % unter
denjenigen lagen, die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir beobachtet worden
waren. Die gemeinsame Anwendung von Delavirdin und einer 600-mg-Dosis Indinavir resultierte in
AUC-Werten von Indinavir, die ungefähr 40 % höher waren als die nach alleiniger Anwendung einer
Dosis von 800 mg Indinavir beobachteten. Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik
von Delavirdin. Eine Dosisreduktion von Indinavir auf 400-600 mg alle 8 Stunden sollte bei
gemeinsamer Gabe mit Delavirdin erwogen werden. Für diese Kombination liegen keine relevanten
Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Efavirenz
Wurde Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (200 mg einmal täglich)
verabreicht, wurden die AUC und Css, min von Indinavir um ungefähr 31 % beziehungsweise 40 %
verringert. Wenn Indinavir mit erhöhter Dosis (1.000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz
(600 mg einmal täglich) nicht infizierten Freiwilligen verabreicht wurde, wurden, im Vergleich zu der
alleinigen Gabe der Standarddosis Indinavir (800 mg alle 8 Stunden), die AUC und Css, min von
Indinavir durchschnittlich um 33 - 46 % beziehungsweise 39 – 57 % verringert. Ähnliche
Unterschiede bei der AUC und Css, min von Indinavir wurden bei HIV-infizierten Patienten, die
Indinavir (1.000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) bekamen, im Vergleich zur
alleinigen Gabe von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden), beobachtet. Obwohl die klinische Signifikanz
verringerter Indinavir Konzentrationen noch nicht nachgewiesen ist, sollte das Ausmaß der
beobachteten pharmakokinetischen Interaktion bei einer Kombinationstherapie mit Efavirenz und
Indinavir in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung von Efavirenz bei gleichzeitiger
Anwendung von Indinavir ist nicht erforderlich.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Lovastatin und Simvastatin, deren Metabolisierung in
hohem Maße von CYP3A4 abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Indinavir deutlich
erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMG-CoA-Reduktase24
Hemmern zu Myopathie, einschließlich Rhabomyolyse, führen können, wird die Kombination dieser
Arzneimittel mit Indinavir nicht empfohlen. Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem
Ausmaß von CYP3A4 abhängig. Klinische Daten über die Kombination von Indinavir mit HMGCoA-Reduktase-Hemmern, die nicht überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, stehen nicht
zur Verfügung. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A4 ab und
Wechselwirkungen mit PIs werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-ReduktaseHemmern angezeigt, werden Pravastatin und Fluvastatin empfohlen.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die gemeinsame Anwendung von Indinavir und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, führte dazu, dass der Plasmaspiegel von Indinavir erheblich,
nämlich auf 20 % im Vergleich zu der Plasmakonzentration bei Einnahme von Indinavir allein
verringert wird. Dieser Effekt beruht auf einer von Johanniskraut verursachten Induktion der
Arzneimittel metabolisierenden Enzyme und/oder der Transportproteine. Daher dürfen pflanzliche
Präparate, die Johanniskraut enthalten, nicht gleichzeitig mit CRIXIVAN angewendet werden. Sollte
ein Patient bereits Johanniskraut einnehmen, setzen Sie Johanniskraut ab, untersuchen Sie die
Viruslast und – falls möglich – die Plasmakonzentration von Indinavir. Die Plasmakonzentration von
Indinavir kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen, so dass die Dosierung von
CRIXIVAN angepasst werden muss. Die Induktionswirkung von Johanniskraut kann bis zu 2 Wochen
nach Absetzen der Behandlung mit Johanniskraut anhalten (siehe Abschnitt 4.3 ).
Pimozid
Pimozid darf nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt verden. Die Hemmung von CYP3A4 durch
Indinavir kann die Plasmakonzentration von Pimozid erhöhen und so möglicherweise zu einer
Verlängerung des QT-Intervalls und damit verbundenen ventrikulären Arrhythmien führen.
Rifampicin
Rifampicin darf nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt werden. Die Anwendung von Rifampicin bei
Patienten, die Indinavir erhalten, reduziert die Plasmaspiegel von Indinavir erheblich auf 1/10 der
Werte bei alleiniger Verabreichung von Indinavir. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von
CYP3A4 durch Rifampicin (siehe Abschnitt 4.3).
Ritonavir
Bei Probanden wurde durch die gleichzeitige Einnahme über zwei Wochen von je zweimal täglich
Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg, 200 mg oder 400 mg) zusammen mit der Nahrung die
AUC24h von Indinavir um 178 %, 266 % bzw. 220 % vergrößert (bezogen auf historische Daten zur
AUC24h von Indinavir bei Patienten, die CRIXIVAN° 800 mg alle 8 Stunden allein erhielten).
Außerdem führte die gleichzeitige Einnahme von Indinavir (400 mg) und Ritonavir (400 mg) je
zweimal täglich zu einer Vergrößerung der AUC24h von Indinavir um 68 %. In derselben Studie zeigte
sich bei gleichzeitiger, zweimal täglicher Einnahme von Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg
oder 200 mg) eine Vergrößerung der AUC24h von Ritonavir um 72 %, bzw. 96 % im Vergleich zur
Einnahme der gleichen Dosen von Ritonavir allein. Dagegen war die Wirkung der gleichzeitigen
Einnahme von Indinavir (800 mg oder 400 mg) und Ritonavir (400 mg) je zweimal täglich auf die
AUC24h von Ritonavir (Abnahme um jeweils 7 %) zu vernachlässigen. Zurzeit liegen noch keine
Daten zur Verträglichkeit oder Wirksamkeit für die Anwendung dieser Präparatekombination bei
Patienten vor. Bei einer gemeinsamen Einnahme von Ritonavir und Indinavir (zweimal täglich
800 mg) ist Vorsicht geboten, da das Risiko einer Nephrolithiasis dadurch erhöht sein kann. Eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist dringend angeraten. Es kann sinnvoll sein, die
Plasmakonzentration von Indinavir zu überwachen, wenn die Dosierung aufgrund von
Verträglichkeitsproblemen reduziert wird. Es liegen nicht ausreichend Daten vor, um definitiv einen
Zusammenhang zwischen den Indinavir-Plasmakonzentrationen und der Wirksamkeit sowie dem
Auftreten von Nephrolithiasis zu belegen (siehe Abschnitt 4.4.).
Saquinavir
Die gleichzeitige Einnahme von Indinavir und Saquinavir (600-mg-Hartkapseln oder 800-mgWeichkapseln oder 1.200-mg-Weichkapseln Einzeldosis) bei gesunden Probanden führte zu einer
Vergrößerung der AUC24h für Saquinavir um 500 %, 620 % bzw. 360 %. Für diese Kombination
25
liegen keine relevanten Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit vor. Das Studiendesign erlaubt
keine Auswertung der Wirkung von Saquinavir auf Indinavir, aber es wird vermutet, dass die AUC8h
von Indinavir bei gleichzeitiger Anwendung mit Saquinavir um fast das Zweifache ansteigt.
Didanosin
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer
Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, dass für eine optimale Resorption von Indinavir ein
normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - das zur Erhöhung
des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird. Indinavir und Didanosin sollten in
mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen eingenommen werden (siehe Fachinformation für
Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Anwendung von Didanosin drei Stunden nach
Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur Folge.
Sildenafil
Da Indinavir ein Inhibitor von CYP3A4 ist, führt die gleichzeitige Einnahme von CRIXIVAN und
Sildenafil wahrscheinlich durch die kompetitive Hemmung dieses Metabolismus zu einem Anstieg der
Plasmakonzentration von Sildenafil. In einer publizierten Studie mit HIV-infizierten Männern unter
Dauerbehandlung mit 800 mg Indinavir hatte die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 25 mg
Sildenafil keine signifikante Wirkung auf die AUC von Indinavir, sie führte jedoch zu einer
Vergrößerung der AUC von Sildenafil um 340 % im Vergleich zu historischen Kontrolldaten zur
Pharmakokinetik von Sildenafil, dosisnormiert auf 25 mg. Eine Anfangsdosis von 25 mg Sildenafil
sollte erwogen werden, wenn Indinavir und Sildenafil gemeinsam eingenommen werden (siehe die
Fachinformation des Herstellers von Sildenafil).
Sonstige
Der gleichzeitige Einsatz von anderen Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A4 sind (z. B.
Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die Plasmakonzentration von
Indinavir verringern.
Zu Informationen über Ernährung und die Wirkung der Nahrung auf die Resorption von Indinavir
siehe Abschnitt 4.2 und 5.2.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vor. Indinavir darf
während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche
Risiko für den Feten rechtfertigt. Angesichts der deutlich erniedrigten systemischen Exposition von
Indinavir ante partum, die in einer kleinen Studie mit HIV-infizierten schwangeren Patientinnen
beobachtet wurde und der begrenzten Datenlage dieser Patientenpopulation, wird die Einnahme von
Indinavir während der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2 ).
Bei 14 % der Patienten trat unter Behandlung mit Indinavir eine Hyperbilirubinämie auf;
hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die physiologische
Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, darf Indinavir bei Schwangeren kurz vor dem
Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Gabe von Indinavir an neugeborene Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet
wird. Eine Gabe von Indinavir an trächtige Rhesusaffen während des dritten Trimenon bewirkte keine
solche Verstärkung bei den Neugeborenen; jedoch war Indinavir nur begrenzt plazentagängig.
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre
Säuglinge unter keinen Umständen stillen. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim Menschen in die
Muttermilch übertritt. Frauen, die mit Indinavir behandelt werden, sollten angehalten werden,
abzustillen.
26
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen dafür, dass Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass
unter der Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet
wurde.
4.8
Nebenwirkungen
Klinische Erfahrungen
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Arzneimitteln (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa
2.000 Patienten, größtenteils erwachsenen, männlichen Kaukasier (15 % Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten mit
Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten (n = 309) während 24-wöchiger
Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den Prüfärzten als
möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher durch CRIXIVAN verursacht beurteilt. Viele dieser
Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten als typischerweise weit verbreitete oder häufig auftretende
krankheitsbedingte Veränderungen bekannt. Diese Nebenwirkungen waren: Übelkeit (35,3 %),
Kopfschmerzen (25,2 %), Diarrhö (24,6 %), Schwäche/Müdigkeit (24,3 %), Ausschlag (19,1 %),
veränderte Geschmackswahrnehmung (19,1 %), trockene Haut (16,2 %), Bauchschmerzen (14,6 %),
Erbrechen (11 %), Schwindel (10,7 %).Das Auftreten klinischer Nebenwirkungen – mit Ausnahme der
trockenen Haut, des Hautausschlags und der veränderten Geschmackswahrnehmung - in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, war ähnlich
häufig oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination behandelt
wurden. Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis zu 48 Wochen
behandelt wurden, war das allgemeine Sicherheitsprofil ähnlich. Nebenwirkungen einschließlich
Nephrolithiasis können zu einer Unterbrechung der Therapie führen.
Sehr häufig (> 10 %)
Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag, trockene Haut.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis bei Kindern ab
3 Jahren.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: Schwäche/Müdigkeit, veränderte
Geschmackswahrnehmungen, Bauchschmerzen.
Häufig (5 – 10 %)
Störungen des Nervensystems: Schlaflosigkeit, Hypästhesie, Parästhesie.
Gastrointestinale Beschwerden: Flatulenz, trockener Mund, Sodbrennen.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Pruritus.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Myalgie.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis bei Erwachsenen,
Dysurie.
27
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich
Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 10 % der Patienten (252/2.577) berichtet, die CRIXIVAN im
Rahmen klinischer Studien erhielten, im Vergleich zu 2,2 % in den Kontrollgruppen. Im Allgemeinen
standen diese Ereignisse nicht im Zusammenhang mit einer renalen Dysfunktion und konnten durch
Flüssigkeitszufuhr und zeitweilige Therapieunterbrechung (d. h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren war das Nebenwirkungsprofil dem von
Erwachsenen vergleichbar; allerdings trat Nephrolithiasis mit 29 % (20/70) bei pädiatrischen
Patienten, die mit CRIXIVAN in der empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden behandelt
wurden, häufiger auf.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥ 10% der Patienten unter CRIXIVAN
allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher
durch CRIXIVAN verursacht beurteilt wurden, waren:
Sehr häufig (> 10 %)
Störungen des Blut- und Lymphsystems : Anstieg von MCV (Erythrozytenvolumen), Abnahme der
neutrophilen Granulozyten.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Hämaturie; Proteinurie; Kristallurie;
Pyurie bei Kindern ab 3 Jahren.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie
(Gesamt-Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, bzw. 43 mikromol/l), vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins
berichtet und nur selten von einer Erhöhung von ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase
begleitet, wurde bei ungefähr 14 % der Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in
Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, beobachtet. Die meisten Patienten setzten die
Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration kehrte
nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück. Hyperbilirubinämie trat häufiger bei Dosen über
2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter 2,4 g/Tag. Anstieg von ALT und AST.
In klinischen Studien mit CRIXIVAN an pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren wurde asymptomatische
Pyurie unbekannter Ursache bei 10,9 % (6/55) der Patienten festgestellt, die CRIXIVAN in der
empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden erhielten. In einigen dieser Fälle war
gleichzeitig das Serumkreatinin leicht erhöht.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet; sie stammen
aus Spontanberichten, für die keine genauen Angaben zur Häufigkeit vorliegen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten;
Anämie einschliesslich akute hämolytische Anämie; Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4).
Störungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktionen.
Endokrine Störungen: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.4).
Störungen des Nervensystems: Orale Parästhesie.
Gastrointestinale Beschwerden: Hepatitis einschließlich Meldungen eines Leberversagens,
Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag einschließlich Erythema
multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom, allergische Vaskulitis, Alopezie, Hyperpigmentierung,
Urtikaria, eingewachsene Zehennägel und/oder Paronychie.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Myalgie,
Myositis, Rhabdomyolyse.
28
Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit
Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen; interstitielle Nephritis, gelegentlich zusammen mit
Ablagerungen von Indinavir-Kristallen. Bei einigen Patienten blieb die interstitielle Nephritis nach
Absetzen von Indinavir bestehen; Leukozyturie (siehe Abschnitt 4.4).
Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle: Die antiretrovirale
Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIVPatienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe,
vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und
dorsozervikaler Fettansammlung („Stiernacken").
Die antiretrovirale Kombinationstheraphie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie
Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie
(siehe Abschnitt 4.4.).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
Laborbefunde:
Die folgenden zusätzlichen Laborwertveränderungen wurden nach Markteinführung berichtet; sie
stammen aus Spontanberichten, für die keine genauen Angaben zur Häufigkeit vorliegen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Erhöhte Serumtriglyzeride, erhöhtes Serumcholesterin.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberfunktionsstörungen.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Erhöhung der
CPK.
4.9
Überdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten Symptome
betrafen den Gastrointestinaltrakt (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die Nieren (z. B.
Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden
kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Protease-Hemmer, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren
Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel an das
aktive Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung verhindert die
Spaltung des viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels
stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen
Infektionszyklen auslösen. Indinavir hatte keine signifikante Hemmwirkung auf die eukaryotischen
Proteasen humanes Renin, humanes Cathepsin D, humane Elastase und humaner Faktor Xa.
Mikrobiologie
Indinavir bewirkte in Konzentrationen zwischen 50 und 100 nMol eine 95 %ige Hemmung (IC95) der
Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle) in humanen TLymphozytenkulturen und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1-Varianten
LAI, MN, und RF, bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF 162 infiziert waren. In
29
Konzentrationen zwischen 25 und 100 nMol bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95 %ige
Hemmung der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus
dem peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u. a. auch gegenüber
Zidovudin und Non-Nukleosid-RT-Hemmern (NNRTIs) resistenten Isolaten) infiziert worden waren.
Eine synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit
der LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder
mit NNRTIs inkubiert wurden.
Arzneimittelresistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die CD4-Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der Virus-RNA-Suppression ging
typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden empfindlichen Virus durch resistente
Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im
Virusgenom, die zur Expression von Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Mindestens elf Aminosäurepositionen der Protease wurden mit einer Resistenz gegen Indinavir in
Zusammenhang gebracht: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 und L90. Die Grundlage
für deren Anteil bei der Ausprägung einer Resistenz ist jedoch komplex. Keine dieser Substitutionen
war notwendig oder ausreichend für eine Resistenz. Beispielsweise konnte keine einzelne Substitution
und kein Paar von Substitutionen eine messbare (≥ vierfache) Resistenz gegen Indinavir bewirken und
der Grad der Resistenz war abhängig von der Art, in der mehrere Substitutionen kombiniert wurden.
Im Allgemeinen resultierten jedoch aus der Co-Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen
an den 11 identifizierten Positionen höhere Resistenzgrade. Bei den Patienten, die unter einer
Monotherapie mit Indinavir 800 mg alle 8h einen Wiederanstieg der Viruslast aufwiesen, wurden
Substitutionen an nur drei dieser Stellen bei der Mehrheit der Patienten beobachtet: V82 (zu A oder F),
M46 (zu I oder L) und L10 (zu I oder R). Andere Substitutionen wurden weniger häufig beobachtet.
Die beobachteten Aminosäuresubstitutionen schienen sich sequenziell und in nicht vorhersagbarer
Reihenfolge anzusammeln, wahrscheinlich als Resultat der anhaltenden viralen Replikation.
Zu betonen ist, dass ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die
Dosierung von Indinavir bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis von 2,4 g/Tag liegt.
Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter Viren zu
verhindern, muss die Behandlung mit Indinavir mit der empfohlenen Dosierung eingeleitet
werden.
Die kombinierte Anwendung von Indinavir mit Nukleosidanaloga (mit denen der Patient bisher noch
nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und die Nukleosidanaloga
entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga
(Dreifachtherapie mit Zidovudin und Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine
Aminosäuresubstitution aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in
Therapiewoche 24) und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24)
einherging.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich
unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von
HIV-PIs, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz fand sich zwischen
Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede zwischen den
Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in der Protease, die mit einer Resistenz gegen Ritonavir und
Saquinavir in Verbindung gebracht werden, spielen auch bei der Resistenz gegen Indinavir eine Rolle.
30
Pharmakodynamische Wirkungen
Erwachsene:
Es ist belegt, dass die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Substanzen (d. h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4Zellzahlen < 500 Zellen/mm³ die Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
Es wurde gezeigt, dass Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga
(Zidovudin/Stavudin und Lamivudin) die klinische Progression im Vergleich zu Nukleosidanaloga
verzögert und einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In mit Zidovudin vorbehandelten Patienten reduzierte die Kombination von Indinavir, Zidovudin und
Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben wurde, die
Wahrscheinlichkeit einer als AIDS zu definierenden Erkrankung oder eines Todes [AIDS defining
illness or death (ADID)] nach 48 Wochen von 13 % auf 7 %. In ähnlicher Weise reduzierte Indinavir
mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu Zidovudin allein nach
48 Wochen die Wahrscheinlichkeit von ADID von 15 % (Zidovudin allein) auf ungefähr
6 % (Indinavir allein oder in Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit Indinavir
in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der Anteil der Patienten, die
Virus-RNA im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500 Kopien/ml) enthielten, von Studie zu
Studie: nach Woche 24 von 40 % bis zu mehr als 80 %. Dieses Verhältnis scheint während einer
längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben. Ebenso scheint, im Vergleich zu Indinavir allein, der
Effekt auf die CD4-Zellzahl bei Patienten, die mit Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga
behandelt werden, ausgeprägter zu sein. Im Rahmen von Studien blieb dieser Effekt auch über eine
längere Nachbeobachtungszeit erhalten.
Pädiatrische Patienten:
Das Design von zwei laufenden klinischen Studien an 41 pädiatrischen Patienten (4-15 Jahre) dient
zur Bestimmung der Sicherheit, der antiretroviralen Aktivität und der Pharmakokinetik von Indinavir
in Kombination mit Stavudin und Lamivudin. In einer Studie betrug der Anteil von Patienten mit einer
Virus-RNA im Plasma unter 400 Kopien/ml 60 % in Woche 24; die CD4-Zellzahlen stiegen um
durchschnittlich 242 Zellen/mm3 an; der durchschnittliche Anstieg des Prozentanteils an CD4Zellzahlen betrug 4,2 %. In Woche 60 betrug der Anteil von Patienten mit einer Virus-RNA im
Plasma unter 400 Kopien/ml 59%. In einer weiteren Studie betrug in Woche 16 der Anteil an
Patienten mit einer Virus-RNA im Plasma unter 400 Kopien/ml 59 %; der durchschnittliche Anstieg
der CD4-Zellzahlen lag bei 73 Zellen/mm3, der durchschnittliche Prozentanteil der CD4-Zellen stieg
um 1,2 %. In Woche 24 betrug der Anteil von Patienten mit einer Virus-RNA im Plasma unter
400 Kopien/ml 60 %.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration stellt sich
nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von 200-800 mg findet
sich ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der Plasmakonzentration. Zwischen den
Plasmaspiegeln bei 800-mg- und 1000-mg-Dosierungen ist die Abweichung von der
Dosisproportionalität weniger ausgeprägt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 1,8 h ± 0,4 h führt
eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration. Die Bioverfügbarkeit
einer Einzelgabe von 800 mg Indinavir betrug ungefähr 65 % (90 % CI,
58- 72 %).
Daten einer “steady state”-Studie mit gesunden Probanden deuten auf eine tagesrhythmische
Schwankung in der Pharmakokinetik von Indinavir hin. Nach Dosierungen von 800 mg alle 8 Stunden
betrugen die Plasmahöchstkonzentrationen (Cmax) nach Einnahme am Vormittag, am Nachmittag und
am Abend jeweils 15.550 nM, 8.720 nM und 8.880 nM; dies entsprach Plasmakonzentrationen 8
31
Stunden nach Einnahme von jeweils 220 nM, 210 nM und 370 nM. Die Bedeutung dieser Ergebnisse
für Indinavir in Kombination mit Ritonavir (Boosterdosis) ist unbekannt.
Erwachsene HIV-positive Patienten erreichten in einer Studie nach Dosierungen von 800 mg alle
8 Stunden im „steady-state“ geometrische Mittel von: AUC0-8h von 27.813 nM⋅*h (90%
Konfidenzintervall = 22.185, 34.869), Plasmahöchstkonzentrationen von 11.144 nM (90%
Konfidenzintervall 9.192, 13.512) und Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM
(90% Konfidenzintervall 163, 274).
Gesunde Probanden erreichten in einer Studie nach Dosierungen von 800 mg/100 mg
Indinavir/Ritonavir alle 12 Stunden mit einer fettarmen Mahlzeit im “steady state” das geometrische
Mittel von: AUC0-12h von 116.067 nM -*h (90% Konfidenzintervall = 101.680, 132.490),
Plasmahöchstkonzentrationen von 19.001 nM (90% Konfidenzintervall = 17.538, 20.588), und
Plasmakonzentrationen 12 Stunden nach Einnahme von 2.274 nM (90% Konfidenzintervall = 1.701,
3.042). Bei Verabreichung des Therapieschemas zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde kein
signifikanter Unterschied in der Exposition beobachtet.
Ein Therapieschema mit Indinavir 500 mg/m2 alle 8 Stunden ergab bei HIV-infizierten pädiatrischen
Patienten eine AUC0-8h von 27.412 nM*h; Plasmahöchstkonzentrationen von 12.182 nM und eine
Plasmakonzentration von 122 nMol 8 Stunden nach Einnahme. Die AUC und die
Plasmahöchstkonzentrationen waren im Allgemeinen denen ähnlich, die bereits bei HIV-infizierten
Erwachsenen beobachtet wurden, die die empfohlene Dosis von 800 mg alle 8 Stunden erhielten; es ist
jedoch zu beachten, dass die Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme etwas geringer waren.
Es wurde nachgewiesen, dass die systemische Indinavir Exposition während der Schwangerschaft
deutlich erniedrigt ist (PACTG 358: CRIXIVAN, 800 mg alle 8 Stunden + Zidovudin, 200 mg alle 8
Stunden, sowie Lamivudin, 150 mg zweimal pro Tag).
In der 30.-32. Gestationswoche betrug die mittlere Indinavir Plasma AUC0-8h bei elf schwangeren
Frauen 9231 nM*hr, die gegenüber einem 6 Wochen post partum gemessenenVergleichswert um 74%
(95% CI: 50%, 86 %) erniedrigt war. Sechs dieser elf Patientinnen (55 %) hatten 8 Stunden nach
Einnahme eine mittlere Indinavir Plasmakonzentration (Cmin) unterhalb der Nachweisgrenze einer
sicheren Quantitätsbestimmungsmethode. Sechs Wochen post partum war die Pharmakokinetik von
Indinavir bei diesen elf Patientinnen im Allgemeinen wieder vergleichbar mit der bei nichtschwangeren Patientinnen, die in einer anderen Studie beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.6).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief
die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80 % und die Cmax um ca. 86 %
verkleinert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z. B. trockenem Toast (ohne Butter) mit
Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder entrahmter Milch und
Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker), war die
Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Wenn Indinavir als mit Apfelmus vermengtes Indinavirsulfatsalz (aus geöffneten Hartkapseln)
eingenommen wurde, war die Pharmakokinetik im Allgemeinen mit der Pharmakokinetik von
Indinavir vergleichbar, wenn es in Form von Hartkapseln nüchtern eingenommen wurde. Für HIVinfizierte pädiatrische Patienten ergaben sich folgende pharmakokinetische Parameter für mit
Apfelmus vermengtem Indinavir: AUC0-8h von 26980 nM*h; eine Plasmahöchstkonzentration von
13.711 nM und eine Plasmakonzentration von 146 nM 8 Stunden nach Einnahme.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39 % ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch
Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am Indan-ring,
3´-Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und N-Depyridomethylierung
32
mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass
Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine wichtige Rolle bei der oxidativen
Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben von Probanden,
die Indinavir erhalten hatten, ergab, dass die Metaboliten von Indinavir nur wenig Aktivität
hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
Elimination
Im Dosisbereich von 200–1.000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden und
HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance (116 ml/min) von
Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20 % des
verabreichten Indinavirs werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der
unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4 % nach einer 700-mgDosis und 12,0 % nach einer 1.000-mg-Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden
ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir scheint nicht durch die ethnische Zugehörigkeit des Patienten
beeinflusst zu werden.
Die pharmakokinetischen Parameter von Indinavir bei HIV-seropositiven Frauen wiesen keine
klinisch signifikanten Unterschiede zu denen von HIV-seropositiven Männern auf.
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose war die
Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um
60 % größer als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 Stunden
an.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die Kristallurie ging
nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des
Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter ThyroxinClearance wurde bei Ratten unter Dosen von ≥ 160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes
Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von > 40 mg/kg/Tag erhalten
hatten; bei den Tieren, die mit ≥ 320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine
Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war mindestens
5.000 mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigten, dass die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt war. Die Verteilung in das
und aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch säugender Ratten
war sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten signifikant, bei Kaninchen jedoch
begrenzt.
Mutagenität
Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch genotoxisch.
Kanzerogenität
Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis festgestellt. Diese entsprach
einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher ist als die klinische Exposition. Bei
Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenadenomen gesehen,
wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem Anstieg der Ausschüttung des Thyreoidea stimulierenden
Hormons infolge eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die Bedeutung dieser Befunde für den
Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
Entwicklungstoxizität
33
Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten, Kaninchen und Hunden (mit Dosen, die zu einer
vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition als beim Menschen führten) ergaben
keinen Hinweis auf Teratogenität. Bei Ratten wurden keine äußeren oder viszeralen Veränderungen
festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen bzw. zervikaler Rippen. Bei
Kaninchen oder Hunden fanden sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen Veränderungen. Bei
Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der Embryonen/Feten oder das
Gewicht der Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate von Resorptionen gesehen,
jedoch waren alle Feten mit Indinavir behandelter Tiere lebensfähig und die Inzidenz lebender Feten
bei mit Indinavir behandelten Tieren war mit der in der Kontrollgruppe vergleichbar.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselinhalt:
- Lactose (wasserfrei)
- Magnesiumstearat
Kapselhülle:
- Gelatine
- Titandioxid
- Siliciumdioxid
- Natriumdodecylsulfat
- Drucktinte: Titandioxid (E 171) und Indigocarmin (E 132).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Im Originalbehältnis aufbewahren. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CRIXIVAN 200 mg Hartkapseln: Flaschen (aus HDPE mit einem Polypropylenverschluss und
Folienversiegelung) mit 180, 270 oder 360 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung
In der Flasche sind Behälter mit Trockenmittel, die nicht herausgenommen werden dürfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
34
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/96/024/001
EU/1/96/024/002
EU/1/96/024/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
21. November 2001
10.
STAND DER INFORMATION
35
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 333 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 416,3 mg Indinavirsulfat, entsprechend 333 mg Indinavir.
Hilfsstoffe siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in rot mit CRIXIVAN 333 mg beschriftet.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1infizierter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder ab 4 Jahren angezeigt. Bei Jugendlichen und
Kindern ist der Nutzen der Therapie mit Indinavir gegen das erhöhte Risiko einer Nephrolithiasis
besonders sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
CRIXIVAN soll von Ärzten verordnet werden, die auf die Behandlung von HIV-Infektionen
spezialisiert sind. Indinavir sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen auf Basis
der aktuellen Daten zur Pharmakodynamik verabreicht werden. Bei Anwendung von Indinavir in
Monotherapie können schnell resistente Virusstämme entstehen (siehe Abschnitt 5.1).
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden.
Kinder und Jugendliche im Alter von 4-17 Jahren
Die für Patienten von 4-17 Jahren empfohlene Dosierung von CRIXIVAN beträgt 500 mg/m2
(Dosisanpassung gemäß der auf der Basis von Größe und Gewicht errechneten Körperoberfläche
[KO]) per os alle 8 Stunden (siehe nachfolgende Tabelle). Diese Dosis sollte die für Erwachsene
empfohlene Dosierung von 800 mg alle 8 Stunden nicht überschreiten. CRIXIVAN Hartkapseln
dürfen nur an Kinder verabreicht werden, die Hartkapseln schlucken können. Es wurden keine Studien
mit CRIXIVAN an Kindern unter 4 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).
36
Pädiatrische Dosis (500 mg/m2) zur Gabe alle 8 Stunden
Körperoberfläche (m2)
CRIXIVAN-Dosis
Alle 8 Stunden (mg)
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
300
400
500
600
800
Allgemeine Empfehlungen zur Anwendung
Die Hartkapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muss, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne gleichzeitige
Nahrungszufuhr, d. h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, mit Wasser
eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit
eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollten Erwachsene mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen. Es wird weiterhin empfohlen, dass Kinder
unter 20 kg Körpergewicht mindestens 75 ml/kg/Tag, Kinder mit einem Körpergewicht von 20-40 kg
mindestens 50 ml/kg/Tag Flüssigkeit zu sich nehmen.
Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muss eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie während der akuten
Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d. h. für 1-3 Tage) unterbrochen oder gänzlich abgesetzt
werden (siehe Abschnitt 4.4).
Spezielle Hinweise für die Dosierung bei Erwachsenen
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten Plasmakonzentration
von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir, eine Dosisreduzierung von
Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben zu Rifabutin) und eine
Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1.000-1.200 mg alle 8 Stunden empfohlen. Für Dosierungen von
1.000 mg sind die 333-mg-Hartkapseln zu verwenden, für alle anderen Dosierungen sind die 100-mg,
200-mg- oder 400-mg-Hartkapseln zu verwenden. Dieses Dosierungsschema wurde nicht in klinischen
Studien geprüft und könnte zu einem klinisch signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von
Rifabutin führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol sollte eine Dosisreduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle
8 Stunden in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5 ).
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte
die Dosis von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden. Diese Empfehlung beruht auf
einer begrenzten pharmakokinetischen Datenlage (siehe Abschnitt 5.2). Zu Patienten mit schweren
Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen gegeben
werden können (siehe Abschnitt 4.4).
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht;
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20 % unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden
(siehe Abschnitt 4.4).
37
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.
Indinavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine geringe therapeutische
Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind. CRIXIVAN darf nicht zusammen mit Terfenadin,
Cisaprid, Astemizol, Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Pimozid oder Ergotaminderivaten
verabreicht werden. Die Hemmung von CYP3A4 durch CRIXIVAN könnte erhöhte
Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel bewirken und möglicherweise ernsthafte oder
lebensbedrohende Reaktionen hervorrufen.
Indinavir darf nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu einer
Reduktion der Plasmakonzentration von Indinavir um 90 % führt.
Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht zusammen
mit CRIXIVAN angewendet werden, da die gemeinsame Einnahme die Plasmakonzentration von
Indinavir erheblich verringert. Dies kann zu einer Verringerung der klinischen Wirkung von
CRIXIVAN führen (siehe Abschnitt 4.5 ).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nephrolithiasis und tubulointerstitielle Nephritis
Bei Einnahme von Indinavir ist Nephrolithiasis bei Erwachsenen und Kindern aufgetreten.
Nephrolithiasis trat bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen auf. In einigen Fällen war die
Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen verbunden. In der Mehrzahl der
Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten Anzeichen und
Symptome einer Nephrolithiasis auf, einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie
(einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige Therapieunterbrechung (d. h. 1-3 Tage)
während der akuten Episode der Nephrolithiasis oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen
werden. Kinder, die über Flankenschmerzen klagen, sind auf eine mögliche Nephrolithiasis zu
untersuchen. Zu der Untersuchung können eine Urinanalyse, Serum-Harnstoff und -Kreatinin sowie
Ultraschall an Blase und Nieren gehören. Die Langzeitfolgen einer Nephrolithiasis bei Kindern sind
nicht bekannt. Bei allen Patienten unter Behandlung mit Indinavir muss eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden (siehe Abschnitt 4.2und 4.8 ).
Bei Patienten mit asymptomatischer ausgeprägter Leukozyturie (> 100 Zellen/Gesichtsfeld) wurden
Fälle von interstitieller Nephritis mit medullärer Kalzifizierung und kortikaler Atrophie beobachtet.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko, wie Kinder, sollten Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
Falls eine dauerhafte schwere Leukozyturie gefunden wird, ist eine weitere Abklärung angeraten.
Arzneimittelwechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sollte Indinavir
nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Die gemeinsame Anwendung kann zu verringerten
Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes Risiko dafür, dass die
Behandlung unzureichend ist und dass sich leichter eine Resistenz entwickelt (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Kombination von Indinavir mit Ritonavir könnten die potentiellen Arzneimittelwechselwirkungen
zunehmen. Der Abschnitt Arzneimittelwechselwirkungen der Fachinformation Ritonavir sollte
ebenfalls zur Information über potentielle Arzneimittelwechselwirkungen herangezogen werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Indinavir mit Lovastatin oder Simvastatin wird wegen eines erhöhten
Myopathierisikos (einschliesslich Rhabdomyolyse) nicht empfohlen. Indinavir darf auch nur mit
Vorsicht zusammen mit Atorvastatin eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5 ).
Es ist davon auszugehen, dass die gemeinsame Einnahme von CRIXIVAN und Sildenafil die PlasmaKonzentration von Sildenafil erhöht und damit zu einem Anstieg der unerwünschten
38
Arzneimittelwirkungen von Sildenafil, einschließlich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen
kann (siehe Abschnitt 4.5).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwer wiegend und
rasch fortschreitend. Sobald die Diagnose feststeht, sollten entsprechende Maßnahmen zur
Behandlung der hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von Indinavir
erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei Patienten unter Behandlung mit einem Protease-Hemmer
(PI). In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie schwer wiegend und in einigen Fällen auch mit
einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser Patienten hatten Erkrankungen, von denen einige mit
Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer
Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Fettumverteilung
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIVPatienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt.
Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der
viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen
Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie
wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren,
wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen
Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von
Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der
Blutglukose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation
behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Lebererkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Indinavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter
Lebererkrankung nicht untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer
antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und
möglicherweise letale Nebenwirkungen in der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen
Hepatitis B und C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronischer aktiver Hepatitis
zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Abweichungen der
Leberfunktion und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten
muß bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung eine Unterbrechung oder ein
Abbruch der Therapie erwogen werden.
Bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen wurde unter Indinavirbehandlung ein häufigeres
Auftreten einer Nephrolithiasis beobachtet.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder
Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der
ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMVRetinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis -cariniiPneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung
einzuleiten.
Patienten mit Begleiterkrankungen
39
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit PIs behandelt wurden.
Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die
Behandlung mit PIs fortgesetzt beziehungsweise wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden
war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt.
Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam
gemacht werden.
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muss wegen
der verminderten Verstoffwechselung die Dosis von Indinavir reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 ).
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht
vorliegen, ist Vorsicht geboten, da erhöhte Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20 % unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden
(siehe Abschnitt 4.2).
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält 373,5 mg Lactose pro 1000 mg Dosis (maximale Einzeldosis).
Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um Symptome einer Lactose-Intoleranz
(Milchunverträglichkeit) hervorzurufen.
Eine 333 mg Hartkapsel enthält 124,5 mg Lactose.
Dieses Arzneimittel darf nicht von Patienten, die an der seltenen ererbten GalaktoseUnverträglichkeit, einem Lapp-Laktase-Mangel oder an einer Glukose-GalaktoseMalabsorption leiden, eingenommen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden mit Erwachsenen durchgeführt. Die Bedeutung der
Ergebnisse dieser Studien für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt.
Indinavir wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können andere
Stoffe, die über den selben Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die
Pharmakokinetik von Indinavir beeinflussen. Ebenso könnte auch Indinavir die Pharmakokinetik
anderer Stoffe beeinflussen, die über diesen Weg metabolisiert werden.
Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin,
Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid,
Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, Theophyllin, Methadon sowie einem oralen Kontrazeptivum
(Norethisteron/Ethinylestradiol 1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen Arzneimitteln keine
klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich
mit den folgenden Arzneimitteln:
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Warfarin wurden nicht speziell untersucht. Eine
gleichzeitige Behandlung mit beiden Stoffen könnte zu erhöhten Spiegeln von Warfarin führen.
Kalziumantagonisten
Kalziumantagonisten werden über CYP3A4 metabolisiert, das von Indinavir gehemmt wird.
Gleichzeitige Anwendung mit CRIXIVAN könnte erhöhte Plasmakonzentrationen von
Kalziumantagonisten bewirken, was deren therapeutische und unerwünschte Wirkungen verstärken
oder deren Dauer verlängern könnte.
Rifabutin
40
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden und Rifabutin entweder 300 mg einmal
täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Ergebnisse dieser
Studien zeigen eine Verkleinerung der AUC von Indinavir (34 %, bzw. 33 %, jeweils im Vergleich zu
Indinavir 800 mg alle 8 Stunden allein) und eine Vergrößerung der AUC von Rifabutin (173 %, bzw.
55 %, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich allein). Der Anstieg der RifabutinPlasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch Indinavir bedingte Hemmung der durch
CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Rifabutin muss die Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert
werden (siehe Abschnitt 4.2).
Ketoconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Ketoconazol könnte etwas erhöhte Indinavirspiegel
verursachen. Da nicht zu erwarten ist, dass dies das Sicherheitsprofil von Indinavir erheblich
beeinträchtigt, wird keine generelle Dosisreduktion empfohlen.
Itraconazol
Die Gabe von Indinavir 600 mg alle 8 Stunden zusammen mit Itraconazol 200 mg zweimal täglich,
einem Inhibitor von CYP3A4, resultierte in einer AUC von Indinavir ähnlich der, die bei alleiniger
Verabreichung von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Nevirapin
Die Gabe von Nevirapin 200 mg zweimal täglich, einem Induktor von CYP3A4, zusammen mit
Indinavir 800 mg alle 8 Stunden führte zu einer mittleren Abnahme der AUC von Indinavir um 28 %.
Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Eine Dosiserhöhung von
Indinavir auf 1.000 mg alle 8 Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit Nevirapin erwogen werden.
Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Delavirdin
Die Verabreichung von dreimal täglich 400 mg Delavirdin, einem Inhibitor von CYP3A4, zusammen
mit einer Einzelgabe von 400 mg Indinavir, ergab AUC-Werte von Indinavir, die 14 % unter
denjenigen lagen, die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir beobachtet worden
waren. Die gemeinsame Anwendung von Delavirdin und einer 600-mg-Dosis Indinavir resultierte in
AUC-Werten von Indinavir, die ungefähr 40 % höher waren als die nach alleiniger Anwendung einer
Dosis von 800 mg Indinavir beobachteten. Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik
von Delavirdin. Eine Dosisreduktion von Indinavir auf 400-600 mg alle 8 Stunden sollte bei
gemeinsamer Gabe mit Delavirdin erwogen werden. Für diese Kombination liegen keine relevanten
Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Efavirenz
Wurde Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (200 mg einmal täglich)
verabreicht, wurden die AUC und Css, min von Indinavir um ungefähr 31 % beziehungsweise 40 %
verringert. Wenn Indinavir mit erhöhter Dosis (1.000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz
(600 mg einmal täglich) nicht infizierten Freiwilligen verabreicht wurde, wurden, im Vergleich zu der
alleinigen Gabe der Standarddosis Indinavir (800 mg alle 8 Stunden), die AUC und Css, min von
Indinavir durchschnittlich um 33 - 46 % beziehungsweise 39 – 57 % verringert. Ähnliche
Unterschiede bei der AUC und Css, min von Indinavir wurden bei HIV-infizierten Patienten, die
Indinavir (1.000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) bekamen, im Vergleich zur
alleinigen Gabe von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden), beobachtet. Obwohl die klinische Signifikanz
verringerter Indinavir Konzentrationen noch nicht nachgewiesen ist, sollte das Ausmaß der
beobachteten pharmakokinetischen Interaktion bei einer Kombinationstherapie mit Efavirenz und
Indinavir in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung von Efavirenz bei gleichzeitiger
Anwendung von Indinavir ist nicht erforderlich.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Lovastatin und Simvastatin, deren Metabolisierung in
hohem Maße von CYP3A4 abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Indinavir deutlich
erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMG-CoA-Reduktase41
Hemmern zu Myopathie, einschließlich Rhabomyolyse, führen können, wird die Kombination dieser
Arzneimittel mit Indinavir nicht empfohlen. Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem
Ausmaß von CYP3A4 abhängig. Klinische Daten über die Kombination von Indinavir mit HMGCoA-Reduktase-Hemmern, die nicht überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, stehen nicht
zur Verfügung. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A4 ab und
Wechselwirkungen mit PIs werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-ReduktaseHemmern angezeigt, werden Pravastatin und Fluvastatin empfohlen.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die gemeinsame Anwendung von Indinavir und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, führte dazu, dass der Plasmaspiegel von Indinavir erheblich,
nämlich auf 20 % im Vergleich zu der Plasmakonzentration bei Einnahme von Indinavir allein
verringert wird. Dieser Effekt beruht auf einer von Johanniskraut verursachten Induktion der
Arzneimittel metabolisierenden Enzyme und/oder der Transportproteine. Daher dürfen pflanzliche
Präparate, die Johanniskraut enthalten, nicht gleichzeitig mit CRIXIVAN angewendet werden. Sollte
ein Patient bereits Johanniskraut einnehmen, setzen Sie Johanniskraut ab, untersuchen Sie die
Viruslast und – falls möglich – die Plasmakonzentration von Indinavir. Die Plasmakonzentration von
Indinavir kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen, so dass die Dosierung von
CRIXIVAN angepasst werden muss. Die Induktionswirkung von Johanniskraut kann bis zu 2 Wochen
nach Absetzen der Behandlung mit Johanniskraut anhalten (siehe Abschnitt 4.3).
Pimozid
Pimozid darf nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt verden. Die Hemmung von CYP3A4 durch
Indinavir kann die Plasmakonzentration von Pimozid erhöhen und so möglicherweise zu einer
Verlängerung des QT-Intervalls und damit verbundenen ventrikulären Arrhythmien führen.
Rifampicin
Rifampicin darf nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt werden. Die Anwendung von Rifampicin bei
Patienten, die Indinavir erhalten, reduziert die Plasmaspiegel von Indinavir erheblich auf 1/10 der
Werte bei alleiniger Verabreichung von Indinavir. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von
CYP3A4 durch Rifampicin (siehe Abschnitt 4.3 ).
Ritonavir
Bei Probanden wurde durch die gleichzeitige Einnahme über zwei Wochen von je zweimal täglich
Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg, 200 mg oder 400 mg) zusammen mit der Nahrung die
AUC24h von Indinavir um 178 %, 266 % bzw. 220 % vergrößert (bezogen auf historische Daten zur
AUC24h von Indinavir bei Patienten, die CRIXIVAN° 800 mg alle 8 Stunden allein erhielten).
Außerdem führte die gleichzeitige Einnahme von Indinavir (400 mg) und Ritonavir (400 mg) je
zweimal täglich zu einer Vergrößerung der AUC24h von Indinavir um 68 %. In derselben Studie zeigte
sich bei gleichzeitiger, zweimal täglicher Einnahme von Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg
oder 200 mg) eine Vergrößerung der AUC24h von Ritonavir um 72 %, bzw. 96 % im Vergleich zur
Einnahme der gleichen Dosen von Ritonavir allein. Dagegen war die Wirkung der gleichzeitigen
Einnahme von Indinavir (800 mg oder 400 mg) und Ritonavir (400 mg) je zweimal täglich auf die
AUC24h von Ritonavir (Abnahme um jeweils 7 %) zu vernachlässigen. Zurzeit liegen noch keine
Daten zur Verträglichkeit oder Wirksamkeit für die Anwendung dieser Präparatekombination bei
Patienten vor. Bei einer gemeinsamen Einnahme von Ritonavir und Indinavir (zweimal täglich
800 mg) ist Vorsicht geboten, da das Risiko einer Nephrolithiasis dadurch erhöht sein kann. Eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist dringend angeraten. Es kann sinnvoll sein, die
Plasmakonzentration von Indinavir zu überwachen, wenn die Dosierung aufgrund von
Verträglichkeitsproblemen reduziert wird. Es liegen nicht ausreichend Daten vor, um definitiv einen
Zusammenhang zwischen den Indinavir-Plasmakonzentrationen und der Wirksamkeit sowie dem
Auftreten von Nephrolithiasis zu belegen (siehe Abschnitt 4.4).
Saquinavir
Die gleichzeitige Einnahme von Indinavir und Saquinavir (600-mg-Hartkapseln oder 800-mgWeichkapseln oder 1.200-mg-Weichkapseln Einzeldosis) bei gesunden Probanden führte zu einer
Vergrößerung der AUC24h für Saquinavir um 500 %, 620 % bzw. 360 %. Für diese Kombination
42
liegen keine relevanten Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit vor. Das Studiendesign erlaubt
keine Auswertung der Wirkung von Saquinavir auf Indinavir, aber es wird vermutet, dass die AUC8h
von Indinavir bei gleichzeitiger Anwendung mit Saquinavir um fast das Zweifache ansteigt.
Didanosin
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer
Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, dass für eine optimale Resorption von Indinavir ein
normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - das zur Erhöhung
des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird. Indinavir und Didanosin sollten in
mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen eingenommen werden (siehe Fachinformation für
Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Anwendung von Didanosin drei Stunden nach
Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur Folge.
Sildenafil
Da Indinavir ein Inhibitor von CYP3A4 ist, führt die gleichzeitige Einnahme von CRIXIVAN und
Sildenafil wahrscheinlich durch die kompetitive Hemmung dieses Metabolismus zu einem Anstieg der
Plasmakonzentration von Sildenafil. In einer publizierten Studie mit HIV-infizierten Männern unter
Dauerbehandlung mit 800 mg Indinavir hatte die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 25 mg
Sildenafil keine signifikante Wirkung auf die AUC von Indinavir, sie führte jedoch zu einer
Vergrößerung der AUC von Sildenafil um 340 % im Vergleich zu historischen Kontrolldaten zur
Pharmakokinetik von Sildenafil, dosisnormiert auf 25 mg. Eine Anfangsdosis von 25 mg Sildenafil
sollte erwogen werden, wenn Indinavir und Sildenafil gemeinsam eingenommen werden (siehe die
Fachinformation des Herstellers von Sildenafil).
Sonstige
Der gleichzeitige Einsatz von anderen Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A4 sind (z. B.
Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die Plasmakonzentration von
Indinavir verringern.
Zu Informationen über Ernährung und die Wirkung der Nahrung auf die Resorption von Indinavir
siehe Abschnitt 4.2 und 5.2..
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vor. Indinavir darf
während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche
Risiko für den Feten rechtfertigt. Angesichts der deutlich erniedrigten systemischen Exposition von
Indinavir ante partum, die in einer kleinen Studie mit HIV-infizierten schwangeren Patientinnen
beobachtet wurde und der begrenzten Datenlage dieser Patientenpopulation, wird die Einnahme von
Indinavir während der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Bei 14 % der Patienten trat unter Behandlung mit Indinavir eine Hyperbilirubinämie auf;
hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die physiologische
Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, darf Indinavir bei Schwangeren kurz vor dem
Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Gabe von Indinavir an neugeborene Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet
wird. Eine Gabe von Indinavir an trächtige Rhesusaffen während des dritten Trimenon bewirkte keine
solche Verstärkung bei den Neugeborenen; jedoch war Indinavir nur begrenzt plazentagängig.
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre
Säuglinge unter keinen Umständen stillen. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim Menschen in die
Muttermilch übertritt. Frauen, die mit Indinavir behandelt werden, sollten angehalten werden,
abzustillen.
43
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen dafür, dass Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass
unter der Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet
wurde.
4.8
Nebenwirkungen
Klinische Erfahrungen
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Arzneimitteln (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa
2.000 Patienten, größtenteils erwachsenen, männlichen Kaukasier (15 % Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten mit
Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten (n = 309) während 24-wöchiger
Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den Prüfärzten als
möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher durch CRIXIVAN verursacht beurteilt. Viele dieser
Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten als typischerweise weit verbreitete oder häufig auftretende
krankheitsbedingte Veränderungen bekannt. Diese Nebenwirkungen waren: Übelkeit (35,3 %),
Kopfschmerzen (25,2 %), Diarrhö (24,6 %), Schwäche/Müdigkeit (24,3 %), Ausschlag (19,1 %),
veränderte Geschmackswahrnehmung (19,1 %), trockene Haut (16,2 %), Bauchschmerzen (14,6 %),
Erbrechen (11 %), Schwindel (10,7 %).Das Auftreten klinischer Nebenwirkungen – mit Ausnahme der
trockenen Haut, des Hautausschlags und der veränderten Geschmackswahrnehmung - in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, war ähnlich
häufig oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination behandelt
wurden. Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis zu 48 Wochen
behandelt wurden, war das allgemeine Sicherheitsprofil ähnlich. Nebenwirkungen einschließlich
Nephrolithiasis können zu einer Unterbrechung der Therapie führen.
Sehr häufig (> 10 %)
Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag, trockene Haut.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis bei Kindern ab
3 Jahren.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: Schwäche/Müdigkeit, veränderte
Geschmackswahrnehmungen, Bauchschmerzen.
Häufig (5 – 10 %)
Störungen des Nervensystems: Schlaflosigkeit, Hypästhesie, Parästhesie.
Gastrointestinale Beschwerden: Flatulenz, trockener Mund, Sodbrennen.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Pruritus.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Myalgie.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis bei Erwachsenen,
Dysurie.
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich
Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 10 % der Patienten (252/2.577) berichtet, die CRIXIVAN im
44
Rahmen klinischer Studien erhielten, im Vergleich zu 2,2 % in den Kontrollgruppen. Im Allgemeinen
standen diese Ereignisse nicht im Zusammenhang mit einer renalen Dysfunktion und konnten durch
Flüssigkeitszufuhr und zeitweilige Therapieunterbrechung (d. h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren war das Nebenwirkungsprofil dem von
Erwachsenen vergleichbar; allerdings trat Nephrolithiasis mit 29 % (20/70) bei pädiatrischen
Patienten, die mit CRIXIVAN in der empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden behandelt
wurden, häufiger auf.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥ 10% der Patienten unter CRIXIVAN
allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher
durch CRIXIVAN verursacht beurteilt wurden, waren:
Sehr häufig (> 10 %)
Störungen des Blut- und Lymphsystems : Anstieg von MCV (Erythrozytenvolumen), Abnahme der
neutrophilen Granulozyten.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Hämaturie; Proteinurie; Kristallurie;
Pyurie bei Kindern ab 3 Jahren.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie
(Gesamt-Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, bzw. 43 mikromol/l), vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins
berichtet und nur selten von einer Erhöhung von ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase
begleitet, wurde bei ungefähr 14 % der Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in
Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, beobachtet. Die meisten Patienten setzten die
Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration kehrte
nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück. Hyperbilirubinämie trat häufiger bei Dosen über
2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter 2,4 g/Tag. Anstieg von ALT und AST.
In klinischen Studien mit CRIXIVAN an pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren wurde asymptomatische
Pyurie unbekannter Ursache bei 10,9 % (6/55) der Patienten festgestellt, die CRIXIVAN in der
empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden erhielten. In einigen dieser Fälle war
gleichzeitig das Serumkreatinin leicht erhöht.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet; sie stammen
aus Spontanberichten, für die keine genauen Angaben zur Häufigkeit vorliegen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten;
Anämie einschliesslich akute hämolytische Anämie; Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4).
Störungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktionen.
Endokrine Störungen: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.4).
Störungen des Nervensystems: Orale Parästhesie.
Gastrointestinale Beschwerden: Hepatitis einschließlich Meldungen eines Leberversagens,
Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag einschließlich Erythema
multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom, allergische Vaskulitis, Alopezie, Hyperpigmentierung,
Urtikaria, eingewachsene Zehennägel und/oder Paronychie.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Myalgie,
Myositis, Rhabdomyolyse.
Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit
Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen; interstitielle Nephritis, gelegentlich zusammen mit
45
Ablagerungen von Indinavir-Kristallen. Bei einigen Patienten blieb die interstitielle Nephritis nach
Absetzen von Indinavir bestehen; Leukozyturie (siehe Abschnitt 4.4).
Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle: Die antiretrovirale
Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIVPatienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe,
vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und
dorsozervikaler Fettansammlung („Stiernacken").
Die antiretrovirale Kombinationstheraphie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie
Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie
(siehe Abschnitt 4.4.).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
Laborbefunde:
Die folgenden zusätzlichen Laborwertveränderungen wurden nach Markteinführung berichtet; sie
stammen aus Spontanberichten, für die keine genauen Angaben zur Häufigkeit vorliegen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Erhöhte Serumtriglyzeride, erhöhtes Serumcholesterin.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberfunktionsstörungen.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Erhöhung der
CPK.
4.9
Überdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten Symptome
betrafen den Gastrointestinaltrakt (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die Nieren (z. B.
Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden
kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Protease-Hemmer, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren
Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel an das
aktive Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung verhindert die
Spaltung des viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels
stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen
Infektionszyklen auslösen. Indinavir hatte keine signifikante Hemmwirkung auf die eukaryotischen
Proteasen humanes Renin, humanes Cathepsin D, humane Elastase und humaner Faktor Xa.
Mikrobiologie
Indinavir bewirkte in Konzentrationen zwischen 50 und 100 nMol eine 95 %ige Hemmung (IC95) der
Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle) in humanen TLymphozytenkulturen und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1-Varianten
LAI, MN, und RF, bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF 162 infiziert waren. In
Konzentrationen zwischen 25 und 100 nMol bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95 %ige
Hemmung der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus
dem peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u. a. auch gegenüber
46
Zidovudin und Non-Nukleosid-RT-Hemmern (NNRTIs) resistenten Isolaten) infiziert worden waren.
Eine synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit
der LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder
mit NNRTIs inkubiert wurden.
Arzneimittelresistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die CD4-Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der Virus-RNA-Suppression ging
typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden empfindlichen Virus durch resistente
Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im
Virusgenom, die zur Expression von Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Mindestens elf Aminosäurepositionen der Protease wurden mit einer Resistenz gegen Indinavir in
Zusammenhang gebracht: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 und L90. Die Grundlage
für deren Anteil bei der Ausprägung einer Resistenz ist jedoch komplex. Keine dieser Substitutionen
war notwendig oder ausreichend für eine Resistenz. Beispielsweise konnte keine einzelne Substitution
und kein Paar von Substitutionen eine messbare (≥ vierfache) Resistenz gegen Indinavir bewirken und
der Grad der Resistenz war abhängig von der Art, in der mehrere Substitutionen kombiniert wurden.
Im Allgemeinen resultierten jedoch aus der Co-Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen
an den 11 identifizierten Positionen höhere Resistenzgrade. Bei den Patienten, die unter einer
Monotherapie mit Indinavir 800 mg alle 8h einen Wiederanstieg der Viruslast aufwiesen, wurden
Substitutionen an nur drei dieser Stellen bei der Mehrheit der Patienten beobachtet: V82 (zu A oder F),
M46 (zu I oder L) und L10 (zu I oder R). Andere Substitutionen wurden weniger häufig beobachtet.
Die beobachteten Aminosäuresubstitutionen schienen sich sequenziell und in nicht vorhersagbarer
Reihenfolge anzusammeln, wahrscheinlich als Resultat der anhaltenden viralen Replikation.
Zu betonen ist, dass ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die
Dosierung von Indinavir bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis von 2,4 g/Tag liegt.
Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter Viren zu
verhindern, muss die Behandlung mit Indinavir mit der empfohlenen Dosierung eingeleitet
werden.
Die kombinierte Anwendung von Indinavir mit Nukleosidanaloga (mit denen der Patient bisher noch
nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und die Nukleosidanaloga
entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga
(Dreifachtherapie mit Zidovudin und Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine
Aminosäuresubstitution aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in
Therapiewoche 24) und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24)
einherging.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich
unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von
HIV-PIs, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz fand sich zwischen
Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede zwischen den
Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in der Protease, die mit einer Resistenz gegen Ritonavir und
Saquinavir in Verbindung gebracht werden, spielen auch bei der Resistenz gegen Indinavir eine Rolle.
Pharmakodynamische Wirkungen
Erwachsene:
Es ist belegt, dass die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Substanzen (d. h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4Zellzahlen < 500 Zellen/mm³ die Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
47
Es wurde gezeigt, dass Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga
(Zidovudin/Stavudin und Lamivudin) die klinische Progression im Vergleich zu Nukleosidanaloga
verzögert und einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In mit Zidovudin vorbehandelten Patienten reduzierte die Kombination von Indinavir, Zidovudin und
Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben wurde, die
Wahrscheinlichkeit einer als AIDS zu definierenden Erkrankung oder eines Todes [AIDS defining
illness or death (ADID)] nach 48 Wochen von 13 % auf 7 %. In ähnlicher Weise reduzierte Indinavir
mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu Zidovudin allein nach
48 Wochen die Wahrscheinlichkeit von ADID von 15 % (Zidovudin allein) auf ungefähr
6 % (Indinavir allein oder in Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit Indinavir
in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der Anteil der Patienten, die
Virus-RNA im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500 Kopien/ml) enthielten, von Studie zu
Studie: nach Woche 24 von 40 % bis zu mehr als 80 %. Dieses Verhältnis scheint während einer
längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben. Ebenso scheint, im Vergleich zu Indinavir allein, der
Effekt auf die CD4-Zellzahl bei Patienten, die mit Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga
behandelt werden, ausgeprägter zu sein. Im Rahmen von Studien blieb dieser Effekt auch über eine
längere Nachbeobachtungszeit erhalten.
Pädiatrische Patienten:
Das Design von zwei laufenden klinischen Studien an 41 pädiatrischen Patienten (4-15 Jahre) dient
zur Bestimmung der Sicherheit, der antiretroviralen Aktivität und der Pharmakokinetik von Indinavir
in Kombination mit Stavudin und Lamivudin. In einer Studie betrug der Anteil von Patienten mit einer
Virus-RNA im Plasma unter 400 Kopien/ml 60 % in Woche 24; die CD4-Zellzahlen stiegen um
durchschnittlich 242 Zellen/mm3 an; der durchschnittliche Anstieg des Prozentanteils an CD4Zellzahlen betrug 4,2 %. In Woche 60 betrug der Anteil von Patienten mit einer Virus-RNA im
Plasma unter 400 Kopien/ml 59%. In einer weiteren Studie betrug in Woche 16 der Anteil an
Patienten mit einer Virus-RNA im Plasma unter 400 Kopien/ml 59 %; der durchschnittliche Anstieg
der CD4-Zellzahlen lag bei 73 Zellen/mm3, der durchschnittliche Prozentanteil der CD4-Zellen stieg
um 1,2 %. In Woche 24 betrug der Anteil von Patienten mit einer Virus-RNA im Plasma unter
400 Kopien/ml 60 %.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration stellt sich
nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von 200-800 mg findet
sich ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der Plasmakonzentration. Zwischen den
Plasmaspiegeln bei 800-mg- und 1000-mg-Dosierungen ist die Abweichung von der
Dosisproportionalität weniger ausgeprägt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 1,8 h ± 0,4 h führt
eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration. Die Bioverfügbarkeit
einer Einzelgabe von 800 mg Indinavir betrug ungefähr 65 % (90 % CI,
58- 72 %).
Daten einer “steady state”-Studie mit gesunden Probanden deuten auf eine tagesrhythmische
Schwankung in der Pharmakokinetik von Indinavir hin. Nach Dosierungen von 800 mg alle 8 Stunden
betrugen die Plasmahöchstkonzentrationen (Cmax) nach Einnahme am Vormittag, am Nachmittag und
am Abend jeweils 15.550 nM, 8.720 nM und 8.880 nM; dies entsprach Plasmakonzentrationen 8
Stunden nach Einnahme von jeweils 220 nM, 210 nM und 370 nM. Die Bedeutung dieser Ergebnisse
für Indinavir in Kombination mit Ritonavir (Boosterdosis) ist unbekannt.
Erwachsene HIV-positive Patienten erreichten in einer Studie nach Dosierungen von 800 mg alle
8 Stunden im „steady-state“ geometrische Mittel von: AUC0-8h von 27.813 nM⋅*h (90%
Konfidenzintervall = 22.185, 34.869), Plasmahöchstkonzentrationen von 11.144 nM (90%
Konfidenzintervall 9.192, 13.512) und Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM
(90% Konfidenzintervall 163, 274).
48
Gesunde Probanden erreichten in einer Studie nach Dosierungen von 800 mg/100 mg
Indinavir/Ritonavir alle 12 Stunden mit einer fettarmen Mahlzeit im “steady state” das geometrische
Mittel von: AUC0-12h von 116.067 nM -*h (90% Konfidenzintervall = 101.680, 132.490),
Plasmahöchstkonzentrationen von 19.001 nM (90% Konfidenzintervall = 17.538, 20.588), und
Plasmakonzentrationen 12 Stunden nach Einnahme von 2.274 nM (90% Konfidenzintervall = 1.701,
3.042). Bei Verabreichung des Therapieschemas zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde kein
signifikanter Unterschied in der Exposition beobachtet.
Ein Therapieschema mit Indinavir 500 mg/m2 alle 8 Stunden ergab bei HIV-infizierten pädiatrischen
Patienten eine AUC0-8h von 27.412 nM*h; Plasmahöchstkonzentrationen von 12.182 nM und eine
Plasmakonzentration von 122 nMol 8 Stunden nach Einnahme. Die AUC und die
Plasmahöchstkonzentrationen waren im Allgemeinen denen ähnlich, die bereits bei HIV-infizierten
Erwachsenen beobachtet wurden, die die empfohlene Dosis von 800 mg alle 8 Stunden erhielten; es ist
jedoch zu beachten, dass die Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme etwas geringer waren.
Es wurde nachgewiesen, dass die systemische Indinavir Exposition während der Schwangerschaft
deutlich erniedrigt ist (PACTG 358: CRIXIVAN, 800 mg alle 8 Stunden + Zidovudin, 200 mg alle 8
Stunden, sowie Lamivudin, 150 mg zweimal pro Tag).
In der 30.-32. Gestationswoche betrug die mittlere Indinavir Plasma AUC0-8h bei elf schwangeren
Frauen 9231 nM*hr, die gegenüber einem 6 Wochen post partum gemessenenVergleichswert um 74%
(95% CI: 50%, 86 %) erniedrigt war. Sechs dieser elf Patientinnen (55 %) hatten 8 Stunden nach
Einnahme eine mittlere Indinavir Plasmakonzentration (Cmin) unterhalb der Nachweisgrenze einer
sicheren Quantitätsbestimmungsmethode. Sechs Wochen post partum war die Pharmakokinetik von
Indinavir bei diesen elf Patientinnen im Allgemeinen wieder vergleichbar mit der bei nichtschwangeren Patientinnen, die in einer anderen Studie beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.6).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief
die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80 % und die Cmax um ca. 86 %
verkleinert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z. B. trockenem Toast (ohne Butter) mit
Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder entrahmter Milch und
Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker), war die
Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Wenn Indinavir als mit Apfelmus vermengtes Indinavirsulfatsalz (aus geöffneten Hartkapseln)
eingenommen wurde, war die Pharmakokinetik im Allgemeinen mit der Pharmakokinetik von
Indinavir vergleichbar, wenn es in Form von Hartkapseln nüchtern eingenommen wurde. Für HIVinfizierte pädiatrische Patienten ergaben sich folgende pharmakokinetische Parameter für mit
Apfelmus vermengtem Indinavir: AUC0-8h von 26980 nM*h; eine Plasmahöchstkonzentration von
13.711 nM und eine Plasmakonzentration von 146 nM 8 Stunden nach Einnahme.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39 % ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch
Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am Indan-ring,
3´-Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und N-Depyridomethylierung
mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass
Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine wichtige Rolle bei der oxidativen
Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben von Probanden,
die Indinavir erhalten hatten, ergab, dass die Metaboliten von Indinavir nur wenig Aktivität
hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
Elimination
49
Im Dosisbereich von 200–1.000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden und
HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance (116 ml/min) von
Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20 % des
verabreichten Indinavirs werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der
unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4 % nach einer 700-mgDosis und 12,0 % nach einer 1.000-mg-Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden
ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir scheint nicht durch die ethnische Zugehörigkeit des Patienten
beeinflusst zu werden.
Die pharmakokinetischen Parameter von Indinavir bei HIV-seropositiven Frauen wiesen keine
klinisch signifikanten Unterschiede zu denen von HIV-seropositiven Männern auf.
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose war die
Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um
60 % größer als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 Stunden
an.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die Kristallurie ging
nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des
Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter ThyroxinClearance wurde bei Ratten unter Dosen von ≥ 160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes
Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von > 40 mg/kg/Tag erhalten
hatten; bei den Tieren, die mit ≥ 320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine
Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war mindestens
5.000 mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigten, dass die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt war. Die Verteilung in das
und aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch säugender Ratten
war sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten signifikant, bei Kaninchen jedoch
begrenzt.
Mutagenität
Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch genotoxisch.
Kanzerogenität
Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis festgestellt. Diese entsprach
einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher ist als die klinische Exposition. Bei
Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenadenomen gesehen,
wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem Anstieg der Ausschüttung des Thyreoidea stimulierenden
Hormons infolge eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die Bedeutung dieser Befunde für den
Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
Entwicklungstoxizität
Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten, Kaninchen und Hunden (mit Dosen, die zu einer
vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition als beim Menschen führten) ergaben
keinen Hinweis auf Teratogenität. Bei Ratten wurden keine äußeren oder viszeralen Veränderungen
festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen bzw. zervikaler Rippen. Bei
Kaninchen oder Hunden fanden sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen Veränderungen. Bei
Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der Embryonen/Feten oder das
Gewicht der Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate von Resorptionen gesehen,
50
jedoch waren alle Feten mit Indinavir behandelter Tiere lebensfähig und die Inzidenz lebender Feten
bei mit Indinavir behandelten Tieren war mit der in der Kontrollgruppe vergleichbar.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselinhalt:
- Lactose (wasserfrei)
- Magnesiumstearat
Kapselhülle:
- Gelatine
- Titandioxid
- Siliciumdioxid
- Natriumdodecylsulfat
- Drucktinte: Titandioxid (E 171) und Eisenoxid (E 172), rot.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Im Originalbehältnis aufbewahren. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CRIXIVAN 333 mg Hartkapseln: Flaschen (aus HDPE mit einem Polypropylenverschluss und
Folienversiegelung) mit 135 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung
In der Flasche sind Behälter mit Trockenmittel, die nicht herausgenommen werden dürfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/96/024/007
51
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
21. November 2001
10.
STAND DER INFORMATION
52
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 400 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 500 mg Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir.
Hilfsstoffe siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in grün mit CRIXIVAN 400 mg beschriftet.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1infizierter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder ab 4 Jahren angezeigt. Bei Jugendlichen und
Kindern ist der Nutzen der Therapie mit Indinavir gegen das erhöhte Risiko einer Nephrolithiasis
besonders sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4.).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
CRIXIVAN soll von Ärzten verordnet werden, die auf die Behandlung von HIV-Infektionen
spezialisiert sind. Indinavir sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen auf Basis
der aktuellen Daten zur Pharmakodynamik verabreicht werden. Bei Anwendung von Indinavir in
Monotherapie können schnell resistente Virusstämme entstehen (siehe Abschnitt 5.1).
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von CRIXIVAN ist 800 mg per os alle 8 Stunden.
Kinder und Jugendliche im Alter von 4-17 Jahren
Die für Patienten von 4-17 Jahren empfohlene Dosierung von CRIXIVAN beträgt 500 mg/m2
(Dosisanpassung gemäß der auf der Basis von Größe und Gewicht errechneten Körperoberfläche
[KO]) per os alle 8 Stunden (siehe nachfolgende Tabelle). Diese Dosis sollte die für Erwachsene
empfohlene Dosierung von 800 mg alle 8 Stunden nicht überschreiten. CRIXIVAN Hartkapseln
dürfen nur an Kinder verabreicht werden, die Hartkapseln schlucken können. Es wurden keine Studien
mit CRIXIVAN an Kindern unter 4 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).
53
Pädiatrische Dosis (500 mg/m2) zur Gabe alle 8 Stunden
Körperoberfläche (m2)
CRIXIVAN-Dosis
Alle 8 Stunden (mg)
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
300
400
500
600
800
Allgemeine Empfehlungen zur Anwendung
Die Hartkapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden.
Da CRIXIVAN alle 8 Stunden eingenommen werden muss, ist ein patientenfreundliches
Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte CRIXIVAN ohne gleichzeitige
Nahrungszufuhr, d. h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, mit Wasser
eingenommen werden. CRIXIVAN kann aber auch mit einer fettarmen, leichten Mahlzeit
eingenommen werden.
Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollten Erwachsene mindestens 1,5 l
Flüssigkeit im Verlauf von 24 Stunden zu sich nehmen. Es wird weiterhin empfohlen, dass Kinder
unter 20 kg Körpergewicht mindestens 75 ml/kg/Tag, Kinder mit einem Körpergewicht von 20-40 kg
mindestens 50 ml/kg/Tag Flüssigkeit zu sich nehmen.
Bei Patienten mit ein- oder mehrmaligen Episoden einer Nephrolithiasis muss eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden; falls erforderlich kann die Therapie während der akuten
Episode der Nephrolithiasis zeitweilig (d. h. für 1-3 Tage) unterbrochen oder gänzlich abgesetzt
werden (siehe Abschnitt 4.4).
Spezielle Hinweise für die Dosierung bei Erwachsenen
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit CRIXIVAN wird, wegen der erhöhten Plasmakonzentration
von Rifabutin und der erniedrigten Plasmakonzentration von Indinavir, eine Dosisreduzierung von
Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (vgl. Herstellerangaben zu Rifabutin) und eine
Dosiserhöhung von CRIXIVAN auf 1.000-1.200 mg alle 8 Stunden empfohlen. Für Dosierungen von
1.000 mg sind die 333-mg-Hartkapseln zu verwenden, für alle anderen Dosierungen sind die 100-mg,
200-mg- oder 400-mg-Hartkapseln zu verwenden. Dieses Dosierungsschema wurde nicht in klinischen
Studien geprüft und könnte zu einem klinisch signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von
Rifabutin führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol sollte eine Dosisreduktion von CRIXIVAN auf 600 mg alle
8 Stunden in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte
die Dosis von CRIXIVAN auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden. Diese Empfehlung beruht auf
einer begrenzten pharmakokinetischen Datenlage (siehe Abschnitt 5.2). Zu Patienten mit schweren
Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen gegeben
werden können (siehe Abschnitt 4.4).
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht;
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20 % unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden
(siehe Abschnitt 4.4).
54
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.
Indinavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine geringe therapeutische
Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind. CRIXIVAN darf nicht zusammen mit Terfenadin,
Cisaprid, Astemizol, Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Pimozid oder Ergotaminderivaten
verabreicht werden. Die Hemmung von CYP3A4 durch CRIXIVAN könnte erhöhte
Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel bewirken und möglicherweise ernsthafte oder
lebensbedrohende Reaktionen hervorrufen.
Indinavir darf nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu einer
Reduktion der Plasmakonzentration von Indinavir um 90 % führt.
Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht zusammen
mit CRIXIVAN angewendet werden, da die gemeinsame Einnahme die Plasmakonzentration von
Indinavir erheblich verringert. Dies kann zu einer Verringerung der klinischen Wirkung von
CRIXIVAN führen (siehe Abschnitt 4.5 ).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nephrolithiasis und tubulointerstitielle Nephritis
Bei Einnahme von Indinavir ist Nephrolithiasis bei Erwachsenen und Kindern aufgetreten.
Nephrolithiasis trat bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen auf. In einigen Fällen war die
Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen verbunden. In der Mehrzahl der
Fälle waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Treten Anzeichen und
Symptome einer Nephrolithiasis auf, einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie
(einschließlich Mikrohämaturie), kann eine zeitweilige Therapieunterbrechung (d. h. 1-3 Tage)
während der akuten Episode der Nephrolithiasis oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen
werden. Kinder, die über Flankenschmerzen klagen, sind auf eine mögliche Nephrolithiasis zu
untersuchen. Zu der Untersuchung können eine Urinanalyse, Serum-Harnstoff und -Kreatinin sowie
Ultraschall an Blase und Nieren gehören. Die Langzeitfolgen einer Nephrolithiasis bei Kindern sind
nicht bekannt. Bei allen Patienten unter Behandlung mit Indinavir muss eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8 ).
Bei Patienten mit asymptomatischer ausgeprägter Leukozyturie (> 100 Zellen/Gesichtsfeld) wurden
Fälle von interstitieller Nephritis mit medullärer Kalzifizierung und kortikaler Atrophie beobachtet.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko, wie Kinder, sollten Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
Falls eine dauerhafte schwere Leukozyturie gefunden wird, ist eine weitere Abklärung angeraten.
Arzneimittelwechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sollte Indinavir
nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Die gemeinsame Anwendung kann zu verringerten
Plasmakonzentrationen von Indinavir führen. Damit bestünde ein erhöhtes Risiko dafür, dass die
Behandlung unzureichend ist und dass sich leichter eine Resistenz entwickelt (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Kombination von Indinavir mit Ritonavir könnten die potentiellen Arzneimittelwechselwirkungen
zunehmen. Der Abschnitt Arzneimittelwechselwirkungen der Fachinformation Ritonavir sollte
ebenfalls zur Information über potentielle Arzneimittelwechselwirkungen herangezogen werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Indinavir mit Lovastatin oder Simvastatin wird wegen eines erhöhten
Myopathierisikos (einschliesslich Rhabdomyolyse) nicht empfohlen. Indinavir darf auch nur mit
Vorsicht zusammen mit Atorvastatin eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5 ).
Es ist davon auszugehen, dass die gemeinsame Einnahme von CRIXIVAN und Sildenafil die PlasmaKonzentration von Sildenafil erhöht und damit zu einem Anstieg der unerwünschten
55
Arzneimittelwirkungen von Sildenafil, einschließlich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen
kann (siehe Abschnitt 4.5).
Akute hämolytische Anämie
Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet. Einige dieser Fälle waren schwer wiegend und
rasch fortschreitend. Sobald die Diagnose feststeht, sollten entsprechende Maßnahmen zur
Behandlung der hämolytischen Anämie ergriffen werden; dies kann das Absetzen von Indinavir
erfordern.
Hyperglykämie
Berichte liegen vor über neu aufgetretenen Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus bei Patienten unter Behandlung mit einem Protease-Hemmer
(PI). In einigen dieser Fälle war die Hyperglykämie schwer wiegend und in einigen Fällen auch mit
einer Ketoazidose assoziiert. Viele dieser Patienten hatten Erkrankungen, von denen einige mit
Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer
Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Fettumverteilung
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIVPatienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt.
Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der
viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen
Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie
wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren,
wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen
Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von
Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der
Blutglukose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation
behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8 ).
Lebererkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Indinavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter
Lebererkrankung nicht untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer
antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und
möglicherweise letale Nebenwirkungen in der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen
Hepatitis B und C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronischer aktiver Hepatitis
zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Abweichungen der
Leberfunktion und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten
muß bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung eine Unterbrechung oder ein
Abbruch der Therapie erwogen werden.
Bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen wurde unter Indinavirbehandlung ein häufigeres
Auftreten einer Nephrolithiasis beobachtet.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder
Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der
ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMVRetinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-cariniiPneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung
einzuleiten.
Patienten mit Begleiterkrankungen
56
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit PIs behandelt wurden.
Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die
Behandlung mit PIs fortgesetzt beziehungsweise wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden
war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt.
Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam
gemacht werden.
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muss wegen
der verminderten Verstoffwechselung die Dosis von Indinavir reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 ).
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Solange solche Studien nicht
vorliegen, ist Vorsicht geboten, da erhöhte Indinavirspiegel auftreten können.
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht
Indinavir wird jedoch zu weniger als 20 % unverändert oder als Metabolit im Urin ausgeschieden
(siehe Abschnitt 4.2).
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält 299,2 mg Lactose pro 800 mg Dosis (maximale Einzeldosis).
Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um Symptome einer Lactose-Intoleranz
(Milchunverträglichkeit) hervorzurufen.
Eine 400 mg Hartkapsel enthält 149,6 mg Lactose.
Dieses Arzneimittel darf nicht von Patienten, die an der seltenen ererbten GalaktoseUnverträglichkeit, einem Lapp-Laktase-Mangel oder an einer Glukose-GalaktoseMalabsorption leiden, eingenommen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden mit Erwachsenen durchgeführt. Die Bedeutung der
Ergebnisse dieser Studien für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt.
Indinavir wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können andere
Stoffe, die über den selben Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die
Pharmakokinetik von Indinavir beeinflussen. Ebenso könnte auch Indinavir die Pharmakokinetik
anderer Stoffe beeinflussen, die über diesen Weg metabolisiert werden.
Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.
Bei der spezifischen Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin,
Zidovudin/Lamivudin, Stavudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid,
Clarithromycin, Chinidin, Cimetidin, Theophyllin, Methadon sowie einem oralen Kontrazeptivum
(Norethisteron/Ethinylestradiol 1/35) wurden zwischen Indinavir und diesen Arzneimitteln keine
klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich
mit den folgenden Arzneimitteln:
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Warfarin wurden nicht speziell untersucht. Eine
gleichzeitige Behandlung mit beiden Stoffen könnte zu erhöhten Spiegeln von Warfarin führen.
Kalziumantagonisten
Kalziumantagonisten werden über CYP3A4 metabolisiert, das von Indinavir gehemmt wird.
Gleichzeitige Anwendung mit CRIXIVAN könnte erhöhte Plasmakonzentrationen von
Kalziumantagonisten bewirken, was deren therapeutische und unerwünschte Wirkungen verstärken
oder deren Dauer verlängern könnte.
Rifabutin
57
Die gemeinsame Gabe von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden und Rifabutin entweder 300 mg einmal
täglich oder 150 mg einmal täglich wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Ergebnisse dieser
Studien zeigen eine Verkleinerung der AUC von Indinavir (34 %, bzw. 33 %, jeweils im Vergleich zu
Indinavir 800 mg alle 8 Stunden allein) und eine Vergrößerung der AUC von Rifabutin (173 %, bzw.
55 %, im Vergleich zu Rifabutin 300 mg einmal täglich allein). Der Anstieg der RifabutinPlasmakonzentration ist wahrscheinlich auf eine durch Indinavir bedingte Hemmung der durch
CYP3A4 vermittelten Rifabutinmetabolisierung zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Indinavir und Rifabutin muss die Indinavirdosis erhöht werden und die Rifabutindosis reduziert
werden (siehe Abschnitt 4.2).
Ketoconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Ketoconazol könnte etwas erhöhte Indinavirspiegel
verursachen. Da nicht zu erwarten ist, dass dies das Sicherheitsprofil von Indinavir erheblich
beeinträchtigt, wird keine generelle Dosisreduktion empfohlen.
Itraconazol
Die Gabe von Indinavir 600 mg alle 8 Stunden zusammen mit Itraconazol 200 mg zweimal täglich,
einem Inhibitor von CYP3A4, resultierte in einer AUC von Indinavir ähnlich der, die bei alleiniger
Verabreichung von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Nevirapin
Die Gabe von Nevirapin 200 mg zweimal täglich, einem Induktor von CYP3A4, zusammen mit
Indinavir 800 mg alle 8 Stunden führte zu einer mittleren Abnahme der AUC von Indinavir um 28 %.
Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Eine Dosiserhöhung von
Indinavir auf 1.000 mg alle 8 Stunden sollte bei gemeinsamer Gabe mit Nevirapin erwogen werden.
Für diese Kombination liegen keine relevanten Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Delavirdin
Die Verabreichung von dreimal täglich 400 mg Delavirdin, einem Inhibitor von CYP3A4, zusammen
mit einer Einzelgabe von 400 mg Indinavir, ergab AUC-Werte von Indinavir, die 14 % unter
denjenigen lagen, die nach alleiniger Gabe einer Dosis von 800 mg Indinavir beobachtet worden
waren. Die gemeinsame Anwendung von Delavirdin und einer 600-mg-Dosis Indinavir resultierte in
AUC-Werten von Indinavir, die ungefähr 40 % höher waren als die nach alleiniger Anwendung einer
Dosis von 800 mg Indinavir beobachteten. Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik
von Delavirdin. Eine Dosisreduktion von Indinavir auf 400-600 mg alle 8 Stunden sollte bei
gemeinsamer Gabe mit Delavirdin erwogen werden. Für diese Kombination liegen keine relevanten
Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Efavirenz
Wurde Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (200 mg einmal täglich)
verabreicht, wurden die AUC und Css, min von Indinavir um ungefähr 31 % beziehungsweise 40 %
verringert. Wenn Indinavir mit erhöhter Dosis (1.000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz
(600 mg einmal täglich) nicht infizierten Freiwilligen verabreicht wurde, wurden, im Vergleich zu der
alleinigen Gabe der Standarddosis Indinavir (800 mg alle 8 Stunden), die AUC und Css, min von
Indinavir durchschnittlich um 33 - 46 % beziehungsweise 39 – 57 % verringert. Ähnliche
Unterschiede bei der AUC und Css, min von Indinavir wurden bei HIV-infizierten Patienten, die
Indinavir (1.000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) bekamen, im Vergleich zur
alleinigen Gabe von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden), beobachtet. Obwohl die klinische Signifikanz
verringerter Indinavir Konzentrationen noch nicht nachgewiesen ist, sollte das Ausmaß der
beobachteten pharmakokinetischen Interaktion bei einer Kombinationstherapie mit Efavirenz und
Indinavir in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung von Efavirenz bei gleichzeitiger
Anwendung von Indinavir ist nicht erforderlich.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Lovastatin und Simvastatin, deren Metabolisierung in
hohem Maße von CYP3A4 abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Indinavir deutlich
erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMG-CoA-Reduktase58
Hemmern zu Myopathie, einschließlich Rhabomyolyse, führen können, wird die Kombination dieser
Arzneimittel mit Indinavir nicht empfohlen. Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem
Ausmaß von CYP3A4 abhängig. Klinische Daten über die Kombination von Indinavir mit HMGCoA-Reduktase-Hemmern, die nicht überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, stehen nicht
zur Verfügung. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A4 ab und
Wechselwirkungen mit PIs werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-ReduktaseHemmern angezeigt, werden Pravastatin und Fluvastatin empfohlen.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die gemeinsame Anwendung von Indinavir und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, führte dazu, dass der Plasmaspiegel von Indinavir erheblich,
nämlich auf 20 % im Vergleich zu der Plasmakonzentration bei Einnahme von Indinavir allein
verringert wird. Dieser Effekt beruht auf einer von Johanniskraut verursachten Induktion der
Arzneimittel metabolisierenden Enzyme und/oder der Transportproteine. Daher dürfen pflanzliche
Präparate, die Johanniskraut enthalten, nicht gleichzeitig mit CRIXIVAN angewendet werden. Sollte
ein Patient bereits Johanniskraut einnehmen, setzen Sie Johanniskraut ab, untersuchen Sie die
Viruslast und – falls möglich – die Plasmakonzentration von Indinavir. Die Plasmakonzentration von
Indinavir kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen, so dass die Dosierung von
CRIXIVAN angepasst werden muss. Die Induktionswirkung von Johanniskraut kann bis zu 2 Wochen
nach Absetzen der Behandlung mit Johanniskraut anhalten (siehe Abschnitt 4.3).
Pimozid
Pimozid darf nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt verden. Die Hemmung von CYP3A4 durch
Indinavir kann die Plasmakonzentration von Pimozid erhöhen und so möglicherweise zu einer
Verlängerung des QT-Intervalls und damit verbundenen ventrikulären Arrhythmien führen.
Rifampicin
Rifampicin darf nicht zusammen mit Indinavir eingesetzt werden. Die Anwendung von Rifampicin bei
Patienten, die Indinavir erhalten, reduziert die Plasmaspiegel von Indinavir erheblich auf 1/10 der
Werte bei alleiniger Verabreichung von Indinavir. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von
CYP3A4 durch Rifampicin (siehe Abschnitt 4.3).
Ritonavir
Bei Probanden wurde durch die gleichzeitige Einnahme über zwei Wochen von je zweimal täglich
Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg, 200 mg oder 400 mg) zusammen mit der Nahrung die
AUC24h von Indinavir um 178 %, 266 % bzw. 220 % vergrößert (bezogen auf historische Daten zur
AUC24h von Indinavir bei Patienten, die CRIXIVAN° 800 mg alle 8 Stunden allein erhielten).
Außerdem führte die gleichzeitige Einnahme von Indinavir (400 mg) und Ritonavir (400 mg) je
zweimal täglich zu einer Vergrößerung der AUC24h von Indinavir um 68 %. In derselben Studie zeigte
sich bei gleichzeitiger, zweimal täglicher Einnahme von Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg
oder 200 mg) eine Vergrößerung der AUC24h von Ritonavir um 72 %, bzw. 96 % im Vergleich zur
Einnahme der gleichen Dosen von Ritonavir allein. Dagegen war die Wirkung der gleichzeitigen
Einnahme von Indinavir (800 mg oder 400 mg) und Ritonavir (400 mg) je zweimal täglich auf die
AUC24h von Ritonavir (Abnahme um jeweils 7 %) zu vernachlässigen. Zurzeit liegen noch keine
Daten zur Verträglichkeit oder Wirksamkeit für die Anwendung dieser Präparatekombination bei
Patienten vor. Bei einer gemeinsamen Einnahme von Ritonavir und Indinavir (zweimal täglich
800 mg) ist Vorsicht geboten, da das Risiko einer Nephrolithiasis dadurch erhöht sein kann. Eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist dringend angeraten. Es kann sinnvoll sein, die
Plasmakonzentration von Indinavir zu überwachen, wenn die Dosierung aufgrund von
Verträglichkeitsproblemen reduziert wird. Es liegen nicht ausreichend Daten vor, um definitiv einen
Zusammenhang zwischen den Indinavir-Plasmakonzentrationen und der Wirksamkeit sowie dem
Auftreten von Nephrolithiasis zu belegen (siehe Abschnitt 4.4. ).
Saquinavir
Die gleichzeitige Einnahme von Indinavir und Saquinavir (600-mg-Hartkapseln oder 800-mgWeichkapseln oder 1.200-mg-Weichkapseln Einzeldosis) bei gesunden Probanden führte zu einer
Vergrößerung der AUC24h für Saquinavir um 500 %, 620 % bzw. 360 %. Für diese Kombination
59
liegen keine relevanten Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit vor. Das Studiendesign erlaubt
keine Auswertung der Wirkung von Saquinavir auf Indinavir, aber es wird vermutet, dass die AUC8h
von Indinavir bei gleichzeitiger Anwendung mit Saquinavir um fast das Zweifache ansteigt.
Didanosin
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer
Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, dass für eine optimale Resorption von Indinavir ein
normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - das zur Erhöhung
des pH Puffersubstanzen enthält - durch Säure rasch abgebaut wird. Indinavir und Didanosin sollten in
mindestens einstündigem Abstand auf leeren Magen eingenommen werden (siehe Fachinformation für
Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Anwendung von Didanosin drei Stunden nach
Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur Folge.
Sildenafil
Da Indinavir ein Inhibitor von CYP3A4 ist, führt die gleichzeitige Einnahme von CRIXIVAN und
Sildenafil wahrscheinlich durch die kompetitive Hemmung dieses Metabolismus zu einem Anstieg der
Plasmakonzentration von Sildenafil. In einer publizierten Studie mit HIV-infizierten Männern unter
Dauerbehandlung mit 800 mg Indinavir hatte die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 25 mg
Sildenafil keine signifikante Wirkung auf die AUC von Indinavir, sie führte jedoch zu einer
Vergrößerung der AUC von Sildenafil um 340 % im Vergleich zu historischen Kontrolldaten zur
Pharmakokinetik von Sildenafil, dosisnormiert auf 25 mg. Eine Anfangsdosis von 25 mg Sildenafil
sollte erwogen werden, wenn Indinavir und Sildenafil gemeinsam eingenommen werden (siehe die
Fachinformation des Herstellers von Sildenafil).
Sonstige
Der gleichzeitige Einsatz von anderen Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A4 sind (z. B.
Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), kann die Plasmakonzentration von
Indinavir verringern.
Zu Informationen über Ernährung und die Wirkung der Nahrung auf die Resorption von Indinavir
siehe Abschnitt 4.2 und 5.2.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vor. Indinavir darf
während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche
Risiko für den Feten rechtfertigt. Angesichts der deutlich erniedrigten systemischen Exposition von
Indinavir ante partum, die in einer kleinen Studie mit HIV-infizierten schwangeren Patientinnen
beobachtet wurde und der begrenzten Datenlage dieser Patientenpopulation, wird die Einnahme von
Indinavir während der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Bei 14 % der Patienten trat unter Behandlung mit Indinavir eine Hyperbilirubinämie auf;
hauptsächlich in Form von indirektem Bilirubin. Da nicht bekannt ist, ob Indinavir die physiologische
Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, darf Indinavir bei Schwangeren kurz vor dem
Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Gabe von Indinavir an neugeborene Rhesusaffen bewirkte eine leichte Verstärkung der
vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet
wird. Eine Gabe von Indinavir an trächtige Rhesusaffen während des dritten Trimenon bewirkte keine
solche Verstärkung bei den Neugeborenen; jedoch war Indinavir nur begrenzt plazentagängig.
Anwendung während der Stillzeit
Um die Übertragung von HIV zu verhindern, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre
Säuglinge unter keinen Umständen stillen. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim Menschen in die
60
Muttermilch übertritt. Frauen, die mit Indinavir behandelt werden, sollten angehalten werden,
abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen dafür, dass Indinavir die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass
unter der Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet
wurde.
4.8
Nebenwirkungen
Klinische Erfahrungen
Indinavir wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Arzneimitteln (Zidovudin, Didanosin, Stavudin und/oder Lamivudin) etwa
2.000 Patienten, größtenteils erwachsenen, männlichen Kaukasier (15 % Frauen), verabreicht.
Indinavir hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der wichtigsten mit
Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen.
Die unten angegebenen Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten (n = 309) während 24-wöchiger
Behandlung mit CRIXIVAN allein oder in Kombination auftraten, wurden von den Prüfärzten als
möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher durch CRIXIVAN verursacht beurteilt. Viele dieser
Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten als typischerweise weit verbreitete oder häufig auftretende
krankheitsbedingte Veränderungen bekannt. Diese Nebenwirkungen waren: Übelkeit (35,3 %),
Kopfschmerzen (25,2 %), Diarrhö (24,6 %), Schwäche/Müdigkeit (24,3 %), Ausschlag (19,1 %),
veränderte Geschmackswahrnehmung (19,1 %), trockene Haut (16,2 %), Bauchschmerzen (14,6 %),
Erbrechen (11 %), Schwindel (10,7 %).Das Auftreten klinischer Nebenwirkungen – mit Ausnahme der
trockenen Haut, des Hautausschlags und der veränderten Geschmackswahrnehmung - in der
Kontrollgruppe, die mit antiretroviral wirksamen Nukleosidanaloga behandelt wurde, war ähnlich
häufig oder häufiger als bei den Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination behandelt
wurden. Bei 107 Patienten, die mit CRIXIVAN allein oder in Kombination für bis zu 48 Wochen
behandelt wurden, war das allgemeine Sicherheitsprofil ähnlich. Nebenwirkungen einschließlich
Nephrolithiasis können zu einer Unterbrechung der Therapie führen.
Sehr häufig (> 10 %)
Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag, trockene Haut.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis bei Kindern ab
3 Jahren.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: Schwäche/Müdigkeit, veränderte
Geschmackswahrnehmungen, Bauchschmerzen.
Häufig (5 – 10 %)
Störungen des Nervensystems: Schlaflosigkeit, Hypästhesie, Parästhesie.
Gastrointestinale Beschwerden: Flatulenz, trockener Mund, Sodbrennen.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Pruritus.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Myalgie.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis bei Erwachsenen,
Dysurie.
61
Nephrolithiasis einschließlich Flankenschmerz mit oder ohne Hämaturie (einschließlich
Mikrohämaturie) wurde bei ungefähr 10 % der Patienten (252/2.577) berichtet, die CRIXIVAN im
Rahmen klinischer Studien erhielten, im Vergleich zu 2,2 % in den Kontrollgruppen. Im Allgemeinen
standen diese Ereignisse nicht im Zusammenhang mit einer renalen Dysfunktion und konnten durch
Flüssigkeitszufuhr und zeitweilige Therapieunterbrechung (d. h. 1-3 Tage) beseitigt werden.
In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren war das Nebenwirkungsprofil dem von
Erwachsenen vergleichbar; allerdings trat Nephrolithiasis mit 29 % (20/70) bei pädiatrischen
Patienten, die mit CRIXIVAN in der empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden behandelt
wurden, häufiger auf.
Laborbefunde
Die aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern bei ≥ 10% der Patienten unter CRIXIVAN
allein oder in Kombination, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher
durch CRIXIVAN verursacht beurteilt wurden, waren:
Sehr häufig (> 10 %)
Störungen des Blut- und Lymphsystems : Anstieg von MCV (Erythrozytenvolumen), Abnahme der
neutrophilen Granulozyten.
Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege: Hämaturie; Proteinurie; Kristallurie;
Pyurie bei Kindern ab 3 Jahren.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie
(Gesamt-Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, bzw. 43 mikromol/l), vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins
berichtet und nur selten von einer Erhöhung von ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase
begleitet, wurde bei ungefähr 14 % der Patienten unter Behandlung mit CRIXIVAN, allein oder in
Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, beobachtet. Die meisten Patienten setzten die
Behandlung mit CRIXIVAN in unveränderter Dosierung fort, und die Bilirubinkonzentration kehrte
nach und nach wieder auf den Ausgangswert zurück. Hyperbilirubinämie trat häufiger bei Dosen über
2,4 g/Tag auf, verglichen mit Dosierungen unter 2,4 g/Tag. Anstieg von ALT und AST.
In klinischen Studien mit CRIXIVAN an pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren wurde asymptomatische
Pyurie unbekannter Ursache bei 10,9 % (6/55) der Patienten festgestellt, die CRIXIVAN in der
empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden erhielten. In einigen dieser Fälle war
gleichzeitig das Serumkreatinin leicht erhöht.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet; sie stammen
aus Spontanberichten, für die keine genauen Angaben zur Häufigkeit vorliegen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten;
Anämie einschliesslich akute hämolytische Anämie; Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4).
Störungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktionen.
Endokrine Störungen: Neu auftretender Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder Verschlechterung
eines vorbestehenden Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.4).
Störungen des Nervensystems: Orale Parästhesie.
Gastrointestinale Beschwerden: Hepatitis einschließlich Meldungen eines Leberversagens,
Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag einschließlich Erythema
multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom, allergische Vaskulitis, Alopezie, Hyperpigmentierung,
Urtikaria, eingewachsene Zehennägel und/oder Paronychie.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Myalgie,
Myositis, Rhabdomyolyse.
62
Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege: Nephrolithiasis, in einigen Fällen mit
Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen; interstitielle Nephritis, gelegentlich zusammen mit
Ablagerungen von Indinavir-Kristallen. Bei einigen Patienten blieb die interstitielle Nephritis nach
Absetzen von Indinavir bestehen; Leukozyturie (siehe Abschnitt 4.4).
Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle: Die antiretrovirale
Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIVPatienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe,
vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und
dorsozervikaler Fettansammlung („Stiernacken").
Die antiretrovirale Kombinationstheraphie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie
Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie
(siehe Abschnitt 4.4.).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
Laborbefunde:
Die folgenden zusätzlichen Laborwertveränderungen wurden nach Markteinführung berichtet; sie
stammen aus Spontanberichten, für die keine genauen Angaben zur Häufigkeit vorliegen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Erhöhte Serumtriglyzeride, erhöhtes Serumcholesterin.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberfunktionsstörungen.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Erhöhung der
CPK.
4.9
Überdosierung
Es gab Berichte über eine Überdosierung von CRIXIVAN beim Menschen. Die häufigsten Symptome
betrafen den Gastrointestinaltrakt (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) oder die Nieren (z. B.
Nephrolithiasis, Flankenschmerz, Hämaturie).
Es ist nicht bekannt, ob Indinavir durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden
kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Protease-Hemmer, ATC-Code J05A E02
Wirkmechanismus
Indinavir hemmt rekombinante HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren
Selektivität für HIV-1-Protease im Vergleich zu HIV-2-Protease. Indinavir bindet reversibel an das
aktive Zentrum der Protease und hemmt das Enzym kompetitiv. Diese Hemmung verhindert die
Spaltung des viralen Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels
stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen
Infektionszyklen auslösen. Indinavir hatte keine signifikante Hemmwirkung auf die eukaryotischen
Proteasen humanes Renin, humanes Cathepsin D, humane Elastase und humaner Faktor Xa.
Mikrobiologie
Indinavir bewirkte in Konzentrationen zwischen 50 und 100 nMol eine 95 %ige Hemmung (IC95) der
Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle) in humanen TLymphozytenkulturen und primären humanen Monozyten/Makrophagen, die mit den HIV-1-Varianten
LAI, MN, und RF, bzw. der Makrophagen infizierenden Form SF 162 infiziert waren. In
Konzentrationen zwischen 25 und 100 nMol bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95 %ige
63
Hemmung der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus
dem peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u. a. auch gegenüber
Zidovudin und Non-Nukleosid-RT-Hemmern (NNRTIs) resistenten Isolaten) infiziert worden waren.
Eine synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit
der LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder
mit NNRTIs inkubiert wurden.
Arzneimittelresistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression beobachtet; die CD4-Zellzahl blieb jedoch oft höher als vor der Behandlung. Das Nachlassen der Virus-RNA-Suppression ging
typischerweise mit einer Verdrängung des zirkulierenden empfindlichen Virus durch resistente
Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im
Virusgenom, die zur Expression von Aminosäurensubstitutionen in der Virusprotease führten.
Mindestens elf Aminosäurepositionen der Protease wurden mit einer Resistenz gegen Indinavir in
Zusammenhang gebracht: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 und L90. Die Grundlage
für deren Anteil bei der Ausprägung einer Resistenz ist jedoch komplex. Keine dieser Substitutionen
war notwendig oder ausreichend für eine Resistenz. Beispielsweise konnte keine einzelne Substitution
und kein Paar von Substitutionen eine messbare (≥ vierfache) Resistenz gegen Indinavir bewirken und
der Grad der Resistenz war abhängig von der Art, in der mehrere Substitutionen kombiniert wurden.
Im Allgemeinen resultierten jedoch aus der Co-Expression einer größeren Anzahl von Substitutionen
an den 11 identifizierten Positionen höhere Resistenzgrade. Bei den Patienten, die unter einer
Monotherapie mit Indinavir 800 mg alle 8h einen Wiederanstieg der Viruslast aufwiesen, wurden
Substitutionen an nur drei dieser Stellen bei der Mehrheit der Patienten beobachtet: V82 (zu A oder F),
M46 (zu I oder L) und L10 (zu I oder R). Andere Substitutionen wurden weniger häufig beobachtet.
Die beobachteten Aminosäuresubstitutionen schienen sich sequenziell und in nicht vorhersagbarer
Reihenfolge anzusammeln, wahrscheinlich als Resultat der anhaltenden viralen Replikation.
Zu betonen ist, dass ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die
Dosierung von Indinavir bei Therapiebeginn unter der empfohlenen oralen Dosis von 2,4 g/Tag liegt.
Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter Viren zu
verhindern, muss die Behandlung mit Indinavir mit der empfohlenen Dosierung eingeleitet
werden.
Die kombinierte Anwendung von Indinavir mit Nukleosidanaloga (mit denen der Patient bisher noch
nicht behandelt wurde) könnte der Resistenzentwicklung gegen Indinavir und die Nukleosidanaloga
entgegenwirken. In einer Vergleichsstudie schützte die Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga
(Dreifachtherapie mit Zidovudin und Didanosin) vor der Selektion eines Virus, das mindestens eine
Aminosäuresubstitution aufwies, die mit einer Resistenz gegen Indinavir (13/24 gegenüber 2/20 in
Therapiewoche 24) und die Nukleosidanaloga (10/16 gegenüber 0/20 in Therapiewoche 24)
einherging.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich
unterschiedliche Ausprägungsmuster und Grade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von
HIV-PIs, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz fand sich zwischen
Indinavir und Ritonavir; bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede zwischen den
Isolaten. Viele Aminosäuresubstitutionen in der Protease, die mit einer Resistenz gegen Ritonavir und
Saquinavir in Verbindung gebracht werden, spielen auch bei der Resistenz gegen Indinavir eine Rolle.
Pharmakodynamische Wirkungen
Erwachsene:
Es ist belegt, dass die Behandlung mit Indinavir allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Substanzen (d. h. Nukleosidanaloga) bei Patienten mit CD4Zellzahlen < 500 Zellen/mm³ die Virusbelastung verringert und die CD4-Lymphozytenzahl erhöht.
64
Es wurde gezeigt, dass Indinavir allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga
(Zidovudin/Stavudin und Lamivudin) die klinische Progression im Vergleich zu Nukleosidanaloga
verzögert und einen anhaltenden Effekt auf die Viruslast und CD4-Zahl hat.
In mit Zidovudin vorbehandelten Patienten reduzierte die Kombination von Indinavir, Zidovudin und
Lamivudin im Vergleich zu Lamivudin, das zu Zidovudin hinzugegeben wurde, die
Wahrscheinlichkeit einer als AIDS zu definierenden Erkrankung oder eines Todes [AIDS defining
illness or death (ADID)] nach 48 Wochen von 13 % auf 7 %. In ähnlicher Weise reduzierte Indinavir
mit und ohne Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu Zidovudin allein nach
48 Wochen die Wahrscheinlichkeit von ADID von 15 % (Zidovudin allein) auf ungefähr
6 % (Indinavir allein oder in Kombination mit Zidovudin).
Die Auswirkungen auf die Viruslast waren durchgehend ausgeprägter bei Patienten, die mit Indinavir
in Kombination mit Nukleosidanaloga behandelt wurden, jedoch variierte der Anteil der Patienten, die
Virus-RNA im Serum unterhalb der Nachweisgrenze (500 Kopien/ml) enthielten, von Studie zu
Studie: nach Woche 24 von 40 % bis zu mehr als 80 %. Dieses Verhältnis scheint während einer
längeren Nachbeobachtungszeit stabil zu bleiben. Ebenso scheint, im Vergleich zu Indinavir allein, der
Effekt auf die CD4-Zellzahl bei Patienten, die mit Indinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga
behandelt werden, ausgeprägter zu sein. Im Rahmen von Studien blieb dieser Effekt auch über eine
längere Nachbeobachtungszeit erhalten.
Pädiatrische Patienten:
Das Design von zwei laufenden klinischen Studien an 41 pädiatrischen Patienten (4-15 Jahre) dient
zur Bestimmung der Sicherheit, der antiretroviralen Aktivität und der Pharmakokinetik von Indinavir
in Kombination mit Stavudin und Lamivudin. In einer Studie betrug der Anteil von Patienten mit einer
Virus-RNA im Plasma unter 400 Kopien/ml 60 % in Woche 24; die CD4-Zellzahlen stiegen um
durchschnittlich 242 Zellen/mm3 an; der durchschnittliche Anstieg des Prozentanteils an CD4Zellzahlen betrug 4,2 %. In Woche 60 betrug der Anteil von Patienten mit einer Virus-RNA im
Plasma unter 400 Kopien/ml 59%. In einer weiteren Studie betrug in Woche 16 der Anteil an
Patienten mit einer Virus-RNA im Plasma unter 400 Kopien/ml 59 %; der durchschnittliche Anstieg
der CD4-Zellzahlen lag bei 73 Zellen/mm3, der durchschnittliche Prozentanteil der CD4-Zellen stieg
um 1,2 %. In Woche 24 betrug der Anteil von Patienten mit einer Virus-RNA im Plasma unter
400 Kopien/ml 60 %.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration stellt sich
nach 0,8 h ± 0,3 h (Mittelwert ± Standardabweichung) ein. Im Dosisbereich von 200-800 mg findet
sich ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg der Plasmakonzentration. Zwischen den
Plasmaspiegeln bei 800-mg- und 1000-mg-Dosierungen ist die Abweichung von der
Dosisproportionalität weniger ausgeprägt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 1,8 h ± 0,4 h führt
eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration. Die Bioverfügbarkeit
einer Einzelgabe von 800 mg Indinavir betrug ungefähr 65 % (90 % CI,
58- 72 %).
Daten einer “steady state”-Studie mit gesunden Probanden deuten auf eine tagesrhythmische
Schwankung in der Pharmakokinetik von Indinavir hin. Nach Dosierungen von 800 mg alle 8 Stunden
betrugen die Plasmahöchstkonzentrationen (Cmax) nach Einnahme am Vormittag, am Nachmittag und
am Abend jeweils 15.550 nM, 8.720 nM und 8.880 nM; dies entsprach Plasmakonzentrationen 8
Stunden nach Einnahme von jeweils 220 nM, 210 nM und 370 nM. Die Bedeutung dieser Ergebnisse
für Indinavir in Kombination mit Ritonavir (Boosterdosis) ist unbekannt.
Erwachsene HIV-positive Patienten erreichten in einer Studie nach Dosierungen von 800 mg alle
8 Stunden im „steady-state“ geometrische Mittel von: AUC0-8h von 27.813 nM⋅*h (90%
Konfidenzintervall = 22.185, 34.869), Plasmahöchstkonzentrationen von 11.144 nM (90%
Konfidenzintervall 9.192, 13.512) und Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme von 211 nM
(90% Konfidenzintervall 163, 274).
65
Gesunde Probanden erreichten in einer Studie nach Dosierungen von 800 mg/100 mg
Indinavir/Ritonavir alle 12 Stunden mit einer fettarmen Mahlzeit im “steady state” das geometrische
Mittel von: AUC0-12h von 116.067 nM -*h (90% Konfidenzintervall = 101.680, 132.490),
Plasmahöchstkonzentrationen von 19.001 nM (90% Konfidenzintervall = 17.538, 20.588), und
Plasmakonzentrationen 12 Stunden nach Einnahme von 2.274 nM (90% Konfidenzintervall = 1.701,
3.042). Bei Verabreichung des Therapieschemas zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde kein
signifikanter Unterschied in der Exposition beobachtet.
Ein Therapieschema mit Indinavir 500 mg/m2 alle 8 Stunden ergab bei HIV-infizierten pädiatrischen
Patienten eine AUC0-8h von 27.412 nM*h; Plasmahöchstkonzentrationen von 12.182 nM und eine
Plasmakonzentration von 122 nMol 8 Stunden nach Einnahme. Die AUC und die
Plasmahöchstkonzentrationen waren im Allgemeinen denen ähnlich, die bereits bei HIV-infizierten
Erwachsenen beobachtet wurden, die die empfohlene Dosis von 800 mg alle 8 Stunden erhielten; es ist
jedoch zu beachten, dass die Plasmakonzentrationen 8 Stunden nach Einnahme etwas geringer waren.
Es wurde nachgewiesen, dass die systemische Indinavir Exposition während der Schwangerschaft
deutlich erniedrigt ist (PACTG 358: CRIXIVAN, 800 mg alle 8 Stunden + Zidovudin, 200 mg alle 8
Stunden, sowie Lamivudin, 150 mg zweimal pro Tag).In der 30.-32. Gestationswoche betrug die
mittlere Indinavir Plasma AUC0-8h bei elf schwangeren Frauen 9231 nM*hr, die gegenüber einem 6
Wochen post partum gemessenenVergleichswert um 74% (95% CI: 50%, 86 %) erniedrigt war. Sechs
dieser elf Patientinnen (55 %) hatten 8 Stunden nach Einnahme eine mittlere Indinavir
Plasmakonzentration (Cmin) unterhalb der Nachweisgrenze einer sicheren
Quantitätsbestimmungsmethode. Sechs Wochen post partum war die Pharmakokinetik von Indinavir
bei diesen elf Patientinnen im Allgemeinen wieder vergleichbar mit der bei nicht-schwangeren
Patientinnen, die in einer anderen Studie beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.6).
Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief
die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80 % und die Cmax um ca. 86 %
verkleinert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z. B. trockenem Toast (ohne Butter) mit
Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder entrahmter Milch und
Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker), war die
Plasmakonzentration vergleichbar mit einer Einnahme im Nüchternzustand.
Wenn Indinavir als mit Apfelmus vermengtes Indinavirsulfatsalz (aus geöffneten Hartkapseln)
eingenommen wurde, war die Pharmakokinetik im Allgemeinen mit der Pharmakokinetik von
Indinavir vergleichbar, wenn es in Form von Hartkapseln nüchtern eingenommen wurde. Für HIVinfizierte pädiatrische Patienten ergaben sich folgende pharmakokinetische Parameter für mit
Apfelmus vermengtem Indinavir: AUC0-8h von 26980 nM*h; eine Plasmahöchstkonzentration von
13.711 nM und eine Plasmakonzentration von 146 nM 8 Stunden nach Einnahme.
Verteilung
Indinavir bindet nicht stark an humane Plasmaproteine (39 % ungebunden).
Es gibt keine Daten über die ZNS-Gängigkeit von Indinavir beim Menschen.
Biotransformation
Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen, die Verstoffwechselung erfolgt durch
Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3´-Hydroxylierung am Indan-ring,
3´-Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethylrests und N-Depyridomethylierung
mit und ohne 3´-Hydroxylierung. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass
Cytochrom CYP3A4 als einziges P450-Isoenzym eine wichtige Rolle bei der oxidativen
Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben von Probanden,
die Indinavir erhalten hatten, ergab, dass die Metaboliten von Indinavir nur wenig Aktivität
hinsichtlich einer Proteasehemmung haben.
66
Elimination
Im Dosisbereich von 200–1.000 mg nahm die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden und
HIV-1-Infizierten etwas mehr als dosisproportional zu. Die renale Clearance (116 ml/min) von
Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20 % des
verabreichten Indinavirs werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der
unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4 % nach einer 700-mgDosis und 12,0 % nach einer 1.000-mg-Dosis. Indinavir wird mit einer Halbwertszeit von 1,8 Stunden
ausgeschieden.
Spezielle Charakteristika bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Indinavir scheint nicht durch die ethnische Zugehörigkeit des Patienten
beeinflusst zu werden.
Die pharmakokinetischen Parameter von Indinavir bei HIV-seropositiven Frauen wiesen keine
klinisch signifikanten Unterschiede zu denen von HIV-seropositiven Männern auf.
Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz und klinisch manifester Zirrhose war die
Metabolisierung von Indinavir verringert; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um
60 % größer als bei Lebergesunden, und die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 Stunden
an.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Urin von Ratten, einem Affen und einem Hund wurden Kristalle festgestellt. Die Kristallurie ging
nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des
Schilddrüsengewichtes und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter ThyroxinClearance wurde bei Ratten unter Dosen von ≥ 160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes
Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von > 40 mg/kg/Tag erhalten
hatten; bei den Tieren, die mit ≥ 320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag außerdem eine
Leberzellhypertrophie vor.
Die maximale nicht tödliche orale Dosis von Indinavir bei Ratten und Mäusen war mindestens
5.000 mg/kg, die höchste in akuten Toxizitätsstudien verwendete Dosis.
Studien an Ratten zeigten, dass die Aufnahme ins Hirngewebe beschränkt war. Die Verteilung in das
und aus dem lymphatischen System erfolgte schnell und die Exkretion in die Milch säugender Ratten
war sehr stark. Die Plazentagängigkeit von Indinavir war bei Ratten signifikant, bei Kaninchen jedoch
begrenzt.
Mutagenität
Indinavir war in Studien mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch genotoxisch.
Kanzerogenität
Bei Mäusen wurde keine Karzinogenität der höchsten vertragenen Dosis festgestellt. Diese entsprach
einer systemischen Exposition, die etwa zwei- bis dreimal höher ist als die klinische Exposition. Bei
Ratten wurde bei ähnlicher Exposition eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenadenomen gesehen,
wahrscheinlich in Zusammenhang mit einem Anstieg der Ausschüttung des Thyreoidea stimulierenden
Hormons infolge eines Anstiegs der Thyroxin-Clearance. Die Bedeutung dieser Befunde für den
Menschen ist wahrscheinlich begrenzt.
Entwicklungstoxizität
Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten, Kaninchen und Hunden (mit Dosen, die zu einer
vergleichbaren oder etwas höheren systemischen Exposition als beim Menschen führten) ergaben
keinen Hinweis auf Teratogenität. Bei Ratten wurden keine äußeren oder viszeralen Veränderungen
festgestellt, jedoch fand sich eine erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen bzw. zervikaler Rippen. Bei
Kaninchen oder Hunden fanden sich keine äußeren, viszeralen oder skelettalen Veränderungen. Bei
Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das Überleben der Embryonen/Feten oder das
67
Gewicht der Feten beobachtet. Bei Hunden wurde eine leicht erhöhte Rate von Resorptionen gesehen,
jedoch waren alle Feten mit Indinavir behandelter Tiere lebensfähig und die Inzidenz lebender Feten
bei mit Indinavir behandelten Tieren war mit der in der Kontrollgruppe vergleichbar.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselinhalt:
- Lactose (wasserfrei)
- Magnesiumstearat
Kapselhülle:
- Gelatine
- Titandioxid
- Siliciumdioxid
- Natriumdodecylsulfat
- Drucktinte: Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132) und Eisenoxid (E 172).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre für die HDPE-Flaschen mit 18 Hartkapseln
3 Jahre für die HDPE-Flaschen mit 90 oder 180 Hartkapseln
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Im Originalbehältnis aufbewahren. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CRIXIVAN 400 mg Hartkapseln: Flaschen (aus HDPE mit einem Polypropylenverschluss und
Folienversiegelung) mit 18, 90 oder 180 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung
In der Flasche sind Behälter mit Trockenmittel, die nicht herausgenommen werden dürfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/96/024/004
68
EU/1/96/024/005
EU/1/96/024/008
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
21. November 2001
10.
STAND DER INFORMATION
69
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
70
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem, Holland
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels
informieren.
Anforderungen gemäß Artikel 22 Absatz 2 der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates,
einschließlich Änderungen.
71
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
72
A. ETIKETTIERUNG
73
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW: BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
FALTSCHACHTEL UND ETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 100 mg Hartkapseln
Indinavir
2.
ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL
1 Hartkapsel enthält: 125 mg Indinavirsulfat, entsprechend 100 mg Indinavir.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Lactose (wasserfrei). Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
180 Hartkapseln
5.
ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Hartkapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
6. KINDERWARHNINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Das Trockenmittel nicht aus der Plastikflasche entfernen.
Das Trockenmittel nicht schlucken.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Originalbehältnis aufbewahren. Die Plastikflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
74
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/96/024/010
13. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
75
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW: BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 200 mg Hartkapseln
Indinavir
2.
ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL
1 Hartkapsel enthält: 250 mg Indinavirsulfat, entsprechend 200 mg Indinavir.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Lactose (wasserfrei). Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
180 Hartkapseln
5.
ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Hartkapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
6. KINDERWARHNINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Das Trockenmittel nicht aus der Plastikflasche entfernen.
Das Trockenmittel nicht schlucken.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
76
Im Originalbehältnis aufbewahren. Die Plastikflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/96/024/001
13. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
77
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW: BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 200 mg Hartkapseln
Indinavir
2.
ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL
1 Hartkapsel enthält: 250 mg Indinavirsulfat, entsprechend 200 mg Indinavir.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Lactose (wasserfrei). Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
270 Hartkapseln
5.
ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Hartkapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
6. KINDERWARHNINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Das Trockenmittel nicht aus der Plastikflasche entfernen.
Das Trockenmittel nicht schlucken.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Originalbehältnis aufbewahren. Die Plastikflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
78
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/96/024/002
13. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
79
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW: BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 200 mg Hartkapseln
Indinavir
2.
ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL
1 Hartkapsel enthält: 250 mg Indinavirsulfat, entsprechend 200 mg Indinavir.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Lactose (wasserfrei). Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
360 Hartkapseln
5.
ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Hartkapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
6. KINDERWARHNINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Das Trockenmittel nicht aus der Plastikflasche entfernen.
Das Trockenmittel nicht schlucken.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Originalbehältnis aufbewahren. Die Plastikflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
80
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/96/024/003
13. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
81
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW: BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 333 mg Hartkapseln
Indinavir
2.
ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL
1 Hartkapsel enthält: 416,3 mg Indinavirsulfat, entsprechend 333 mg Indinavir.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Lactose (wasserfrei). Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
135 Hartkapseln
5.
ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Hartkapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
6. KINDERWARHNINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Das Trockenmittel nicht aus der Plastikflasche entfernen.
Das Trockenmittel nicht schlucken.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Originalbehältnis aufbewahren. Die Plastikflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
82
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/96/024/007
13. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
83
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW: BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
FALTSCHACHTEL UND ETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 400 mg Hartkapseln
Indinavir
2.
ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL
1 Hartkapsel enthält: 500 mg Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Lactose (wasserfrei). Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
90 Hartkapseln
5.
ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Hartkapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
6. KINDERWARHNINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Das Trockenmittel nicht aus der Plastikflasche entfernen.
Das Trockenmittel nicht schlucken.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Originalbehältnis aufbewahren. Die Plastikflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
84
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/96/024/004
13. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
85
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW: BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
FALTSCHACHTEL UND ETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 400 mg Hartkapseln
Indinavir
2.
ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL
1 Hartkapsel enthält: 500 mg Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Lactose (wasserfrei). Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
180 Hartkapseln
5.
ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Hartkapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
6. KINDERWARHNINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Das Trockenmittel nicht aus der Plastikflasche entfernen.
Das Trockenmittel nicht schlucken.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Originalbehältnis aufbewahren. Die Plastikflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
86
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/96/024/005
13. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
87
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW: BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
FALTSCHACHTEL UND ETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CRIXIVAN 400 mg Hartkapseln
Indinavir
2.
ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL
1 Hartkapsel enthält: 500 mg Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Lactose (wasserfrei). Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
18 Hartkapseln
5.
ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Hartkapseln ungeöffnet und unzerkaut schlucken.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
6. KINDERWARHNINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Das Trockenmittel nicht aus der Plastikflasche entfernen.
Das Trockenmittel nicht schlucken.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Originalbehältnis aufbewahren. Die Plastikflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor
Feuchtigkeit zu schützen.
88
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/96/024/008
13. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
89
B. PACKUNGSBEILAGE
90
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn sie dieselben
Symptome haben wie Sie.
Die Packungsbeilage beinhaltet:
1. WAS IST CRIXIVAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CRIXIVAN BEACHTEN?
3. WIE IST CRIXIVAN EINZUNEHMEN?
4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
5. WIE IST CRIXIVAN AUFZUBEWAHREN?
6. WEITERE ANGABEN
CRIXIVAN 100 mg Hartkapseln
(Indinavirsulfat)
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Indinavirsulfat.
1 Hartkapsel enthält 125 mg Indinavirsulfat, entsprechend 100 mg Indinavir.
Die sonstigen Bestandteile sind Lactose (wasserfrei), Magnesiumstearat, Gelatine,
Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat und Titandioxid (E 171). Die Kapseln sind mit einer
Tinte beschriftet, die Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132) und Eisenoxid (E 172)
enthält.
Pharmazeutischer Unternehmer
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Merck Sharp & Dohme B.V.
Postbus 581
Waarderweg 39
2003 PC Haarlem
Niederlande
1.
WAS IST CRIXIVAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Darreichungsform und Inhalt
CRIXIVAN 100 mg Hartkapseln stehen in Plastikflaschen aus HDPE mit einem
Polypropylenverschluss mit Folienversiegelung mit 180 Kapseln zur Verfügung.
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in grün mit CRIXIVAN 100 mg beschriftet.
Arzneimittel-Klasse
CRIXIVAN gehört zur Arzneimittel-Klasse der so genannten Protease-Hemmer. Durch seine Wirkung
gegen das Humane-Immunschwäche-Virus (HIV) verringert CRIXIVAN die Anzahl der HI-Viren im
Blut.
91
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung HIV-1infizierter Erwachsener und Kinder eingesetzt werden.
Es wurde gezeigt, dass CRIXIVAN hilft, das Risiko zu verringern, eine Krankheit zu entwickeln, die
mit der HIV-Erkrankung assoziiert ist. Es wurde auch gezeigt, dass CRIXIVAN hilft, die Menge an
HIV im Körper (die so genannte „Viruslast”) zu senken und die Zahl der CD4-(T-)Zellen zu erhöhen.
CD4-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung eines gesunden Immunsystems und damit
auch für die Bekämpfung von Infektionen. Es kann sein, dass CRIXIVAN nicht bei jedem Patienten
diese Wirkungen hat.
2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CRIXIVAN BEACHTEN?
CRIXIVAN darf nicht eingenommen werden:
Sie dürfen CRIXIVAN nicht einnehmen, wenn Sie überempfindlich (allergisch) auf den Wirkstoff
oder die sonstigen Bestandteile sind. Folgende Anzeichen und Symptome können auf eine allergische
Reaktion hinweisen: Juckreiz, gerötete Haut, Quaddeln oder Nesselsucht, Schwellung von Gesicht,
Lippen, Zunge und/oder Hals oder Schwierigkeiten beim Atmen.
Einige Arzneimittel (Rifampicin, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Alprazolam, Triazolam,
Midazolam, Pimozid und Ergotaminderivate wie Ergotamintartrat mit und ohne Koffein) dürfen nicht
gleichzeitig mit CRIXIVAN eingenommen werden.
Patienten, die CRIXIVAN einnehmen, dürfen keine Präparate anwenden, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, da dies zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und der
Entwicklung einer Resistenz führen kann.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von CRIXIVAN ist erforderlich:
Sie sollten wissen, dass CRIXIVAN eine HIV-Infektion nicht heilen kann. Dies bedeutet, dass bei
Ihnen möglicherweise weiterhin Infektionen oder andere Erkrankungen im Zusammenhang mit der
HIV-Erkrankung auftreten können. Auch unter der Behandlung mit CRIXIVAN sollten Sie deshalb
weiter von Ihrem Arzt betreut werden.
Die HIV-Infektion ist eine Erkrankung, die durch Kontakt mit infiziertem Blut oder durch sexuellen
Kontakt mit HIV-Infizierten übertragen wird. Die Behandlung mit CRIXIVAN verringert nicht das
Risiko, andere Menschen durch sexuellen Kontakt oder Kontakt mit Blut mit HIV zu infizieren.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden,
haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen in der
Leber und können Blutuntersuchungen zur Kontrolle der Leberfunktion benötigen.
Eine Umverteilung, Zunahme oder ein Verlust von Körperfett kann bei Patienten mit antiretroviraler
Kombinationstherapie vorkommen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Veränderungen bezüglich
Ihres Körperfetts bemerken.
Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen
Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und
Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass
diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es
dem Körper ermöglicht Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome
vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte
unverzüglich Ihren Arzt.
92
Informieren Sie Ihren Arzt
- über bestehende und frühere Erkrankungen und gesundheitliche Probleme, insbesondere
Leberfunktionsstörungen aufgrund einer Zirrhose,
- wenn Sie Probleme mit den Nieren (einschließlich Rückenschmerzen mit oder ohne Blut im Urin)
haben,
- wenn Sie Allergien haben,
- wenn Sie hohe Cholesterinwerte haben und cholesterinsenkende Arzneimittel (so genannte
„Statine“) einnehmen,
- wenn Sie zuckerkrank sind,
- wenn Sie Bluter sind,
- wenn bei Ihnen eine Lactose-Unverträglichkeit bekannt ist, da 1 Hartkapsel 37,4 mg Lactose
(wasserfrei) enthält.
Kinder
CRIXIVAN kann von Kindern ab 4 Jahren eingenommen werden, sobald sie Hartkapseln schlucken
können.
Wichtige Informationen über bestimmte Bestandteile von CRIXIVAN
Dieses Arzneimittel enthält 299,2 mg Lactose pro 800 mg Dosis (maximale Einzeldosis). Wenn Sie
von Ihrem Arzt erfahren haben, dass Sie manche Zuckerarten nicht vertragen, wenden Sie sich vor der
Einnahme dieses Arzneimittels deswegen an Ihren Arzt.
Bei Einnahme von CRIXIVAN zusammen mit anderen Arzneimitteln
Sie sollten Ihren Arzt immer über alle Arzneimittel informieren, die Sie einnehmen oder planen einzunehmen, einschließlich rezeptfreier Arzneimittel.
Einige Arzneimittel (siehe CRIXIVAN darf nicht eingenommen werden) dürfen nicht gleichzeitig mit
CRIXIVAN eingenommen werden. Manche Arzneimittel dürfen nur in reduzierter Dosis des anderen
Arzneimittels bzw. von CRIXIVAN eingenommen werden (Rifabutin, Itraconazol, Nevirapin,
Delavirdin und Efavirenz).
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Lovastatin oder Simvastatin gleichzeitig mit CRIXIVAN
einnehmen. Wenden Sie sich auch an Ihren Arzt, wenn Sie andere cholesterinsenkende Arzneimittel
(z. B. Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin), Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol),
krampflösende Arzneimittel (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Steroide (z. B.
Dexamethason), Protease-Hemmer (z. B. Ritonavir, Saquinavir), Arzneimittel gegen Impotenz (z. B.
Sildenafil), Kalziumantagonisten (z. B. Amlodipin, Felodipin – eine Arzneimittel-Substanzklasse zur
Behandlung von Bluthochdruck und von bestimmten Herzerkrankungen) oder andere Arzneimittel
einnehmen.
CRIXIVAN kann gleichzeitig mit einer Reihe anderer, häufig bei HIV-Infektionen eingesetzten
Arzneimitteln eingenommen werden (Zidovudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Chinidin,
Cimetidin, Clarithromycin, Isoniazid, Fluconazol, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Methadon).
Bei der Einnahme von CRIXIVAN zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
CRIXIVAN sollte ohne Nahrung, aber mit Wasser eingenommen werden.
Die Einnahme kann statt mit Wasser mit Magermilch oder entrahmter Milch, Saft, Kaffee oder Tee
erfolgen.
Ist die Einnahme ohne Nahrung nicht möglich, kann CRIXIVAN auch mit einer fettarmen, leichten
Mahlzeit, z. B. trockenem Toast (ohne Butter) mit Marmelade oder Fruchtkonserve, Saft und Kaffee
mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter
Milch und Zucker eingenommen werden.
93
Die Einnahme von CRIXIVAN mit einer kalorien-, fett- und eiweißhaltigen Mahlzeit beeinträchtigt
die Fähigkeit des Körpers, den Wirkstoff aufzunehmen, und verringert dadurch seine Wirksamkeit.
Schwangerschaft
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden wollen.
Falls Sie schwanger sind, dürfen Sie CRIXIVAN nur dann einnehmen, wenn Ihr Arzt dies für
unbedingt erforderlich hält.
Es ist nicht bekannt, ob es zu einer Schädigung des Ungeborenen kommen kann, wenn eine
Schwangere CRIXIVAN einnimmt.
Stillzeit
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen.
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um die
Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Berichte über Beeinträchtigungen der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen unter CRIXIVAN. Allerdings wurde unter Behandlung mit CRIXIVAN über
Schwindel und Verschwommensehen berichtet. Sollten solche Symptome bei Ihnen auftreten, sollten
Sie das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.
3.
WIE IST CRIXIVAN EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie CRIXIVAN immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem
Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die normale Dosierung für Erwachsene ist 800 mg alle 8 Stunden.
Die Dosierung für Kinder und Jugendliche wird vom Arzt individuell bestimmt.
Für Dosierungen von 1.000 mg verwenden Sie die 333-mg-Hartkapseln, für alle anderen Dosierungen
verwenden Sie die 100-mg-, 200-mg- oder 400-mg-Hartkapseln.
CRIXIVAN muss regelmäßig alle 8 Stunden eingenommen werden; entweder 1 Stunde vor bzw.
2 Stunden nach einer Mahlzeit, um die volle Wirksamkeit zu sichern.
CRIXIVAN Hartkapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
Es ist wichtig, dass Erwachsene jeden Tag, an dem sie CRIXIVAN einnehmen, mindestens 1,5 Liter
Flüssigkeit trinken. Damit helfen Sie, das Risiko zu verringern, dass sich bei Ihnen Nierensteine
bilden. Es ist auch für Kinder und Jugendliche wichtig, im Laufe eines Tages genügend Flüssigkeit zu
trinken. Der Arzt wird Ihnen die Menge an Flüssigkeit nennen, die Ihr Kind trinken soll.
Ihr Arzt wird Sie über die Dauer der Behandlung mit CRIXIVAN informieren.
Wenn Sie eine größere Menge von CRIXIVAN eingenommen haben, als Sie sollten
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass höhere Dosierungen als 800 mg alle 8 Stunden keine bessere
Wirkung erzielen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie eine größere Menge von CRIXIVAN eingenommen haben
als verschrieben. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung zählen: Übelkeit,
Erbrechen, Durchfall, Rückenschmerzen und Blut im Urin. Zurzeit ist wenig bekannt über die
Behandlung einer Überdosierung.
94
Wenn Sie die Einnahme von CRIXIVAN vergessen haben
Falls Sie einmal eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese nicht später am Tag nach. Setzen Sie
einfach Ihr gewohntes Einnahmeschema fort.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit CRIXIVAN abgebrochen wird
Es ist wichtig, CRIXIVAN genau so einzunehmen, wie es Ihr Arzt verordnet hat, und das Arzneimittel
nicht abzusetzen, ohne Ihren Arzt vorher um Rat zu fragen.
Wenn man die Dosis reduziert oder Dosen auslässt, erhöht sich die Gefahr für eine
Resistenzentwicklung der HI-Viren und damit für einen Wirkungsverlust der Behandlung mit
CRIXIVAN.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann CRIXIVAN Nebenwirkungen haben.
Folgende Nebenwirkungen wurden am häufigsten berichtet: Schwindel, Schwäche/Müdigkeit;
Bauchschmerzen/aufgetriebener Bauch, Durchfall, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen,
trockene Haut, Ausschlag, veränderte Geschmackswahrnehmung, Erbrechen.
Zu selteneren Nebenwirkungen zählen: Blähungen, Schlaflosigkeit, verringerte oder abnorme
Hautempfindungen, trockener Mund, Sodbrennen, schmerzhafte Blasenentleerung, Muskelschmerzen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie weitere Informationen zu Nebenwirkungen
wünschen. Beiden liegen umfassendere Informationen über Nebenwirkungen vor.
Es wurde über Nierenentzündungen und Nierensteine berichtet. Diese führten bei einigen Patienten zu
schweren Nierenproblemen einschließlich Nierenversagen. In den meisten Fällen gingen die
Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen wieder zurück. Rufen Sie Ihren Arzt an, wenn Sie
plötzlich starke Schmerzen im Rücken verspüren, mit oder ohne gleichzeitiges Auftreten von Blut im
Urin, verursacht durch Nierensteine.
Folgende Nebenwirkungen wurden nur selten berichtet: Taubheitsgefühl des Mundes, schwere
allergische Reaktionen (einschließlich Schock), Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis),
schwere Hautreaktionen, allergische Reaktionen, Haarausfall, dunklere Hautfarbe, eingewachsene
Zehennägel mit oder ohne Infektion, sowie Verminderung der Anzahl der roten Blutkörperchen.
Ihr Arzt wird Ihre Blutwerte regelmäßig überwachen, um mögliche Abweichungen wie einen
schnellen Zerfall der roten Blutkörperchen (Anämie), erhöhte Leberenzymwerte, eingeschränkte
Nierenfunktion oder Veränderung im Blutzucker (Hyperglykämie) feststellen zu können.
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit
diesem Arzneimittel oder mit einem anderen Protease-Hemmer berichtet worden. Beim Auftreten
dieser Nebenwirkung sollten Sie sofort Ihren Arzt um Rat fragen.
Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn bei Ihnen schwerer Muskelschmerz oder
Schwächegefühl auftreten.
Schwerer Muskelschmerz und Schwächegefühl ist bei Patienten aufgetreten, die Protease-Hemmer,
einschließlich CRIXIVAN, zusammen mit cholesterinsenkenden Arzneimitteln, so genannten
„Statinen“, eingenommen hatten. Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der
Muskulatur berichtet, insbesondere bei Patienten unter antiretroviraler Behandlung mit ProteaseHemmern zusammen mit Nukleosidanaloga, die keine Statine erhielten. In seltenen Fällen waren diese
Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d. h. Zerfall von Skelettmuskelzellen).
Eine antiretrovirale Kombinationstherapie kann Veränderungen der Körperform aufgrund von
Veränderungen der Fettverteilung verursachen. Diese Veränderungen können einen Fettverlust an den
Beinen, Armen und im Gesicht, Fettzunahmen im Abdomen (Bauch) und an anderen inneren Organen,
eine Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im Nacken (“Stiernacken”) umfassen. Ursache
und langfristige Wirkungen dieser Veränderungen sind derzeit nicht bekannt. Eine antiretrovirale
95
Kombinationstherapie kann auch erhöhte Milchsäurewerte, erhöhten Blutzucker, Hyperlipidämie
(erhöhte Blutfette) und Insulinresistenz verursachen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
Wenn Sie wegen dieser oder anderer ungewöhnlicher Symptome beunruhigt sind, insbesondere wenn
diese sich sogar verschlechtern, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
5.
WIE IST CRIXIVAN AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Bewahren Sie CRIXIVAN im Originalbehältnis auf. Halten Sie das Behältnis fest verschlossen, um
den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flaschen enthalten Trockenmittel, die im Behältnis
verbleiben sollen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht mehr nach dem Verfalldatum ein, das auf dem Behältnis oder
dem Umkarton angegeben ist.
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/ België/Belgien - Luxembourg/Luxemburg: Merck Sharp & Dohme B.V., Succursale
belge/Belgisch bijhuis, Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135, B-1180
Bruxelles/Brussel/Brüssel, Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
Česká republika: Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., Křenova 5, PSČ-162 00 Praha 6,
Tel.: +420 233 010 111
Danmark: Merck Sharp & Dohme, Smedeland 8, DK-2600 Glostrup, Tlf: +45 43 28 77 66
Deutschland: MSD SHARP & DOHME GmbH, Lindenplatz 1, D-85540 Haar,
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
Eesti: Merck Sharp & Dohme OÜ, Peterburi tee 46, EE-11415 Tallinn, Tel.: +372 613 9750
Ελλάδα: BIANEΞ Α.Ε, Οδός Τατοΐου, Ταχ.Θυρ. 52894, GR-146 10 Νέα Ερυθραία,
Τηλ: +30 210 80091 11
España: Merck Sharp & Dohme de España, S.A., C/Josefa Valcárcel, 38, E-28027 Madrid,
Tel: +34 91 321 06 00
France: Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret, 3, Avenue Hoche, F-75114 Paris Cedex 08,
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
Ireland - United Kingdom: Merck Sharp and Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon,
Hertfordshire EN11 9BU, UK, Tel: +44 (0) 1992 467272
Ísland: Merck Sharp & Dohme Ísland ehf., Skógarhlíð 12, IS-105 Reykjavík, Tel: +354 520 8600
Italia: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A., via G. Fabbroni, 6, I-00191 Roma, Tel: +39 06 361911
Κύπρος: Μ. Σ. Ιακωβίδης & Σια Λτδ., Οδός Αγίου Νικολάου Αρ. 8, CY-1055 Λευκωσία,
Τηλ: +357 22757188
Latvija: SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”, Skanstes iela 13, LV-Rīga 1013, Tel: +371 7364 224
Lietuva: UAB “Merck Sharp & Dohme”, Geležinio Vilko 18A, LT-01112 Vilnius,
Tel.: +370 5 278 02 47
Magyarország: MSD Magyarország Kft., Alkotás u. 50, H-1123 Budapest, Tel.: +361 888 53 00
Malta: A.M.Mangion Ltd, New Street off Valletta Road , MT-Luqa LQA 06, Tel: +356 21 442010
Nederland: Merck Sharp & Dohme B.V., Postbus 581, NL-2003 PC Haarlem,
Tel: +31 (0) 23 5153153
96
Norge: MSD (Norge) AS, Solbakken 1, P.O. Box 458 Brakerøya, N-3002 Drammen,
Tlf: +47 32 20 73 00
Österreich: Merck Sharp & Dohme GmbH, Donau-City Strasse 6, A-1220 Wien,
Tel: +43 (0) 1 26 044
Polska: MSD Polska Sp. z o.o., ul.Puławska 303, PL-02-785 Warszawa, Tel.: +48 22 549 51 00
Portugal: Merck Sharp & Dohme, Lda, Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama (19), P.O. Box
214, Porto Salvo, P-2770-192 Paço de Arcos, Tel: +351 21 4465700
Slovenija: Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, SI-1000
Ljubljana, Tel: + 386 1 5204201
Slovenská republika: Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Prievozská 6, SK-821 09 Bratislava 2,
Tel.: +421 2 53413003
Suomi/Finland: Suomen MSD Oy, Keilaranta 3/Kägelstranden 3, FIN-02150 Espoo/Esbo,
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
Sverige: Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB, Box 7125, S-192 07 Sollentuna,
Tel: +46 (0) 8 626 1400
Stand der Information:
97
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn sie dieselben
Symptome haben wie Sie.
Die Packungsbeilage beinhaltet:
1. WAS IST CRIXIVAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CRIXIVAN BEACHTEN?
3. WIE IST CRIXIVAN EINZUNEHMEN?
4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
5. WIE IST CRIXIVAN AUFZUBEWAHREN?
6. WEITERE ANGABEN
CRIXIVAN 200 mg Hartkapseln
(Indinavirsulfat)
- Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Indinavirsulfat.
1 Hartkapsel enthält 250 mg Indinavirsulfat, entsprechend 200 mg Indinavir.
- Die sonstigen Bestandteile sind Lactose (wasserfrei), Magnesiumstearat, Gelatine, Siliciumdioxid,
Natriumdodecylsulfat und Titandioxid (E 171). Die Hartkapseln sind mit einer Tinte beschriftet,
die Titandioxid (E 171) und Indigocarmin (E 132) enthält.
Pharmazeutischer Unternehmer
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Merck Sharp & Dohme B.V.
Postbus 581
Waarderweg 39
2003 PC Haarlem
Niederlande
1.
WAS IST CRIXIVAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
CRIXIVAN°200 mg Hartkapseln stehen in Plastikflaschen aus HDPE mit einem
Polypropylenverschluss mit Folienversiegelung mit 180, 270 und 360 Hartkapseln zur Verfügung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in blau mit CRIXIVAN 200 mg beschriftet.
Arzneimittel-Klasse
CRIXIVAN gehört zur Arzneimittel-Klasse der so genannten Protease-Hemmer. Durch seine Wirkung
gegen das Humane-Immunschwäche-Virus (HIV) verringert CRIXIVAN die Anzahl der HI-Viren im
Blut.
98
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung HIV-1infizierter Erwachsener und Kinder eingesetzt werden.
Es wurde gezeigt, dass CRIXIVAN hilft, das Risiko zu verringern, eine Krankheit zu entwickeln, die
mit der HIV-Erkrankung assoziiert ist. Es wurde auch gezeigt, dass CRIXIVAN hilft, die Menge an
HIV im Körper (die so genannte „Viruslast”) zu senken und die Zahl der CD4-(T-)Zellen zu erhöhen.
CD4-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung eines gesunden Immunsystems und damit
auch für die Bekämpfung von Infektionen. Es kann sein, dass CRIXIVAN nicht bei jedem Patienten
diese Wirkungen hat.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CRIXIVAN BEACHTEN?
CRIXIVAN darf nicht eingenommen werden:
Sie dürfen CRIXIVAN nicht einnehmen, wenn Sie überempfindlich (allergisch) auf den Wirkstoff
oder die sonstigen Bestandteile sind. Folgende Anzeichen und Symptome können auf eine allergische
Reaktion hinweisen: Juckreiz, gerötete Haut, Quaddeln oder Nesselsucht, Schwellung von Gesicht,
Lippen, Zunge und/oder Hals oder Schwierigkeiten beim Atmen.
Einige Arzneimittel (Rifampicin, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Alprazolam, Triazolam,
Midazolam, Pimozid und Ergotaminderivate wie Ergotamintartrat mit und ohne Koffein) dürfen nicht
gleichzeitig mit CRIXIVAN eingenommen werden.
Patienten, die CRIXIVAN einnehmen, dürfen keine Präparate anwenden, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, da dies zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und der
Entwicklung einer Resistenz führen kann.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von CRIXIVAN ist erforderlich:
Sie sollten wissen, dass CRIXIVAN eine HIV-Infektion nicht heilen kann. Dies bedeutet, dass bei
Ihnen möglicherweise weiterhin Infektionen oder andere Erkrankungen im Zusammenhang mit der
HIV-Erkrankung auftreten können. Auch unter der Behandlung mit CRIXIVAN sollten Sie deshalb
weiter von Ihrem Arzt betreut werden.
Die HIV-Infektion ist eine Erkrankung, die durch Kontakt mit infiziertem Blut oder durch sexuellen
Kontakt mit HIV-Infizierten übertragen wird. Die Behandlung mit CRIXIVAN verringert nicht das
Risiko, andere Menschen durch sexuellen Kontakt oder Kontakt mit Blut mit HIV zu infizieren.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden,
haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen in der
Leber und können Blutuntersuchungen zur Kontrolle der Leberfunktion benötigen.
Eine Umverteilung, Zunahme oder ein Verlust von Körperfett kann bei Patienten mit antiretroviraler
Kombinationstherapie vorkommen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Veränderungen bezüglich
Ihres Körperfetts bemerken.
Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen
Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und
Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass
diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es
dem Körper ermöglicht Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome
vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte
unverzüglich Ihren Arzt.
99
Informieren Sie Ihren Arzt
- über bestehende und frühere Erkrankungen und gesundheitliche Probleme, insbesondere
Leberfunktionsstörungen aufgrund einer Zirrhose,
- wenn Sie Probleme mit den Nieren (einschließlich Rückenschmerzen mit oder ohne Blut im Urin)
haben,
- wenn Sie Allergien haben,
- wenn Sie hohe Cholesterinwerte haben und cholesterinsenkende Arzneimittel (so genannte
„Statine“) einnehmen,
- wenn Sie zuckerkrank sind,
- wenn Sie Bluter sind,
- wenn bei Ihnen eine Lactose-Unverträglichkeit bekannt ist, da 1 Hartkapsel 74,8 mg Lactose
(wasserfrei) enthält.
Kinder
CRIXIVAN kann von Kindern ab 4 Jahren eingenommen werden, sobald sie Hartkapseln schlucken
können.
Wichtige Informationen über bestimmte Bestandteile von CRIXIVAN
Dieses Arzneimittel enthält 299,2 mg Lactose pro 800 mg Dosis (maximale Einzeldosis). Wenn Sie
von Ihrem Arzt erfahren haben, dass Sie manche Zuckerarten nicht vertragen, wenden Sie sich vor der
Einnahme dieses Arzneimittels deswegen an Ihren Arzt.
Bei Einnahme von CRIXIVAN zusammen mit anderen Arzneimitteln
Sie sollten Ihren Arzt immer über alle Arzneimittel informieren, die Sie einnehmen oder planen einzunehmen, einschließlich rezeptfreier Arzneimittel.
Einige Arzneimittel (siehe CRIXIVAN darf nicht eingenommen werden) dürfen nicht gleichzeitig mit
CRIXIVAN eingenommen werden. Manche Arzneimittel dürfen nur in reduzierter Dosis des anderen
Arzneimittels bzw. von CRIXIVAN eingenommen werden (Rifabutin, Itraconazol, Nevirapin,
Delavirdin und Efavirenz).
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Lovastatin oder Simvastatin gleichzeitig mit CRIXIVAN
einnehmen. Wenden Sie sich auch an Ihren Arzt, wenn Sie andere cholesterinsenkende Arzneimittel
(z. B. Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin), Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol),
krampflösende Arzneimittel (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Steroide (z. B.
Dexamethason), Protease-Hemmer (z. B. Ritonavir, Saquinavir), Arzneimittel gegen Impotenz (z. B.
Sildenafil), Kalziumantagonisten (z. B. Amlodipin, Felodipin – eine Arzneimittel-Substanzklasse zur
Behandlung von Bluthochdruck und von bestimmten Herzerkrankungen) oder andere Arzneimittel
einnehmen.
CRIXIVAN kann gleichzeitig mit einer Reihe anderer, häufig bei HIV-Infektionen eingesetzten
Arzneimitteln eingenommen werden (Zidovudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Chinidin,
Cimetidin, Clarithromycin, Isoniazid, Fluconazol, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Methadon).
Bei der Einnahme von CRIXIVAN zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
CRIXIVAN sollte ohne Nahrung, aber mit Wasser eingenommen werden.
Die Einnahme kann statt mit Wasser mit Magermilch oder entrahmter Milch, Saft, Kaffee oder Tee
erfolgen.
Ist die Einnahme ohne Nahrung nicht möglich, kann CRIXIVAN auch mit einer fettarmen, leichten
Mahlzeit, z. B. trockenem Toast (ohne Butter) mit Marmelade oder Fruchtkonserve, Saft und Kaffee
mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter
Milch und Zucker eingenommen werden.
Die Einnahme von CRIXIVAN mit einer kalorien-, fett- und eiweißhaltigen Mahlzeit beeinträchtigt
die Fähigkeit des Körpers, den Wirkstoff aufzunehmen, und verringert dadurch seine Wirksamkeit.
100
Schwangerschaft
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden wollen.
Falls Sie schwanger sind, dürfen Sie CRIXIVAN nur dann einnehmen, wenn Ihr Arzt dies für
unbedingt erforderlich hält.
Es ist nicht bekannt, ob es zu einer Schädigung des Ungeborenen kommen kann, wenn eine
Schwangere CRIXIVAN einnimmt.
Stillzeit
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen.
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um die
Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Berichte über Beeinträchtigungen der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen unter CRIXIVAN. Allerdings wurde unter Behandlung mit CRIXIVAN über
Schwindel und Verschwommensehen berichtet. Sollten solche Symptome bei Ihnen auftreten, sollten
Sie das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.
3.
WIE IST CRIXIVAN EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie CRIXIVAN immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem
Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die normale Dosierung für Erwachsene ist 800 mg alle 8 Stunden.
Die Dosierung für Kinder und Jugendliche wird vom Arzt individuell bestimmt.
Für Dosierungen von 1.000 mg verwenden Sie die 333-mg-Hartkapseln, für alle anderen Dosierungen
verwenden Sie die 100-mg-, 200-mg- oder 400-mg-Hartkapseln.
CRIXIVAN muss regelmäßig alle 8 Stunden eingenommen werden; entweder 1 Stunde vor bzw.
2 Stunden nach einer Mahlzeit, um die volle Wirksamkeit zu sichern.
CRIXIVAN Hartkapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
Es ist wichtig, dass Erwachsene jeden Tag, an dem sie CRIXIVAN einnehmen, mindestens 1,5 Liter
Flüssigkeit trinken. Damit helfen Sie, das Risiko zu verringern, dass sich bei Ihnen Nierensteine
bilden. Es ist auch für Kinder und Jugendliche wichtig, im Laufe eines Tages genügend Flüssigkeit zu
trinken. Der Arzt wird Ihnen die Menge an Flüssigkeit nennen, die Ihr Kind trinken soll.
Ihr Arzt wird Sie über die Dauer der Behandlung mit CRIXIVAN informieren.
Wenn Sie eine größere Menge von CRIXIVAN eingenommen haben, als Sie sollten
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass höhere Dosierungen als 800 mg alle 8 Stunden keine bessere
Wirkung erzielen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie eine größere Menge von CRIXIVAN eingenommen haben
als verschrieben. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung zählen: Übelkeit,
Erbrechen, Durchfall, Rückenschmerzen und Blut im Urin. Zurzeit ist wenig bekannt über die
Behandlung einer Überdosierung.
Wenn Sie die Einnahme von CRIXIVAN vergessen haben
Falls Sie einmal eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese nicht später am Tag nach. Setzen Sie
einfach Ihr gewohntes Einnahmeschema fort.
101
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit CRIXIVAN abgebrochen wird
Es ist wichtig, CRIXIVAN genau so einzunehmen, wie es Ihr Arzt verordnet hat, und das Arzneimittel
nicht abzusetzen, ohne Ihren Arzt vorher um Rat zu fragen.
Wenn man die Dosis reduziert oder Dosen auslässt, erhöht sich die Gefahr für eine
Resistenzentwicklung der HI-Viren und damit für einen Wirkungsverlust der Behandlung mit
CRIXIVAN.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann CRIXIVAN Nebenwirkungen haben.
Folgende Nebenwirkungen wurden am häufigsten berichtet: Schwindel, Schwäche/Müdigkeit,
Bauchschmerzen/aufgetriebener Bauch, Durchfall, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen,
trockene Haut, Ausschlag, veränderte Geschmackswahrnehmung, Erbrechen.
Zu selteneren Nebenwirkungen zählen: Blähungen, Schlaflosigkeit, verringerte oder abnorme
Hautempfindungen, trockener Mund, Sodbrennen, schmerzhafte Blasenentleerung, Muskelschmerzen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie weitere Informationen zu Nebenwirkungen
wünschen. Beiden liegen umfassendere Informationen über Nebenwirkungen vor.
Es wurde über Nierenentzündungen und Nierensteine berichtet. Diese führten bei einigen Patienten zu
schweren Nierenproblemen einschließlich Nierenversagen. In den meisten Fällen gingen die
Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen wieder zurück. Rufen Sie Ihren Arzt an, wenn Sie
plötzlich starke Schmerzen im Rücken verspüren, mit oder ohne gleichzeitiges Auftreten von Blut im
Urin, verursacht durch Nierensteine.
Folgende Nebenwirkungen wurden nur selten berichtet: Taubheitsgefühl des Mundes, schwere
allergische Reaktionen (einschließlich Schock), Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis),
schwere Hautreaktionen, allergische Reaktionen, Haarausfall, dunklere Hautfarbe, eingewachsene
Zehennägel mit oder ohne Infektion, sowie Verminderung der Anzahl der roten Blutkörperchen.
Ihr Arzt wird Ihre Blutwerte regelmäßig überwachen, um mögliche Abweichungen wie einen
schnellen Zerfall der roten Blutkörperchen (Anämie), erhöhte Leberenzymwerte, eingeschränkte
Nierenfunktion oder Veränderung im Blutzucker (Hyperglykämie) feststellen zu können.
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit
diesem Arzneimittel oder mit einem anderen Protease-Hemmer berichtet worden. Beim Auftreten
dieser Nebenwirkung sollten Sie sofort Ihren Arzt um Rat fragen.
Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn bei Ihnen schwerer Muskelschmerz oder
Schwächegefühl auftreten.
Schwerer Muskelschmerz und Schwächegefühl ist bei Patienten aufgetreten, die Protease-Hemmer,
einschließlich CRIXIVAN, zusammen mit cholesterinsenkenden Arzneimitteln, so genannten
„Statinen“, eingenommen hatten. Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der
Muskulatur berichtet, insbesondere bei Patienten unter antiretroviraler Behandlung mit ProteaseHemmern zusammen mit Nukleosidanaloga, die keine Statine erhielten. In seltenen Fällen waren diese
Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d. h. Zerfall von Skelettmuskelzellen).
Eine antiretrovirale Kombinationstherapie kann Veränderungen der Körperform aufgrund von
Veränderungen der Fettverteilung verursachen. Diese Veränderungen können einen Fettverlust an den
Beinen, Armen und im Gesicht, Fettzunahmen im Abdomen (Bauch) und an anderen inneren Organen,
eine Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im Nacken (“Stiernacken”) umfassen. Ursache
und langfristige Wirkungen dieser Veränderungen sind derzeit nicht bekannt. Eine antiretrovirale
Kombinationstherapie kann auch erhöhte Milchsäurewerte, erhöhten Blutzucker, Hyperlipidämie
(erhöhte Blutfette) und Insulinresistenz verursachen.
102
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
Wenn Sie wegen dieser oder anderer ungewöhnlicher Symptome beunruhigt sind, insbesondere wenn
diese sich sogar verschlechtern, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
5.
WIE IST CRIXIVAN AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Bewahren Sie CRIXIVAN im Originalbehältnis auf. Halten Sie das Behältnis fest verschlossen, um
den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flaschen enthalten Trockenmittel, die im Behältnis
verbleiben sollen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht mehr nach dem Verfalldatum ein, das auf dem Behältnis oder
dem Umkarton angegeben ist.
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/ België/Belgien - Luxembourg/Luxemburg: Merck Sharp & Dohme B.V., Succursale
belge/Belgisch bijhuis, Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135, B-1180
Bruxelles/Brussel/Brüssel, Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
Česká republika: Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., Křenova 5, PSČ-162 00 Praha 6,
Tel.: +420 233 010 111
Danmark: Merck Sharp & Dohme, Smedeland 8, DK-2600 Glostrup, Tlf: +45 43 28 77 66
Deutschland: MSD SHARP & DOHME GmbH, Lindenplatz 1, D-85540 Haar,
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
Eesti: Merck Sharp & Dohme OÜ, Peterburi tee 46, EE-11415 Tallinn, Tel.: +372 613 9750
Ελλάδα: BIANEΞ Α.Ε, Οδός Τατοΐου, Ταχ.Θυρ. 52894, GR-146 10 Νέα Ερυθραία,
Τηλ: +30 210 80091 11
España: Merck Sharp & Dohme de España, S.A., C/Josefa Valcárcel, 38, E-28027 Madrid,
Tel: +34 91 321 06 00
France: Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret, 3, Avenue Hoche, F-75114 Paris Cedex 08,
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
Ireland - United Kingdom: Merck Sharp and Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon,
Hertfordshire EN11 9BU, UK, Tel: +44 (0) 1992 467272
Ísland: Merck Sharp & Dohme Ísland ehf., Skógarhlíð 12, IS-105 Reykjavík, Tel: +354 520 8600
Italia: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A., via G. Fabbroni, 6, I-00191 Roma, Tel: +39 06 361911
Κύπρος: Μ. Σ. Ιακωβίδης & Σια Λτδ., Οδός Αγίου Νικολάου Αρ. 8, CY-1055 Λευκωσία,
Τηλ: +357 22757188
Latvija: SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”, Skanstes iela 13, LV-Rīga 1013, Tel: +371 7364 224
Lietuva: UAB “Merck Sharp & Dohme”, Geležinio Vilko 18A, LT-01112 Vilnius,
Tel.: +370 5 278 02 47
Magyarország: MSD Magyarország Kft., Alkotás u. 50, H-1123 Budapest, Tel.: +361 888 53 00
Malta: A.M.Mangion Ltd, New Street off Valletta Road , MT-Luqa LQA 06, Tel: +356 21 442010
Nederland: Merck Sharp & Dohme B.V., Postbus 581, NL-2003 PC Haarlem,
Tel: +31 (0) 23 5153153
Norge: MSD (Norge) AS, Solbakken 1, P.O. Box 458 Brakerøya, N-3002 Drammen,
Tlf: +47 32 20 73 00
Österreich: Merck Sharp & Dohme GmbH, Donau-City Strasse 6, A-1220 Wien,
Tel: +43 (0) 1 26 044
Polska: MSD Polska Sp. z o.o., ul.Puławska 303, PL-02-785 Warszawa, Tel.: +48 22 549 51 00
103
Portugal: Merck Sharp & Dohme, Lda, Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama (19), P.O. Box
214, Porto Salvo, P-2770-192 Paço de Arcos, Tel: +351 21 4465700
Slovenija: Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, SI-1000
Ljubljana, Tel: + 386 1 5204201
Slovenská republika: Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Prievozská 6, SK-821 09 Bratislava 2,
Tel.: +421 2 53413003
Suomi/Finland: Suomen MSD Oy, Keilaranta 3/Kägelstranden 3, FIN-02150 Espoo/Esbo,
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
Sverige: Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB, Box 7125, S-192 07 Sollentuna,
Tel: +46 (0) 8 626 1400
Stand der Information:
104
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn sie dieselben
Symptome haben wie Sie.
Die Packungsbeilage beinhaltet:
1. WAS IST CRIXIVAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CRIXIVAN BEACHTEN?
3. WIE IST CRIXIVAN EINZUNEHMEN?
4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
5. WIE IST CRIXIVAN AUFZUBEWAHREN?
6. WEITERE ANGABEN
CRIXIVAN 333 mg Hartkapseln
(Indinavirsulfat)
- Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Indinavirsulfat.
1 Hartkapsel enthält 416,3 mg Indinavirsulfat, entsprechend 333 mg Indinavir.
- Die sonstigen Bestandteile sind Lactose (wasserfrei), Magnesiumstearat, Gelatine, Siliciumdioxid,
Natriumdodecylsulfat und Titandioxid (E 171). Die Hartkapseln sind mit einer Tinte beschriftet,
die Titandioxid (E 171) und Eisen(III)-oxid (E 172) rot enthält.
Pharmazeutischer Unternehmer
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Merck Sharp & Dohme B.V.
Postbus 581
Waarderweg 39
2003 PC Haarlem
Niederlande
1.
WAS IST CRIXIVAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Darreichungsform und Inhalt
CRIXIVAN 333 mg Hartkapseln stehen in Plastikflaschen aus HDPE mit einem
Polypropylenverschluss und Folienversiegelung mit 135 Hartkapseln zur Verfügung.
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in rot mit CRIXIVAN 333 mg beschriftet.
Arzneimittel-Klasse
CRIXIVAN gehört zur Arzneimittel-Klasse der so genannten Protease-Hemmer. Durch seine Wirkung
gegen das Humane-Immunschwäche-Virus (HIV) verringert CRIXIVAN die Anzahl der HI-Viren im
Blut.
105
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung HIV-1infizierter Erwachsener und Kinder eingesetzt werden.
Es wurde gezeigt, dass CRIXIVAN hilft, das Risiko zu verringern, eine Krankheit zu entwickeln, die
mit der HIV-Erkrankung assoziiert ist. Es wurde auch gezeigt, dass CRIXIVAN hilft, die Menge an
HIV im Körper (die so genannte „Viruslast”) zu senken und die Zahl der CD4-(T-)Zellen zu erhöhen.
CD4-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung eines gesunden Immunsystems und damit
auch für die Bekämpfung von Infektionen. Es kann sein, dass CRIXIVAN nicht bei jedem Patienten
diese Wirkungen hat.
2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CRIXIVAN BEACHTEN?
CRIXIVAN darf nicht eingenommen werden:
Sie dürfen CRIXIVAN nicht einnehmen, wenn Sie überempfindlich (allergisch) auf den Wirkstoff
oder die sonstigen Bestandteile sind. Folgende Anzeichen und Symptome können auf eine allergische
Reaktion hinweisen: Juckreiz, gerötete Haut, Quaddeln oder Nesselsucht, Schwellung von Gesicht,
Lippen, Zunge und/oder Hals oder Schwierigkeiten beim Atmen.
Einige Arzneimittel (Rifampicin, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Alprazolam, Triazolam,
Midazolam, Pimozid und Ergotaminderivate wie Ergotamintartrat mit und ohne Koffein) dürfen nicht
gleichzeitig mit CRIXIVAN eingenommen werden.
Patienten, die CRIXIVAN einnehmen, dürfen keine Präparate anwenden, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, da dies zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und der
Entwicklung einer Resistenz führen kann.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von CRIXIVAN ist erforderlich:
Sie sollten wissen, dass CRIXIVAN eine HIV-Infektion nicht heilen kann. Dies bedeutet, dass bei
Ihnen möglicherweise weiterhin Infektionen oder andere Erkrankungen im Zusammenhang mit der
HIV-Erkrankung auftreten können. Auch unter der Behandlung mit CRIXIVAN sollten Sie deshalb
weiter von Ihrem Arzt betreut werden.
Die HIV-Infektion ist eine Erkrankung, die durch Kontakt mit infiziertem Blut oder durch sexuellen
Kontakt mit HIV-Infizierten übertragen wird. Die Behandlung mit CRIXIVAN verringert nicht das
Risiko, andere Menschen durch sexuellen Kontakt oder Kontakt mit Blut mit HIV zu infizieren.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden,
haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen in der
Leber und können Blutuntersuchungen zur Kontrolle der Leberfunktion benötigen.
Eine Umverteilung, Zunahme oder ein Verlust von Körperfett kann bei Patienten mit antiretroviraler
Kombinationstherapie vorkommen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Veränderungen bezüglich
Ihres Körperfetts bemerken.
Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen
Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und
Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass
diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es
dem Körper ermöglicht Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome
vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte
unverzüglich Ihren Arzt.
106
Informieren Sie Ihren Arzt
- über bestehende und frühere Erkrankungen und gesundheitliche Probleme, insbesondere
Leberfunktionsstörungen aufgrund einer Zirrhose,
- wenn Sie Probleme mit den Nieren (einschließlich Rückenschmerzen mit oder ohne Blut im Urin)
haben,
- wenn Sie Allergien haben,
- wenn Sie hohe Cholesterinwerte haben und cholesterinsenkende Arzneimittel (so genannte
„Statine“) einnehmen,
- wenn Sie zuckerkrank sind,
- wenn Sie Bluter sind,
- wenn bei Ihnen eine Lactose-Unverträglichkeit bekannt ist, da 1 Hartkapsel 124,5 mg Lactose
(wasserfrei) enthält.
Kinder
CRIXIVAN kann von Kindern ab 4 Jahren eingenommen werden, sobald sie Hartkapseln schlucken
können.
Wichtige Informationen über bestimmte Bestandteile von CRIXIVAN
Dieses Arzneimittel enthält 373,5 mg Lactose pro 1000 mg-Dosis (maximale Einzeldosis). Wenn Sie
von Ihrem Arzt erfahren haben, dass Sie manche Zuckerarten nicht vertragen, wenden Sie sich vor der
Einnahme dieses Arzneimittels deswegen an Ihren Arzt.
Bei Einnahme von CRIXIVAN zusammen mit anderen Arzneimitteln
Sie sollten Ihren Arzt immer über alle Arzneimittel informieren, die Sie einnehmen oder planen einzunehmen, einschließlich rezeptfreier Arzneimittel.
Einige Arzneimittel (siehe CRIXIVAN darf nicht eingenommen werden) dürfen nicht gleichzeitig mit
CRIXIVAN eingenommen werden. Manche Arzneimittel dürfen nur in reduzierter Dosis des anderen
Arzneimittels bzw. von CRIXIVAN eingenommen werden (Rifabutin, Itraconazol, Nevirapin,
Delavirdin und Efavirenz).
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Lovastatin oder Simvastatin gleichzeitig mit CRIXIVAN
einnehmen. Wenden Sie sich auch an Ihren Arzt, wenn Sie andere cholesterinsenkende Arzneimittel
(z. B. Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin), Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol),
krampflösende Arzneimittel (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Steroide (z. B.
Dexamethason), Protease-Hemmer (z. B. Ritonavir, Saquinavir), Arzneimittel gegen Impotenz (z. B.
Sildenafil), Kalziumantagonisten (z. B. Amlodipin, Felodipin – eine Arzneimittel-Substanzklasse zur
Behandlung von Bluthochdruck und von bestimmten Herzerkrankungen) oder andere Arzneimittel
einnehmen.
CRIXIVAN kann gleichzeitig mit einer Reihe anderer, häufig bei HIV-Infektionen eingesetzten
Arzneimitteln eingenommen werden (Zidovudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Chinidin,
Cimetidin, Clarithromycin, Isoniazid, Fluconazol, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Methadon).
Bei der Einnahme von CRIXIVAN zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
CRIXIVAN sollte ohne Nahrung, aber mit Wasser eingenommen werden.
Die Einnahme kann statt mit Wasser mit Magermilch oder entrahmter Milch, Saft, Kaffee oder Tee
erfolgen.
Ist die Einnahme ohne Nahrung nicht möglich, kann CRIXIVAN auch mit einer fettarmen, leichten
Mahlzeit, z. B. trockenem Toast (ohne Butter) mit Marmelade oder Fruchtkonserve, Saft und Kaffee
mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter
Milch und Zucker eingenommen werden.
Die Einnahme von CRIXIVAN mit einer kalorien-, fett- und eiweißhaltigen Mahlzeit beeinträchtigt
die Fähigkeit des Körpers, den Wirkstoff aufzunehmen, und verringert dadurch seine Wirksamkeit.
107
Schwangerschaft
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden wollen.
Falls Sie schwanger sind, dürfen Sie CRIXIVAN nur dann einnehmen, wenn Ihr Arzt dies für
unbedingt erforderlich hält.
Es ist nicht bekannt, ob es zu einer Schädigung des Ungeborenen kommen kann, wenn eine
Schwangere CRIXIVAN einnimmt.
Stillzeit
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen.
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um die
Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Berichte über Beeinträchtigungen der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen unter CRIXIVAN. Allerdings wurde unter Behandlung mit CRIXIVAN über
Schwindel und Verschwommensehen berichtet. Sollten solche Symptome bei Ihnen auftreten, sollten
Sie das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.
3.
WIE IST CRIXIVAN EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie CRIXIVAN immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem
Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die normale Dosierung für Erwachsene ist 800 mg alle 8 Stunden.
Die Dosierung für Kinder und Jugendliche wird vom Arzt individuell bestimmt.
Für Dosierungen von 1.000 mg verwenden Sie die 333-mg-Hartkapseln, für alle anderen Dosierungen
verwenden Sie die 100-mg-, 200-mg- oder 400-mg-Hartkapseln.
CRIXIVAN muss regelmäßig alle 8 Stunden eingenommen werden; entweder 1 Stunde vor bzw.
2 Stunden nach einer Mahlzeit, um die volle Wirksamkeit zu sichern.
CRIXIVAN Hartkapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
Es ist wichtig, dass Erwachsene jeden Tag, an dem sie CRIXIVAN einnehmen, mindestens 1,5 Liter
Flüssigkeit trinken. Damit helfen Sie, das Risiko zu verringern, dass sich bei Ihnen Nierensteine
bilden. Es ist auch für Kinder und Jugendliche wichtig, im Laufe eines Tages genügend Flüssigkeit zu
trinken. Der Arzt wird Ihnen die Menge an Flüssigkeit nennen, die Ihr Kind trinken soll.
Ihr Arzt wird Sie über die Dauer der Behandlung mit CRIXIVAN informieren.
Wenn Sie eine größere Menge von CRIXIVAN eingenommen haben, als Sie sollten
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass höhere Dosierungen als 800 mg alle 8 Stunden keine bessere
Wirkung erzielen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie eine größere Menge von CRIXIVAN eingenommen haben
als verschrieben. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung zählen: Übelkeit,
Erbrechen, Durchfall, Rückenschmerzen und Blut im Urin. Zurzeit ist wenig bekannt über die
Behandlung einer Überdosierung.
Wenn Sie die Einnahme von CRIXIVAN vergessen haben
Falls Sie einmal eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese nicht später am Tag nach. Setzen Sie
einfach Ihr gewohntes Einnahmeschema fort.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit CRIXIVAN abgebrochen wird
108
Es ist wichtig, CRIXIVAN genau so einzunehmen, wie es Ihr Arzt verordnet hat, und das Arzneimittel
nicht abzusetzen, ohne Ihren Arzt vorher um Rat zu fragen.
Wenn man die Dosis reduziert oder Dosen auslässt, erhöht sich die Gefahr für eine
Resistenzentwicklung der HI-Viren und damit für einen Wirkungsverlust der Behandlung mit
CRIXIVAN.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann CRIXIVAN Nebenwirkungen haben.
Folgende Nebenwirkungen wurden am häufigsten berichtet: Schwindel, Schwäche/Müdigkeit,
Bauchschmerzen/aufgetriebener Bauch, Durchfall, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen,
trockene Haut, Ausschlag, veränderte Geschmackswahrnehmung, Erbrechen.
Zu selteneren Nebenwirkungen zählen: Blähungen, Schlaflosigkeit, verringerte oder abnorme
Hautempfindungen, trockener Mund, Sodbrennen, schmerzhafte Blasenentleerung, Muskelschmerzen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie weitere Informationen zu Nebenwirkungen
wünschen. Beiden liegen umfassendere Informationen über Nebenwirkungen vor.
Es wurde über Nierenentzündungen und Nierensteine berichtet. Diese führten bei einigen Patienten zu
schweren Nierenproblemen einschließlich Nierenversagen. In den meisten Fällen gingen die
Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen wieder zurück. Rufen Sie Ihren Arzt an, wenn Sie
plötzlich starke Schmerzen im Rücken verspüren, mit oder ohne gleichzeitiges Auftreten von Blut im
Urin, verursacht durch Nierensteine.
Folgende Nebenwirkungen wurden nur selten berichtet: Taubheitsgefühl des Mundes, schwere
allergische Reaktionen (einschließlich Schock), Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis),
schwere Hautreaktionen, allergische Reaktionen, Haarausfall, dunklere Hautfarbe, eingewachsene
Zehennägel mit oder ohne Infektion, sowie Verminderung der Anzahl der roten Blutkörperchen.
Ihr Arzt wird Ihre Blutwerte regelmäßig überwachen, um mögliche Abweichungen wie einen
schnellen Zerfall der roten Blutkörperchen (Anämie), erhöhte Leberenzymwerte, eingeschränkte
Nierenfunktion oder Veränderung im Blutzucker (Hyperglykämie) feststellen zu können.
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit
diesem Arzneimittel oder mit einem anderen Protease-Hemmer berichtet worden. Beim Auftreten
dieser Nebenwirkung sollten Sie sofort Ihren Arzt um Rat fragen.
Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn bei Ihnen schwerer Muskelschmerz oder
Schwächegefühl auftreten.
Schwerer Muskelschmerz und Schwächegefühl ist bei Patienten aufgetreten, die Protease-Hemmer,
einschließlich CRIXIVAN, zusammen mit cholesterinsenkenden Arzneimitteln, so genannten
„Statinen“, eingenommen hatten. Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der
Muskulatur berichtet, insbesondere bei Patienten unter antiretroviraler Behandlung mit ProteaseHemmern zusammen mit Nukleosidanaloga, die keine Statine erhielten. In seltenen Fällen waren diese
Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d. h. Zerfall von Skelettmuskelzellen).
Eine antiretrovirale Kombinationstherapie kann Veränderungen der Körperform aufgrund von
Veränderungen der Fettverteilung verursachen. Diese Veränderungen können einen Fettverlust an den
Beinen, Armen und im Gesicht, Fettzunahmen im Abdomen (Bauch) und an anderen inneren Organen,
eine Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im Nacken (“Stiernacken”) umfassen. Ursache
und langfristige Wirkungen dieser Veränderungen sind derzeit nicht bekannt. Eine antiretrovirale
Kombinationstherapie kann auch erhöhte Milchsäurewerte, erhöhten Blutzucker, Hyperlipidämie
(erhöhte Blutfette) und Insulinresistenz verursachen.
109
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
Wenn Sie wegen dieser oder anderer ungewöhnlicher Symptome beunruhigt sind, insbesondere wenn
diese sich sogar verschlechtern, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
5.
WIE IST CRIXIVAN AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Bewahren Sie CRIXIVAN im Originalbehältnis auf. Halten Sie das Behältnis fest verschlossen, um
den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flaschen enthalten Trockenmittel, die im Behältnis
verbleiben sollen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht mehr nach dem Verfalldatum ein, das auf dem Behältnis oder
dem Umkarton angegeben ist.
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/ België/Belgien - Luxembourg/Luxemburg: Merck Sharp & Dohme B.V., Succursale
belge/Belgisch bijhuis, Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135, B-1180
Bruxelles/Brussel/Brüssel, Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
Česká republika: Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., Křenova 5, PSČ-162 00 Praha 6,
Tel.: +420 233 010 111
Danmark: Merck Sharp & Dohme, Smedeland 8, DK-2600 Glostrup, Tlf: +45 43 28 77 66
Deutschland: MSD SHARP & DOHME GmbH, Lindenplatz 1, D-85540 Haar,
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
Eesti: Merck Sharp & Dohme OÜ, Peterburi tee 46, EE-11415 Tallinn, Tel.: +372 613 9750
Ελλάδα: BIANEΞ Α.Ε, Οδός Τατοΐου, Ταχ.Θυρ. 52894, GR-146 10 Νέα Ερυθραία,
Τηλ: +30 210 80091 11
España: Merck Sharp & Dohme de España, S.A., C/Josefa Valcárcel, 38, E-28027 Madrid,
Tel: +34 91 321 06 00
France: Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret, 3, Avenue Hoche, F-75114 Paris Cedex 08,
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
Ireland - United Kingdom: Merck Sharp and Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon,
Hertfordshire EN11 9BU, UK, Tel: +44 (0) 1992 467272
Ísland: Merck Sharp & Dohme Ísland ehf., Skógarhlíð 12, IS-105 Reykjavík, Tel: +354 520 8600
Italia: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A., via G. Fabbroni, 6, I-00191 Roma, Tel: +39 06 361911
Κύπρος: Μ. Σ. Ιακωβίδης & Σια Λτδ., Οδός Αγίου Νικολάου Αρ. 8, CY-1055 Λευκωσία,
Τηλ: +357 22757188
Latvija: SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”, Skanstes iela 13, LV-Rīga 1013, Tel: +371 7364 224
Lietuva: UAB “Merck Sharp & Dohme”, Geležinio Vilko 18A, LT-01112 Vilnius,
Tel.: +370 5 278 02 47
Magyarország: MSD Magyarország Kft., Alkotás u. 50, H-1123 Budapest, Tel.: +361 888 53 00
Malta: A.M.Mangion Ltd, New Street off Valletta Road , MT-Luqa LQA 06, Tel: +356 21 442010
Nederland: Merck Sharp & Dohme B.V., Postbus 581, NL-2003 PC Haarlem,
Tel: +31 (0) 23 5153153
Norge: MSD (Norge) AS, Solbakken 1, P.O. Box 458 Brakerøya, N-3002 Drammen,
Tlf: +47 32 20 73 00
Österreich: Merck Sharp & Dohme GmbH, Donau-City Strasse 6, A-1220 Wien,
Tel: +43 (0) 1 26 044
110
Polska: MSD Polska Sp. z o.o., ul.Puławska 303, PL-02-785 Warszawa, Tel.: +48 22 549 51 00
Portugal: Merck Sharp & Dohme, Lda, Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama (19), P.O. Box
214, Porto Salvo, P-2770-192 Paço de Arcos, Tel: +351 21 4465700
Slovenija: Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, SI-1000
Ljubljana, Tel: + 386 1 5204201
Slovenská republika: Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Prievozská 6, SK-821 09 Bratislava 2,
Tel.: +421 2 53413003
Suomi/Finland: Suomen MSD Oy, Keilaranta 3/Kägelstranden 3, FIN-02150 Espoo/Esbo,
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
Sverige: Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB, Box 7125, S-192 07 Sollentuna,
Tel: +46 (0) 8 626 1400
Stand der Information:
111
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn sie dieselben
Symptome haben wie Sie.
Die Packungsbeilage beinhaltet:
1. WAS IST CRIXIVAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CRIXIVAN BEACHTEN?
3. WIE IST CRIXIVAN EINZUNEHMEN?
4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
5. WIE IST CRIXIVAN AUFZUBEWAHREN?
6. WEITERE ANGABEN
CRIXIVAN 400 mg Hartkapseln
(Indinavirsulfat)
- Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Indinavirsulfat.
1 Hartkapsel enthält 500 mg Indinavirsulfat, entsprechend 400 mg Indinavir.
- Die sonstigen Bestandteile sind Lactose (wasserfrei), Magnesiumstearat, Gelatine, Siliciumdioxid,
Natriumdodecylsulfat und Titandioxid (E 171). Die Hartkapseln sind mit einer Tinte beschriftet,
die Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132) und Eisenoxid (E 172) enthält.
Pharmazeutischer Unternehmer
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Merck Sharp & Dohme B.V.
Postbus 581
Waarderweg 39
2003 PC Haarlem
Niederlande
1.
WAS IST CRIXIVAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Darreichungsform und Inhalt
CRIXIVAN 400 mg Hartkapseln stehen in Plastikflaschen aus HDPE mit einem
Polypropylenverschluß mit Folienversiegelung mit 18, 90 oder 180 Hartkapseln zur Verfügung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Die Kapseln sind halbdurchscheinend weiß und in grün mit CRIXIVAN 400 mg beschriftet.
112
Arzneimittel-Klasse
CRIXIVAN gehört zur Arzneimittel-Klasse der so genannten Protease-Hemmer. Durch seine Wirkung
gegen das Humane-Immunschwäche-Virus (HIV) verringert CRIXIVAN die Anzahl der HI-Viren im
Blut.
Anwendungsgebiete
CRIXIVAN sollte in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung HIV-1infizierter Erwachsener und Kinder eingesetzt werden.
Es wurde gezeigt, dass CRIXIVAN hilft, das Risiko zu verringern, eine Krankheit zu entwickeln, die
mit der HIV-Erkrankung assoziiert ist. Es wurde auch gezeigt, dass CRIXIVAN hilft, die Menge an
HIV im Körper (die so genannte „Viruslast”) zu senken und die Zahl der CD4-(T-)Zellen zu erhöhen.
CD4-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung eines gesunden Immunsystems und damit
auch für die Bekämpfung von Infektionen. Es kann sein, dass CRIXIVAN nicht bei jedem Patienten
diese Wirkungen hat.
2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CRIXIVAN BEACHTEN?
CRIXIVAN darf nicht eingenommen werden:
Sie dürfen CRIXIVAN nicht einnehmen, wenn Sie überempfindlich (allergisch) auf den Wirkstoff
oder die sonstigen Bestandteile sind. Folgende Anzeichen und Symptome können auf eine allergische
Reaktion hinweisen: Juckreiz, gerötete Haut, Quaddeln oder Nesselsucht, Schwellung von Gesicht,
Lippen, Zunge und/oder Hals oder Schwierigkeiten beim Atmen.
Einige Arzneimittel (Rifampicin, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Alprazolam, Triazolam,
Midazolam, Pimozid und Ergotaminderivate wie Ergotamintartrat mit und ohne Koffein) dürfen nicht
gleichzeitig mit CRIXIVAN eingenommen werden.
Patienten, die CRIXIVAN einnehmen, dürfen keine Präparate anwenden, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, da dies zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und der
Entwicklung einer Resistenz führen kann.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von CRIXIVAN ist erforderlich:
Sie sollten wissen, dass CRIXIVAN eine HIV-Infektion nicht heilen kann. Dies bedeutet, dass bei
Ihnen möglicherweise weiterhin Infektionen oder andere Erkrankungen im Zusammenhang mit der
HIV-Erkrankung auftreten können. Auch unter der Behandlung mit CRIXIVAN sollten Sie deshalb
weiter von Ihrem Arzt betreut werden.
Die HIV-Infektion ist eine Erkrankung, die durch Kontakt mit infiziertem Blut oder durch sexuellen
Kontakt mit HIV-Infizierten übertragen wird. Die Behandlung mit CRIXIVAN verringert nicht das
Risiko, andere Menschen durch sexuellen Kontakt oder Kontakt mit Blut mit HIV zu infizieren.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine Lebererkrankung in der Krankengeschichte haben.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden,
haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen in der
Leber und können Blutuntersuchungen zur Kontrolle der Leberfunktion benötigen.
Eine Umverteilung, Zunahme oder ein Verlust von Körperfett kann bei Patienten mit antiretroviraler
Kombinationstherapie vorkommen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Veränderungen bezüglich
Ihres Körperfetts bemerken.
Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen
Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und
Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass
diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es
dem Körper ermöglicht Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome
113
vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte
unverzüglich Ihren Arzt.
Informieren Sie Ihren Arzt
- über bestehende und frühere Erkrankungen und gesundheitliche Probleme, insbesondere
Leberfunktionsstörungen aufgrund einer Zirrhose,
- wenn Sie Probleme mit den Nieren (einschließlich Rückenschmerzen mit oder ohne Blut im Urin)
haben,
- wenn Sie Allergien haben,
- wenn Sie hohe Cholesterinwerte haben und cholesterinsenkende Arzneimittel (so genannte
„Statine“) einnehmen,
- wenn Sie zuckerkrank sind,
- wenn Sie Bluter sind,.
- wenn bei Ihnen eine Lactose-Unverträglichkeit bekannt ist, da 1 Hartkapsel 149,6 mg Lactose
(wasserfrei) enthält.
Kinder
CRIXIVAN kann von Kindern ab 4 Jahren eingenommen werden, sobald sie Hartkapseln schlucken
können.
Wichtige Informationen über bestimmte Bestandteile von CRIXIVAN
Dieses Arzneimittel enthält 299,2 mg Lactose pro 800 mg Dosis (maximale Einzeldosis). Wenn Sie
von Ihrem Arzt erfahren haben, dass Sie manche Zuckerarten nicht vertragen, wenden Sie sich vor der
Einnahme dieses Arzneimittels deswegen an Ihren Arzt.
Bei Einnahme von CRIXIVAN zusammen mit anderen Arzneimitteln
Sie sollten Ihren Arzt immer über alle Arzneimittel informieren, die Sie einnehmen oder planen einzunehmen, einschließlich rezeptfreier Arzneimittel.
Einige Arzneimittel (siehe CRIXIVAN darf nicht eingenommen werden) dürfen nicht gleichzeitig mit
CRIXIVAN eingenommen werden. Manche Arzneimittel dürfen nur in reduzierter Dosis des anderen
Arzneimittels bzw. von CRIXIVAN eingenommen werden (Rifabutin, Itraconazol, Nevirapin,
Delavirdin und Efavirenz).
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Lovastatin oder Simvastatin gleichzeitig mit CRIXIVAN
einnehmen. Wenden Sie sich auch an Ihren Arzt, wenn Sie andere cholesterinsenkende Arzneimittel
(z. B. Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin), Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol),
krampflösende Arzneimittel (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Steroide (z. B.
Dexamethason), Protease-Hemmer (z. B. Ritonavir, Saquinavir), Arzneimittel gegen Impotenz (z. B.
Sildenafil), Kalziumantagonisten (z. B. Amlodipin, Felodipin – eine Arzneimittel-Substanzklasse zur
Behandlung von Bluthochdruck und von bestimmten Herzerkrankungen) oder andere Arzneimittel
einnehmen.
CRIXIVAN kann gleichzeitig mit einer Reihe anderer, häufig bei HIV-Infektionen eingesetzten
Arzneimitteln eingenommen werden (Zidovudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Chinidin,
Cimetidin, Clarithromycin, Isoniazid, Fluconazol, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Methadon).
Bei der Einnahme von CRIXIVAN zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
CRIXIVAN sollte ohne Nahrung, aber mit Wasser eingenommen werden.
Die Einnahme kann statt mit Wasser mit Magermilch oder entrahmter Milch, Saft, Kaffee oder Tee
erfolgen.
Ist die Einnahme ohne Nahrung nicht möglich, kann CRIXIVAN auch mit einer fettarmen, leichten
Mahlzeit, z. B. trockenem Toast (ohne Butter) mit Marmelade oder Fruchtkonserve, Saft und Kaffee
114
mit Magermilch oder entrahmter Milch und Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder entrahmter
Milch und Zucker eingenommen werden.
Die Einnahme von CRIXIVAN mit einer kalorien-, fett- und eiweißhaltigen Mahlzeit beeinträchtigt
die Fähigkeit des Körpers, den Wirkstoff aufzunehmen, und verringert dadurch seine Wirksamkeit.
Schwangerschaft
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden wollen.
Falls Sie schwanger sind, dürfen Sie CRIXIVAN nur dann einnehmen, wenn Ihr Arzt dies für
unbedingt erforderlich hält.
Es ist nicht bekannt, ob es zu einer Schädigung des Ungeborenen kommen kann, wenn eine
Schwangere CRIXIVAN einnimmt.
Stillzeit
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen.
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um die
Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Berichte über Beeinträchtigungen der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen unter CRIXIVAN. Allerdings wurde unter Behandlung mit CRIXIVAN über
Schwindel und Verschwommensehen berichtet. Sollten solche Symptome bei Ihnen auftreten, sollten
Sie das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.
3.
WIE IST CRIXIVAN EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie CRIXIVAN immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem
Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die normale Dosierung für Erwachsene ist 800 mg alle 8 Stunden.
Die Dosierung für Kinder und Jugendliche wird vom Arzt individuell bestimmt.
Für Dosierungen von 1.000 mg verwenden Sie die 333-mg-Hartkapseln, für alle anderen Dosierungen
verwenden Sie die 100-mg-, 200-mg- oder 400-mg-Hartkapseln.
CRIXIVAN muss regelmäßig alle 8 Stunden eingenommen werden; entweder 1 Stunde vor bzw.
2 Stunden nach einer Mahlzeit, um die volle Wirksamkeit zu sichern.
CRIXIVAN Hartkapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
Es ist wichtig, dass Erwachsene jeden Tag, an dem sie CRIXIVAN einnehmen, mindestens 1,5 Liter
Flüssigkeit trinken. Damit helfen Sie, das Risiko zu verringern, dass sich bei Ihnen Nierensteine
bilden. Es ist auch für Kinder und Jugendliche wichtig, im Laufe eines Tages genügend Flüssigkeit zu
trinken. Der Arzt wird Ihnen die Menge an Flüssigkeit nennen, die Ihr Kind trinken soll.
Ihr Arzt wird Sie über die Dauer der Behandlung mit CRIXIVAN informieren.
Wenn Sie eine größere Menge von CRIXIVAN eingenommen haben, als Sie sollten
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass höhere Dosierungen als 800 mg alle 8 Stunden keine bessere
Wirkung erzielen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie eine größere Menge von CRIXIVAN eingenommen haben
als verschrieben. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung zählen: Übelkeit,
Erbrechen, Durchfall, Rückenschmerzen und Blut im Urin. Zurzeit ist wenig bekannt über die
Behandlung einer Überdosierung.
115
Wenn Sie die Einnahme von CRIXIVAN vergessen haben
Falls Sie einmal eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese nicht später am Tag nach. Setzen Sie
einfach Ihr gewohntes Einnahmeschema fort.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit CRIXIVAN abgebrochen wird
Es ist wichtig, CRIXIVAN genau so einzunehmen, wie es Ihr Arzt verordnet hat, und das Arzneimittel
nicht abzusetzen, ohne Ihren Arzt vorher um Rat zu fragen.
Wenn man die Dosis reduziert oder Dosen auslässt, erhöht sich die Gefahr für eine
Resistenzentwicklung der HI-Viren und damit für einen Wirkungsverlust der Behandlung mit
CRIXIVAN.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann CRIXIVAN Nebenwirkungen haben.
Folgende Nebenwirkungen wurden am häufigsten berichtet: Schwindel, Schwäche/Müdigkeit;
Bauchschmerzen/aufgetriebener Bauch, Durchfall, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen,
trockene Haut, Ausschlag, veränderte Geschmackswahrnehmung, Erbrechen.
Zu selteneren Nebenwirkungen zählen: Blähungen, Schlaflosigkeit, verringerte oder abnorme
Hautempfindungen, trockener Mund, Sodbrennen, schmerzhafte Blasenentleerung, Muskelschmerzen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie weitere Informationen zu Nebenwirkungen
wünschen. Beiden liegen umfassendere Informationen über Nebenwirkungen vor.
Es wurde über Nierenentzündungen und Nierensteine berichtet. Diese führten bei einigen Patienten zu
schweren Nierenproblemen einschließlich Nierenversagen. In den meisten Fällen gingen die
Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen wieder zurück. Rufen Sie Ihren Arzt an, wenn Sie
plötzlich starke Schmerzen im Rücken verspüren, mit oder ohne gleichzeitiges Auftreten von Blut im
Urin, verursacht durch Nierensteine.
Folgende Nebenwirkungen wurden nur selten berichtet: Taubheitsgefühl des Mundes, schwere
allergische Reaktionen (einschließlich Schock), Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis),
schwere Hautreaktionen, allergische Reaktionen, Haarausfall, dunklere Hautfarbe, eingewachsene
Zehennägel mit oder ohne Infektion, sowie Verminderung der Anzahl der roten Blutkörperchen.
Ihr Arzt wird Ihre Blutwerte regelmäßig überwachen, um mögliche Abweichungen wie einen
schnellen Zerfall der roten Blutkörperchen (Anämie), erhöhte Leberenzymwerte, eingeschränkte
Nierenfunktion oder Veränderung im Blutzucker (Hyperglykämie) feststellen zu können.
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit
diesem Arzneimittel oder mit einem anderen Protease-Hemmer berichtet worden. Beim Auftreten
dieser Nebenwirkung sollten Sie sofort Ihren Arzt um Rat fragen.
Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn bei Ihnen schwerer Muskelschmerz oder
Schwächegefühl auftreten.
Schwerer Muskelschmerz und Schwächegefühl ist bei Patienten aufgetreten, die Protease-Hemmer,
einschließlich CRIXIVAN, zusammen mit cholesterinsenkenden Arzneimitteln, so genannten
„Statinen“, eingenommen hatten. Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der
Muskulatur berichtet, insbesondere bei Patienten unter antiretroviraler Behandlung mit ProteaseHemmern zusammen mit Nukleosidanaloga, die keine Statine erhielten. In seltenen Fällen waren diese
Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d. h. Zerfall von Skelettmuskelzellen).
Eine antiretrovirale Kombinationstherapie kann Veränderungen der Körperform aufgrund von
Veränderungen der Fettverteilung verursachen. Diese Veränderungen können einen Fettverlust an den
Beinen, Armen und im Gesicht, Fettzunahmen im Abdomen (Bauch) und an anderen inneren Organen,
eine Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im Nacken (“Stiernacken”) umfassen. Ursache
116
und langfristige Wirkungen dieser Veränderungen sind derzeit nicht bekannt. Eine antiretrovirale
Kombinationstherapie kann auch erhöhte Milchsäurewerte, erhöhten Blutzucker, Hyperlipidämie
(erhöhte Blutfette) und Insulinresistenz verursachen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
Wenn Sie wegen dieser oder anderer ungewöhnlicher Symptome beunruhigt sind, insbesondere wenn
diese sich sogar verschlechtern, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
5.
WIE IST CRIXIVAN AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Bewahren Sie CRIXIVAN im Originalbehältnis auf. Halten Sie das Behältnis fest verschlossen, um
den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flaschen enthalten Trockenmittel, die im Behältnis
verbleiben sollen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht mehr nach dem Verfalldatum ein, das auf dem Behältnis oder
dem Umkarton angegeben ist.
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/ België/Belgien - Luxembourg/Luxemburg: Merck Sharp & Dohme B.V., Succursale
belge/Belgisch bijhuis, Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135, B-1180
Bruxelles/Brussel/Brüssel, Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
Česká republika: Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., Křenova 5, PSČ-162 00 Praha 6,
Tel.: +420 233 010 111
Danmark: Merck Sharp & Dohme, Smedeland 8, DK-2600 Glostrup, Tlf: +45 43 28 77 66
Deutschland: MSD SHARP & DOHME GmbH, Lindenplatz 1, D-85540 Haar,
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
Eesti: Merck Sharp & Dohme OÜ, Peterburi tee 46, EE-11415 Tallinn, Tel.: +372 613 9750
Ελλάδα: BIANEΞ Α.Ε, Οδός Τατοΐου, Ταχ.Θυρ. 52894, GR-146 10 Νέα Ερυθραία,
Τηλ: +30 210 80091 11
España: Merck Sharp & Dohme de España, S.A., C/Josefa Valcárcel, 38, E-28027 Madrid,
Tel: +34 91 321 06 00
France: Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret, 3, Avenue Hoche, F-75114 Paris Cedex 08,
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
Ireland - United Kingdom: Merck Sharp and Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon,
Hertfordshire EN11 9BU, UK, Tel: +44 (0) 1992 467272
Ísland: Merck Sharp & Dohme Ísland ehf., Skógarhlíð 12, IS-105 Reykjavík, Tel: +354 520 8600
Italia: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A., via G. Fabbroni, 6, I-00191 Roma, Tel: +39 06 361911
Κύπρος: Μ. Σ. Ιακωβίδης & Σια Λτδ., Οδός Αγίου Νικολάου Αρ. 8, CY-1055 Λευκωσία,
Τηλ: +357 22757188
Latvija: SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”, Skanstes iela 13, LV-Rīga 1013, Tel: +371 7364 224
Lietuva: UAB “Merck Sharp & Dohme”, Geležinio Vilko 18A, LT-01112 Vilnius,
Tel.: +370 5 278 02 47
Magyarország: MSD Magyarország Kft., Alkotás u. 50, H-1123 Budapest, Tel.: +361 888 53 00
Malta: A.M.Mangion Ltd, New Street off Valletta Road , MT-Luqa LQA 06, Tel: +356 21 442010
Nederland: Merck Sharp & Dohme B.V., Postbus 581, NL-2003 PC Haarlem,
Tel: +31 (0) 23 5153153
Norge: MSD (Norge) AS, Solbakken 1, P.O. Box 458 Brakerøya, N-3002 Drammen,
Tlf: +47 32 20 73 00
117
Österreich: Merck Sharp & Dohme GmbH, Donau-City Strasse 6, A-1220 Wien,
Tel: +43 (0) 1 26 044
Polska: MSD Polska Sp. z o.o., ul.Puławska 303, PL-02-785 Warszawa, Tel.: +48 22 549 51 00
Portugal: Merck Sharp & Dohme, Lda, Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama (19), P.O. Box
214, Porto Salvo, P-2770-192 Paço de Arcos, Tel: +351 21 4465700
Slovenija: Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, SI-1000
Ljubljana, Tel: + 386 1 5204201
Slovenská republika: Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Prievozská 6, SK-821 09 Bratislava 2,
Tel.: +421 2 53413003
Suomi/Finland: Suomen MSD Oy, Keilaranta 3/Kägelstranden 3, FIN-02150 Espoo/Esbo,
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
Sverige: Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB, Box 7125, S-192 07 Sollentuna,
Tel: +46 (0) 8 626 1400
Stand der Information:
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