Eto-GRY® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer
Werbung
Fachinformation Eto-GRY® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS ® Eto-GRY 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Etoposid. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Ethanol: 241 mg/ml Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare, gelbliche, leicht viskose Lösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Etoposid ist ein antineoplastisch wirkendes Arzneimittel, das allein oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen angewandt werden kann. Aktuelle Daten weisen darauf hin, dass Etoposid bei der Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms und des therapieresistenten nicht-seminomatösen Hodenkarzinoms angewandt werden kann. Anwendung bei Kindern: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht evaluiert worden. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dieses Arzneimittel ist zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Etoposid darf nur als langsame intravenöse Infusion verabreicht werden. ETOPOSID DARF NICHT DURCH SCHNELLE INTRAVENÖSE INFUSION VERABREICHT WERDEN. Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung: Es sind Fälle von niedrigem Blutdruck infolge einer schnellen intravenösen Gabe bekannt. Deshalb ist die Infusion langsam über mindestens 30 – 60 Minuten zu verabreichen. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit durch den Patienten können längere Infusionszeiten erforderlich sein. Wie bei allen anderen potentiell zytotoxischen Verbindungen ist auch beim Umgang und der Herstellung der Infusionslösung mit Etoposid äußerste Sorgfalt geboten. Hautreaktionen können bei einem versehentlichen Kontakt mit Etoposid entstehen. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Wenn Haut oder Schleimhäute mit Etoposid in Berührung kommen, sollten Sie diese Bereiche sorgfältig mit Seife und Wasser abspülen. Dosierung Der empfohlene Behandlungszyklus beträgt für alle Indikationen 60 – 120 mg/m² Mai 2016 Eto-GRY ® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung i. v. häufiger als in Abständen von 21 Tagen wiederholt werden. Auf keinen Fall dürfen Etoposid-Zyklen wiederholt angewandt werden, bevor das Blutbild auf Anzeichen auf eine Myelosuppression überprüft und als zufriedenstellend beurteilt wurde. Die erforderliche Dosis an Eto-GRY ® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss entweder mit einer 5%igen Glucoselösung zur Injektion oder einer 0,9%igen Kochsalzlösung zur Injektion verdünnt werden, um eine Endkonzentration von 0,2 mg/ml Etoposid zu erlangen. Diese Lösung wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von nicht weniger als 30 Minuten und nicht länger als 2 Stunden verabreicht. Anpassung der Dosis Die Dosis von Etoposid sollte bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel oder infolge einer vorangegangenen Strahlentherapie oder Chemotherapie angepasst werden, bei der die Knochenmarkreserve angegriffen hat. Patienten sollten keinen neuen Behandlungszyklus mit Etoposid beginnen, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/ mm3 oder die Blutplättchenzahl auf unter 100.000 Zellen/mm3 abgesunken ist, sofern die Ursache nicht in einer malignen Erkrankung liegt. Dosisanpassungen im Anschluss an die Anfangsdosis sollten erfolgen, wenn eine Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 für mehr als 5 Tage oder in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt, wenn die Blutplättchenzahl unter 25.000 Zellen/mm3 fällt, wenn sich eine andere Toxizität der Stufe 3 oder 4 entwickelt oder die renale Clearance geringer als 50 ml/min ist. Bei einer Kombinationstherapie sollte die Dosierung von Etoposid gemäß dem entsprechenden Behandlungsplan eingestellt werden. Die Therapiedauer wird durch den Arzt unter Berücksichtigung der zugrunde liegenden Krankheit, des verabreichten Kombinationsregimes (wenn zutreffend) und der individuellen therapeutischen Situation festgelegt. Etoposid sollte abgesetzt werden, wenn der Tumor nicht auf die Behandlung anspricht bzw. fortschreitet oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen. Eine paravenöse Injektion ist sorgfältig zu vermeiden. Ältere Menschen: Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Patienten mit gestörter Nierenfunktion: Entsprechende Dosisanpassung. Bei Patienten mit einer gemessenen Kreatinin-Clearance von mehr als 50 ml/Minute ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht erforderlich. täglich über fünf aufeinander folgende Tage. Die Maximaldosis pro Zyklus beträgt 650 mg/m². Bei Patienten mit einer gemessenen Kreatinin-Clearance von 15 – 50 ml/Minute, sollten 75 % der empfohlenen Anfangsdosis verabreicht werden. Da Etoposid eine Myelosuppression verursacht, dürfen die Behandlungszyklen nicht Bei Patienten mit einer gemessenen Kreatinin-Clearance von weniger als 15 ml/Minute 001388-21117 liegen keine Daten vor und bei diesen Patienten sollte eine weitere Dosisverringerung in Betracht gezogen werden. Patienten mit gestörter Leberfunktion: Da in einer Studie eine Etoposid-induzierte hämatologische Toxizität bei Patienten mit erhöhten Serum-Bilirubin-Konzentrationen schwerwiegender zu sein schien und es auch Hinweise gibt, dass die Gesamtplasma-Clearance und Ausscheidung des Arzneimittels bei Patienten mit gestörter Leberfunktion erniedrigt sein können, sollte Etoposid nur mit Vorsicht angewandt und die Notwendigkeit einer Dosisreduktion bei Patienten mit gestörter Leberfunktion in Erwägung gezogen werden. 4.3 Gegenanzeigen • Schwere Myelosuppression, es sei denn diese beruht auf dem Grundleiden • Schwere Leberfunktionsstörung • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. • Die gleichzeitige Gabe von Gelbfieberimpfstoff oder anderen Lebendimpfstoffen ist bei Personen mit beeinträchtigter Immunabwehr kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Etoposid darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika verabreicht werden. Während der Anwendung von Etoposid können an der Injektionsstelle Reaktionen auftreten. Aufgrund der Möglichkeit einer Extravasation, muss die Infusionsstelle sorgfältig überwacht werden, damit eine eventuelle Infiltration während der Verabreichung vermieden wird. Eine spezielle Behandlung von Extravasationsreaktionen ist derzeit nicht bekannt. Es kann eine schwere Myelosuppression mit anschließender Infektion oder Blutungen auftreten. Es liegen Berichte von tödlicher Myelosuppression nach Verabreichung von Etoposid vor. Patienten, die mit Etoposid behandelt werden, sind sorgfältig und häufig sowohl während als auch nach der Therapie zu überwachen. Die dosislimitierende Knochenmarksuppression ist die bedeutendste toxische Wirkung, die mit der Anwendung von Etoposid einhergeht. Folgende Untersuchungen sollten vor Therapiebeginn sowie vor jeder nachfolgenden Dosis Etoposid durchgeführt werden: Blutplättchenzahl, Hämoglobin, Zahl weißer Blutkörperchen und Differential. Wird vor dem Beginn der Behandlung mit Etoposid eine Strahlen- und/oder Chemotherapie verabreicht, so ist eine entsprechende Erholungspause erforderlich, damit sich das Knochenmark ausreichend regenerieren kann. Etoposid sollte bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm3 oder Blutplättchenzahlen unter 100.000 Zellen/ mm3 nicht verabreicht werden, sofern nicht durch eine maligne Erkrankung ausgelöst. 1 Fachinformation Eto-GRY® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dosisanpassungen im Anschluss an die Anfangsbehandlung sollten erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 für mehr als 5 Tage oder mit Fieber oder einer Infektion auftritt, wenn die Blutplättchenzahl unter 25.000 Zellen/mm3 fällt, wenn sich eine andere Toxizität der Stufe 3 oder 4 entwickelt oder die Renale Clearance geringer als 50 ml/min ist. Eine Dosisänderung ist ebenfalls unter Berücksichtigung der myelosuppressiven Wirkung bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel oder infolge einer vorangegangenen Strahlenoder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve möglicherweise angegriffen hat. Akute Leukämie, die mit oder ohne myelodysplastischem Syndrom auftreten kann, wurde bei Patienten festgestellt, die mit Chemotherapie unter Verwendung von Etoposid behandelt wurden. Für das Entstehen der sekundären Leukämie sind weder das Kumulativ-Risiko noch die Prädispositionsfaktoren bekannt. Mögliche Gründe werden im Verabreichungsschema und den kumulativen Dosen vermutet, sind aber nicht eindeutig definiert. In bestimmten Fällen wurde bei Patienten mit einer sekundären Leukämie, die epipodophyllotoxische Substanzen einnahmen, und bei Patienten mit einem Leukämierezidiv eine Chromosomenanomalie bei 11q23 beobachtet. Ein weiteres Merkmal, durch welches sich eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyllotoxin-Therapie charakterisiert, ist die kurze Latenzzeit; die durchschnittliche Dauer bis zur Entwicklung einer Leukämie beträgt ungefähr 32 Monate. Ärzte sollten sich bei Verabreichung von Etoposid über anaphylaktische Reaktionen, die tödlich verlaufen können, bewusst sein. Diese sind durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall charakterisiert. Die Behandlung erfolgt symptombezogen. Die Infusion ist sofort zu unterbrechen und durch anschließende Verabreichung von Sympathikomimetika wie Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Volumenersatzmitteln nach Ermessen des Arztes zu behandeln. Die Etoposid-Infusion ist langsam über eine intravenöse Infusion zu verabreichen (normalerweise über eine Dauer von 30 – 60 min) aufgrund von Berichten über Blutdruckabfall als mögliche Nebenwirkung einer schnellen intravenösen Injektion. Es sollte keine intraarterielle, intrapleurale oder intraperitoneale Injektion erfolgen. Bei jeder Anwendung von Etoposid in der Chemotherapie sind die Notwendigkeit und der Nutzen des Arzneimittels durch den Arzt gegenüber dem Risiko unerwünschter Reaktionen abzuwägen. Die Mehrzahl der unerwünschten Reaktionen ist bei rechtzeitigem Befund reversibel. Bei schwerwiegenden Reaktionen ist die Dosierung zu verringern oder die Gabe zu unterbrechen und es sind entsprechende korrektive Maßnahmen nach der klinischen Beurteilung des Arztes einzuleiten. Die Wiederaufnahme der Etoposid-Behandlung sollte mit der gebotenen Sorgfalt und unter angemessener Berücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels sowie der auf2 merksamen Überwachung eines möglichen Wiederauftretens des toxischen Zustandes erfolgen. malized Ratio) führen. Eine sorgfältige Überwachung des INR ist angeraten. Für Patienten mit niedrigem Serumalbumin besteht ein erhöhtes Risiko für eine Etoposid-bedingte Toxizität. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion muss diese aufgrund des Akkumulationsrisikos regelmäßig überwacht werden. Es besteht das erhöhte Risiko einer tödlich verlaufenden systemischen Erkrankung, die durch eine Gelbfieber-Impfung hervorgerufen wird. Eine Immunisierung mit Lebendvirus-Vakzinen ist bei Patienten mit eingeschränkter Immunabwehr kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Therapie mit Etoposid wirksam zu behandeln. Die Verabreichung von Etoposid an Patienten, die an einer Herpes-ZosterInfektion leiden oder gelitten haben, sollte unter großer Sorgfalt erfolgen. Andere zuvor oder in Kombination angewendete Arzneimittel, die eine ähnliche myelosuppressive Wirkung wie Etoposid/ Etoposidphosphat aufweisen, können eine additive oder synergistische Wirkung haben (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund des mutagenen Potentials von Etoposid ist eine zuverlässige Verhütungsmethode sowohl für Männer als auch Frauen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung anzuwenden. Eine genetische Beratung ist angeraten, sofern der Patient nach dem Ende der Behandlung einen Kinderwunsch hat. Da Etoposid die männliche Fertilität verringern kann, sollte eine Spermakonservierung im Hinblick auf eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden (s. Abschnitt 4.6). In vitro beträgt die Bindung an Plasmaproteine 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen. Pädiatrische Population Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht systematisch untersucht worden. Etoposid-Injektionen enthalten Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen ist ein lebensbedrohendes Syndrom in Form von Leber- und Nierenversagen, Verschlechterung der Atmung, verminderter Bildung von Blutplättchen sowie Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle bei einem injizierbarem Vitamin-E Produkt, das Polysorbat 80 enthält, assoziiert. Dieses Arzneimittel enthält 24 Vol.-% Ethanol. Jede 5 ml Durchstechflasche enthält bis zu 1,2 g Alkohol, jede 25 ml Durchstechflasche enthält bis zu 6 g Alkohol. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen oder Verletzungen des Gehirns sowie bei Schwangeren, Stillenden und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel verändert werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Im Rahmen einer hochdosierten Cyclosporin-Therapie über 2.000 mg/ml hat die orale Gabe von Etoposid zu einem 80-%-Anstieg der Etoposid-Exposition (AUC) bei einem Absinken der Etoposid-Gesamtkörperclearance um 38 % im Vergleich zur Einzelgabe geführt. Eine begleitende Cisplatin-Therapie ist mit einer herabgesetzten Etoposid-Clearance assoziiert. Eine begleitende Phenytoin-Therapie ist mit einer höheren Etoposid-Clearance und verminderter Wirksamkeit assoziiert. Die gleichzeitige Gabe von Warfarin kann zu einem höheren INR-Wert (International Nor- Es liegen Berichte von Kreuzresistenzen zwischen Anthracyclinen und Etoposid in vorklinischen Versuchen vor. Das Auftreten einer akuten Leukämie, die mit oder ohne präleukämische Phase auftreten kann, ist bei Patienten, die Etoposid in Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen, wie z. B. Bleomycin, Cisplatin, Ifosfamid oder Methotrexat erhalten haben, berichtet worden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter Etoposid kann ein Risiko für den Fötus darstellen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Für Etoposid ist eine teratogene Wirkung bei Mäusen und Ratten nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Frauen im gebärfähigen Alter sollte während der Behandlung mit Etoposid zur Verhütung einer Schwangerschaft geraten werden. Falls dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird, oder die Patientin während der Behandlung mit dem Arzneimittel schwanger wird, ist die Patientin von den potentiellen Risiken für den Fötus in Kenntnis zu setzen. Verhütung bei Frauen und Männern Aufgrund des mutagenen Potentials von Etoposid, müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten wirksame Verhütungsmethoden während und 6 Monate nach der Behandlung anwenden. Eine genetische Beratung ist zu empfehlen, wenn der Patient nach dem Abschluss der Behandlung einen Kinderwunsch hat. Da Etoposid die männliche Fertilität verringern kann, sollte eine Spermakonservierung im Hinblick auf eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übergeht. Da dies bei vielen Arzneimitteln der Fall ist und aufgrund der schweren unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern infolge von Etoposid, ist zu entscheiden, ob das Stillen oder die Verwendung des Arzneimittels unterbrochen 001388-21117 Fachinformation Eto-GRY® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abzuwägen ist. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Zum Lenken von Kraftfahrzeugen sowie dem Bedienen von Maschinen nach einer Behandlung mit Etoposid sind keine Studien durchgeführt worden. Sollten Patienten Schläfrigkeit, starke Müdigkeit und ein vorübergehender Verlust des Sehvermögens zeigen, sind das Lenken von Kraftfahrzeugen sowie das Bedienen von Maschinen zu vermeiden. In den folgenden Abschnitten sind Vorfälle von unerwünschten Ereignissen mit dem durchschnittlichen Prozentsatz ihres Auftretens aus Studien entnommen worden, die Etoposid als Einzeltherapeutikum verwendet haben. Mai 2016 Hämatologische Toxizität Es gibt Fälle von Myelosuppression mit tödlichem Ausgang nach Verabreichung von Etoposid. Myelosuppression gilt am häufigsten als dosislimitierend. Die Regenerierung des Knochenmarks ist normalerweise am Tag 20 abgeschlossen. Kumulative Toxizität liegt nicht vor. Granulozyten- und Blutplätten-Nadire treten im Anschluss an die Verabreichung von Etoposid nach etwa 10 – 14 Tagen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und dem Behandlungsplan auf. Nadire werden in der Regel früher bei intravenöser Verabreichung als bei oraler Gabe beobachtet. Leukopenie und schwere Leukopenie (unter 1.000 Zellen/mm3) wurden für Etoposid bei 60 – 91 % und entsprechend 7 – 17 % der Fälle beobachtet. Thrombozytopenie und schwere Thrombozytopenie (weniger als 50.000 Blutplättchen/mm3) lagen bei 28 – 41 % und entsprechend 4 – 20 % der Fälle vor. Berichte über Fieber und Infektionen waren auch sehr häufig in Patienten mit Neutropenie, die mit Etoposid behandelt wurden. Gastrointestinale Toxizität Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Toxizitäten in Verbindung mit Etoposid. Übelkeit und Erbrechen kann mit einem Antiemetikum behandelt werden. Bei 31 – 43 % der Patienten traten diese Symptome nach Gabe von intravenösem Etoposid auf. Anorexie lag bei 10 – 13 % der Patienten und Stomatitis bei 1 – 6 % der Patienten nach Verwendung von intrave001388-21117 Akute promyelozytäre Leukämie** Erkrankungen des Immunsystems Häufig Anaphylaktische Reaktionen**** Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Neurotoxizität (z. B. Somnolenz, Ermüdung) Häufig Schwindel Gelegentlich Periphere Neuropathie Selten Schlaganfall*****, Optikusneuritis, vorübergehende kortikale Blindheit, Neurotoxizität (z. B. Somnolenz, Müdigkeit, Verwirrtheit, Hyperkinese, Akinese) Häufig Myokardinfarkt und Herzrhythmusstörungen Gelegentlich Zyanose Häufig Blutungen, vorübergehender Blutdruckabfall nach schneller intravenöser Gabe, Bluthochdruck Gefäßerkrankungen Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse Nicht bekannt Myelosuppression***, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie Herzerkrankungen Siehe Tabelle Akute Leukämie* Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig des Lmphystems* 4.8 Nebenwirkungen In der nachstehenden Tabelle werden unerwünschte Ereignisse nach Organsystemklassen und Häufigkeit aufgeführt und nach folgenden Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig: (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Häufig Erkrankungen der Atemwege, Gelegentlich des Brustraums und des Mediastinums Bronchospasmus, Husten, Laryngospasmus Selten Lungenfibrose, Interstitielle Pneumonitis, Apnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen, Anorexie, Appetitlosigkeit Häufig Mucositis (einschl. Stomatitis und Oesophagitis), Durchfall Selten Schluckstörungen, Geschmacksstörungen Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Hepatotoxizität Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Haarausfall, Pigmentierung Häufig Hautrötung, Nesselfieber, Juckreiz Selten Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse, Radiation-RecallDermatitis, Hand-Fuß-Syndrom Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Asthenie, Unwohlsein Häufig Extravasation******, Venenentzündung, Ermüdung Untersuchungen Nicht bekannt Erhöhung Bilirubin, SGOT und alkalische Phosphatase (bei hohen Dosierungen) * Diese Leukämie ist durch eine relativ kurze Latenzzeit, monozytäre oder myelomonozytäre FAB-Subtypen, Chromosomenanomalien bei 11q23 in ca. 50 % der Fälle und einer guten Reaktion auf Chemotherapie charakterisiert. Eine kumulative Gesamtdosis (Etoposid > 2 g/m2) wird mit einem erhöhtem Risiko in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4) ** Etoposid wir auch mit der Entwicklung der akuten promyelozytären Leukämie (APL) in Zusammenhang gebracht. Hohe Dosen von Etoposid (> 4.000 mg/m2) scheinen das Risiko von APL zu erhöhen. *** Es gibt Fälle von Myelosuppression mit tödlichem Ausgang. **** Anaphylaktische Reaktionen können tödlich sein. ***** Schlaganfall geht teilweise mit allergischen Reaktionen einher. ****** Es gibt Berichte zu Komplikationen nach dem Inverkehrbringen hinsichtlich Extravasation einschließlich lokaler Toxizität des Weichgewebes, Schwellungen, Schmerzen, Cellulitis und Nekrose, einschließlich Hautnekrose. 3 Fachinformation Eto-GRY® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nösem Etoposid. Durchfall wurde bei 1 – 13 % der Patienten beobachtet. Haarausfall Reversible Alopezie, in einigen Fällen bis zur völligen Kahlheit, wurde bei bis zu 66 % der mit Etoposid behandelten Patienten festgestellt. Blutdruckschwankungen Blutdruckabfall Vorübergehender Blutdruckabfall nach schneller intravenöser Verabreichung trat bei Patienten mit Etoposid-Behandlung auf und steht nicht in Zusammenhang mit Kardiotoxizität oder elektrokardiographischen Veränderungen. Blutdruckabfall spricht üblicherweise auf das Absetzen der EtoposidInfusion und/oder andere unterstützende Therapiemaßnahmen an. Nach erneutem Beginn der Infusion sollte eine niedrigere Infusionsgeschwindigkeit gewählt werden. Es wurde kein verzögerter Blutdruckabfall beobachtet. Bluthochdruck Klinische Studien zur Untersuchung von Etoposid enthalten Berichte zu Fällen von Bluthochdruck. Bei klinisch signifikantem Bluthochdruck ist für Patienten, die Etoposid erhalten, eine entsprechende unterstützende Therapie angezeigt. Allergische Reaktionen Anaphylaktische Reaktionen traten während oder unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Etoposid auf. Welche Rolle dabei Konzentration oder Geschwindigkeit der Infusion bei der Entstehung von anaphylaktischen Reaktionen spielt, ist unbestimmt. Üblicherweise normalisiert sich der Blutdruck innerhalb weniger Stunden nach dem Absetzen der Infusion. Anaphylaktische Reaktionen können bei der Anfangsdosis Etoposid auftreten. Es liegen Fälle von Apnoe mit spontan wiedereinsetzender Atmung nach Unterbrechung der Etoposid-Behandlung vor. Akut tödlich verlaufende Reaktionen mit Bronchospasmen sind ebenfalls in Verbindung mit Etoposid aufgetreten. Gesichtsrötungen wurden bei 2 % der Patienten und Hautrötungen bei 3 % der mit Etoposid behandelten Personen berichtet. Stoffwechselkomplikationen Das Tumorlyse-Syndrom (in einigen Fällen tödlich) ist nach der Verwendung von Etoposid in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika festgestellt worden. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, KurtGeorg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Nach intravenöser Verabreichung einer Gesamtdosis von 2,4 bis 3,5 g/m² über 3 Tage 4 kam es zu schwerer Mukositis und erhöhten Werten von Serum-Bilirubin, GOT und Alkalische Phosphatase. Eine metabolische Azidose und eine schwere Lebertoxizität sind nach der Verabreichung von Dosierungen mitgeteilt worden, die höher waren als empfohlen. Die Behandlung einer Myelosuppression erfolgt symptomatisch, einschließlich Antibiotika und Transfusionen. Falls eine Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid auftritt, sind Antihistaminika und intravenös verabreichte Corticosteroide angebracht. Es sind keine wirksamen Antidote bekannt. Eine symptomatische und unterstützende Therapie ist angezeigt, und die Patienten sind sorgfältig zu überwachen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum – Podophyllotoxin-Derivat ATC-Code: L01CB01 Etoposid ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxin-Derivat. Seine Hauptwirkung scheint in der G2-Phase des Zellzyklus zum Tragen zu kommen. Es treten zwei dosisabhängige Reaktionen auf: Bei hohen Konzentrationen (≥ 10 μg/ml) erkennt man eine Lyse der Zellen, die in die Mitose eintreten; bei niedrigen Konzentrationen (0,3 – 10 μg/ml) werden die Zellen daran gehindert, in die Prophase überzugehen. Der hauptsächliche makromolekulare Effekt scheint eine Hemmung der DNASynthese zu sein. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption/Verteilung Die Verteilung von Etoposid verläuft nach i. v.-Infusion biphasisch mit einer Verteilungs-Halbwertszeit von etwa 1,5 Stunden und einer terminalen Eliminations-Halbwertszeit von 4 – 11 Stunden. Die Gesamt-Körperclearancewerte liegen zwischen 33 – 48 ml/Minute und sind wie die terminale Eliminations-Halbwertszeit dosisunabhängig. Die Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) und die maximalen PlasmakonzentrationsWerte (Cmax) steigen dosislinear an. Etoposid akkumuliert bei täglicher i. v.-Verabreichung von 100 mg/m² über 4 – 5 Tage nicht im Plasma. Nach i. v.-Infusion weisen Cmax und AUC eine deutliche intra- und interindividuelle Variabilität auf. Die mittleren Verteilungsvolumina im Steady state liegen zwischen 18 und 29 l. Obwohl im Liquor und in intrazerebralen Tumoren nachweisbar, sind die Konzentrationen hier niedriger als in extrazerebralen Tumoren und im Plasma. Die Konzentrationen im normalen Lungengewebe sind höher als in Lungenmetastasen. In Primärtumoren und normalem Gewebe des Myometriums sind die Konzentrationen ähnlich. In vitro wird Etoposid stark an menschliche Plasmaproteine gebunden (97 %). Bei Kindern findet man ein inverses Verhältnis zwischen Plasma-Albuminwerten und Nierenclearance. Metabolismus/Elimination Weniger als 50 % einer i. v.-Dosis werden im Urin als Etoposid ausgeschieden, durchschnittlich werden innerhalb von 24 Stunden 8 – 35 % wieder gefunden (rund 55 % bei Kindern). Über einen Dosisbereich von 80 – 600 mg/ m² beträgt die durchschnittliche renale Clearance 7 – 10 ml/min/m² bzw. etwa 35 % der Gesamt-Körperclearance. Etoposid wird durch renale und nichtrenale Vorgänge, d. h. Stoffwechsel und biliäre Ausscheidung, eliminiert. Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion ist die Etoposid-Plasmaclearance herabgesetzt. Lediglich 6 % oder weniger von einer i. v.Dosis finden sich in der Gallenflüssigkeit als Etoposid wieder. Der Großteil der nichtrenalen Clearance erfolgt über Stoffwechselvorgänge. Der Hauptmetabolit im Urin ist die Hydroxysäure. Glukuronid- oder Sulfatkonjugate von Etoposid werden im Urin ausgeschieden und betragen hierbei 5 – 22 % der Dosis. Bei Erwachsenen korreliert die GesamtKörperclearance von Etoposid mit der Kreatinin-Clearance, der Serum-Albuminkonzentration und der nichtrenalen Clearance. Bei Kindern sind erhöhte SGPT-Werte im Serum mit einer eingeschränkten GesamtKörperclearance von Etoposid assoziiert. Die vorherige Anwendung von Cisplatin kann zu einer Abnahme der Gesamt-Körperclearance von Etoposid führen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Bei Ratten und Mäusen ist nachgewiesen worden, dass Etoposid embryotoxisch und teratogen wirkt. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen im Hinblick auf durch Etoposid verursachte Gen- und Chromosomenmutationen haben positive Resultate ergeben. Diese Ergebnisse rechtfertigen den Verdacht auf eine mutagene Wirkung beim Menschen. Untersuchungen zur Karzinogenität von Etoposid sind an Labortieren nicht durchgeführt worden. Etoposid ist aufgrund seiner DNA-schädigenden Wirkung und seines mutagenen Potentials als ein beim Menschen potentiell karzinogenes Arzneimittel zu betrachten. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Citronensäure, Macrogol 300 Polysorbat 80, Ethanol, 6.2 Inkompatibilitäten Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Haltbarkeit des Arzneimittels in Originalpackung: 3 Jahre Haltbarkeit nach Verdünnung: 8 Stunden Es ist nachgewiesen worden, dass die Infusionslösung bis zu 120 Stunden bei + 25 °C physikalisch und chemisch stabil bleibt. Aus mikrobiologischer Sicht wird jedoch 001388-21117 Fachinformation Eto-GRY® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung empfohlen, die Infusion zentral in der Krankenhausapotheke zuzubereiten und nach 8 Stunden zu verwerfen. Eto-GRY ® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nach Durchstechen des Gummistopfens bis zu 72 Stunden (3 Tage) bei + 25 °C haltbar. Das Präparat eignet sich daher zur Verabreichung in Mehrfachdosen. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Besondere Vorkehrungen für die Aufbewahrung des Arzneimittels in seiner Verkaufsverpackung: Nicht über + 25 °C lagern In der Originalverpackung aufbewahren Besondere Vorkehrungen für die Aufbewahrung des Arzneimittels nach der Verdünnung: Nicht über + 25 °C lagern Besondere Vorkehrungen für die Aufbewahrung nach dem ersten Öffnen des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung: Nicht über + 25 °C lagern Mehrfachdosen Eto-GRY ® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nach dem Durchstechen des Gummistopfens bis zu 72 Stunden (3 Tage) bei + 25 °C haltbar. Nach dem Verdünnen Es ist nachgewiesen worden, dass die Infusionslösung bis zu 120 Stunden bei + 25 °C physikalisch und chemisch stabil bleibt. Aus mikrobiologischer Sicht wird jedoch empfohlen, die Infusion zentral in der Krankenhausapotheke zuzubereiten und nach 8 Stunden zu verwerfen. Ausfällung aufweisen, dürfen nicht verabreicht werden. Abfall-, Entsorgungs- und Sicherheitsinformationen: die Richtlinien für die sichere Handhabung antineoplastischer Arzneimittel sind zu befolgen. Jeder Kontakt mit der Lösung ist zu vermeiden. Bei Verdünnung und Zubereitung der Lösung sollte unter streng aseptischen Bedingungen gearbeitet werden. Schutzmaßnahmen sollten den Gebrauch von Handschuhen, Schutzmasken, Schutzbrillen und Schutzkleidung einschließen. Der Gebrauch einer Laminar-airflow-Bank wird empfohlen. Während der Verabreichung sollten Handschuhe getragen werden. Wenn Etoposid mit Haut, Schleimhaut oder Augen in Berührung kommt, sofort gründlich mit Wasser spülen. Zum Reinigen der Haut kann Seife verwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm 8. ZULASSUNGSNUMMER 45891.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 10. September 1999 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 1. September 2004 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstechflaschen aus klarem, farblosem Glas mit einem grauen, silikonisierten Chlorbutylstopfen (20 mm, mit schwarzem Teflon beschichtet) und Aluminium-Bördelkappe mit Schnappdeckel. 10. STAND DER INFORMATION Mai 2016 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig Es stehen Durchstechflaschen, die je 20 mg/ml Etoposid enthalten, wie folgt zur Verfügung: Packung mit 1 Durchstechflasche 100 mg Etoposid/5 ml. Packung mit 1 Durchstechflasche 200 mg Etoposid/10 ml. Packung mit 1 Durchstechflasche 400 mg Etoposid/20 ml. Packung mit 1 Durchstechflasche 500 mg Etoposid/25 ml. Packung mit 1 Durchstechflasche 1000 mg Etoposid/50 ml. mit mit mit mit mit Packungsgrößen Alle Durchstechflaschen sind einzeln verpackt. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Mai 2016 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Nicht autoklavieren Etoposid darf nicht unverdünnt angewendet werden. Lösungen, die Anzeichen einer 001388-21117 Zentrale Anforderung an: Rote Liste Service GmbH Fachinfo-Service Mainzer Landstraße 55 60329 Frankfurt 5
