anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AVONEX 30 µg (6 Mio IE) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionszubereitung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
AVONEX (Interferon beta-1a) enthält pro Durchstechflasche eine Dosis von 30 µg (6 Mio IE)
Interferon beta-1a.
Bei Verwendung des World Health Organisation (WHO) Standards für natürliches Interferon beta, den
zweiten internationalen Standard für humanes Fibroblasten-Interferon (Gb-23-902-531), enthalten 30
µg AVONEX eine antivirale Aktivität von 6 Mio IE. Mit anderen Standards gemessene Aktivitäten
sind nicht bekannt.
3.
DARREICHUNGSFORM
AVONEX (Interferon beta-1a) ist ein Pulver und ein Lösungsmittel zum Auflösen zur Injektion nach
Rekonstitution.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
AVONEX (Interferon beta -1a) ist zur Behandlung gehfähiger Patienten mit schubförmiger multipler
Sklerose (MS) indiziert, die durch mindestens 2 wiederkehrende Attacken neurologischer
Funktionsstörungen (Schübe) während der letzten 3 Jahre gekennzeichnet war und bei der zwischen
den Schüben keine Anzeichen eines kontinuierlichen Fortschreitens der Erkrankung erkennbar waren.
AVONEX verlangsamt das Fortschreiten der Behinderung und verringert die Häufigkeit klinischer
Schübe.
AVONEX wurde bei Patienten mit progredienter multipler Sklerose noch nicht klinisch geprüft.
AVONEX sollte bei Patienten, bei welchen sich eine progrediente Form der multiplen Sklerose
entwickelt, abgesetzt werden.
Nicht alle Patienten sprechen auf eine Therapie mit AVONEX an. Es wurden noch keine klinischen
Kriterien identifiziert, die das Ansprechen auf die Behandlung voraussagen würden.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zur Behandlung schubförmiger Verlaufsformen der MS wird die intramuskuläre Injektion von 30 µg
(1 ml Lösung) AVONEX (Interferon beta -1a) einmal wöchentlich empfohlen (siehe 6.6 Hinweise
für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)) und es konnte kein zusätzlicher Nutzen
bei Verabreichung einer höheren Dosis (60 µg) einmal wöchentlich gezeigt werden. Die Behandlung
sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenen Arztes begonnen werden.
Die intramuskuläre Injektionsstelle sollte jede Woche geändert werden (siehe 5.3 Präklinische Daten
zur Sicherheit).
Vor jeder Injektion und über weitere 24 Stunden nach jeder Injektion wird die Einnahme eines
fiebersenkenden und schmerzlindernden Medikamentes empfohlen, um die mit der AVONEX-Gabe
verknüpften grippeähnlichen Symptome abzumildern. Diese Symptome treten gewöhnlich während
der ersten Behandlungsmonate auf.
2
Bei 16jährigen oder jüngeren Patienten gibt es noch keine Erfahrungen mit AVONEX. Deshalb sollte
AVONEX bei Kindern nicht eingesetzt werden.
Zur Zeit ist noch nicht bekannt, wie lange die Patienten behandelt werden sollten. Die Patienten
sollten nach 2jähriger Therapie klinisch beurteilt werden, und der behandelnde Arzt sollte individuell
über eine längerfristige Fortführung der Therapie entscheiden. Bei Entwicklung einer chronisch
progredienten multiplen Sklerose sollte die Therapie abgesetzt werden.
4.3
Gegenanzeigen
AVONEX (Interferon beta-1a) ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit
gegen natürliches oder rekombinantes Interferon beta, Humanserumalbumin oder andere Bestandteile
des Präparats.
AVONEX ist kontraindiziert bei schwangeren Patienten (siehe auch 4.6 4.6 Anwendung während
Schwangerschaft und Stillzeit, Patienten mit schweren Depressionen und/oder Suizidgefährdung
sowie bei Patienten mit Epilepsie, deren Anfälle therapeutisch nicht ausreichend kontrollierbar sind.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Patienten sind über die häufigsten Nebenwirkungen aufzuklären, die bei der Gabe von Interferon
auftreten, einschließlich grippeähnlicher Symptome (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Diese Symptome
treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und nehmen mit fortgesetzter Behandlung an
Häufigkeit und Schwere ab.
Bei Patienten, die unter Depressionen leiden, ist AVONEX mit Vorsicht anzuwenden. Es ist bekannt,
daß Depressionen und Suizidgedanken in Zusammenhang mit der Interferon-Therapie und bei
Patienten mit MS vermehrt vorkommen. Patienten, die mit AVONEX behandelt werden, sollten daher
angehalten werden, Depressionssymptome oder Suizidgedanken unverzüglich dem behandelnden Arzt
mitzuteilen. Patienten, die Anzeichen von Depression zeigen, sind während der Therapie mit
AVONEX sorgfältig zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Ein Abbruch der Therapie ist zu
erwägen.
Vorsicht ist geboten bei Verabreichung von AVONEX an Patienten mit vorbestehenden
Krampfleiden. Bei Patienten ohne vorbestehendes Krampfleiden, bei welchen unter AVONEXTherapie Krampfanfälle erstmals auftreten, sollte die Ätiologie ermittelt und vor Wiederaufnahme der
AVONEX-Behandlung eine geeignete antikonvulsive Therapie eingeleitet werden.
Vorsicht ist geboten und eine enge Kontrolle sollte erwogen werden bei Gabe von AVONEX bei
Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen bzw. mit schwerer Myelosuppression.
Patienten mit Herzerkrankungen wie Angina Pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz oder
Arrhythmie sind während der Behandlung mit AVONEX sorgfältig auf eine mögliche
Verschlechterung ihres klinischen Zustands hin zu überwachen. Grippeähnliche Symptome, die bei
der Behandlung mit AVONEX beobachtet werden, können für Patienten mit einer cardialen
Grunderkrankung eine zusätzliche Belastung darstellen.
Die Patienten sind über eine mögliche abortive Wirkung von Interferon beta aufzuklären (siehe 4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Bei Verabreichung von Interferonen werden abnorme Laborwerte beobachtet. Neben den
Laborparametern, deren Bestimmung bei Patienten mit multipler Sklerose normalerweise erforderlich
ist, wird deshalb während der Behandlung mit AVONEX eine Überwachung des Blutbilds mit
Differentialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte (einschließlich
Leberfunktionstests) empfohlen. Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine häufigere
Überprüfung des Blutbilds mit Differentialblutbild sowie der Thrombozytenwerte erforderlich sein.
3
Patienten können unter AVONEX Antikörper entwickeln. Die Antikörper von einigen dieser Patienten
reduzieren die Aktivität des Interferon beta-1a in vitro (neutralisierende Antikörper). Neutralisierende
Antikörper sind assoziert mit einer Reduktion des in vivo biologischen Effekts von AVONEX und
können unter Umständen mit einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit zusammenhängen. Es wird
geschätzt, daß das Plateau für die Bildung von Antikörpern nach 12 Monaten Behandlung erreicht ist.
Daten von Patienten, welche bis zu 2 Jahren mit AVONEX behandelt wurden, deuten darauf hin, daß
ca. 8% dieser Patienten neutralisierende Antikörper entwickeln.
Da verschiedenartige Testverfahren zur Bestimmung von Serumantikörpern gegen Interferone
verwendet werden, ist ein Vergleich der Antigenität unterschiedlicher Präparate nur begrenzt möglich.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechslwirkungen
Bislang wurden noch keine gesonderten Studien zur Medikamentenwechselwirkung mit AVONEX
(Interferon beta-1a) beim Menschen durchgeführt.
Die Wechselwirkung zwischen AVONEX und Kortikosteroiden oder ACTH wurde nicht systematisch
untersucht. Die klinischen Studien deuten darauf hin, daß Patienten mit multipler Sklerose AVONEX
und Kortikosteroide oder ACTH während eines Schubes gleichzeitig erhalten dürfen.
Es wurde berichtet, daß Interferone die Aktivität von Zytochrom-P450-abhängigen Leberenzymen bei
Menschen und Tieren verringern. Die Wirkung von hochdosiertem AVONEX auf den P450abhängigen Stoffwechsel wurde beim Affen untersucht, und dabei fand man keine Beeinträchtigung
des Leberstoffwechsels. Vorsicht ist angebracht bei Gabe von AVONEX in Kombination mit
Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite, deren Ausscheidung weitgehend vom ZytochromP450-System der Leber abhängt wie z.B. Antiepileptika und einige Antidepressiva-Substanzgruppen.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Wegen der möglichen Gefahren für den Fötus ist AVONEX (Interferon beta-1a) bei Schwangerschaft
kontraindiziert. Es gibt keine Studien mit Interferon beta-1a bei schwangeren Frauen. Bei Gabe hoher
Dosen wurden bei Rhesus-Affen abortive Wirkungen beobachtet. Es kann daher nicht ausgeschlossen
werden, daß solche Wirkungen auch beim Menschen zu beobachten sein werden.
Empfängnisfähige Frauen sollten unter AVONEX-Therapie geeignete kontrazeptive Maßnahmen
ergreifen. Eine Schwangerschaft planende bzw. schwanger werdende Patientinnen sollten über
mögliche Gefahren aufgeklärt und AVONEX abgesetzt werden.
Stillzeit
Bisher ist nicht bekannt, ob AVONEX in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der
möglicherweise ernsthaften Nebenwirkungen beim Säugling sollte entweder abgestillt oder die
AVONEX-Behandlung ausgesetzt werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Gewisse seltener berichtete unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (siehe Abschnitt
4.8 Nebenwirkungen) können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen bei
empfindlichen Patienten beeinträchtigen.
4.8
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen der Interferon-Therapie sind grippeähnliche Symptome. Zu den am
häufigsten berichteten grippeähnlichen Symptomen zählen Muskel-schmerzen, Fieber, Schüttelfrost,
4
Asthenie, Kopfschmerzen und Übelkeit. Die grippeähnlichen Symptome treten vorwiegend zu Beginn
der Therapie auf und nehmen im Laufe der Behandlung an Häufigkeit ab.
Zu den weniger häufigen Nebenwirkungen gehören:
Gesamtorganismus: Appetitlosigkeit, Überempfindlichkeitsreaktionen. Selten können
Gewichtsabnahme und schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten. Eine Synkope kann nach der
AVONEX Injektion auftreten; normalerweise ist dies ein einzelner Vorfall, der zu Beginn der
Therapie vorkommen kann und bei weiteren Injektionen nicht wieder auftritt.
Haut und Hautanhangsgebilde: Alopezie, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria und Reaktionen mit
Schmerzen an der Injektionsstelle,
Verdauungssystem: abnorme Leberfunktionsparameter, Durchfall, Erbrechen, Hepatitis.
Kardiovaskuläres System: Brustschmerz, Gefäßerweiterung, Herzklopfen, Tachykardie,
Arrhythmien, Kardyomyopathie und dekompensierte Herzinsuffizienz können in seltenen Fällen
während der Behandlung mit Interferonen auftreten (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Hämopoetisches System: Seltene Fälle behandlungsbedürftiger Thrombozytopenien wurden
berichtet.
Fortpflanzungsorgane: Metrorrhagie und/oder Menorrhagie.
Nervensystem: Angstzustände, Mißempfindung, Schlaflosigkeit, Schwindel. Krampfanfälle können in
seltenen Fällen auftreten, Fälle von Depression und Suizid wurden berichtet (siehe 4.4. Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Vorübergehende neurologische Symptome, welche
Verschlimmerungen der MS vortäuschen können, können nach der Injektion auftreten.
Skelettmuskulatur: Gelenkschmerzen, Schmerzen, Transiente Episoden von erhöhtem Muskeltonus
und/oder starker Muskelschwäche, welche willkürliche Bewegungen verhindern, können zu Beginn
der Therapie auftreten. Diese Vorfälle sind von begrenzter Dauer, stehen in zeitlichem Zusammenhang
zu den Injektionen und können nach weiteren Injektionen erneut auftreten. In einigen Fällen sind diese
Symptome mit grippeähnlichen Symptomen assoziiert.
Atmungssystem: Atemnot.
Die Gabe von Interferonen ist mit Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen des Zentralen
Nervensystems und selten mit Migräne assoziiert worden. Seltene Fälle von Arthritis, unterfunktion,
Lupus erythematodes Verwirrung oder Desorientiertheit, emotionale Labilität, Psychosen und Migräne
wurden im Zusammenhang mit AVONEX berichtet.
Während der Behandlung mit Interferonen können bestimmte, wenngleich in der Regel nicht
behandlungsbedürftige Veränderungen der Laborwerte auftreten. Es kann es zur Verminderung der
Zahl von Lymphozyten, Leukozyten, Thrombozyten und Neutrophilen im peripheren Blut sowie zur
Verringerung des Hämatokrits kommen.
Ebenfalls können vorübergehende Erhöhungen der Werte von Kreatinin, Kalium, Harnstoffstickstoff
und Kalzium im Harn auftreten.
4.9
Überdosierung
Berichte über eine Überdosierung liegen nicht vor. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten
jedoch zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen und eine geeignete unterstützende Behandlung
eingeleitet werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytokine, ACT-Code: L03 AA.
5
Interferone sind eine Gruppe natürlich vorkommender Proteine, die von eukaryotischen Zellen im
Rahmen der Immunantwort auf virale Infektionen und andere biologische Stimuli gebildet werden.
Interferone sind Zytokine, die antiviral, antiproliferativ und immunmodulierend wirken. Sie werden in
drei Hauptgruppen eingeteilt:
Interferon alpha, Interferon beta und Interferon gamma. Interferon alpha und Interferon beta bilden
zusammen die Interferon-Klasse I und Interferon gamma gehört zur Interferon-Klasse II. Die
verschiedenen Interferone besitzen sich überschneidende, aber klar voneinander abgrenzbare
biologische Wirkungen und können sich auch in bezug auf den zellulären Ort ihrer Synthese
unterscheiden.
Interferon beta wird von verschiedenen Zelltypen, u.a. den Fibroblasten und Makrophagen, produziert.
Natürliches Interferon beta und AVONEX (Interferon beta-1a) sind glykosyliert und haben eine an ein
Stickstoffatom geknüpfte komplexe Kohlenhydratkomponente. Von der Glykosilierung anderer
Proteine ist bekannt, daß diese deren Stabilität, Aktivität, Gewebeverteilung und Halbwertszeit im
Blut beeinflußt. Die Wirkungen von Interferon beta, die von der Glykolisierung abhängen, sind noch
nicht vollständig erforscht.
AVONEX entwickelt seine biologische Wirkung durch Bindung an spezifische Rezeptoren auf der
Oberfläche der menschlichen Zellen. Diese Bindung leitet eine komplexe Kaskade intrazellulärer
Reaktionen ein, die zur Exprimierung zahlreicher Interferon-induzierter Genprodukte und Marker
führt. Dazu gehören MHC-Klasse I-Antigene, Mx-Protein, 2’,5’-Oligoadenylat-Synthetase, ß2Mikroglobulin und Neopterin. Einige dieser Substanzen wurden im Serum und in den Zellfraktionen
aus Blutproben von Patienten gemessen, die mit AVONEX behandelt wurden. Nach einer einzelnen
intramuskulären Gabe von AVONEX bleibt der Serumspiegel dieser Substanzen 4 Tage bis eine
Woche lang erhöht.
Ob der Wirkungsmechanismus von AVONEX bei multipler Sklerose durch denselben Reaktionsweg
vermittelt wird wie die oben beschriebenen biologischen Wirkungen ist unbekannt, weil die
Pathophysiologie der multiplen Sklerose nicht ausreichend erforscht ist.
Die Wirkungen der AVONEX-Behandlung wurde in einer placebokontrollierten Studie an 301
Patienten (AVONEX, n = 158; Placebo, n = 143) mit schubförmiger MS gezeigt. Dem Studienplan
entsprechend wurden die Patienten für eine unterschiedliche Zeitdauer in die Studie eingeschlossen.
150 Patienten waren 1 Jahr und 85 Patienten volle 2 Jahre mit AVONEX in der Studie behandelt
worden. Der kumulative Prozentsatz von Patienten, die in der Studie nach 2 Jahren (gemäß KaplanMeier Life-table-Analyse) ein Fortschreiten der Behinderung zeigten, betrug 35% bei PlaceboPatienten und 22% bei Patienten, die mit AVONEX behandelte waren.
Das Fortschreiten der Behinderung wurde anhand der Expanded Disability Status Scale (EDSS)
gemessen, wobei eine Zunahme des Punktwertes um 1,0 mindestens 6 Monate andauern mußte.
Weiterhin wurde in der Studie eine Verringerung der jährlichen Schubrate um ein Drittel
nachgewiesen. Die letztere klinische Wirkung wurde nach mehr als einjähriger Behandlung
beobachtet.
Eine doppelblinde, randominisierte Dosisvergleichsstudie an 802 Patienten mit schubförmiger MS
(AVONEX 30 µg n=402, AVONEX 60 µg n=400) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied
oder Trend zwischen der 30 µg und der 60 µg Dosierung von AVONEX in klinischen und
allgemeinen MRT Parametern.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Das pharmakokinetische Profil von AVONEX (Interferon beta-1a) wurde indirekt mit Hilfe eines
Testverfahrens bestimmt, das die antivirale Interferon-Aktivität mißt. Dieser Test ist begrenzt
aussagefähig, da er für alle Interferone empfindlich ist; er besitzt also keine Spezifität für Interferon
beta. Alternative Testverfahren sind nicht empfindlich genug.
6
Die antivirale Aktivität im Serum erreicht normalerweise 5 bis 15 Stunden nach intramuskulärer Gabe
von AVONEX ihren Höhepunkt und sinkt dann allmählich mit einer Halbwertszeit von ca. 10
Stunden. Bei angemessener Korrektur für die Absorptionsrate am Injektionsort beträgt die berechnete
Bioverfügbarkeit etwa 40%. Die berechnete Bioverfügbarkeit ist größer ohne eine solche Korrektur.
Die intramuskuläre Bioverfügbarkeit ist 3mal höher als die subkutane Bioverfügbarkeit. Die
intramuskuläre Gabe kann nicht durch eine subkutane Applikation ersetzt werden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Karzinogenität: Für Interferon beta-1a liegen keine Daten zur Karzinogenität bei Menschen oder
Tieren vor.
Chronische Toxizität: Für Interferon beta-1a liegen keine Daten zur chronischen Toxizität bei Tieren
vor.
Lokale Verträglichkeit: Die intramuskuläre Verträglichkeit nach wiederholten Injektionen an
derselben Stelle wurde noch nicht bei Tieren untersucht.
Mutagenität: Begrenzte aber relevante Mutagenitätstests wurden durchgeführt. Die Ergebnisse waren
negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Mit einer vergleichbaren Form des Interferon beta-1a wurden
Fertilitäts- und Entwicklungsstudien bei Rhesusaffen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden
anovulatorische und abortive Wirkungen bei Testtieren beobachtet. Ähnliche dosisabhängige
reproduktive Wirkungen wurden auch mit anderen Formen von Interferon alpha oder beta beobachtet.
Es wurden keine teratogenen Effekte oder Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet, aber die
verfügbare Information über die Wirkungen von Interferon beta-1a in der peri- und postnatalen Zeit ist
begrenzt.
Es gibt keine Informationen über die Wirkungen von Interferon beta-1a auf die Fruchtbarkeit bei
Männern.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Humanserumalbumin, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid.
6.2
Inkompatibilitäten
Sind nicht bekannt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
7
6.4
Besondere Lagerungshinweise
AVONEX (Interferon beta-1a) kann bei Temperaturen < 25°C aufbewahrt werden.
Das gefriergetrocknete oder rekonstituierte Präparat NICHT EINFRIEREN!
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
AVONEX ist verfügbar als Packung mit vier Einzeldosispackungen: AVONEX (Interferon beta-1a) in
einer 3 ml großen, klaren Glas-Durchstechflasche mit einem 13 mm-Bromobutyl-Gummistopfen und
einem Aluminiumverschluß. Es wird geliefert mit einer Glas-Fertigspritze, die 1 ml Lösungsmittel zur
Rekonstitution enthält, und 2 Kanülen (Nadeln).
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
AVONEX sollte nach der Rekonstitution eingesetzt werden. Die rekonstituierte Lösung kann jedoch
vor der Injektion bei 2-8°C bis zu 6 Stunden lang aufbewahrt werden.
Zur Rekonstitution von AVONEX vor der Injektion wird die mit Lösungsmittel gefüllte Fertigspritze
mitgeliefert. Kein anderes Lösungsmittel verwenden! Der Spritzeninhalt wird mit Hilfe der grünen
Rekonstitutionskanüle in die AVONEX Durchstechflasche gegeben. Den Inhalt der Durchstechflasche
vorsichtig mischen, bis sich alle festen Bestandteile gelöst haben; NICHT SCHÜTTELN! Falls die
Lösung bei der Inspektion Partikel oder Verfärbungen - mit Ausnahme einer leichten Gelbfärbung aufweist, darf die Durchstechflasche nicht mehr verwendet werden. Nach Rekonstitution wird 1ml der
Lösung (Markierung auf der Fertigspritze) auf die Spritze aufgezogen zur Verabreichung von 30 µg
AVONEX. Die Nadel zur intramuskulären Injektion (blau) liegt bei. Das Präparat enthält kein
Konservierungsmittel. Jede Durchstechflasche AVONEX enthält nur eine Einzeldosis. Der restliche
Inhalt der Durchstechflasche ist zu verwerfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
BIOGEN FRANCE S.A.
"Le Capitole"
55, Avenue des Champs Pierreux
92012 Nanterre Cedex - France
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/97/033/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
13.03.1997
10.
STAND DER INFORMATION
8
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AVONEX 30 µg (6 Mio IE) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionszubereitung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
AVONEX (Interferon beta-1a) enthält pro Durchstechflasche eine Dosis von 30 µg (6 Mio IE)
Interferon beta-1a.
Bei Verwendung des World Health Organisation (WHO) Standards für natürliches Interferon beta, den
zweiten internationalen Standard für humanes Fibroblasten-Interferon (Gb-23-902-531), enthalten 30
µg AVONEX eine antivirale Aktivität von 6 Mio IE. Mit anderen Standards gemessene Aktivitäten
sind nicht bekannt.
3.
DARREICHUNGSFORM
AVONEX (Interferon beta-1a) ist ein Pulver und ein Lösungsmittel zum Auflösen zur Injektion nach
Rekonstitution.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1.
Anwendungsgebiete
AVONEX (Interferon beta -1a) ist zur Behandlung gehfähiger Patienten mit schubförmiger multipler
Sklerose (MS) indiziert, die durch mindestens 2 wiederkehrende Attacken neurologischer
Funktionsstörungen (Schübe) während der letzten 3 Jahre gekennzeichnet war und bei der zwischen
den Schüben keine Anzeichen eines kontinuierlichen Fortschreitens der Erkrankung erkennbar waren.
AVONEX verlangsamt das Fortschreiten der Behinderung und verringert die Häufigkeit klinischer
Schübe.
AVONEX wurde bei Patienten mit progredienter multipler Sklerose noch nicht klinisch geprüft.
AVONEX sollte bei Patienten, bei welchen sich eine progrediente Form der multiplen Sklerose
entwickelt, abgesetzt werden.
Nicht alle Patienten sprechen auf eine Therapie mit AVONEX an. Es wurden noch keine klinischen
Kriterien identifiziert, die das Ansprechen auf die Behandlung voraussagen würden.
4.2.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zur Behandlung schubförmiger Verlaufsformen der MS wird die intramuskuläre Injektion von 30 µg
(1 ml Lösung) AVONEX (Interferon beta -1a) einmal wöchentlich empfohlen (siehe 6.6 Hinweise
für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)) und es konnte kein zusätzlicher Nutzen
bei Verabreichung einer höheren Dosis (60µg) einmal wöchentlich gezeigt werden. Die Behandlung
sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenen Arztes begonnen werden.
Die intramuskuläre Injektionsstelle sollte jede Woche geändert werden (siehe 5.3 Präklinische Daten
zur Sicherheit).
Vor jeder Injektion und über weitere 24 Stunden nach jeder Injektion wird die Einnahme eines
fiebersenkenden und schmerzlindernden Medikamentes empfohlen, um die mit der AVONEX-Gabe
verknüpften grippeähnlichen Symptome abzumildern. Diese Symptome treten gewöhnlich während
der ersten Behandlungsmonate auf.
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Bei 16-jährigen oder jüngeren Patienten gibt es noch keine Erfahrungen mit AVONEX. Deshalb sollte
AVONEX bei Kindern nicht eingesetzt werden.
Zur Zeit ist noch nicht bekannt, wie lange die Patienten behandelt werden sollten. Die Patienten
sollten nach 2jähriger Therapie klinisch beurteilt werden, und der behandelnde Arzt sollte individuell
über eine längerfristige Fortführung der Therapie entscheiden. Bei Entwicklung einer chronisch
progredienten multiplen Sklerose sollte die Therapie abgesetzt werden.
4.3.
Gegenanzeigen
AVONEX (Interferon beta-1a) ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit
gegen natürliches oder rekombinantes Interferon beta, Humanserumalbumin oder andere Bestandteile
des Präparats.
AVONEX ist kontraindiziert bei schwangeren Patienten (siehe auch 4.6 4.6 Anwendung während
Schwangerschaft und Stillzeit, Patienten mit schweren Depressionen und/oder Suizidgefährdung
sowie bei Patienten mit Epilepsie, deren Anfälle therapeutisch nicht ausreichend kontrollierbar sind.
4.4.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Patienten sind über die häufigsten Nebenwirkungen aufzuklären, die bei der Gabe von Interferon
auftreten, einschließlich grippeähnlicher Symptome (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Diese Symptome
treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und nehmen mit fortgesetzter Behandlung an
Häufigkeit und Schwere ab.
Bei Patienten, die unter Depressionen leiden, ist AVONEX mit Vorsicht anzuwenden. Es ist bekannt,
daß Depressionen und Suizidgedanken in Zusammenhang mit der Interferon-Therapie und bei
Patienten mit MS vermehrt vorkommen. Patienten, die mit AVONEX behandelt werden, sollten daher
angehalten werden, Depressionssymptome oder Suizidgedanken unverzüglich dem behandelnden Arzt
mitzuteilen. Patienten, die Anzeichen von Depression zeigen, sind während der Therapie mit
AVONEX sorgfältig zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Ein Abbruch der Therapie ist zu
erwägen.
Vorsicht ist geboten bei Verabreichung von AVONEX an Patienten mit vorbestehenden
Krampfleiden. Bei Patienten ohne vorbestehendes Krampfleiden, bei welchen unter AVONEXTherapie Krampfanfälle erstmals auftreten, sollte die Ätiologie ermittelt und vor Wiederaufnahme der
AVONEX-Behandlung eine geeignete antikonvulsive Therapie eingeleitet werden.
Vorsicht ist geboten und eine enge Kontrolle sollte erwogen werden bei Gabe von AVONEX bei
Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen bzw. mit schwerer Myelosuppression.
Patienten mit Herzerkrankungen wie Angina Pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz oder
Arrhythmie sind während der Behandlung mit AVONEX sorgfältig auf eine mögliche
Verschlechterung ihres klinischen Zustands hin zu überwachen. Grippeähnliche Symptome, die bei
der Behandlung mit AVONEX beobachtet werden, können für Patienten mit einer cardialen
Grunderkrankung eine zusätzliche Belastung darstellen.
Die Patienten sind über eine mögliche abortive Wirkung von Interferon beta aufzuklären (siehe 4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Bei Verabreichung von Interferonen werden abnorme Laborwerte beobachtet. Neben den
Laborparametern, deren Bestimmung bei Patienten mit multipler Sklerose normalerweise erforderlich
ist, wird deshalb während der Behandlung mit AVONEX eine Überwachung des Blutbilds mit
Differentialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte (einschließlich
Leberfunktionstests) empfohlen. Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine häufigere
Überprüfung des Blutbilds mit Differentialblutbild sowie der Thrombozytenwerte erforderlich sein.
10
Patienten können unter AVONEX Antikörper entwickeln. Die Antikörper von einigen dieser Patienten
reduzieren die Aktivität des Interferon beta-1a in vitro (neutralisierende Antikörper). Neutralisierende
Antikörper sind assoziert mit einer Reduktion des in vivo biologischen Effekts von AVONEX und
können unter Umständen mit einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit zusammenhängen. Es wird
geschätzt, daß das Plateau für die Bildung von Antikörpern nach 12 Monaten Behandlung erreicht ist.
Daten von Patienten, welche bis zu 2 Jahren mit AVONEX behandelt wurden, deuten darauf hin, daß
ca. 8% dieser Patienten neutralisierende Antikörper entwickeln.
Da verschiedenartige Testverfahren zur Bestimmung von Serumantikörpern gegen Interferone
verwendet werden, ist ein Vergleich der Antigenität unterschiedlicher Präparate nur begrenzt möglich.
4.5.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechslwirkungen
Bislang wurden noch keine gesonderten Studien zur Medikamentenwechselwirkung mit AVONEX
(Interferon beta-1a) beim Menschen durchgeführt.
Die Wechselwirkung zwischen AVONEX und Kortikosteroiden oder ACTH wurde nicht systematisch
untersucht. Die klinischen Studien deuten darauf hin, daß Patienten mit multipler Sklerose AVONEX
und Kortikosteroide oder ACTH während eines Schubes gleichzeitig erhalten dürfen.
Es wurde berichtet, daß Interferone die Aktivität von Zytochrom-P450-abhängigen Leberenzymen bei
Menschen und Tieren verringern. Die Wirkung von hochdosiertem AVONEX auf den P450abhängigen Stoffwechsel wurde beim Affen untersucht, und dabei fand man keine Beeinträchtigung
des Leberstoffwechsels. Vorsicht ist angebracht bei Gabe von AVONEX in Kombination mit
Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite, deren Ausscheidung weitgehend vom ZytochromP450-System der Leber abhängt wie z.B. Antiepileptika und einige Antidepressiva-Substanzgruppen.
4.6.
Schwangerschaft und Stillzeit
Wegen der möglichen Gefahren für den Fötus ist AVONEX (Interferon beta-1a) bei Schwangerschaft
kontraindiziert. Es gibt keine Studien mit Interferon beta-1a bei schwangeren Frauen. Bei Gabe hoher
Dosen wurden bei Rhesus-Affen abortive Wirkungen beobachtet. Es kann daher nicht ausgeschlossen
werden, daß solche Wirkungen auch beim Menschen zu beobachten sein werden.
Empfängnisfähige Frauen sollten unter AVONEX-Therapie geeignete kontrazeptive Maßnahmen
ergreifen. Eine Schwangerschaft planende bzw. schwanger werdende Patientinnen sollten über
mögliche Gefahren aufgeklärt und AVONEX abgesetzt werden.
Stillzeit
Bisher ist nicht bekannt, ob AVONEX in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der
möglicherweise ernsthaften Nebenwirkungen beim Säugling sollte entweder abgestillt oder die
AVONEX-Behandlung ausgesetzt werden.
4.7.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Gewisse seltener berichtete unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (siehe Abschnitt
4.8 Nebenwirkungen) können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen bei
empfindlichen Patienten beeinträchtigen.
4.8.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen der Interferon-Therapie sind grippeähnliche Symptome. Zu den am
häufigsten berichteten grippeähnlichen Symptomen zählen Muskel-schmerzen, Fieber, Schüttelfrost,
11
Asthenie, Kopfschmerzen und Übelkeit. Die grippeähnlichen Symptome treten vorwiegend zu Beginn
der Therapie auf und nehmen im Laufe der Behandlung an Häufigkeit ab.
Zu den weniger häufigen Nebenwirkungen gehören:
Gesamtorganismus: Appetitlosigkeit, Überempfindlichkeitsreaktionen. Selten können
Gewichtsabnahme und schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten. Eine Synkope kann nach der
AVONEX Injektion auftreten; normalerweise ist dies ein einzelner Vorfall, der zu Beginn der
Therapie vorkommen kann und bei weiteren Injektionen nicht wieder auftritt.
Haut und Hautanhangsgebilde: Alopezie, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria und Reaktionen mit
Schmerzen an der Injektionsstelle,.
Verdauungssystem: abnorme Leberfunktionsparameter, Durchfall, Erbrechen, Hepatitis.
Kardiovaskuläres System: Brustschmerz, Gefäßerweiterung, Herzklopfen, Tachykardie,
Arrhythmien, Kardyomyopathie und dekompensierte Herzinsuffizienz können in seltenen Fällen
während der Behandlung mit Interferonen auftreten (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Hämopoetisches System: Seltene Fälle behandlungsbedürftiger Thrombozytopenien wurden
berichtet.
Fortpflanzungsorgane: Metrorrhagie und/oder Menorrhagie.
Nervensystem: Angstzustände, Mißempfindung, Schlaflosigkeit, Schwindel. Krampfanfälle können in
seltenen Fällen auftreten, Fälle von Depression und Suizid wurden berichtet (siehe 4.4. Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Vorübergehende neurologische Symptome, welche
Verschlimmerungen der MS vortäuschen können, können nach der Injektion auftreten.
Skelettmuskulatur: Gelenkschmerzen, Schmerzen, Transiente Episoden von erhöhtem Muskeltonus
und/oder starker Muskelschwäche, welche willkürliche Bewegungen verhindern, können zu Beginn
der Therapie auftreten. Diese Vorfälle sind von begrenzter Dauer, stehen in zeitlichem Zusammenhang
zu den Injektionen und können nach weiteren Injektionen erneut auftreten. In einigen Fällen sind diese
Symptome mit grippeähnlichen Symptomen assoziiert.
Atmungssystem: Atemnot.
Die Gabe von Interferonen ist mit Autoimmunerkrankungen Erkrankungen des Zentralen
Nervensystems und selten mit Migräne assoziiert worden. Seltene Fälle von Arthritis,
Schilddrüsenüberfunktion oder nunterfunktion, Lupus erythematodes, Verwirrung oder
Desorientiertheit, emotionale Labilität Psychosen und Migräne wurden im Zusammenhang mit
AVONEX berichtet.
Während der Behandlung mit Interferonen können bestimmte, wenngleich in der Regel nicht
behandlungsbedürftige Veränderungen der Laborwerte auftreten. Es kann es zur Verminderung der
Zahl von Lymphozyten, Leukozyten, Thrombozyten und Neutrophilen im peripheren Blut sowie zur
Verringerung des Hämatokrits kommen.
Ebenfalls können vorübergehende Erhöhungen der Werte von Kreatinin, Kalium, Harnstoffstickstoff
und Kalzium im Harn auftreten.
4.9.
Überdosierung
Berichte über eine Überdosierung liegen nicht vor. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten
jedoch zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen und eine geeignete unterstützende Behandlung
eingeleitet werden.
5.
5.1.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytokine, ACT-Code: L03 AA.
12
Interferone sind eine Gruppe natürlich vorkommender Proteine, die von eukaryotischen Zellen im
Rahmen der Immunantwort auf virale Infektionen und andere biologische Stimuli gebildet werden.
Interferone sind Zytokine, die antiviral, antiproliferativ und immunmodulierend wirken. Sie werden in
drei Hauptgruppen eingeteilt:
Interferon alpha, Interferon beta und Interferon gamma. Interferon alpha und Interferon beta bilden
zusammen die Interferon-Klasse I und Interferon gamma gehört zur Interferon-Klasse II. Die
verschiedenen Interferone besitzen sich überschneidende, aber klar voneinander abgrenzbare
biologische Wirkungen und können sich auch in bezug auf den zellulären Ort ihrer Synthese
unterscheiden.
Interferon beta wird von verschiedenen Zelltypen, u.a. den Fibroblasten und Makrophagen, produziert.
Natürliches Interferon beta und AVONEX (Interferon beta-1a) sind glykosyliert und haben eine an ein
Stickstoffatom geknüpfte komplexe Kohlenhydratkomponente. Von der Glykosilierung anderer
Proteine ist bekannt, daß diese deren Stabilität, Aktivität, Gewebeverteilung und Halbwertszeit im
Blut beeinflußt. Die Wirkungen von Interferon beta, die von der Glykolisierung abhängen, sind noch
nicht vollständig erforscht.
AVONEX entwickelt seine biologische Wirkung durch Bindung an spezifische Rezeptoren auf der
Oberfläche der menschlichen Zellen. Diese Bindung leitet eine komplexe Kaskade intrazellulärer
Reaktionen ein, die zur Exprimierung zahlreicher Interferon-induzierter Genprodukte und Marker
führt. Dazu gehören MHC-Klasse I-Antigene, Mx-Protein, 2’,5’-Oligoadenylat-Synthetase, ß2Mikroglobulin und Neopterin. Einige dieser Substanzen wurden im Serum und in den Zellfraktionen
aus Blutproben von Patienten gemessen, die mit AVONEX behandelt wurden. Nach einer einzelnen
intramuskulären Gabe von AVONEX bleibt der Serumspiegel dieser Substanzen 4 Tage bis eine
Woche lang erhöht.
Ob der Wirkungsmechanismus von AVONEX bei multipler Sklerose durch denselben Reaktionsweg
vermittelt wird wie die oben beschriebenen biologischen Wirkungen ist unbekannt, weil die
Pathophysiologie der multiplen Sklerose nicht ausreichend erforscht ist.
Die Wirkungen der AVONEX-Behandlung wurde in einer placebokontrollierten Studie an 301
Patienten (AVONEX, n = 158; Placebo, n = 143) mit schubförmiger MS gezeigt. Dem Studienplan
entsprechend wurden die Patienten für eine unterschiedliche Zeitdauer in die Studie eingeschlossen.
150 Patienten waren 1 Jahr und 85 Patienten volle 2 Jahre mit AVONEX in der Studie behandelt
worden. Der kumulative Prozentsatz von Patienten, die in der Studie nach 2 Jahren (gemäß KaplanMeier Life-table-Analyse) ein Fortschreiten der Behinderung zeigten, betrug 35% bei PlaceboPatienten und 22% bei Patienten, die mit AVONEX behandelte waren.
Das Fortschreiten der Behinderung wurde anhand der Expanded Disability Status Scale (EDSS)
gemessen, wobei eine Zunahme des Punktwertes um 1,0 mindestens 6 Monate andauern mußte.
Weiterhin wurde in der Studie eine Verringerung der jährlichen Schubrate um ein Drittel
nachgewiesen. Die letztere klinische Wirkung wurde nach mehr als einjähriger Behandlung
beobachtet.
Eine doppelblinde, randominisierte Dosisvergleichsstudie an 802 Patienten mit schubförmiger MS
(AVONEX 30 µg n=402, AVONEX 60 µg n=400) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied
oder Trend zwischen der 30 µg und der 60 µg Dosierung von AVONEX in klinischen und
allgemeinen MRT Parametern.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Das pharmakokinetische Profil von AVONEX (Interferon beta-1a) wurde indirekt mit Hilfe eines
Testverfahrens bestimmt, das die antivirale Interferon-Aktivität mißt. Dieser Test ist begrenzt
13
aussagefähig, da er für alle Interferone empfindlich ist; er besitzt also keine Spezifität für Interferon
beta. Alternative Testverfahren sind nicht empfindlich genug.
Die antivirale Aktivität im Serum erreicht normalerweise 5 bis 15 Stunden nach intramuskulärer Gabe
von AVONEX ihren Höhepunkt und sinkt dann allmählich mit einer Halbwertszeit von ca. 10
Stunden. Bei angemessener Korrektur für die Absorptionsrate am Injektionsort beträgt die berechnete
Bioverfügbarkeit etwa 40%. Die berechnete Bioverfügbarkeit ist größer ohne eine solche Korrektur.
Die intramuskuläre Bioverfügbarkeit ist 3mal höher als die subkutane Bioverfügbarkeit. Die
intramuskuläre Gabe kann nicht durch eine subkutane Applikation ersetzt werden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Karzinogenität: Für Interferon beta-1a liegen keine Daten zur Karzinogenität bei Menschen oder
Tieren vor.
Chronische Toxizität: Für Interferon beta-1a liegen keine Daten zur chronischen Toxizität bei Tieren
vor.
Lokale Verträglichkeit: Die intramuskuläre Verträglichkeit nach wiederholten Injektionen an
derselben Stelle wurde noch nicht bei Tieren untersucht.
Mutagenität: Begrenzte aber relevante Mutagenitätstests wurden durchgeführt. Die Ergebnisse waren
negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Mit einer vergleichbaren Form des Interferon beta-1a wurden
Fertilitäts- und Entwicklungsstudien bei Rhesusaffen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden
anovulatorische und abortive Wirkungen bei Testtieren beobachtet. Ähnliche dosisabhängige
reproduktive Wirkungen wurden auch mit anderen Formen von Interferon alpha oder beta beobachtet.
Es wurden keine teratogenen Effekte oder Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet, aber die
verfügbare Information über die Wirkungen von Interferon beta-1a in der peri- und postnatalen Zeit ist
begrenzt.
Es gibt keine Informationen über die Wirkungen von Interferon beta-1a auf die Fruchtbarkeit bei
Männern.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1.
Hilfsstoffe
Humanserumalbumin, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid.
6.2.
Inkompatibilitäten
Sind nicht bekannt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
AVONEX (Interferon beta-1a) kann bei Temperaturen < 25°C aufbewahrt werden.
Das gefriergetrocknete oder rekonstituierte Präparat NICHT EINFRIEREN!
14
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
AVONEX ist verfügbar als Packung mit vier Einzeldosispackungen: AVONEX (Interferon beta-1a) in
einer 3 ml großen, klaren Glas-Durchstechflasche mit BIO-SET Vorrichtung und einem 13 mmBromobutyl-Gummistopfen. Es wird geliefert mit einer Glas-Fertigspritze, die 1 ml Lösungsmittel zur
Rekonstitution enthält, und 1 Kanüle (Nadel).
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
AVONEX sollte nach der Rekonstitution eingesetzt werden. Die rekonstituierte Lösung kann jedoch
vor der Injektion bei 2-8°C bis zu 6 Stunden lang aufbewahrt werden.
Zur Rekonstitution von AVONEX vor der Injektion wird die mit Lösungsmittel gefüllte Fertigspritze
mitgeliefert. Kein anderes Lösungsmittel verwenden! Der Spritzeninhalt wird in die AVONEX
Durchstechflasche gegeben, indem die Fertigspritze auf dieBIO-SET Vorrichtung aufgeschraubt wird.
Den Inhalt der Durchstechflasche vorsichtig mischen, bis sich alle festen Bestandteile gelöst haben;
NICHT SCHÜTTELN! Falls die Lösung bei der Inspektion Partikel oder Verfärbungen - mit
Ausnahme einer leichten Gelbfärbung - aufweist, darf die Durchstechflasche nicht mehr verwendet
werden. Nach Rekonstitution wird 1ml der Lösung (Markierung auf der Fertigspritze) auf die Spritze
aufgezogen zur Verabreichung von 30 µg AVONEX. Die Nadel zur intramuskulären Injektion (blau)
liegt bei. Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Jede Durchstechflasche AVONEX enthält
nur eine Einzeldosis. Der restliche Inhalt der Durchstechflasche ist zu verwerfen.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
BIOGEN FRANCE S.A.
"Le Capitole"
55, Avenue des Champs Pierreux
92012 Nanterre Cedex – France
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/97/033/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
13.03.1997
10.
STAND DER INFORMATION
15