1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS EPOSIN 20 mg/ml
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ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg, bzw. 500 mg Etoposid pro 5 ml, bzw. 25 ml. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eposin 20 mg/ml enthält 30,0 mg Benzylalkohol und < 1 ml Ethanol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist zur Anwendung bei folgenden Erkrankungen in Kombination mit anderen Onkolytika bestimmt: - kleinzelliges Lungenkarzinom, - Hodenkarzinom, - akute monoblastische und myelomonoblastische Leukämie, - malignes Lymphom (Nicht-Hodgkin). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Etoposid darf nur unter strenger Aufsicht eines Onkologie-Facharztes verabreicht werden, vorzugsweise in einer für solche Therapien spezialisierten Einrichtung. Es darf nicht intraarteriell, intrapleural oder intraperitoneal injiziert werden. Schwangere Arbeitnehmer sollen nicht umgehen mit Zytotoxischen Arzneimitteln. EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ausschließlich für die intravenöse Verabreichung bestimmt. EPOSIN wird durch eine langsame intravenöse Infusion verabreicht. EPOSIN DARF NICHT DURCH EINE SCHNELLE INTRAVENÖSE INJEKTION VERABREICHT WERDEN. Eine Extravasation bei der Verabreichung kann eine schwere Reizung hervorrufen. Falls eine Extravasation jedoch auftritt, muss die Verabreichung durch das betroffene Blutgefäß sofort abgebrochen und an einer anderen Stelle vorgenommen werden. 1/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Kühlen, Infusion mit physiologischer Salzlösung und lokale Infiltration mit Kortikosteroiden sind möglich therapeutische Maßnahmen. Dosierung Die empfohlene Dosis beträgt 60-120 mg/m² pro Tag während 4-5 Tage oder 100 mg/m² an den Tagen 1, 3 und 5, als intravenöse Infusion über 30-60 Minuten in Kombination mit anderen Zytostatika. Kuren werden alle 3 - 4 Wochen je nach der Wiederherstellung durch die vorherige Kur wiederholt. Niereninsuffizienz Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die Initialdosis auf Basis der gemessenen KreatininClearance wie folgt angepasst werden: Gemessene Kreatinin-Clearance Dosis Etoposid > 50 ml/Min. 15 – 50 ml/Min. 100 % der Dosis 75 % der Dosis Die spätere Dosis wird je nach Toleranz und der klinischen Wirkung festgestellt. Es gibt keine Angaben bezüglich Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/Min. Die Dosis muss in diesem Fall noch mehr reduziert werden. Weitere Dosisreduzierungen sollten bei diesen Patienten in Erwägung gezogen werden. Wirkungen von anderen Arzneimitteln oder vorgängigen Behandlungen Die Dosierung von Etoposid sollte verändert werden, um die myelosuppressiven Wirkungen von anderen Arzneimitteln in der Kombination oder die Wirkungen einer vorgängigen Bestrahlung oder Chemotherapie zu berücksichtigen, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben könnten. Patienten sollten mit keinem neuen Behandlungszyklus mit Etoposid beginnen, wenn die Zahl der Neutrophile unter 1.500 Zellen/mm 3 oder die Zahl der Blutplättchen unter 100.000 Zellen/mm 3 liegt, es sei denn, sie sind durch eine maligne Krankheit hervorgerufen. Dosen nach der Initialdosis müssen angepasst werden, wenn die Zahl der Neutrophile unter 500 Zellen/mm3 während mehr als 5 Tage liegt oder ist mit Fieber oder Infektion verbunden, wenn die Zahl der Blutplättchen unter 25.000 Zellen/mm 3 liegt, wenn sich irgendeine Toxizität des 3. oder 4. Grades entwickelt oder wenn die Nieren-Clearance unter 50 m/Min. liegt. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Etoposid wurden nicht bei Kindern belegt. Eposin in injizierbarer Form enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurde ein möglicherweise tödliches Syndrom beschrieben, das sich durch eine Leber- und Niereninsuffizienz, eine Lungenerkrankung, Thrombozytopenie und Aszites nach Anwendung einer Lösung von Vitamin E mit Polysorbat 80 äußert. 2/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Art der Anwendung EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, die 20 mg/ml Etoposid enthält, muss vor der Anwendung mit einer 5 %igen Glucose- oder einer 0,9 %igen Natriumchlorid-Lösung bis zu einer Konzentration von 0,2 - 0,4 mg/ml verdünnt werden. Bei höheren Konzentrationen kann Etoposid auskristallisieren. EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ausschließlich für die intravenöse Verabreichung bestimmt. EPOSIN wird durch eine langsame intravenöse Infusion verabreicht. EPOSIN DARF NICHT DURCH EINE SCHNELLE INTRAVENÖSE INJEKTION VERABREICHT WERDEN. Eine Extravasation bei der Verabreichung kann eine schwere Reizung hervorrufen. Falls eine Extravasation jedoch auftritt, muss die Verabreichung durch das betroffene Blutgefäß sofort abgebrochen und an einer anderen Stelle vorgenommen werden. Kühlen, Infusion mit physiologischer Salzlösung und lokale Infiltration mit Kortikosteroiden sind möglich therapeutische Maßnahmen. EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss über einen Zeitraum von 30 – 60 Minuten langsam intravenös verabreicht werden, da eine schnelle intravenöse Verabreichung eine Hypotonie hervorrufen kann. Es wurde über Hypotonie nach einer schnellen intravenösen Verabreichung berichtet. Daher wird empfohlen, dass die Etoposid-Lösung über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten verabreicht wird. Längere Infusionszeiten können je nach Patiententoleranz erforderlich sein. Wie mit anderen potentiell toxischen Komponenten, ist Vorsicht bei der Handhabung und Zubereitung der Etoposid-Lösung geboten. Hautreaktionen verbunden mit versehentlichem Aussetzten gegenüber Etoposid können auftreten. Die Anwendung von Handschuhen wird empfohlen. Wenn die Etoposid-Lösung mit der Haut oder der Schleimhaut in Kontakt gerät, die Haut oder die Schleimhaut mit Seife und Wasser sofort gründlich waschen. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. 4.3 Gegenanzeigen • • • • • • Schwere Myelosuppression, es sei denn, dies wird durch die unterliegende Krankheit hervorgerufen. Schwere Leberinsuffizienz. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf bei Neugeborenen auf Grund des Bestandteiles Benzylalkohol nicht angewendet werden. Schwangerschaft und Stillzeit stellen eine Gegenanzeige dar. Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff oder andere Lebendimpfstoffe bei immunsupprimierten Patienten ist gegenangezeigt (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen"). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Etoposid darf nur unter strenger Aufsicht eines Onkologie-Facharztes verabreicht werden, vorzugsweise 3/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS in einer für solche Therapien spezialisierten Einrichtung. Es darf nicht intraarteriell, intrapleural oder intraperitoneal injiziert werden. EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Reaktionen an der Injektionsstelle können während der Verabreichung von Etoposid auftreten. Eine Extravasation bei der Verabreichung kann eine schwere Reizung hervorrufen. Falls eine Extravasation jedoch auftritt, muss die Verabreichung durch das betroffene Blutgefäß sofort abgebrochen und an einer anderen Stelle vorgenommen werden. Eine spezifische Behandlung für Extravasationsreaktionen ist zurzeit nicht bekannt. Kühlen, Infusion mit physiologischer Salzlösung und lokale Infiltration mit Kortikosteroiden sind möglich therapeutische Maßnahmen. EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss über einen Zeitraum von 3060 Minuten langsam intravenös verabreicht werden, da eine schnelle intravenöse Verabreichung eine Hypotonie hervorrufen kann. Man sollte auf das Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen mit Etoposid achten, die sich durch Schüttelfrost, Fieber, Flush, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Hypotonie äußern können, die fatal sein kann (siehe Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen"). Die Behandlung ist symptomatisch. Die Infusion muss sofort abgebrochen werden und von der Verabreichung von Vasopressoren, Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Volumenexpandern nach eigenem Ermessen des Arztes gefolgt werden. Das Produkt Etoposid kann genotoxische Wirkungen haben. Darum wird empfohlen, dass Männer, die mit Etoposid behandelt werden, kein Kind während 6 Monate nach der Behandlung zeugen und sich über die Kryokonservierung von Sperma vor der Behandlung erkundigen, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Therapie mit Etoposid besteht (siehe Abschnitt 4.6 "Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit"). Frauen dürfen während der Behandlung mit Etoposid nicht schwanger werden. Eine wirksame Verhütung ist sowohl für Männer als auch für Frauen während bis zu 6 Monaten nach der Behandlung erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.6). Das Auftreten von akuter Leukämie, die mit oder ohne myelodysplastisches Syndrom auftreten kann, wurde bei Patienten beschrieben, die mit einer Etoposid-enthaltenden Chemotherapie behandelt wurden. Das Auftreten einer Leukopenie mit einer Leukozytenzahl unter 2.000/mm³ ist ein Hinweis, um die weitere Therapie zu unterbrechen, bis sich die Blutwerte ausreichend normalisiert haben (normalerweise nach 10 Tagen). Die Verabreichung von Etoposid muss bei Auftreten von Thrombozytopenie abgebrochen werden. Weder das kumulative Risiko noch prädisponierende Faktoren, die mit der Entwicklung einer sekundären Leukämie, sind bekannt. Die Rollen der Verabreichungsschemata und der kumulativen Dosen von Etoposid wurde suggeriert, wurden jedoch nicht klar definiert. Eine Anomalie des Chromosoms 11q23 wurde in manchen Fällen einer sekundären Leukämie bei Patienten beobachtet, die Epipodophyllotoxine erhalten haben. Diese Anomalie wurde ebenfalls bei Patienten beobachtet, die eine sekundäre Leukämie entwickelt haben, nachdem sie mit Chemotherapie behandelt wurden, die keine Epipodophyllotoxine enthielt und bei Leukämie, die de novo auftrat. Ein anderes Merkmal, das mit sekundärer Leukämie bei Patienten verbunden wurde, die Epipodophyllotoxine erhalten haben, scheint eine kurze Latenzzeit mit durchschnittlicher medianer Entwicklungszeit einer Leukämie von ungefähr 32 Monaten zu sein. 4/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Bakterielle Infektionen müssen vor Einleitung der Therapie mit Etoposid behandelt werden. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Etoposid an Patienten, die eine Infektion mit Herpes zoster haben oder Herpes zoster ausgesetzt wurden. Schwere Myelosuppression mit daraus resultierender Infektion oder Blutung kann auftreten. Über fatale Myelosuppression wurde nach der Etoposid-Verabreichung berichtet. Das Auftreten von Myelosuppression, hervorgerufen durch Strahlentherapie oder Chemotherapie, erfordert eine Ruhepause. Patienten, die mit Etoposid behandelt werden, müssen auf Myelosuppression sorgfältig und häufig während und nach der Therapie beobachtet werden. Dosis-limitierende Knochenmarksuppression ist die häufigste signifikante Toxizität verbunden mit der Etoposid-Therapie. Folgende Untersuchungen sollten zu Beginn der Therapie und vor jeder folgenden Dosis von Etoposid vorliegen: Zahl der Blutplättchen, Hämoglobin, Zahl der weißen Blutzellen und differentiales Blutbild. Wenn die Strahlentherapie oder die Chemotherapie vor Beginn der Behandlung mit Etoposid stattgefunden hat, sollte ein angemessenes Intervall eingehalten werden, damit sich das Knochenmark erholen kann. Etoposid darf Patienten nicht verabreicht werden, deren Zahl Neutrophile unter 1.500 Zellen/mm 3 oder deren Blutplättchenzahl unter 100.000 Zellen/mm 3 liegt, es sei denn, sie durch eine maligne Krankheit bedingt. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Etoposid nicht einzuleiten, bevor die Blutplättchenzahl nicht mindestens 100.000/mm³ erreicht hat. Dosen nach der Initialdosis sollten angepasst werden, wenn die Zahl der Neutrophile unter 500 Zellen/mm3 während mehr als 5 Tage liegen oder wenn sie mit Fieber oder Infektion verbunden ist, wenn die Zahl der Blutplättchen unter 25.000 Zellen/mm3 liegt, wenn sich eine Toxizität des 3. oder 4. Grades entwickelt oder wenn die renale Clearance unter 50 ml/Min. liegt. Die Dosierung von Etoposid sollte verändert werden, um die myelosuppressiven Wirkungen von anderen Arzneimitteln in der Kombination oder die Wirkungen einer vorgängigen Bestrahlung oder Chemotherapie zu berücksichtigen, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben könnten. Dieses Produkt enthält 24 % m/v Ethanol. Jede Durchstechflasche à 5 ml enthält bis zu 1,2 g Alkohol, jede Durchstechflasche à 25 ml enthält bis zu 6 g Alkohol. Dies kann für Personen schädlich sein, die an Leberkrankheiten, Alkoholismus, Epilepsie, Hirnschäden oder Hirnkrankheiten leiden, sowie bei Kindern und schwangeren Frauen. Alkohol kann auch die Wirkungen von anderen Arzneimitteln verändern oder verstärken. Patienten mit einem niedrigen Serumalbuminspiegel sind für toxische Wirkungen von Etoposid eher anfällig. Patienten mit beeinträchtigter Leber- und Nierenfunktion müssen auf Grund des Risikos auf Kumulation ihre Nieren- und Leberfunktion regelmäßig kontrollieren lassen. In allen Fällen, in denen die Anwendung von Etoposid zur Chemotherapie in Erwägung gezogen wird, muss der Arzt die Notwendigkeit und die Zweckmäßigkeit des Arzneimittels gegen die Risiken oder 5/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Nebenwirkungen abwägen. Die meisten solcher Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn schwere Reaktionen auftreten, muss die Dosierung des Arzneimittels reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden und Korrekturmaßnahmen müssen gemäß der klinischen Beurteilung des Arztes getroffen werden. Die Wiederaufnahme der Etoposid-Therapie muss mit Vorsicht erfolgen und mit sachgemäßer Beurteilung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und engmaschiger Aufmerksamkeit auf das mögliche Auftreten der Toxizität. EPOSIN enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurde ein lebensbedrohliches Syndrom von Leberund Nierenversagen, Pulmonalverschlechterung, Thrombozytopenie und Aszites mit einem injizierbaren Vitamin-E-Produkt verbunden, das Polysorbat 80 enthält. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und die Wirksamkeit beim Kind wurden nicht systematisch untersucht. Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht unverdünnt angewendet werden! Mit 5 %iger Glucose-Lösung oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung verdünnen. Jeglicher Kontakt mit der Flüssigkeit ist zu vermeiden. Während der Zubereitung muss eine strikt aseptische Arbeitstechnik angewendet werden; als Schutzmaßnahmen ist die Anwendung von Handschuhen, Mundschutz, Sicherheitsbrille und Schutzkleidung erforderlich. Die Anwendung eines LAF-Schrankes mit vertikaler Stromrichtung wird empfohlen. Während der Verabreichung müssen Handschuhe getragen werden. Bei der Abfallverarbeitung ist diese Arzneimittelart zu berücksichtigen. Falls Etoposid jedoch mit der Haut, den Schleimhäuten oder mit den Augen in Kontakt gerät, müssen diese sofort großzügig mit Wasser gespült werden. Die Haut kann gründlich mit Seife gereinigt werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die Wirkung von oralen Antikoagulantien kann erhöht sein. Die In-vitro-Plasmaproteinbindung beträgt 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Aspirin können Etoposid von der Plasmaproteinbindung verschieben. Etoposid kann die zytotoxische und myelosuppressive Wirkung von anderen Arzneimitteln verstärken. Es kann davon ausgegangen werden, dass die vorherige oder gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln mit ähnlicher myelosuppressiver Wirkung wie Etoposid/Etoposidphosphate additive oder synergetische Wirkungen haben kann (siehe Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Hohe Dosen von Ciclosporin, die zu Konzentrationen über 2000 ng/ml führen, die gleichzeitig mit oralem Etoposid verabreicht wurden, haben zu einer 80 %igen Erhöhung der Etoposid-Exposition (AUC) mit einer Reduzierung von 38 % der gesamten Körper-Clearance von Etoposid geführt, verglichen mit Etoposid allein. Die gleichzeitige Cisplatin-Therapie ist mit einer Reduzierung der gesamten Körper-Clearance von Etoposid verbunden. 6/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Die gleichzeitige Phenytoin-Therapie ist mit einer Erhöhung der Etoposid-Clearance und einer reduzierten Wirksamkeit verbunden. Die gleichzeitige Warfarin-Therapie kann zu einem erhöhten international normalized ratio (INR). Eine engmaschige Überwachung des INR wird empfohlen. Es gibt ein erhöhtes Risiko auf fatale systemische Impfkrankheit mit der Anwendung von Gelbfieberimpfstoff. Lebendimpfstoffe sind bei immunsuppressiven Patienten gegenangezeigt. (Siehe Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen".) Über eine Kreuzresistenz zwischen Anthracyclin und Etoposid wurde in präklinischen Untersuchungen berichtet. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung der Etoposidphosphat-Injektion mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Phosphatase-Aktivitäten hemmen. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Etoposid kann dem Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Etoposid kann genotoxische Wirkungen haben und die Entwicklung von Embryos schädigen. Etoposid darf schwangeren Patientinnen nicht verabreicht werden. Im Falle einer vitalen Indikation bei einer schwangeren Patientin muss sie über das Risiko auf einen Schaden ihres Kindes informiert werden. Frauen, die potentiell schwanger werden können, müssen eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Etoposid vermeiden. Wenn diese Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet werden, oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln schwanger wird, müssen die Patientinnen über das potentielle Risiko für den Fötus unterrichtet werden. Über die Anwendung von dieser Substanz während der Schwangerschaft beim Menschen gibt es unzureichende Daten, um die mögliche Schädlichkeit zu beurteilen. Auf Grund der pharmakologischen Wirkung ist Schädlichkeit bei Anwendung während der Schwangerschaft möglich. Etoposid hat sich bei der Maus und bei der Ratte als teratogen erwiesen. Daneben hat Etoposid mutagene Eigenschaften. EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Benzylalkohol. Benzylalkohol passiert die Placentaschranke. Nach Verabreichung von EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor oder während der Entbindung oder eines Kaiserschnitts, muss man die potentielle Toxizität für das ungeborene Kind abwägen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und auf Grund des Potentials von schweren Nebenwirkungen von Etoposid bei gestillten Kindern, muss die Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen abzubrechen oder das Arzneimittel abzusetzen, und zwar unter Berücksichtigung der Relevanz des Arzneimittels für die Mutter. Fertilität Auf Grund des mutagenen Potentials von Etoposid ist eine wirksame Verhütung sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten während der Behandlung und bis zu 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung erforderlich. Eine genetische Untersuchung ist empfohlen, wenn der Patient/die Patientin 7/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Kinder nach Beendigung der Behandlung haben möchte. Da Etoposid die männliche Fertilität vermindern kann, ist die Aufbewahrung von Sperma zur späteren Vaterschaft in Erwägung zu ziehen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien über die Wirkungen von Etoposid auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schläfrigkeit beim Patienten auftreten, darf der Patient kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Auf Grund des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen wird vom Führen von Fahrzeugen und vom Bedienen von Maschinen abgeraten. 4.8 Nebenwirkungen Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems* Herzerkrankungen Erkrankungen des Immunsystems Erkrankungen des Nervensystems Häufig Akute Leukämie Sehr häufig Myelosuppression*, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie Hyperurikämie Myokardinfarkt, Arrhythmie Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen** Fieber Schwindel Selten Häufig Häufig Selten Häufig Gelegentlich Selten Gefäßerkrankungen Häufig Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Selten Sehr häufig Periphere Neuropathie Anfall*** optische Neuritis, transitorische kortikale Blindheit, Neurotoxizität (z. B. Schläfrigkeit, Müdigkeit) Transitorische systolische Hypotonie nach schneller intravenöser Verabreichung, Hypertonie Pulmonale Fibrose, interstitielle Pneumonitis Abdominalschmerzen, 8/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Gastrointestinaltrakts Häufig Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten Sehr häufig Sehr häufig Häufig Selten Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen, Anorexie Mucositis (einschließlich Stomatitis und Ösophagitis), Durchfall Dysphagie, Dysgeusie Hepatotoxizität Alopezie, Pigmentation Ausschlag, Urtikaria, Pruritus Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Recall-Dermatitis nach Bestrahlung, Parästhesie, HandFuß-Syndrom Asthenie, Malaise Häufig Extravasation****, Phlebitis * Über Myelosuppression mit fatalem Ausgang wurde berichtet. ** Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen können fatal sein. *** Anfälle werden gelegentlich mit allergischen Reaktionen verbunden. **** Postmarketing-Komplikationen wegen Extravasation umfassen lokale Weichteiltoxizität, Schwellung, Schmerzen, Cellulitis und Nekrose, einschließlich Hautnekrose. In den unteren Abschnitten wird die Inzidenz der Nebenwirkungen in durchschnittlichen % angegeben und stammt aus Studien, die nur Etoposid als Therapie angewendet haben. Hämatotoxizität Über Myelosuppression mit fatalem Ausgang wurde nach Verabreichung von Etoposid berichtet. Myelosuppression ist die Dosis-limitierende Toxizität, mit der niedrigsten Zahl Granulozyten zwischen 5 und 15 Tagen und der niedrigsten Zahl Thrombozyten zwischen 9 und 16 Tagen. Die Wiederherstellung tritt meistens innerhalb 21 Tage; eine kumulative Toxizität wird nicht beobachtet. Der Granulozyten- und Blutplättchen-Nadir tendiert dazu aufzutreten 10-14 Tage nach Verabreichung von Etoposid oder Etoposidphosphat je nach Verabreichungsweg und Behandlungsschema. Der Nadir tendiert dazu früher aufzutreten bei der intravenösen Verabreichung verglichen mit der oralen Verabreichung. Leukopenie und schwere Leukopenie (weniger als 1.000 Zellen/mm 3) wurde bei 60 – 91 % und 7 - 17% beobachtet, jeweils für Etoposid/Etoposidphosphat. Thrombozytopenie und schwere Thrombozytopenie (weniger als 50.000 Blutplättchen/mm 3) wurden bei 28 – 41 % und 4 – 20 % beobachtet, jeweils für Etoposid/Etoposidphosphat. Berichte über Fieber und Infektion waren bei Patienten mit Neutropenie sehr häufig, die mit Etoposid/Etoposidphosphat behandelt wurden. 9/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Sekundäre Leukämie Das Risiko auf sekundäre Leukämie bei Patienten mit Stammzelltumoren nach Behandlung mit Etoposid beträgt ungefähr 1 %. Diese Form von Leukämie ist durch eine relativ kurze Latenzzeit (durchschnittlich 35 Monate), Monozyten und Myelomonozyten FAB Subtyp, chromosomale Anomalien von 11q23 in 50 % der Fälle und ein gutes Ansprechen auf die Chemotherapie gekennzeichnet. Eine totale kumulative Dosis (Etoposid > 2g/m²) wird mit einem erhöhten Risiko verbunden. Gastrointestinale Toxizität Übelkeit und Erbrechen treten am häufigsten auf und sind meistens von leichter bis mittelschwere Art; in nur 1 % der Fälle führen sie zu einem Abbruch der Verabreichung. Übelkeit und Erbrechen können normalerweise durch eine antiemetische Therapie kontrolliert werden. Sie wurden bei 31 – 43 % der Patienten beobachtet, die Etoposid intravenös erhalten haben. Anorexie wurde bei 10 – 13 % der Patienten, Diarrhö bei 1 – 13 % der Patienten und Stomatitis bei 1 – 6 % der Patienten beobachtet, die Etoposid intravenös erhalten haben. Verstopfung und Schluckbeschwerden wurden selten beobachtet. Hypotonie Vorübergehende Hypotonie nach einer schnellen intravenösen Verabreichung wurde bei 1-2 % der Patienten beobachtet. Kardiotoxizität oder elektrokardiographische Abweichung treten dabei nicht auf. Obwohl wenig vorkommend, wird empfohlen, EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung durch eine langsame intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30-60 Minuten zu verabreichen. Eine eventuell auftretende Hypotonie kann nach Abbruch der Verabreichung mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Nach der Wiederaufnahme der Verabreichung muss eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit gewählt werden. Eine verzögerte Hypotonie wurde nicht festgestellt. Hypertonie: In klinischen Studien über Etoposid wurde über Episoden von Hypertonie berichtet. Wenn klinisch signifikante Hypertonie bei Patienten auftritt, die mit Etoposid behandelt werden, muss eine geeignete supportive Therapie eingeleitet werden. Allergische Reaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen, die durch Benzylalkohol hervorgerufen werden, können in seltenen Fällen auftreten. Anaphylaktoide Reaktionen, die durch "Flush", Tachykardie, Bronchospasmus und Hypotonie gekennzeichnet sind, wurden gemeldet (Inzidenz 0,7 – 2 %), sowie Apnoe gefolgt von spontanem Wiedereinsetzen der Atmung nach Abbruch der Infusion, Blutdruckanstieg. Der Blutdruck normalisiert sich normalerweise innerhalb einiger Stunden nach Abbruch der Infusion. Akute fatale Reaktionen verbunden mit Bronchospasmus sind mit Etoposid beobachtet worden. Über Gesichtsrötung wurde bei 2 % der Patienten und Hautausschläge bei 3 % der Patienten beobachtet, die mit Etoposidphosphat behandelt wurden. Die Behandlung kann durch den Abbruch der Infusion und die Verabreichung von Arzneimitteln zur Erhaltung des Blutdruckes, Kortikosteroiden, Antihistaminika und/oder durch die intravenöse Verabreichung von Flüssigkeit erfolgen. 10/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen wurden auch während oder unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Etoposid beobachtet. Die Rolle, die die Konzentration oder die Infusionsrate in der Entwicklung von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen spielt, ist ungewiss. Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen können nach Verabreichung der Initialdosis von Etoposid auftreten. Metabolische Komplikationen: Über Tumorlyse-Syndrom (in manchen Fällen fatal) wurde nach der Anwendung von Etoposid in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Alopezie Reversible Alopezie, in manchen Fällen bis zur vollständigen Kahlheit, wurde bei bis zu 66 % der Patienten beobachtet, die mit Etoposid behandelt wurden, und bei 44 % der Patienten beobachtet, die mit Eposidphosphat behandelt wurden. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung • in Belgien über die Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte - Abteilung Vigilanz EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 BRÜSSEL - Webseite: www.fagg-afmps.be E-Mail: [email protected], • beziehungsweise in Luxemburg über die Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments, Villa Louvigny – Allée Marconi, L-2120 Luxembourg - Webseite: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html - das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Eine akute Überdosierung ist mit sehr schweren Formen der üblichen Nebenwirkungen verbunden; insbesondere Leukopenie und Thrombopenie. Gesamtdosen von 2,4 g/m2 bis 3,5 g/m2, die über einen Zeitraum von drei Tagen verabreicht wurden, haben zu schwerer Mucositis und Myelotoxizität geführt. Schwere Formen von Mucositis, metabolische Azidose, Fälle von schwerer Lebertoxizität und erhöhte Serumwerte von Bilirubin, SGOT und alkalischer Phosphatase wurden nach Verabreichung von hohen Dosen Etoposid beobachtet. Die Behandlung von Knochenmarkdepression ist symptomatisch mit Antibiotika und Transfusionen. Falls eine Überempfindlichkeit gegen Etoposid auftritt, sind Antihistaminika und die intravenöse Verabreichung von Kortikosteroiden angezeigt. Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar. Aus diesem Grund sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein, und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 11/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Kategorie: Zytostatikum: Derivat von Podophyllotoxin (natürliches Alkaloid). ATC-Code: L01CB01 Allgemeine Eigenschaften Etoposid ist ein semisynthetisches Derivat von Podophyllotoxin und wird bei der Behandlung von bestimmten onkologischen Erkrankungen angewendet. Die wichtigste pharmakologische Wirkung ist die Hemmung der DNA-Synthese, wahrscheinlich als Folge einer Wechselwirkung mit Topoisomerase II. Die Wirkung von Etoposid äußert sich hauptsächlich in der S-Phase des Zellzyklus. Es hat keine Wirkung auf die Synthese von Mikrotubuli. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Verteilung Die Kinetik nach intervenöser Verabreichung wird am besten beschrieben durch ein Zweikompartimentsystem mit einer Verteilungshalbwertzeit von ungefähr 1,5 Stunden und einer terminalen Halbwertzeit von 4 bis 8 Stunden. Die gesamte Clearance variiert von 15 bis 35 ml/Min./m², unabhängig von der Dosierung. Auch AUC und maximale Plasmakonzentrationen verlaufen in diesem Gebiet linear mit der Dosierung. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vdds) variiert zwischen 5 und 16 l/m². Etoposid dringt schlecht durch das zentrale Nervensystem durch. Die Konzentration im CSF beträgt im Allgemeinen nur 0,3-5 % der Plasmakonzentration. In vitro wird Etoposid in hohem Maße (98 %) an Plasmaeiweiß gebunden. Biotransformation / Elimination Von einer intravenösen Dosis werden 30 bis 50 % unverändert durch Urin eliminiert. Die renale Clearance beträgt ungefähr 6 bis 10 ml/Min./m². Ein kleiner Teil (1-6 %) wird durch die Galle eliminiert. Etoposid wird in Form von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten für 5 - 22 % der gesamten Dosis im Urin ausgeschieden. Daneben ist auch die trans-Hydroxysäure, gebildet durch Spaltung des Lactonringes, nachweisbar in Plasma und Urin. AUC- und Cmax-Werte zeigen eine ziemlich große intra- und interindividuelle Variation. Die gesamte Clearance von Etoposid korreliert mit der Kreatinin-Clearance und den Serumalbuminkonzentrationen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Keine besonderen Daten. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 12/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Citronensäureanhydrat Benzylalkohol Polysorbat 80 Polyethylenglykol 300 Ethanol 6.2 Inkompatibilitäten Kunststoffmaterialien bestehend aus Acryl oder ABS-Polymeren können unter Einfluss von unverdünntem Etoposidkonzentrat platzen. Diese Wirkung tritt nicht mehr nach sachgemäßer Verdünnung auf. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 36 Monate 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen, und bei Raumtemperatur (15-25°C). Nach Verdünnung bis zu einer Konzentration von 0,2 mg bis 0,4 mg Etoposid pro ml sofort anwenden, oder wenn dies aus praktischen Gründen nicht möglich ist, kann die verdünnte Lösung bei 15-25°C während maximal 12 Stunden aufbewahrt werden. Die verdünnte Lösung nicht im Kühlschrank (2-8°C) aufbewahren, da dies einen Niederschlag hervorrufen kann. Lösungen, die irgendeine Form von Niederschlag zeigen, dürfen nicht angewendet werden. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstechflaschen à 5 ml mit 100 mg Etoposid. Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen. Durchstechflaschen à 25 ml mit 500 mg Etoposid. Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Siehe Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”. Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht unverdünnt angewendet werden! Mit 5 %iger Glucose-Lösung oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung verdünnen bis zu einer Konzentration von 0,2 - 0,4 mg/ml verdünnt werden. Bei höheren Konzentrationen kann Etoposid auskristallisieren. Jeglicher Kontakt mit der Flüssigkeit ist zu vermeiden. Während der Zubereitung muss eine strikt aseptische Arbeitstechnik angewendet werden; als Schutzmaßnahmen ist die Anwendung von 13/14 ZMA = Leaflet (DE) ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Handschuhen, Mundschutz, Sicherheitsbrille und Schutzkleidung erforderlich. Die Anwendung eines LAF-Schrankes mit vertikaler Stromrichtung wird empfohlen. Während der Verabreichung müssen Handschuhe getragen werden. Bei der Abfallverarbeitung ist diese Arzneimittelart zu berücksichtigen. Falls Etoposid jedoch mit der Haut, den Schleimhäuten oder mit den Augen in Kontakt gerät, müssen diese sofort großzügig mit Wasser gespült werden. Die Haut kann gründlich mit Seife gereinigt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Teva Pharma Belgium AG Laarstraat 16 2610 Wilrijk 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Eposin 100 mg/5 ml: BE170651 Eposin 500 mg/25 ml: BE338301 Art der Abgabe Verschreibungspflichtig. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 30/08/1995 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19/1/2007 10. STAND DER INFORMATION Datum der letzten Überarbeitung der ZMA: 11/2016. Datum der letzten Genehmigung der ZMA: 11/2016. 14/14
