Etopophos® 100 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer
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Fachinformation Etopophos® 100 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Etopophos® 100 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Etopophos® 1000 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Wirkstoff: Etoposidphosphat Etopophos 100 mg: 1 Durchstechflasche mit 446,3 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 113,6 mg Etoposidphosphat (entsprechend 100 mg Etoposid) Etopophos 1000 mg: 1 Durchstechflasche mit 4.463 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1.136 mg Etoposidphosphat (entsprechend 1.000 mg Etoposid) Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Etopophos ist in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Behandlung folgender bösartiger Neubildungen angezeigt: – Kleinzelliges Bronchialkarzinom; – Palliative Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index > 80 %); – Reinduktionstherapie bei Morbus Hodgkin nach Versagen von Standardtherapien (nicht vollständiges Ansprechen auf bzw. Wiederauftreten nach Standardtherapien); – Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem und hohem Malignitätsgrad; – Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie im Kindesalter; – Reinduktionstherapie nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien bei akuter myeloischer Leukämie im Erwachsenenalter; – Hodentumoren; – Chorionkarzinom der Frau mit mittlerem oder hohem Risiko nach dem Prognoseschema der WHO. In der Monotherapie ist Etopophos bei der palliativen systemischen Behandlung fortgeschrittener Ovarialkarzinome nach Versagen von Platin-haltigen Standardtherapien angezeigt. September 2015 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Erwachsene und Kinder erhalten Etopophos im Bereich folgender Dosierungen: – Täglich 56,8 – 113,6 mg Etoposidphosphat/m2 Körperoberfläche (entsprechend 50 – 100 mg Etoposid/m2 Körperoberfläche) an den Tagen 1 bis 5; oder 000389-17162 – 136,2 – 170,4 mg Etoposidphosphat/m2 Körperoberfläche (entsprechend 120 – 150 mg Etoposid/m2 Körperoberfläche) an den Tagen 1, 3 und 5. Das Therapieintervall beträgt in Abhängigkeit von der Erholung der hämatologischen Parameter (Leukozyten, Thrombozyten) 3 – 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.3) Die exakte Dosierung von Etoposidphosphat in Kombination mit anderen Zytostatika ist entsprechend der Dosierungsempfehlungen der in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung bewährten Therapieprotokolle zu wählen. Es wird darauf hingewiesen, dass in Therapieprotokollen im Allgemeinen die Dosierung von Etoposid angegeben wird. 50 mg Etoposid entsprechen 56,8 mg Etoposidphosphat. Die myelosuppressiven Effekte anderer im Rahmen einer Polychemotherapie eingesetzten Substanzen oder einer vorangegangenen Radio- bzw. Chemotherapie sind zu berücksichtigen; gegebenenfalls ist die Dosierung von Etoposidphosphat anzupassen. Dosierungsanpassung Die Dosierung von Etopophos sollte so angepasst werden, dass myelosuppressive Wirkungen anderer Arzneimittel einer Polychemotherapie oder eine vorausgehende Radio- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben kann, mit einbezogen werden. Patienten sollten keinen neuen Behandlungszyklus mit Etopophos beginnen, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/ mm3 oder die Thrombozytenzahl unter 100.000 Zellen/mm3 liegen, wenn dies nicht durch maligne Erkrankung verursacht wird. Die auf die initiale Dosis folgenden Dosen sollten angepasst werden bei einer Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 an mehr als 5 Tagen oder wenn gleichzeitig Fieber oder eine Infektionen auftreten, ebenso bei einer Thrombozytenzahl von unter 25.000 Zellen/mm3, wenn andere Toxizitäten der Grade 3 – 4-Toxizitäten auftreten oder die renale Clearance unter 50 ml/min beträgt. Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Anfangsdosis basierend auf der gemessenen Creatinin-Clearance folgendermaßen angepasst werden: Gemessene Dosis Creatinin-Clearance Etoposidphosphat > 50 ml/min 100 % der Dosis 15 – 50 ml/min 75 % der Dosis Die weitere Dosierung sollte auf Verträglichkeit beim Patienten und klinischer Wirksamkeit basieren. Für Patienten mit einer Creatinin-Clearance < 15 ml/min liegen keine Daten vor. Bei diesen Patienten sind weitere Dosisreduktionen in Erwägung zu ziehen. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etopophos sind bei Kindern nicht systematisch untersucht worden. Art der Anwendung Hinweis: Etopophos ist für die zentrale Zytostatikaherstellung durch pharmazeutisches Personal zur Anwendung im o. a. Dosierungsbereich bestimmt. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Etoposidphosphat in höheren als in der Dosierungsanleitung angegebenen Dosierungen (insbesondere sog. Hochdosis-Therapien) sind nicht belegt und müssen gegenwärtig auf die Anwendung im Rahmen von klinischen Studien beschränkt bleiben. Etopophos wird als langsame intravenöse Infusion angewendet. ETOPOPHOS DARF NICHT ALS SCHNELLE INTRAVENÖSE INJEKTION GEGEBEN WERDEN. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Nach schneller intravenöser Gabe wurde über Hypotonie berichtet. Daher wird empfohlen, die Etopophos-Infusionslösung über einen Zeitraum von 30 – 60 Minuten zu infundieren. Abhängig von der Toleranz des Patienten kann auch eine längere Infusionszeit erforderlich sein. Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen ist bei der Zubereitung und im Umgang mit der Etopophos-Infusionslösung Vorsicht geboten. Versehentlicher Kontakt mit der EtopophosInfusionslösung kann Hautreaktionen zur Folge haben. Es wird empfohlen, Handschuhe zu tragen. Wenn es zu Haut- oder Schleimhautkontakt mit der Etopophos-Lösung kommt, ist die betroffene Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife zu waschen. Nach vorgeschriebener Auflösung kann Etopophos in Abhängigkeit von der Verdünnung und dem zu verabreichenden Volumen sowie der Toleranz durch den Patienten über 30 Minuten bis 2 Stunden intravenös infundiert werden. Andere Anwendungen sind zu vermeiden. Vor der Infusion soll die Venengängigkeit durch Verabreichung von 5 – 10 ml physiologischer Kochsalzlösung geprüft werden, um eine extravasale Verabreichung von Etoposidphosphat zu vermeiden. Dauer der Anwendung Die Dauer der Therapie bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewendeten Therapieprotokolls und der individuellen Therapiesituation. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Etopophos abgesetzt werden. Die Anwendung von Etopophos erfolgt in sogenannten Therapiekursen. Zwischen dem letzten Tag eines Therapiekurses und dem ersten eines neuen Therapiekurses sollten je nach Therapieschema behandlungsfreie Intervalle eingeschoben werden, bis sich das Blutbild wieder erholt hat (siehe Abschnitt 4.3). Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. 4.3 Gegenanzeigen Etopophos ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen 1 Fachinformation Etopophos® 100 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung den Wirkstoff Etoposidphosphat bzw. Etoposid, Podophyllotoxin, PodophyllotoxinDerivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile sowie bei schweren Leber- und/oder Nierenschäden. Patienten, die mit Etoposid behandelt werden und immunsupprimiert sind, dürfen nicht mit Gelbfieberimpfstoff oder anderen Lebendimpfstoffen geimpft werden (siehe Abschnitt 4.5). Etopophos darf nicht intrapleural, intraperitoneal, intralumbal oder intrathekal verabreicht werden. Relative Gegenanzeigen: Herzinfarktgefahr, verringerte Knochenmarkreserve. Therapiekurse mit Etopophos sollten im Allgemeinen nur bei normaler Funktion von Leber und Nieren durchgeführt werden. Bei gestörter Funktion von Leber oder Nieren sollte nur dann mit Etopophos behandelt werden, wenn die Störung auf das Grundleiden zurückzuführen ist. Außerdem sollten Therapiekurse mit Etoposidphosphat nur bei normaler Funktion des peripheren Nervensystems durchgeführt werden. Das Blutbild (Thrombozytenzahl, Hämoglobinwert, Leukozytenzahl und Differentialblutbild) sollte vor Behandlungsbeginn sowie vor jedem Therapiekurs untersucht werden. Kommt es in Folge der antineoplastischen Therapie zu einer Neutropenie (< 500 Zellen/μl), Leukopenie (< 1.000/μl) und/oder Thrombopenie (< 50.000/μl), sollte die Behandlung mit Etoposidphosphat unterbrochen und erst nach Erholung des Blutbildes (Neutrophile > 2.000/μl, Leukozyten > 4.000/μl, Thrombozyten > 100.000/μl) fortgeführt werden. Nach Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet. Es liegen keine Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit verminderter Aktivität der alkalischen Phosphatase vor, jedoch ist eine verminderte Wirksamkeit von Etoposidphosphat bei diesen Patienten nicht auszuschließen. Anstelle von Etoposidphosphat sollte die Anwendung von Etoposid erwogen werden. Bei Patienten mit niedrigen SerumalbuminWerten kann das Risiko von Etoposid-assoziierten Nebenwirkungen erhöht sein. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Behandlung mit Etopophos darf nur durch Ärzte, die in der Tumorbehandlung mit chemotherapeutischen Wirkstoffen erfahren sind, erfolgen. Während der Infusion von Etopophos können Reaktionen am Verabreichungsort auftreten. Wegen des Risikos der Extravasation wird empfohlen, den Verabreichungsort genau auf eventuelle Infiltration während der Infusion hin zu beobachten. Zurzeit gibt es keine spezielle Behandlung der Reaktionen durch Extravasation. Es kann zu schwerer Myelosuppression mit daraus resultierender Infektion oder Blutung kommen. 2 Nach der Anwendung von Etoposid wurde über Myelosuppression mit tödlichem Ausgang berichtet. Patienten, die mit Etopophos behandelt werden, müssen sowohl während als auch nach der Behandlung engmaschig auf Anzeichen einer Myelosuppression überwacht werden. Eine dosislimitierende Knochenmarkdepression ist die signifikanteste mit einer Etopophos-Behandlung assoziierte Toxizität. Folgende Untersuchungen sollten zu Therapiebeginn und vor jeder nachfolgenden Dosis von Etopophos durchgeführt werden: Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Leukozytenzahl und Differentialblutbild. Bei vorausgegangener Radio- oder Chemotherapie ist vor dem Behandlungsbeginn mit Etoposidphosphat ein angemessenes Zeitintervall zur Erholung des Knochenmarks einzuplanen. Etopophos sollte nicht bei Patienten angewendet werden, deren Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm3 oder deren Thrombozytenzahl unter 100.000 Zellen/mm3 liegt, wenn dies nicht durch maligne Erkrankung verursacht wird. Die auf die initiale Dosis folgenden Dosen sollten angepasst werden bei einer Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 an mehr als 5 Tagen oder wenn gleichzeitig Fieber oder eine Infektion auftreten, ebenso bei einer Thrombozytenzahl von unter 25.000 Zellen/mm3, wenn andere Toxizitäten der Grade 3 oder 4 auftreten oder die renale Clearance unter 50 ml/min beträgt. Die Dosierung sollte so angepasst werden, dass myelosuppressive Wirkungen anderer Arzneimittel einer Polychemotherapie oder eine vorausgehende Radio- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben kann, mit einbezogen werden. Bei Patienten, die mit Etoposid-haltigen Chemotherapien behandelt wurden wurde akute Leukämie mit oder ohne myelodysplastisches Syndrom berichtet. Weder das kumulative Risiko noch die prädisponierenden Faktoren für Entwicklung einer sekundären Leukämie sind bekannt. Sowohl dem Therapieplan als auch der kumulierten Dosis von Etoposid wird dabei eine Rolle zugeschrieben, dieses ist jedoch nicht eindeutig geklärt. Bei Patienten, die Epipodophyllotoxine erhielten, wurde in einigen Fällen einer sekundären Leukämie eine 11q23-Chromosomenanomalie beobachtet. Diese Anomalie wurde auch bei Patienten beobachtet, die nach Chemotherapieregimen ohne Epipodophyllotoxine eine sekundäre Leukämie entwickelten und bei de novo aufgetretener Leukämie. Ein anderes Charakteristikum, das mit sekundärer Leukämie bei Patienten, die Epipodophyllotoxine erhielten, in Zusammenhang gebracht wurde, scheint eine kurze Latenzzeit mit einer durchschnittlichen medianen Zeitdauer bis zum Einsetzen der Leukämie von ungefähr 32 Monaten zu sein. Ärzte müssen bei der Behandlung mit Etopophos mit einem möglichen Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion rechnen, die sich in Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall manifestieren und tödlich verlaufen kann. Die Behandlung erfolgt symp- tomatisch. Das Arzneimittel ist sofort abzusetzen und nach Ermessen des Arztes sind Sympathomimetika, Corticosteroide, Antihistaminika oder Plasmaersatzmittel zu verabreichen Etopophos sollte nur als langsame intravenöse Infusion (üblicherweise über einen Zeitraum von 30 – 60 Minuten) angewendet werden, da bei schneller intravenöser Infusion Hypotonie als mögliche Nebenwirkung auftreten kann. Wenn die Anwendung von Etopophos für eine Chemotherapie in Betracht gezogen wird, muss der Arzt in jedem Fall die Notwendigkeit und Zweckmäßigkeit des Arzneimittels gegenüber dem Risiko von Nebenwirkungen abwägen. Die meisten solcher Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn schwere Nebenwirkungen auftreten, muss die Dosis des Arzneimittels reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden und geeignete korrektive Maßnahmen nach klinischer Einschätzung des behandelnden Arztes eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Etopophos sollte mit Vorsicht erfolgen, wobei die Notwendigkeit der Anwendung des Arzneimittels überdacht und genau auf mögliches Wiederauftreten von Toxizitäten geachtet werden sollte. Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel kann das Risiko für Etoposid-bedingte Toxizitäten erhöht sein. Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskurs sollten das Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten und Hämoglobin), die Leber- und Nierenfunktion überprüft und die neurologischen Funktionen untersucht werden. Therapiekurse mit Etopophos sollten im Allgemeinen nur bei normaler Funktion von Leber, Nieren und peripherem Nervensystem durchgeführt werden. Bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörung sollten wegen des Risikos einer Akkumulation Leber- und Nierenwerte regelmäßig überwacht werden. Außerdem sollten Therapiekurse mit Etopophos nur bei normaler Funktion des peripheren Nervensystems durchgeführt werden. Vor der Anwendung von Etopophos sollten bakterielle Infektionen unter Kontrolle gebracht worden sein. Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Wenn Kinderwunsch nach Abschluss der Behandlung besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da eine Behandlung mit Etoposid die Fertilität bei Männern irreversibel beeinträchtigen kann, sollten männliche Patienten die Möglichkeit einer Spermakonservierung zum Zweck einer späteren Vaterschaft in Betracht ziehen (siehe Abschnitt 4.6). Etoposidphosphat wird nach intravenöser Gabe im Plasma schnell und vollständig in Etoposid umgewandelt. 000389-17162 Fachinformation Etopophos® 100 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Wegen der Möglichkeit von anaphylaktoiden Reaktionen, die schon bei der initialen Dosis während oder direkt nach der Infusion auftreten können, sollten die Patienten während der Verabreichung von Etopophos unter sorgfältiger Beobachtung gehalten werden. Bei einem Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall ist die Infusion sofort abzusetzen und Sympathomimetika, Corticosteroide, Antihistaminika oder Plasmaersatzmittel zu verabreichen. Neben Überempfindlichkeitsreaktionen auf Etoposid (Häufigkeit 0,7 – 2 %) ist auch eine Verursachung solcher Reaktionen durch Dextran möglich (Häufigkeit ohne HaptenProphylaxe laut Literatur ca. 0,2 – 1 %, schwerwiegende Dextran-induzierte anaphylaktoide Reaktionen ca. 0,1 – 0,2 %). Um das Auftreten von schwerwiegenden Dextran-induzierten anaphylaktoiden Reaktionen zu verhindern, wird beim Einsatz von Dextran als Plasmaexpander in der Literatur die Vorinjektion von monovalenten Haptenen (Dextran 1) empfohlen. Beim Umgang mit Etopophos sollten – wie bei allen zytotoxisch wirksamen Substanzen – entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Das Merkblatt „Sichere Handhabung von Zytostatika“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase sollte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Ein Tumor-Lyse-Syndrom (manchmal tödlich) wurde mit der Verabreichung von Etoposid im Zusammenhang mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Eine engmaschige Überwachung von Patienten hinsichtlich der Erkennung von Frühzeichen eines Tumor-Lyse-Syndroms ist daher notwendig. Dies betrifft insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie einer großen Chemotherapie-sensitiven Tumormasse und einer renalen Insuffizienz. Eine adäquate Präventionstherapie sollte also bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Ausbildung eines Tumor-Lyse-Syndroms in Betracht gezogen werden. Etopophos enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Infusion. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Sicherheit und Wirksamkeit von Etopophos wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht systematisch untersucht. September 2015 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Etopophos darf bei der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe auch Abschnitt 6.2 „Inkompatibilitäten“). Da Etoposidphosphat nach intravenöser Gabe im Plasma schnell und vollständig in Etoposid umgewandelt wird, sollten auch 000389-17162 Angaben für die Anwendung von Etoposid beachtet werden. Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Etopophos Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Etopophos zusammen mit Substanzen, die die Phosphatase-Aktivität hemmen (z. B. Calcitonin, Calcitriol, Edetinsäure und deren Salze, Etidronsäure und deren Salze, Isofluran, Levamisol). Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Etoposidphosphat ist eine verminderte Wirksamkeit von Etoposidphosphat nicht auszuschließen. Anstelle von Etoposidphosphat sollte die Anwendung von Etoposid erwogen werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann durch CYP3A-Induktion die Ausscheidung von Etoposid verstärken und zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Auch andere Antiepileptika die CYP3A induzieren, könnten zu einer erhöhten Clearance und somit einer verminderten Wirksamkeit von Etopophos führen. Eine gleichzeitige Anwendung von Etoposid und Cisplatin führt zu einer verringerten Gesamtkörperclearance von Etoposid. Bei Kindern kann dies zu einem Anstieg der Serumwerte des Leberenzyms Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) führen. In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen. Die gleichzeitige Gabe von oralem Etoposid und hoch dosiertem Ciclosporin (in Konzentrationen > 2.000 ng/ml) erhöht den Etoposid-Gehalt (AUC) um 80 % und vermindert die Gesamt-Clearance von Etoposid um 38 %. Für Etoposid ist bekannt, dass durch eine zusätzliche Verabreichung von knochenmarkhemmend wirkenden Substanzen – wie z. B. N-Lost, Cyclophosphamid, BCNU, CCNU, 5-FU, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin u. a. – die Wirkung von Etoposid und/ oder der zusätzlich verordneten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärkt werden kann. Auswirkungen von Etopophos auf andere Arzneimittel Das Risiko einer tödlichen systemischen Impfreaktion bei der Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist erhöht, da die normalen Immunabwehrmechanismen und die Immunantwort mit Antikörpern durch Etoposid unterdrückt bzw. vermindert sein können. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei immunsupprimierten Patienten ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Etopophos mit Lebendimpfstoffen bei immunsupprimierten Patienten kann zu schweren Infektionen führen. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden und erforderlichenfalls der Rat eines Spezialisten eingeholt werden. Die gleichzeitige Gabe von Antiepileptika und Etopophos kann, aufgrund der pharmakokinetischen Interaktionen der beiden Arzneimittel, zu einer verminderten Kontrolle der Krampfanfälle führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin kann der INR (International Normalized Ratio)-Wert ansteigen da Etoposid Cumarine aus ihrer Eiweißbindung verdrängen und damit die antikoagulative Wirkung verstärken kann. Der INR-Wert sollte daher engmaschig überwacht werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass eine vorherige oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel mit ähnlicher myelosuppressiver Wirkung wie Etoposid/ Etoposidphosphat additive oder synergetische Wirkungen hervorruft (siehe Abschnitt 4.4). In präklinischen Untersuchungen wurde zwischen Anthracyclinen und Etoposid eine Kreuzresistenz beobachtet. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität Wenn Kinderwunsch nach Abschluss der Behandlung besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da eine Behandlung mit Etoposid die Fertilität bei Männern herabsetzen kann, sollten männliche Patienten die Möglichkeit einer Spermakonservierung in Betracht ziehen (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Schwangerschaft Anwendung von Etopophos in der Schwangerschaft kann zu einer Schädigung des Fötus führen. Etopophos sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Etopophos hat sich bei Mäusen und Ratten als teratogen gezeigt. Es liegen keine adäquaten, kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, nicht schwanger zu werden. Wenn dieses Arzneimittel während einer Schwangerschaft verwendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlungszyklen schwanger werden sollte, muss sie über die möglichen Risiken der Behandlung für das Kind medizinisch aufgeklärt werden. Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Wenn Kinderwunsch nach Abschluss der Behandlung besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da eine Behandlung mit Etoposid die Fertilität bei Männern irreversibel beeinträchtigen kann, sollten männliche Patienten die Möglichkeit einer Spermakonservierung zum Zweck einer späteren Vaterschaft in Betracht ziehen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt. Jedoch werden viele Arzneimittel in Muttermilch ausgeschieden und aufgrund der möglichen schweren Nebenwirkungen, die beim Säugling auftreten könnten, darf während der Behandlung mit Etopophos nicht gestillt werden. 3 Fachinformation Etopophos® 100 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien mit Etopophos zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Behandlung mit Etopophos kann es jedoch zu Müdigkeit, Schläfrigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie zu akuten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Bedienung von Maschinen kommen. 4.8 Nebenwirkungen Da Etoposidphosphat nach i. v. Gabe im Plasma schnell und vollständig in die aktive Substanz Etoposid umgewandelt wird, sind für Etoposid beobachtete Nebenwirkungen auch bei Etoposidphosphat zu erwarten. In der Tabelle auf Seite 5 werden die Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Etoposid/Etoposidphosphat-Therapie kategorisiert nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000). In den nachfolgenden Abschnitten stammen die Angaben zur Häufigkeit von Nebenwirkungen aus Studien zur Etoposid- bzw. Etoposidphosphat-Monotherapie. Hämatologische Toxizität Nach Anwendung von Etoposid wurde Myelosuppression mit letalem Ausgang berichtet. Myelosuppression ist meistens Dosis-limitierend. Die Erholung des Knochenmarks ist üblicherweise nach 20 Tagen abgeschlossen und die Etoposid-Wirkung auf das Knochenmark ist nicht kumulativ. Eine schwerwiegende Knochenmarkhemmung kann Infektionen oder Blutungen nach sich ziehen. Granulozyten- und Thrombozytennadir werden etwa am Tag 10 – 14 nach Anwendung von Etoposid oder Etoposidphosphat erreicht, abhängig von Anwendungsart und Behandlungsplan. Bei intravenöser Anwendung werden die Tiefpunkte tendenziell früher erreicht als bei oraler Anwendung. Leukopenie und schwere Leukopenie (weniger als 1.000 Zellen/mm3) wurden mit Etoposid bei 60 – 91 % und mit Etoposidphosphat bei 7 – 17 % beobachtet. Thrombozytopenie und schwere Thrombozytopenie (weniger als 50.000 Thrombozyten/ mm3) wurden mit Etoposid bei 28 – 41 % und mit Etoposidphosphat bei 4 – 20 % beobachtet. Berichte über Fieber und Infektionen wurden ebenfalls sehr häufig bei Patienten mit Neutropenie berichtet, die mit Etoposid oder Etoposidphosphat behandelt wurden. Es wurde über das Auftreten einer akuten Leukämie (mit oder ohne präleukämische Phase) als Spätfolge nach einer Behandlung mit Etoposid, insbesondere in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln, berichtet. Das Risiko sekundärer Leukämie bei Patienten mit 4 Keimzelltumoren nach der Behandlung mit Etoposid liegt bei etwa 1 %. Diese Leukämie zeichnet sich durch eine relativ kurze Latenzzeit (im Durchschnitt 32 Monate), einen monozytischen oder myelomonozytären FAB-Untertyp, Chromosomenabnormitäten bei 11q23 in etwa 50 % der Fälle, und gutes Ansprechen auf Chemotherapie aus. Eine gesamte kumulative Dosis (Etoposid > 2 g/m2) geht mit erhöhtem Risiko einher. Gastrointestinale Toxizität Die häufigsten gastrointestinalen Toxizitäten sind Übelkeit und Erbrechen. Sie treten bei 31 – 43 % der Patienten, die intravenös mit Etoposid behandelt wurden, auf und können üblicherweise mit antiemetischer Therapie kontrolliert werden. Anorexie wurde bei 10 – 13 % der Patienten und Stomatitis bei 1 – 6 % der Patienten, die intravenös mit Etoposid behandelt wurden, berichtet. Diarrhö wurde bei 1 – 13 % dieser Patienten berichtet. Alopezie Reversible Alopezie, manchmal mit Verlust der gesamten Körperbehaarung, wurde bei bis zu 66 % der mit Etoposid und bei bis zu 44 % der mit Etoposidphosphat behandelten Patienten beobachtet. Blutdruckveränderungen Hypotonie Bei schneller intravenöser Verabreichung von Etoposid/Etoposidphosphat wurde eine vorübergehende Hypotonie beobachtet, die nicht mit kardialer Toxizität oder EKG-Veränderungen einherging. Üblicherweise spricht die Hypotonie auf die Beendigung der Etoposid-Infusion und/oder auf eine andere angemessene unterstützende Behandlung an. Bei Wiederaufnahme der Infusion sollte eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit gewählt werden. Eine verzögerte Hypotonie wurde nicht beobachtet. Hypertonie In klinischen Studien mit Etoposid-/Etoposidphosphat-haltigen Arzneimitteln wurden Episoden von Hypertonie berichtet. Beim Auftreten einer klinisch signifikanten Hypertonie unter Etoposid/Etoposidphosphat sollte eine angemessene unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Allergische Reaktionen Über das Auftreten von anaphylaktischen bzw. anaphylaktoiden Reaktionen während oder unmittelbar nach der intravenösen Anwendung von Etoposid/Etoposidphosphat wurde berichtet. Welche Rolle die Konzentration oder Infusionsgeschwindigkeit bei der Entwicklung anaphylaktoider Reaktionen spielt, ist ungewiss. Der Blutdruck normalisiert sich üblicherweise innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion. Anaphylaktoide Reaktionen können auch bei der ersten Dosis auftreten. Über akut letale Reaktionen im Zusammenhang mit Bronchospasmus wurde bei Etoposid/Etoposidphosphat berichtet. Über Gesichtsrötung wurden bei 2 % und Haut- auschlag bei 3 % der mit Etoposid/Etoposidphosphat behandelten Patienten berichtet. Anaphylaktoide Reaktionen mit Apnoe (mit spontan wieder einsetzender Atmung nach Absetzen der Infusion) und Blutdruckanstieg wurden beobachtet. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion. Bei Kindern, die Infusionen mit höherer Konzentration als empfohlen erhielten, wurden anaphylaktoide Reaktionen häufiger (> 2 %) beobachtet. Es ist nicht erwiesen, dass die Konzentration oder Infusionsdauer eine Rolle spielt. Metabolische Komplikationen Über Tumor-Lyse-Syndrom (manchmal tödlich) wurde nach Anwendung von Etoposid/ Etoposidphosphat in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de). 4.9 Überdosierung Eine Überdosierung kann innerhalb von 1 – 2 Wochen zu einer schweren Myelosuppression führen. Gesamtdosen von 2,4 g/m2 bis 3,5 g/m2 Etoposid/Etoposidphosphat, die intravenös über drei Tage verabreicht wurden, führten zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität. Metabolische Azidose und Fälle schwerer Lebertoxizität wurden bei Patienten berichtet, die intravenös höhere Etoposid-Dosen als empfohlen erhalten hatten. Behandlung von Intoxikationen und Nebenwirkungen Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung erfolgt deswegen symptomatisch und unterstützend, wobei die Patienten eingehend überwacht werden sollten. Knochenmarksuppression: Wirksame Substanzen zum Schutz des Knochenmarks sind nicht bekannt. Eine Knochenmarktransplantation könnte eine wirksame Maßnahme sein. Die symptomatische Therapie sollte Transfusion der fehlenden Blutbestandteile sowie Infektionsprophylaxe und -therapie umfassen. Übelkeit, Erbrechen: Diese Nebenwirkungen können durch Antiemetika kontrolliert werden. Allergische Reaktionen: Etoposidphosphat absetzen, Gabe von Corticosteroiden, Sympathomimetika, Antihistaminika, evtl. Plasmaexpander. Bronchospasmus: Gabe von Aminophyllin, Corticosteroiden. 000389-17162 Fachinformation Etopophos® 100 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Schwere Infektionen (z. B. Pneumonie, Sepsis) Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig Akute Leukämie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem1 Sehr häufig Myelosuppression1, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie Herzerkrankungen Häufig Herzinfarkt, Arrhythmie Erkrankungen des Immunsystems Häufig (bei intravenöser Gabe von Etoposidphosphat) Anaphylaktoide Reaktionen2 Überempfindlichkeitsreaktionen wie Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus3, Schwitzen, Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg bzw. -abfall, Bewusstlosigkeit oder Hautrötungen4 Selten (bei oraler Gabe von Etoposid) Anaphylaktoide Reaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen wie Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus3, Schwitzen, Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg bzw. -abfall, Bewusstlosigkeit oder Hautrötungen4 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufigkeit nicht bekannt Tumor-Lyse-Syndrom5 Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindel Gelegentlich periphere Neuropathie Selten Krampfanfälle6, Optikusneuritis, vorübergehender, zentral bedingter Sehverlust, Neurotoxizitäten (z. B. Somnolenz, Müdigkeit), zentralnervöse Störungen, Verwirrtheit, Hyperkinesie, Akinesie Gefäßerkrankungen Häufig vorübergehende systolische Hypotonie (insbesondere bei zu schneller intravenöser Infusion), Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig vorübergehende Dyspnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Hämoptyse Selten Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie Sehr häufig Bauchschmerzen, Obstipation, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit Häufig Mukositis (einschließlich Stomatitis und Ösophagitis), Durchfall Selten Dysphagie, Dysgeusie Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Hepatotoxizität Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Alopezie, Pigmentierung Häufig Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus Selten Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse7, entzündliche, juckende Hautrötung und Dermatitis im Bestrahlungsfeld nach Strahlentherapie und nachfolgender Behandlung mit Etoposid Sehr häufig Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen 1 2 3 September 2015 4 5 6 7 8 Asthenie, Unwohlsein, Schüttelfrost, Fieber Häufig Extravasation8, Phlebitis im Bereich der Injektionsstelle8, Schwindel, Kopfschmerzen Gelegentlich Brustschmerzen Häufig Starke Erhöhung (> 5-facher oberer Normwert) der AST (SGOT), der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins Gelegentlich Starke Erhöhung der Harnsäurewerte in Folge eines raschen Kernzerfalls, der durch Gabe von Allopurinol behandelt werden kann. Dies ist besonders bei Patienten mit Gicht in der Krankenvorgeschichte zu berücksichtigen. Myelosuppression mit letalem Ausgang wurde berichtet. bei intravenöser Gabe von Etoposidphosphat; Anaphylaktische Reaktionen können tödlich verlaufen. auch mit letalem Ausgang Diese Reaktionen normalisierten sich meist nach Absetzen der Infusion bzw. Einnahme und Einleitung entsprechender Behandlungsmaßnahmen (Adrenalin, Antihistaminika, Glucocorticoide, Plasmaexpander); jedoch sind Todesfälle aufgetreten. Der Blutdruck normalisierte sich meist innerhalb weniger Stunden nach Absetzen der Infusion. Anaphylaktoide Reaktionen können während oder unmittelbar nach der ersten Verabreichung von Etoposidphosphat bzw. Etoposid auftreten. Sie können sich äußern als Gesichts- oder Zungenödem, Husten, Schwitzen, Zyanose, Enge im Rachen, Laryngospasmus, Rückenschmerzen, Bewusstlosigkeit. Über Apnoe wurde berichtet, ebenso über Hautrötung, Urtikaria und/oder Juckreiz. Bei experimentell erhöhter Dosierung wurde über generalisierten juckenden erythematösen makulopapulösen Ausschlag, als Zeichen einer Perivaskulitis, berichtet. manchmal mit letalem Ausgang bei Anwendung in Kombination mit anderen Chemotherapeutika Krampfanfälle sind manchmal mit allergischen Reaktionen verbunden. auch mit letalem Ausgang bei intravenöser Gabe von Etoposidphosphat; nach Markteinführung berichtete Komplikationen zu Extravasation beinhalteten lokale Weichteiltoxizität, Schwellung, Schmerzen, Cellulite und Nekrose einschließlich Hautnekrose. 000389-17162 5 Fachinformation Etopophos® 100 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Hypotonie: Etoposidphosphat absetzen, evtl. VolumenAuffüllung oder andere den Kreislauf unterstützende Maßnahmen; bei erneuter Verabreichung langsam infundieren. Anstieg von Harnsäure im Blut: Behandlung mit Allopurinol möglich. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel/Podophyllotoxin-Derivate, ATC-Code: L01CB01 Etoposidphosphat wird in vivo schnell und vollständig durch Dephosphorylierung in die aktive Substanz Etoposid umgewandelt. Da Etoposidphosphat und Etoposid bioäquivalent sind, können die folgenden Aussagen Etoposid betreffend auf Etoposidphosphat übertragen werden: Etoposid wirkt antineoplastisch und zytozid. Seine zytozide Wirkung beruht auf DNSEinzel- und -Doppelstrangbrüchen durch Interaktionen mit dem DNS-Reparaturenzym Topoisomerase II und/oder intrazellulärer Bildung freier Radikale. Etoposid wirkt Zellzyklusphasen-sensitiv und in hohen Konzentrationen auch auf ruhende Zellen zytozid. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach intravenöser Applikation wird Etoposidphosphat im Plasma schnell und vollständig in die aktive Substanz Etoposid umgewandelt. In zwei randomisierten Crossover-Studien an Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen wurden die pharmakokinetischen Parameter AUC und Cmax von Etoposid nach intravenöser Infusion mit denen von Etoposidphosphat in äquimolarer Dosierung verglichen. In der ersten Studie mit 41 auswertbaren Patienten betrugen nach jeweils 3,5-stündiger Infusion die mittleren AUC-Werte (± SD) 168,3 ± 48,2 μg · h/ml und 156,7 ± 43,4 μg · h/ml für eine äquimolare Dosis von jeweils 150 mg/m² Etoposidphosphat und Etoposid. Die entsprechenden Cmax-Werte waren 20,0 ± 3,7 μg/ml für Etoposidphosphat und 19,6 ± 4,2 μg/ml für Etoposid. Die Bioäquivalenz der beiden Substanzen ergibt sich aus den ermittelten Bioverfügbarkeiten von Etoposid aus Etoposidphosphat im Vergleich zu Etoposid mit 107 % (90 %-Konfidenzintervall 105 – 110 %) für die AUC und mit 103 % (90 %-Konfidenzintervall 99 – 106 %) für Cmax. In einer zweiten Studie wurden 29 auswertbare Patienten mit einer äquimolaren Dosis von 90, 100 und 110 mg/m² Etoposidphosphat und Etoposid in einer 60-minütigen Kurzzeitinfusion behandelt. Die mittleren, auf 100 mg/m² normalisierten Werte, für die AUC (± SD) betrugen 96,1 ± 22,6 μg · h/ml und 86,5 ± 25,8 μg · h/ml. Als entsprechende Cmax-Werte (± SD) ergaben sich ebenfalls nach Normierung auf 100 mg/m² 20,1 ± 4,1 μg/ml und 19,0 ± 5,1 μg/ml für Etoposidphosphat und Etoposid. Die Bioäquivalenz ergibt sich aus dem Vergleich der Bioverfügbarkeiten von Etoposid aus Etoposidphosphat im Vergleich zu Etoposid mit 6 113 % (90 %-Konfidenzintervall 107 – 119 %) für die AUC und mit 107 % (90 %-Konfidenzintervall 101 – 113 %) für Cmax. Zusätzlich fanden sich in der letzten Studie keine signifikanten Unterschiede der pharmakodynamischen Parameter (hämatologische Toxizität) nach Behandlung mit Etoposidphosphat und Etoposid. Nach der Gabe von Etoposidphosphat waren die mittleren Nadirwerte (als prozentuale Abnahme vom Ausgangswert ± SD) für die Leukozyten 67,3 ± 14,2 %, für die Granulozyten 81,0 ± 16,5 %, für den Hämoglobinwert 21,4 ± 9,9 % und für die Thrombozyten 44,1 ± 20,7 %. Die entsprechenden Werte für Etoposid sind für die Leukozyten 67,2 ± 17,0 %, für die Granulozyten 84,1 ± 14,6 %, für den Hämoglobinwert 22,6 ± 9,8 % und für die Thrombozyten 46,4 ± 21,9 %. Da Etoposidphosphat und Etoposid bioäquivalent sind, können die folgenden Aussagen Etoposid betreffend auf Etoposidphosphat übertragen werden: Die Kinetik von Etoposid wird im Menschen meist nach einem offenen Zweikammermodell erster Ordnung beschrieben. Die Fläche unter der Konzentrations-ZeitKurve (AUC) steigt nach i. v. Verabreichung linear mit der verabreichten Etoposid-Dosis an. Der Etoposid-Plasmaspiegel verläuft nach i. v. Infusion (0,5 – 3 Stunden) dosisunabhängig biphasisch exponentiell mit einer schnellen Dispositionsphase von 0,5 – 2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 8 ± 4 Stunden. In der Dispositionsphase beträgt das Verteilungsvolumen 27,8 l und im steady state 18,4 – 25,2 l. Die Plasma-Clearance von Etoposid beträgt 47,1 – 50,7 ml/min, die renale Clearance ca. 1/3 der Plasma-Clearance (13,5 – 16,3 ml/ min) und die Proteinbindung 97 %. Bei Kindern wird ein umgekehrter Bezug zwischen Plasmaalbuminspiegel und der renalen Clearance von Etoposid beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberund/oder Nierenfunktion wird eine verlangsamte Plasma-Clearance, eine erhöhte AUC und ein höheres Verteilungsvolumen im steady state, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion gefunden. Der Einfluss einer Nierenerkrankung auf die Plasma-Clearance bei Kindern ist nicht bekannt. Bei Kindern werden ca. 55 % der verabreichten Dosis innerhalb 24 Stunden im Urin als Etoposid ausgeschieden. Neben unverändertem Etoposid werden im Plasma geringfügige Konzentrationen eines cis-Laktons und des trans- und cis-Isomers der 4’-Desmethylepipodophyllinsäure-9(4,6-O-ethyliden-β-d-Glucopyranosid) gefunden. Die Liquorspiegel weisen erhebliche individuelle Schwankungen auf. Sie betragen 0 – 14,3 % des korrespondierenden Plasmaspiegels. In Hirntumoren oder Hirnmetastasen beträgt die Etoposid-Konzentration 7 – 26 % des maximalen Plasmaspiegels. Die 24- und 48-Stunden-Urin-Recovery beträgt nach i. v. Infusion 20 – 55 % bzw. 30 – 47 % der verabreichten Dosis. Neben unverändertem Etoposid werden 5 – 20 % Etoposid gebunden an Glucuronsäure oder als Sulfat sowie das cis- und trans-Isomer der Hydroxysäure als Metabolite gefunden. Über die Faeces werden nach i. v. Gabe 1,5 – 16 % der verabreichten Dosis eliminiert. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Hinweis: In Untersuchungen an Nagern und Hunden zeigte Etoposidphosphat gleichartige toxikologische Eigenschaften wie Etoposid. Akute und subchronische Toxizität Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden nach i. v. Einzelgabe an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Bei Mäusen lag die LD50 bei 441,3 mg/m2, die minimal toxische Dosis betrug bei Ratten 36,9 mg/ m2 und bei Hunden 19,6 mg/m2. Bei Untersuchungen an Nagern (Ratten und Mäusen) zur Einmal- und Mehrfachgabe bis zu einem Monat zeigte sich eine Knochenmarkdepression, Lymphozyten-Verminderung, periphere Nervendegeneration, Enteropathie, Atrophie von Hoden, Prostata und Samenbläschen und akute Lungenentzündung. Mit Ausnahme der verzögert auftretenden neurologischen und testikulären Veränderungen waren alle Erscheinungen reversibel. Im Rahmen von Untersuchungen an Hunden nach Einmal- und kurzfristiger Mehrfachgabe wurden folgende Veränderungen gesehen, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang gebracht wurden: toxische Enteropathie, Knochenmarkdepression und/ oder Verarmung an Lymphozyten. Alle mit dem Arzneimittel in Zusammenhang gebrachten klinischen und anatomisch-pathologischen Veränderungen waren reversibel. Mutagenität/Kanzerogenität Obwohl Etoposidphosphat sowohl im Ames/ Salmonella-typhimurium-Test als auch im E.-coli-Mutationstest keine mutagenen Eigenschaften zeigte, wirkte Etoposidphosphat im Ames-Revers-Mutationstest in Salmonella typhimurium mutagen, wenn mit alkalischer Phosphatase inkubiert wurde. Dieses Enzym wandelt Etoposidphosphat in Etoposid um. Etoposid wirkt in Säugetierzellen mutagen. Für Etoposidphosphat sind vergleichbare mutagene Eigenschaften zu erwarten. Die kanzerogenen Eigenschaften von Etoposidphosphat sind nicht untersucht worden. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften ist anzunehmen, dass Etoposidphosphat kanzerogen wirkt. Reproduktionstoxizität Für Etoposid konnte gezeigt werden, dass es in Mäusen und Ratten teratogen und embryotoxisch wirkt. Daher ist anzunehmen, dass Etoposidphosphat vergleichbare Effekte zeigt. Männliche Ratten und Mäuse zeigten Testisatrophie und Spermatogenesestörungen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe von Etoposidphosphat. Bei Frauen, die wegen trophoblastischer Tumoren mit Etoposid behandelt wurden, 000389-17162 Fachinformation Etopophos® 100 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung sind zum Teil irreversible Ovardysfunktionen beschrieben worden. Lokale Verträglichkeit In einer Untersuchung zur lokalen Verträglichkeit nach Einmalgabe erfolgte die Verabreichung entweder intravenös, intraarteriell oder paravenös in einer Dosierung von 20 mg/ml (als Etoposid-Äquivalent); dies entspricht der höchsten verabreichten klinischen Dosis. Etoposidphosphat führte zu einer vorübergehenden und im Allgemeinen gering bis mäßig ausgeprägten lokalen Irritation. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Natriumcitrat Dextran 40 6.2 Inkompatibilitäten Etopophos darf bei der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Etopophos darf nicht mit gepufferten Lösungen mit einem pH ≥ 8 verdünnt werden, da es in diesem Milieu ausfällt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Etopophos 100 mg Etopophos 1000 mg 3 Jahre 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Durchstechflasche mit Pulver im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Zur Haltbarkeit der zubereiteten Lösung siehe Abschnitt 6.6. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Etopophos 100 mg: 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 10 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Etopophos 1000 mg: 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 10 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Beseitigung September 2015 Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial (z. B. Spritzen, Behälter oder saugfähige Materialien) ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Zubereitung und Handhabung der Infusionslösung Allgemeine Hinweise: Etopophos sollte nur von Ärzten oder medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das über Erfahrung im Umgang mit Zytostatika verfügt. 000389-17162 Die Aktivität der alkalischen Phosphatase sollte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen. Das Merkblatt „Sichere Handhabung von Zytostatika“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten. Wie bei allen anderen potentiell erbgutschädigenden und zytotoxischen Substanzen ist auch beim Umgang mit Etopophos äußerste Vorsicht geboten (Schutzhandschuhe, Schutzkleidung, ggf. Schutzmaske tragen.). Kontakt mit Haut und Schleimhäuten ist zu vermeiden. Sollte Etopophos mit der Haut in Berührung kommen, waschen Sie diese umgehend mit Wasser und Seife gründlich ab. Bei Kontakt mit dem Auge oder mit Schleimhäuten spülen Sie diese sorgfältig mit Wasser ab. Zubereitung und Handhabung der Infusionslösung: Etopophos ist für die zentrale Zytostatikaherstellung durch pharmazeutisches Personal bestimmt. Alle Arbeitsvorgänge sind unter Laminar-Air-Flow-Bedingungen vorzunehmen. Die Zubereitung der Lösungen sollte unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Der Stopfen der Durchstechflasche sollte nur einmal durchstochen werden unter Verwendung eines sterilen Überleitungsbestecks oder eines anderen Hilfsmittels für die Entnahme. Sofern Spikes für die Entnahme verwendet werden, sollen diese mit einem Partikelfilter versehen sein oder es muss durch andere Maßnahmen (z. B. Inline-Filter) sichergestellt werden, dass nur partikelfreie Lösungen verwendet werden. Der Inhalt einer Durchstechflasche mit Etopophos 100 mg ist mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke bzw. Etopophos 1000 mg mit 100 ml Wasser für Injektionszwecke, des weiteren mit 5 %-iger Glucoselösung oder 0,9 %-iger Natriumchloridlösung aufzulösen bis zu einer Konzentration von 11,4 mg/ml Etoposidphosphat (entsprechend 10 mg/ml Etoposid). Die so zubereitete Stammlösung kann ohne weitere Verdünnung verabreicht werden oder bis zu einer Konzentration von 0,114 mg/ml Etoposidphosphat (entsprechend 0,1 mg/ml Etoposid) mit 5 %-iger Glucoselösung oder 0,9 %-iger Natriumchloridlösung weiter verdünnt werden. Die Stammlösung sollte unter aseptischen Bedingungen gemäß der ärztlichen Verordnung entnommen und in die Infusionsflaschen bzw. Spritzen für die einzelnen Patienten eingebracht werden. Dabei sollte eine maßgenaue Entnahme gewährleistet sein. Die Stammlösung sollte so schnell wie möglich verbraucht werden. Sie kann bei kontrollierter Raumtemperatur von 15 – 30 °C unter Laminar-Air-Flow-Bedingungen maximal 24 Stunden aufbewahrt werden, bei Temperaturen von +2 – 8 °C (Kühlschrank) ist sie bis zu 7 Tage chemisch-physikalisch stabil. Danach sollten eventuelle Reste verworfen werden. Nach vorgeschriebener Auflösung und/ oder Verdünnung sind EtoposidphosphatLösungen sofort zu verabreichen. Bei Aufbewahrung in Glas- oder Plastikbehältnis- sen sind die Lösungen bei Temperaturen von 15 – 30 °C bis zu 24 Stunden, bei Temperaturen von + 2 – 8 °C (Kühlschrank) bis zu 7 Tage chemisch-physikalisch stabil. Nur klare Lösungen verwenden. Trübe oder verfärbte Lösungen sind zu verwerfen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Arnulfstraße 29 80636 München Tel.: 089/121 42-0 Fax: 089/121 42-392 Postanschrift: 80632 München Medical Information Telefon: 0800 0752002 E-Mail: [email protected] 8. ZULASSUNGSNUMMERN Etopophos 100 mg: Etopophos 1000 mg: 35021.00.00 35021.02.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Etopophos 100 mg: Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Dezember 1996 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Mai 2005 Etopophos 1000 mg: Datum der Erteilung der Zulassung: 03. März 1998 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Mai 2005 10. STAND DER INFORMATION September 2015 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. Zentrale Anforderung an: Rote Liste Service GmbH Fachinfo-Service Mainzer Landstraße 55 60329 Frankfurt 7
