Wortlaut der für die Fachinformation

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FACHINFORMATION
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Etoposid Accord 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml enthält 20 mg Etoposid.
Eine 5-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Etoposid.
Eine 10-ml-Durchstechflasche enthält 200 mg Etoposid.
Eine 12,5-ml-Durchstechflasche enthält 250 mg Etoposid.
Eine 20-ml-Durchstechflasche enthält 400 mg Etoposid.
Eine 25-ml-Durchstechflasche enthält 500 mg Etoposid.
Eine 50-ml-Durchstechflasche enthält 1000 mg Etoposid.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Benzylalkohol: 30 mg/ml
Ethanol: 240,64 mg/ml
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Das Arzneimittel ist eine klare, farblose bis schwach gelbliche Lösung und praktisch frei
von Partikeln.
pH: 3,0 – 4,0
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Etoposid Accord wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von:
• refraktärem, nicht seminomatösem Hodenkarzinom in Kombination mit anderen
Chemotherapeutika
• kleinzelligem Lungenkarzinom in Kombination mit anderen Chemotherapeutika
• akuter monozytärer Leukämie (AML M5) und akuter myelomonozytärer Leukämie
(AML M4), wenn die Standard-Induktionstherapie fehlgeschlagen ist (in Kombination
mit anderen Chemotherapeutika).
-2-
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Etoposid darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der
Anwendung von Krebschemotherapeutika bzw. unter dessen Anleitung verabreicht
werden.
Etoposid Accord ist zur langsamen intravenösen Infusion bestimmt. Etoposid darf nicht als
schnelle intravenöse Injektion verabreicht werden.
Dosierung:
Erwachsene
Die empfohlene Etoposid-Dosis beträgt 60–120 mg/m2 intravenös täglich, an fünf
aufeinander folgenden Tagen. Da Etoposid eine Myelosuppression verursacht, dürfen die
Behandlungszyklen nicht öfter als im Abstand von 10 bis 20 Tagen wiederholt werden.
Bei nicht hämatologischen Indikationen dürfen die Behandlungszyklen nicht öfter als im
Abstand von 21 Tagen wiederholt werden. Auf keinen Fall dürfen Etoposid-Zyklen
wiederholt angewandt werden, bevor das Blutbild auf Anzeichen einer Myelosuppression
überprüft und als zufriedenstellend befunden wurde.
Insgesamt wird am häufigsten eine Dosierung von entweder 100 mg/m2 über 5 Tage oder
von 120 mg/m2 in zweitägigen Intervallen am 1., 3. und 5. Tag verwendet.
Die erforderliche Dosis Etoposid muss entweder mit einer 5%igen Glucose-Lösung oder
mit einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung , um eine Endkonzentration von
0,2 – 0.4 mg/ml Etoposid zu erlangen (d.h. 1 ml oder 2 ml Konzentrat in 100 ml
Verdünnungsmittel zur Erreichung einer Konzentration von 0,2 mg/ml bzw. 0,4 mg/ml)
verdünnt werden. Diese Lösung wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von
mindestens 30 Minuten und höchstens 2 Stunden verabreicht.
Vorsichtsmaßnahmen für die Verabreichung:
Nach schneller intravenöser Gabe wurde über Hypotonie berichtet. Daher wird empfohlen,
Etoposid über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten zu verabreichen. Je nach
Patientenverträglichkeit kann eine längere Infusionsdauer erforderlich sein. Wie beim
Umgang mit anderen potenziell toxischen Substanzen ist auch bei der Handhabung und
Zubereitung von Etoposid Vorsicht geboten. Bei einem versehentlichen Kontakt mit
Etoposid können Hautreaktionen auftreten. Das Tragen von Handschuhen wird
empfohlen. Kommt Etoposid Accord mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung, sind die
betroffenen Bereiche sofort gründlich mit Wasser und Seife zu waschen.
Dosisanpassung:
Die Dosierung von Etoposid sollte angepasst werden, um der myelosuppressiven Wirkung
von anderen Arzneimitteln der Kombinationstherapie oder den Auswirkungen einer
vorherigen Strahlen- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt
haben kann, Rechnung zu tragen. Patienten sollten keinen neuen EtoposidBehandlungszyklus beginnen, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm3 oder die
Thrombozytenzahl unter 100.000 Zellen/mm3 liegt, es sei denn, die Ursache hierfür liegt in
der malignen Krankheit.
Die nach der Anfangsdosis verabreichten Dosen sollten angepasst werden, wenn die
Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm3 absinkt oder wenn
gleichzeitig zu der niedrigen Neutrophilenzahl Fieber oder eine Infektion auftreten, wenn
die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm3 absinkt, wenn eine andere Toxizität der
Grade 3 oder 4 auftritt oder wenn die renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt.
-3-
Bei einer Kombinationstherapie sollte die Dosierung von Etoposid gemäß dem
entsprechenden Behandlungsplan eingestellt werden.
Die Therapiedauer wird durch den Arzt unter Berücksichtigung der zugrundeliegenden
Krankheit, des verabreichten Kombinationsregimes (wenn zutreffend) und der
individuellen therapeutischen Situation festgelegt. Etoposid sollte abgesetzt werden, wenn
der Tumor nicht auf die Behandlung anspricht bzw. fortschreitet oder wenn nicht
tolerierbare Nebenwirkungen auftreten.
Eine paravenöse Injektion ist sorgfältig zu vermeiden. Etoposid darf nicht als intraarterielle
oder intrakavitäre Injektion verabreicht werden.
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht bewiesen.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf Basis der gemessenen
Kreatinin-Clearance die folgende Änderung der Anfangsdosis erwogen werden.
Kreatinin-Clearance (ml/min)
> 50
15–50
Dosis
100% der Dosis
75% der Dosis
Die anschließende Dosierung sollte sich nach der Verträglichkeit und der klinischen
Wirkung richten. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min liegen keine
Daten vor; bei diesen Patienten sind weitere Dosisreduktionen in Erwägung zu ziehen.
Hinweise zur Verdünnung des Präparats vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Etoposid darf nicht angewendet werden
 Bei Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid, Podophyllotoxinen oder PodophyllotoxinDerivaten oder einem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
 Bei schweren Leberfunktionsstörungen
 Bei schwerer Myelosuppression
 Während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
 Die gleichzeitige Anwendung eines Gelbfieberimpfstoffs oder anderer Lebendimpfstoffe
ist bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
 Etoposid darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen oder
Neugeborenen angewendet werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Etoposid darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von
Krebschemotherapeutika verabreicht werden. Ärzte müssen bei der Behandlung mit
-4-
Etoposid mit einem möglichen Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen rechnen, die
sich durch Schüttelfrost, Fieber, Hitzegefühl, Tachykardie, Bronchospasmen, Dyspnoe
und Hypotonie äußern und zum Tod führen können (siehe Abschnitt 4.8).
Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Die Infusion muss beendet werden und
anschließend sind vom Arzt Vasopressoren, Kortikosteroide, Antihistaminika oder
Plasmaexpander zu verabreichen. Während der Anwendung kann es zu Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen.
Bei intravenöser Verabreichung von Etoposid ist eine paravenöse Injektion sorgfältig zu
vermeiden. Es wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Arzneimittelverabreichung
engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine spezielle Behandlung von
Extravasation ist zurzeit nicht bekannt.
Es kann zu einer schweren Myelosuppression mit daraus resultierenden Infektionen oder
Blutungen kommen.
Nach der Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge
berichtet. Patienten, die mit Etoposid behandelt werden, müssen sowohl während als
auch nach der Therapie sorgfältig und häufig im Hinblick auf eine Myelosuppression
kontrolliert werden. Eine dosislimitierende Knochenmarksuppression ist die bedeutsamste
Toxizität im Zusammenhang mit einer Etoposid-Therapie. Vor Beginn der Therapie und
vor jeder anschließenden Dosis Etoposid sollten die folgenden Werte bestimmt werden:
Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Gesamtleukozytenzahl und Differentialblutbild. Bei
vorausgegangener Radio- oder Chemotherapie ist vor dem Behandlungsbeginn mit
Etoposid ein angemessenes Zeitintervall zur Erholung des Knochenmarks einzuplanen.
Die im Anschluss an die Anfangsdosis verabreichten Dosen sollten angepasst werden,
wenn die Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm3 absinkt oder mit
Fieber oder einer Infektion einhergeht wenn die Thrombozytenzahl unter 25.000
Zellen/mm3 absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder wenn die
renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt. Die Dosierung sollte geändert werden,
um der myelosuppressiven Wirkung von anderen im Rahmen der Kombinationstherapie
angewendeten Arzneimitteln oder den Auswirkungen einer vorherigen Strahlen- oder
Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben kann, Rechnung zu
tragen.
Über das Auftreten einer akuten Leukämie mit oder ohne präleukämischer Phase wurde
in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, denen Etoposid im Rahmen einer
Kombinationstherapie gemeinsam mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln
verabreicht wurde.
Weder das kumulative Risiko noch die prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung
einer sekundären Leukämie sind bekannt. Welche Rolle dabei sowohl die
Verabreichungsschemata als auch die kumulativen Dosen von Etoposid spielen, konnte
noch nicht eindeutig geklärt werden.
In bestimmten Fällen wurde bei Patienten mit einer sekundären Leukämie, die
epipodophyllotoxische Substanzen erhielten, eine Chromosomenanomalie bei 11q23
beobachtet. Diese Anomalie wurde ebenfalls bei Patienten, die nach der Behandlung mit
Chemotherapieschemata, ohne Epipodophyllotoxine eine sekundäre Leukämie
entwickelten und bei de novo auftretender Leukämie festgestellt. Ein weiteres Merkmal,
das eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyllotoxin-Therapie
kennzeichnet, scheint eine kurze Latenzzeit zu sein; so beträgt die mediane Dauer bis zur
Entwicklung einer Leukämie etwa 32 Monate.
Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Etoposid-Therapie zu behandeln.
-5-
Um einen Blutdruckabfall oder Bronchospasmus zu vermeiden, ist die Infusion langsam
über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten zu verabreichen.
In allen Fällen, in denen die Anwendung von Etoposid zur Chemotherapie erwogen wird,
muss der Arzt die Notwendigkeit und den Nutzen des Arzneimittels gegen die Gefahr von
Nebenwirkungen abwägen. Die meisten solcher Nebenwirkungen sind reversibel, sofern
sie frühzeitig erkannt werden. Beim Auftreten schwerer Nebenwirkungen muss die Dosis
des Arzneimittels reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden, und es sind
entsprechende Korrekturmaßnahmen nach klinischem Ermessen des Arztes zu ergreifen.
Die Wiederaufnahme der Etoposid-Therapie sollte mit Vorsicht erfolgen sowie unter
angemessener Berücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und unter
besonderer Beachtung eines möglichen Wiederauftretens von Toxizitäten.
Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel kann das Risiko für Etoposid-bedingte
Toxizitäten erhöht sein. Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem
Behandlungszyklus sollten das periphere Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten,
Hämoglobin), die Nierenfunktion sowie die Leberfunktion überprüft und die
neurologischen Funktionen untersucht werden. Therapiezyklen mit Etoposid sollten im
allgemeinen nur bei normaler Funktion von Leber und Nieren durchgeführt werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sollte die Leber- und
Nierenfunktion wegen des Risikos einer Akkumulation regelmäßig kontrolliert werden.
Außerdem sollten Therapiezyklen mit Etoposid nur bei normaler Funktion des peripheren
Nervensystems durchgeführt werden.
Etoposid besitzt eine mutagene und kanzerogene Wirkung. Dies muss bei einer
Langzeittherapie berücksichtigt werden.
Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen sowohl männliche als auch
weibliche Patienten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame
Verhütungsmethode anwenden.
Wenn nach Abschluss der Behandlung Kinderwunsch besteht, wird eine genetische
Beratung empfohlen. Da Etoposid die männliche Fertilität herabsetzen kann, kann zum
Zwecke einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung erwogen werden (siehe
Abschnitt 4.6).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etoposid bei Kindern und Jugendlichen ist nicht
systematisch untersucht worden.
Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Etoposid Accord behandelt wurden, wurden
anaphylaktische Reaktionen berichtet.
Sonstige Bestandteile, die vom Arzt zu berücksichtigen sind:
Ethanol
Etoposid Accord enthält 30,5 Vol.-% Alkohol (Ethanol); dies entspricht 240,64 mg Ethanol
pro Milliliter Konzentrat. Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält somit bis zu 1,2 g Ethanol
(entsprechend 30 ml Bier oder 12,55 ml Wein) und jede 12,5-ml-Durchstechflasche
enthält bis zu 3 g Ethanol (entsprechend 75 ml Bier oder 31,4 ml Wein).
Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern,
Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und
Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden.
Benzylalkohol
-6-
Etoposid Accord darf wegen des enthaltenen Benzylalkohols nicht bei Früh- oder
Neugeborenen angewendet werden. Bei Säuglingen und Kindern bis 3 Jahren kann es
toxische und allergische Reaktionen hervorrufen.
Polysorbat 80
Etoposid Accord enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurden ein
lebensbedrohliches Syndrom der Leber, Cholestase und Nierenversagen,
Verschlechterung der Lungenfunktion, Thrombozytopenie und Aszites mit der Anwendung
eines injizierbaren Vitamin-E-Präparats, das Polysorbat 80 enthält, in Verbindung
gebracht.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von hohen Dosen Ciclosporin
(Serumkonzentration >2000 ng/ml) und oralem Etoposid führte im Vergleich zur
Etoposid-Monotherapie zu um 80% erhöhten AUC-Werten von Etoposid und zu einer um
38% reduzierten Clearance von Etoposid.
Eine gleichzeitige Therapie mit Cisplatin geht mit einer reduzierten GesamtkörperClearance von Etoposid einher.
Eine gleichzeitige Therapie mit Phenytoin oder Phenobarbital geht mit einer erhöhten
Clearance von Etoposid und einer verminderten Wirksamkeit einher.
Es kann davon ausgegangen werden, dass die vorherige oder gleichzeitige Anwendung
von Arzneimitteln mit einer ähnlichen myelosuppressiven Wirkung wie Etoposid
zusätzliche oder synergetische Effekte hervorruft.
Bei Anwendung eines Gelbfieberimpfstoffs besteht ein erhöhtes Risiko für eine
systemische Impferkrankung mit Todesfolge. Lebendimpfstoffe sind bei
immunsupprimierten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt 97%. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und
Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.
Die gleichzeitige Therapie mit Warfarin kann zu einer erhöhten International Normalized
Ratio (INR) führen. Eine engmaschige Kontrolle der INR wird empfohlen.
In präklinischen Experimenten wurden Kreuzresistenzen zwischen Anthrazyklinen und
Etoposid berichtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Etoposid kann bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu einer Schädigung des
Fötus führen. Etoposid hat sich bei Mäusen und Ratten als teratogen erwiesen.
Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren vor.
Frauen im gebärfähigen Alter sollte zur Verhütung einer Schwangerschaft geraten
werden. Falls das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn
die Patientin während der Behandlung schwanger wird, ist die Patientin über die
potenziellen Risiken für den Fötus in Kenntnis zu setzen.
-7-
Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen sowohl männliche als auch
weibliche Patienten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame
Verhütungsmethode anwenden. Wenn nach Abschluss der Behandlung Kinderwunsch
besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob diese Arzneimittel in die Muttermilch übergehen. Da viele
Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und da ein Potenzial für schwerwiegende
Nebenwirkungen bei gestillten Kindern durch Etoposid besteht, muss eine Entscheidung
darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit
dem Arzneimittel abgebrochen werden soll. Dabei ist die Wichtigkeit des Arzneimittels für
die Mutter zu berücksichtigen.
Benzylalkohol geht vermutlich in die Muttermilch über und kann vom Säugling oral
resorbiert werden.
Fertilität
Da Etoposid die männliche Fertilität herabsetzen kann, sollte zum Zwecke einer späteren
Vaterschaft eine Spermakonservierung erwogen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien mit Etoposid zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit
und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bedingt durch
Blutdruckabfall können Müdigkeit, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder akute
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wodurch die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden kann.
4.8 Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit der Etoposid-Therapie
berichtet:
Nebenwirkungen werden in folgende Häufigkeiten eingeteilt:
Sehr häufig (1/10)
Häufig (1/100, <1/10)
Gelegentlich (1/1.000, <1/100)
Selten (1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
-8-
Systemorganklasse
Gutartige und
bösartige
Neubildungen
(einschl. Zysten
und Polypen)
Erkrankungen
des Blutes und
des
Lymphsystems
Herzerkrankungen
Erkrankungen
des
Immunsystems
Stoffwechselund
Ernährungsstörungen
Erkrankungen
des
Nervensystems
Sehr häufig
(1/10)
Häufig
(1/100,
<1/10)
Selten
(1/10.000,
<1/1.000)
Akute
Leukämie
Myelosuppression,
Leukopenie,
Thrombozytopenie,
Neutropenie,
Anämie
Myokardinfarkt,
Arrythmie
Anaphylaktoide
Reaktionen
(Fieber,
Schüttelfrost,
Tachykardie,
Bronchospasmus,
Dyspnoe und
Hypotonie
Hyperurikämie
Schwindel
Augenerkrankungen
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
(1/1.000,
<1/100)
Vorübergehende
systolische
Hypotonie
nach
schneller
intravenöser
Verabreichung,
Hypertonie
Periphere
Neuropathie
Krampfanfälle,
Optikusneuritis
, vorübergehende
Rindenblindheit,
Neurotoxizitäten (z.B.
Somnolenz,
Ermüdung)
Vorübergehen
der
Sehverlust,
Optikusneuritis
Sehr selten
(<1/10.000)
Nicht
bekannt
-9-
Erkrankungen
der Atemwege,
des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen
des
Gastrointestinaltrakts
Leber- und
Gallenerkrankungen
Erkrankungen
der Haut und
des
Unterhautzellgewebes
Allgemeine
Erkrankungen
und
Beschwerden
am Verabreichungsort
Pulmonale
Fibrose,
interstitielle
Pneumonitis
Bauchschmerzen,
Obstipation,
Übelkeit und
Erbrechen,
Appetitlosigkeit
Hepatotoxizität
Mukositis
(einschließlich
Stomatitis
und
Ösophagitis),
Diarrhö
Dysphagie,
Dysgeusie
Alopezie,
Pigmentierung
Ausschlag,
Urtikaria,
Pruritus
StevensJohnsonSyndrom,
toxische
epidermale
Nekrolyse,
RadiationRecallDermatitis
Asthenie,
Unwohlsein
Extravasation, Phlebitis
Hämatologische Toxizität:
Die dosislimitierende Nebenwirkung von Etoposid ist die Myelosuppression.
Nach 20 Tagen hat sich das Knochenmark für gewöhnlich wieder vollständig regeneriert.
Eine kumulative Toxizität wurde nicht berichtet.
Je nach Verabreichungsart und Behandlungsschema werden die Tiefstwerte der
Granulozyten und Thrombozyten etwa 10–14 Tage nach der Verabreichung von Etoposid
erreicht. Bei intravenöser Verabreichung werden die Tiefstwerte in der Regel früher
erreicht als bei oraler Gabe.
Eine Leukopenie tritt bei 60–91%, eine schwere Leukopenie (< 1.000/µl) bei 7–17% der
Patienten, eine Thrombozytopenie bei 28–41%, eine schwere Thrombozytopenie
(< 50.000/µl) bei 4–20% der Patienten auf. Bei Patienten mit Neutropenie, die mit
Etoposid behandelt wurden, wurde ebenfalls sehr häufig über Fieber und Infektionen
berichtet.
Gastrointestinale Toxizität
Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Sie treten
bei 31–43% der Patienten auf, denen intravenös Etoposid verabreicht wurde.
Appetitlosigkeit wurde bei 10–13% der Patienten beobachtet.
Stomatitis wurde bei ca. 1–6% der Patienten beobachtet. Diarrhö trat bei 1–13% dieser
Patienten auf.
- 10 -
Alopezie:
Reversible Alopezie, in einigen Fällen bis zur völligen Kahlheit, wurde bei bis zu 66% der
mit Etoposid behandelten Patienten festgestellt.
Blutdruckveränderungen
Hypotonie:
Bei Patienten wurde nach schneller intravenöser Gabe von Etoposid eine
vorübergehende Hypotonie berichtet, die nicht mit kardialer Toxizität oder
elektrokardiografischen Veränderungen einherging. Die Hypotonie spricht normalerweise
auf die Beendigung der Infusion von Etoposid und/oder ggf. eine andere unterstützende
Therapie an. Bei Wiederaufnahme der Infusion sollte eine niedrigere
Verabreichungsgeschwindigkeit gewählt werden. Eine verzögerte Hypotonie wurde nicht
beobachtet.
Hypertonie:
In klinischen Studien mit Injektion von Etoposid wurde auch über Hypertonie berichtet.
Wenn bei Patienten, die Etoposid Accord erhalten, eine klinisch signifikante Hypertonie
auftritt, sollte eine entsprechende unterstützende Therapie eingeleitet werden.
Allergische Reaktionen:
Während oder unmittelbar nach der intravenösen Anwendung von Etoposid wurde auch
über das Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen berichtet. Welche Rolle die
Konzentration oder die Verabreichungsgeschwindigkeit der Infusion in der Entwicklung
von anaphylaktoiden Reaktionen spielt, ist ungewiss. Der Blutdruck normalisiert sich in
der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion. Anaphylaktoide
Reaktionen können bei der ersten Dosis von Etoposid auftreten.
Bei Etoposid wurde über akut tödliche Reaktionen im Zusammenhang mit
Bronchospasmen berichtet. Über Gesichtsrötung wurde bei 2% der Patienten und über
Hautausschläge bei 3% der Patienten berichtet.
Metabolische Komplikationen:
Nach der Anwendung von Etoposid in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika wurde
ein (manchmal tödlich verlaufendes) Tumorlysesyndrom berichtet.
Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.
Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Eine Überdosierung kann innerhalb von ein bis zwei Wochen zu einer schweren
Myelosuppression führen. Gesamtdosierungen von 2,4–3,5 g/m2 Etoposid, die über
3 Tage intravenös verabreicht wurden, verursachten Mukositis und Myelotoxizität.
Metabolische Azidose und schwere Lebertoxizität wurden nach der Verabreichung von
höheren als den empfohlenen Dosierungen berichtet. Ein spezielles Antidot steht nicht zur
Verfügung. Daher ist eine symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt und
die Patienten müssen engmaschig überwacht werden.
- 11 -
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel – Podophyllotoxin-Derivate
ATC-Code: L01CB01
Etoposid ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxin-Derivat. Seine Hauptwirkung scheint
während der G2-Phase des Zellzyklus zum Tragen zu kommen. Es treten zwei
dosisabhängige Reaktionen auf: Bei hohen Konzentrationen (> 10 µg/ml) ist eine Lyse der
Zellen, die in die Mitose eintreten, zu erkennen; bei niedrigen Konzentrationen
(0,3–10 µg/ml) werden die Zellen daran gehindert, in die Prophase überzugehen.
Der hauptsächliche makromolekulare Effekt scheint eine Hemmung der DNA-Synthese zu
sein.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Plasmakonzentration von Etoposid nimmt nach intravenöser Infusion biexponentiell
ab; die Verteilungshalbwertszeit beträgt ca. 1,5 Stunden, gefolgt von einer terminalen
Eliminationshalbwertszeit von 4 bis 11 Stunden. Die Gesamtkörper-Clearance liegt bei
16–36ml/Minute/m2 und ist über einen Dosisbereich von 100–600 mg/m2
dosisunabhängig. Die terminale Halbwertszeit ist in diesem Dosisbereich ebenfalls
dosisunabhängig. Etoposid akkumuliert bei täglicher intravenöser Verabreichung von
100 mg/m2 über 4 bis 6 Tage nicht im Plasma. Das Verteilungsvolumen im Steady State
liegt bei 7–17 l/m2. Die Verteilung im Liquor cerebrospinalis ist gering und variabel.
In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Etoposid stark an menschliche Plasmaproteine
gebunden wird (97%).
Etoposid wird sowohl renal als auch nicht renal ausgeschieden. Nach intravenöser
Verabreichung von 3H-Etoposid (70–290 mg/m2) wurden 42–67% der Dosis im Urin und
0–16% in den Fäzes wiedergefunden. 8–35% der Dosis wurden innerhalb von 24 Stunden
als unverändertes Etoposid im Urin ausgeschieden. Der Großteil der nicht-renalen
Ausscheidung von Etoposid erfolgt über Stoffwechselvorgänge. Weniger als 6% der
verabreichten Dosis werden über die Galle ausgeschieden. Bei Erwachsenen korreliert
die Gesamtkörper-Clearance von Etoposid mit der Kreatinin-Clearance, einer geringen
Serumalbumin-Konzentration und der nicht-renalen Clearance. Bei Kindern sind erhöhte
GPT-Werte im Serum mit einer verringerten Etoposid-Clearance assoziiert. Eine
eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion kann aufgrund der Stoffwechsel- und
Ausscheidungswege die Etoposid-Konzentration in Geweben erhöhen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Untersuchungen an Ratten und Mäusen haben gezeigt, dass Etoposid embryotoxisch und
teratogen wirkt. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zu Gen- und
Chromosomenmutationen durch Etoposid waren positiv. Aus diesen Ergebnissen ergibt
sich der Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen. Tierstudien zur
Karzinogenität sind nicht durchgeführt worden. Etoposid ist aufgrund seiner
DNA-schädigenden Wirkung und seines mutagenen Potenzials als potenziell karzinogen
einzustufen.
- 12 -
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Citronensäure
Benzylalkohol
Polysorbat 80
Macrogol 300
Ethanol
6.2 Inkompatibilitäten
Etoposid Accord darf bei der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt
werden.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre
Nach Verdünnung:
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung bei Verdünnung
auf eine Konzentration von 0,2 mg/ml und 0,4 mg/ml mit Natriumchlorid-Injektionslösung
(0,9 Gew.%) und Glucose-Injektionslösung (5 Gew.%) wurde bei einer Temperatur von
20°–25° C für die Dauer von 96 bzw. 48 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Wenn
sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der
Lagerung verantwortlich. Die verdünnte Lösung nicht im Kühlschrank (2–8 °C) lagern, da
dadurch Ausfällungen auftreten könnten.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Das Konzentrat ist in 5-ml-, 10-ml-, 12,5-ml-, 20-ml-, 25-ml- oder 50-mlDurchstechflaschen aus klarem Glas mit Teflon-Gummistopfen und AluminiumSchnappverschluss abgefüllt.
Packungsgrößen:
1  5-ml-Durchstechflasche
1  10-ml-Durchstechflasche
1  12,5-ml-Durchstechflasche
1  20-ml-Durchstechflasche
- 13 -
1  25-ml-Durchstechflasche
1  50-ml-Durchstechflasche
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise
zur Handhabung
Etoposid Accord ist gemäß den gültigen Richtlinien für Zytostatika zu handhaben.
Lösungen, die Zeichen von Ausfällungen oder sichtbare Partikel aufweisen, dürfen nicht
verwendet werden.
Etoposid Accord muss vor der Anwendung mit Natriumchlorid-Injektionslösung
(0,9 Gew. %) oder Glucose-Injektionslösung (5 Gew.%) auf eine Konzentration von
0,2 mg/ml (d.h. 1 ml Konzentrat in 100 ml Verdünnungsmittel) bis 0,4 mg/ml
(d.h. 2 ml Konzentrat in 100 ml Verdünnungsmittel) verdünnt werden. Um Ausfällungen zu
vermeiden, sollte die Konzentration der verdünnten Lösung 0,4 mg/ml nicht überschreiten.
Bei der Abfallentsorgung und Handhabung sind die Richtlinien für den sicheren Umgang
mit antineoplastischen Arzneimitteln zu beachten.
Kontakt mit der Flüssigkeit ist zu vermeiden. Bei der Zubereitung und Verabreichung ist
auf streng aseptische Arbeitsweise zu achten. Die Sicherheitsmaßnahmen umfassen das
Tragen von Schutzhandschuhen, Schutzmaske, Sicherheitsbrille und Schutzkleidung.
Der Einsatz einer vertikalen Laminar-Flow-Werkbank (LAF) wird empfohlen.
Bei der Verabreichung sind Handschuhe zu tragen. Bei der Entsorgung von Abfallmaterial
ist der zytotoxische Charakter der Substanz zu berücksichtigen.
Schwangeres Personal sollte den Umgang mit chemotherapeutischen Substanzen
vermeiden.
Falls Etoposid mit der Haut, den Schleimhäuten oder den Augen in Berührung kommt,
sofort mit reichlich Wasser spülen. Zur Reinigung der Haut kann Seife benutzt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare Limited
Sage House,
319, Pinner Road
North Harrow
Middlesex HA1 4HF
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER
- 14 -
89826.00.00
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
29.07.2014
10. STAND DER INFORMATION
03/2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig