Fachinformation - Bristol

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Vepesid-Kapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Kapsel enthält: 100 mg Etoposid.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1,22 mg Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215) und 0,61 mg
Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (E 217) pro Kapsel.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Weichkapseln
Opak-rosa, längliche Kapseln
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Vepesid ist allein bzw. in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen zur Behandlung
folgender maligner Erkrankungen bei Erwachsenen wirksam: Klein- und nichtkleinzelliges
Bronchialkarzinom, Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, akut myeloische Leukämie,
Chorionkarzinom der Frau.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosis von Vepesid-Kapseln basiert auf den empfohlenen i.v. Dosen unter Berücksichtigung der
dosisabhängigen Bioverfügbarkeit von Vepesid-Kapseln. 100 mg Etoposid oral entsprechen 75 mg i.v.,
400 mg oral 200 mg i.v. Die Bioverfügbarkeit variiert auch von Patient zu Patient und muss bei der
Verschreibung berücksichtigt werden. In Anbetracht der inter- und intraindividuellen Variabilität ist eine
Anpassung der Dosis erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. In bewährten
Behandlungsprotokollen darf intravenös zu applizierendes Etoposid wegen der unterschiedlichen
Bioverfügbarkeit nicht durch Vepesid-Kapseln ausgetauscht werden.
Erwachsene
Zu Therapiebeginn täglich 100-200 mg/m2 Körperoberfläche an Tag 1 bis 5 oder 200 mg/m2 an den Tagen 1,
3 und 5. Das Therapieintervall beträgt in Abhängigkeit von der Erholung der hämatologischen Parameter
(Leukozyten, Thrombozyten) 3-4 Wochen. Bei nachfolgenden Therapiezyklen kann die Dosis unter
Berücksichtigung des Ansprechens des Tumors und der Verträglichkeit modifiziert werden. Spricht der
Tumor bei guter Verträglichkeit des Medikaments auf die Initialtherapie nicht an, kann die Tagesdosis unter
Beibehaltung des Verabreichungsschemas auf 300 mg/m2 Körperoberfläche gesteigert werden. Bei
Tagesdosen von über 200 mg sollte die Dosis auf 2x täglich aufgeteilt werden.
Alternativ können Vepesid-Kapseln 2-3 Wochen lang in täglichen Dosen von 50 mg/m2 verabreicht werden.
Therapiezyklen werden nach einer Woche Pause oder Erholung der Blutwerte wiederholt.
Bei täglicher Gabe kleinerer Dosen Vepesid-Kapseln über einen längeren Zeitraum (bis zu 21 Tagen) ist
wegen potenziell höherer Toxizität im Vergleich zur üblichen Dosierung eine besonders engmaschige
Kontrolle der hämatologischen Parameter geboten.
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Die exakte Dosierung im Rahmen einer Polychemotherapie ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die
oral zu applizierendes Etoposid enthalten und die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als
wirksam erwiesen haben. Die myelosuppressiven Effekte anderer im Rahmen einer Polychemotherapie
eingesetzten Substanzen oder einer vorangegangenen Radio- bzw. Chemotherapie sind zu berücksichtigen;
gegebenenfalls ist die Dosierung von Etoposid anzupassen.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.
Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15-50 ml/min) sollte die Dosis zu
Beginn der Therapie angepasst werden (75% der Normaldosis).
Darauffolgende Dosen sollten entsprechend der Verträglichkeit und Wirkung gewählt werden. Bei schwerer
Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) sind Vepesid-Kapseln kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisempfehlung kann aufgrund unzureichender Daten derzeit nicht gegeben werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll die Dosis entsprechend der Verträglichkeit und
Wirkung angepasst werden, da die Fraktion an proteinungebundenem, pharmakodynamisch wirksamen
Etoposid (auch bei unveränderter Gesamtkörper-Clearance) ansteigt.
Bei schweren Leberfunktionsstörungen sind Vepesid-Kapseln kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Da ältere Patienten häufig an eingeschränkter Nieren- oder
Leberfunktion leiden, sollte die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Kapseln sollen unzerkaut auf nüchternen Magen mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Sie
sind ganz zu schlucken und dürfen nicht zerbissen, gekaut oder gelutscht werden.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Therapie bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des
angewendeten Therapieprotokolls und der individuellen Therapiesituation (Zustand des Patienten und
Erholung des Blutbildes). Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder Auftreten
nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Vepesid abgesetzt werden.
4.3
Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit
gegen
den
Wirkstoff,
Etoposidphosphat,
Podophyllotoxin,
Podophyllotoxinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Schwangerschaft
- Stillzeit
- schwere Knochenmarksdepression
- Schwere Leberfunktionsstörung
- Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <15 ml/min)
- Immunisierung mit Lebendvirus-Vakzinen, u. a. mit Gelbfieber- oder Masern-Impfstoff (siehe
Abschnitt 4.5)
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Vepesid darf nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumortherapie erfahren sind.
Patienten mit einer Neutrophilenzahl unter 1.500/mm3 oder einer Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3
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dürfen nicht mit Vepesid behandelt werden, außer diese Werte werden vom malignen Krankheitsgeschehen
verursacht.
Es kann zu schwerer Myelosuppression mit nachfolgender Infektion oder Blutungen kommen.
Einige Fälle von Myelosuppression mit fatalem Ausgang wurden nach der Verabreichung von Etoposid
berichtet.
Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam
behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sind vor Beginn einer Therapie mit Vepesid wirksam zu
behandeln.
Das Blutbild von Patienten, die mit Vepesid behandelt werden, sollte während und nach der Therapie
engmaschig kontrolliert werden. Dosislimitierende Myelosuppression zählt zu den häufigsten
Nebenwirkungen einer Vepesid-Behandlung, daher sollten zu Therapiebeginn und vor jedem
Behandlungszyklus Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Leukozytenzahl und Differentialblutbild bestimmt
werden.
Fällt die Leukozytenzahl unter 2.000/mm3, die absolute Neutrophilenzahl unter 500/mm3 oder die
Thrombozytenzahl unter 50.000/mm3, muss die Therapie bis zur Erholung des Blutbildes unterbrochen
werden Die auf die initiale Dosis folgenden Dosen sollten bei einer Neutrophilenzahl unter 500/mm3 an mehr
als 5 Tagen angepasst werden. Ebenso sollte die Dosis bei Fieber und Infektionen angepasst werden, sowie
bei einer Thrombozytenzahl von unter 25.000/mm3, die nicht erkrankungsbedingt ist. Weiterhin sollten die
Folgedosen angepasst werden, wenn Grad 3-4 Toxizitäten auftreten oder die Kreatinin-Ausscheidung über
die Nieren unter 50 ml/min beträgt. Die myelosuppressiven Effekte anderer im Rahmen einer
Polychemotherapie eingesetzten Substanzen oder einer vorangegangenen Radio- bzw. Chemotherapie sind
zu berücksichtigen; gegebenenfalls ist die Dosierung von Etoposid anzupassen.
Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungszyklus sollten das Blutbild
(Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin), die Leber- und Nierenfunktion überprüft und die neurologischen
Funktionen untersucht werden. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase sollte in regelmäßigen Abständen
kontrolliert werden.
Eine akute Leukämie mit oder ohne präleukämischer Phase konnte bei Patienten beobachtet werden, denen
neben Vepesid zusätzlich ein anderes antineoplastisch wirkendes Medikament gegeben wurde. Diese
Leukämie zeichnet sich durch eine relativ kurze Latenzzeit (ca. 32 Monate) und eine Chromosomenanomalie
bei 11q23 aus. Diese Erkrankung wurde ebenso in Patienten mit de novo-Leukämie beobachtet sowie in
Patienten, die nach Chemotherapie ohne Epipodophyllotoxinen sekundäre Leukämie entwickelt hatten.
Weder das kumulative Risiko noch die begünstigenden Faktoren für eine sekundäre Leukämie sind bekannt.
Die Rolle von Verabreichungsschemata und kumulativen Etoposid-Dosen wurde diskutiert, aber nicht klar
definiert.
Bei einem möglichen Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie,
Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall ist die Behandlung sofort abzusetzen. Die Behandlung
erfolgt symptomatisch.
In allen Fällen, wo die Therapie mit Vepesid in Betracht gezogen wird, sollte der Arzt die Notwendigkeit
und den Nutzen der Therapie gegen das Risiko von Nebenwirkungen abwägen. Die meisten dieser
Nebenwirkungen sind, wenn man sie früh entdeckt, reversibel. Beim Auftreten von schweren
Nebenwirkungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen und nach Ermessen des Arztes
entsprechende Gegenmaßnahmen eingeleitet werden. Unter Berücksichtigung des Bedarfs an Vepesid sollte
eine erneute Behandlung nur mit Vorsicht begonnen und auf ein erneutes Auftreten von Nebenwirkungen
geachtet werden.
Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel besteht ein höheres Risiko für das Auftreten von
Etoposid-assoziierten Toxizitäten.
Aufgrund des mutagenen Potentials von Etoposid müssen sowohl weibliche als auch männliche Patienten in
geschlechtsreifem Alter unter Vepesid-Therapie kontrazeptive Maßnahmen treffen, die bis zu 6 Monate nach
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Therapiebeendigung beizubehalten sind. Bei Kinderwunsch nach Abschluss der Therapie ist unbedingt eine
genetische Beratung vorzunehmen.
Männern, die mit Etoposid behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn wegen der
Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach einer Therapie mit Etoposid über eine Spermakonservierung
beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).
Vepesid enthält Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215) und Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (E 217),
welche allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen hervorrufen können.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Knochenmarkshemmende Substanzen:
Durch die zusätzliche Verabreichung von knochenmarkshemmenden Substanzen - wie z. B. N-Lost,
Cyclophosphamid, BCNU, CCNU, 5-FU, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin u.a. - kann die Wirkung von
Vepesid und/oder zusätzlich verordneter Medikamente auf das Knochenmark verstärkt werden (siehe
Abschnitt 4.4).
NSAIDs:
Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung
verdrängen, dessen in vitro Bindung an humane Plasmaproteine hoch ist und 97% beträgt.
Ciclosporin:
Bei gleichzeitiger Gabe hoher Ciclosporindosen (>2000 ng/ml) mit oralem Etoposid kann es – verglichen mit
alleiniger Verabreichung von Etoposid - zu einem 80%igen Anstieg der AUC und einer 38%igen Reduktion
der Gesamtkörperclearance von Etoposid kommen.
Cisplatin:
Gleichzeitige Verabreichung mit Cisplatin verringert die Gesamtkörperclearance von Etoposid.
Cumarine:
Einzelne Fälle von einer Verstärkung der antikoagulativen Wirkung (erhöhter International Normalized
Ratio (INR)) von Cumarinen (Warfarin) wurden bei gleichzeitiger Gabe mit Etoposid berichtet, da Etoposid
Cumarine aus der Plasmaproteinbindung verdrängen kann. Engmaschige Kontrolle des INR wird empfohlen.
Anthracycline:
In der Präklinik ist über eine Kreuzresistenz zwischen Anthracyclinen und Etoposid berichtet worden.
Lebendvakzine:
Gleichzeitige Anwendung eines Lebendvirus-Vakzins kann die Replikation und/oder die Nebenwirkungen
des Lebendvirus verstärken, da die normale Immunabwehr durch Etoposid unterdrückt sein kann. Eine
Immunisierung mit Lebendvirus-Vakzinen, u. a. mit Gelbfieber-Impfstoff, ist kontraindiziert und kann bei
Patienten, die mit chemotherapeutischen Wirkstoffen behandelt werden, aufgrund der Immunsuppression zu
schweren Infektionen, unter Umständen mit Todesfolge, führen (siehe Abschnitt 4.3).
Antikonvulsivum:
Eine gleichzeitige Therapie mit Phenytoin oder mit anderen Antiepileptika ist mit einer erhöhten Elimination
und einem Wirkungsverlust von Etoposid assoziiert.
Gleichzeitige Gabe von Antiepileptika und Etoposid kann zu einer verminderten Anfallskontrolle auf Grund
der pharmakokinetischen Wechselwirkungen führen.
Antineoplastisch wirksame Substanzen:
Die klinische Relevanz der bei zahlreichen Experimentaltumoren nachgewiesenen synergistischen Wirkung
von Etoposid mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen ist nicht endgültig geklärt. Etoposid wirkt
im Tiermodell mit folgenden Substanzen synergistisch: Cisplatin, Carboplatin, Mitomycin C,
Cyclophosphamid, BCNU, Vincristin, Dactinomycin, Cytosinarabinosid.
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Bei gleichzeitiger Anwendung sollte jedoch beachtet werden, dass Etoposid die zytotoxische und
myelosuppressive Wirkung anderer Arzneimittel verstärken kann.
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Vepesid kann eine schädigende Wirkung auf den Embryo haben. Vepesid zeigte teratogene Wirkung bei
Mäusen und Ratten. Etoposid darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler
Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der
Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Frauen dürfen während einer Behandlung mit Etoposid nicht schwanger werden.
Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft eingenommen wurde oder während der Behandlung
mit diesem Arzneimittel eine Schwangerschaft auftritt, muss der Patient über das potentielle Risiko für den
Fötus aufgeklärt werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit
einer genetischen Beratung zu nutzen.
Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übergeht. Vepesid darf in der Stillzeit nicht angewendet
werden. Je nach Wichtigkeit der Therapie für die Mutter muss abgestillt oder die Behandlung mit Vepesid
abgebrochen werden.
Fertilität:
Vepesid kann erbgutschädigend wirken. Sowohl weibliche als auch männliche Patienten in
geschlechtsreifem Alter müssen daher unter Vepesid-Therapie kontrazeptive Maßnahmen treffen, die bis zu
6 Monate nach Therapiebeendigung beizubehalten sind. Bei Kinderwunsch nach Abschluss der Therapie ist
unbedingt eine genetische Beratung vorzunehmen.
Männern, die mit Etoposid behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn wegen der
Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach einer Therapie mit Etoposid über eine Spermakonservierung
beraten zu lassen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Bei Nebenwirkungen wie Ermüdung und Schläfrigkeit soll das Steuern von Fahrzeugen sowie das Bedienen
von Maschinen vermieden werden.
4.8 Nebenwirkungen
Falls mehrere Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis reduziert werden oder Etoposid abgesetzt werden.
Eine erneute Behandlung mit Etoposid sollte mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden. Am häufigsten
traten Leukopenie und Neutropenie auf.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000,
<1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar).
Gutartige, bösartige und
unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems*
Erkrankungen des Immunsystems
Stoffwechel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Akute Leukämie
Sehr häufig
Myelosuppression*,
Leukopenie,
Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie
Anaphylaktische Reaktionen**
Tumorlysesyndrom
Selten
Nicht bekannt
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Erkrankungen des
Nervensystems
Herzerkrankungen
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Gelegentlich
Selten
Häufig
Häufig
Selten
Sehr häufig
Häufig
Selten
Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig
Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig
Unterhautzellgewebes
Häufig
Selten
zentralnervöse
Nebenwirkungen
(Ermüdung,
Schläfrigkeit), Benommenheit
Periphere
Neuropathie,
Krampfanfälle***,
Optikusneuritis
vorübergehender zentral bedingter Sehverlust
Myokardinfarkt, Arrhythmie
Hypertonie
pulmonale Fibrose, interstitielle Pneumonitis
Übelkeit und Erbrechen, Anorexie, Diarrhoe,
Bauchschmerzen, Verstopfung
Mukositis (inkl. Stomatitis und Ösophagitis)
Dysphagie, Dysgeusie
Lebertoxizität
Alopezie, Hyperpigmentierung
Rash, Urtikaria, Pruritus
Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale
Nekrolyse****, Strahlendermatitis
Asthenie, Malaise
Allgemeine Erkrankungen und
Sehr häufig
Beschwerden am
Verabreichungsort
* Es wurde von Myelosuppression mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4)
** Anaphylaktische Reaktionen können tödlich sein
*** Krampfanfälle sind gelegentlich mit allergischen Reaktionen verbunden
**** Toxische epidermale Nekrolyse: es wurde von einem Fall mit tödlichem Ausgang berichtet
In den nachfolgenden Abschnitten wird die Häufigkeit von Nebenwirkungen in klinischen Studien unter
Vepesid-Monotherapie dargestellt (als Durchschnitts-Prozentwert).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Eine schwerwiegende Knochenmarkshemmung kann Infektionen oder Blutungen nach sich ziehen; einige
Fälle von Myelosuppression mit fatalem Ausgang wurden nach der Verabreichung von Etoposid berichtet
(siehe Abschnitt 4.4).
Myelosuppression ist oft dosislimitierend, wobei der Granulozyten- und Thrombozyten-Nadir zwischen dem
10. und 14. Tag zu beobachten ist (bei i.v. früher als bei oraler Gabe). Das Knochenmark erholt sich
gewöhnlich gegen den 20. Tag des Behandlungszyklus. Es liegen keine Berichte über kumulative Toxizität
vor. Eine Leukopenie bzw. eine schwere Leukopenie (weniger als 1.000/mm3) tritt unter Monotherapie mit
Vepesid bei 60-91% bzw. 7-17% der Fälle auf. Eine Thrombozytopenie tritt bei 28-41% aller Patienten auf,
wobei 4-20% derselben Patientengruppe eine schwerwiegende Thrombozytopenie (weniger als 50.000/mm3)
aufweisen.
Anämie wurde bei ca. 40% der Patienten beobachtet. Fieber und Infektionen wurden unter EtoposidBehandlung häufig mit Neutropenie assoziiert.
Erkrankungen des Nervensystems:
Periphere Nervenerkrankungen, die möglicherweise durch eine Kombination mit Vincristinsulfat
verschlimmert werden können, wurden mit einer Häufigkeit von 0,7% beobachtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen:
Anaphylaktische Reaktionen mit Hautrötung, Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus (Fälle mit
tödlichem Ausgang wurden mit Bronchospasmen assoziiert), Dyspnoe und Blutdruckabfall oder -anstieg,
welche entsprechende Behandlungsmaßnahmen (Adrenalin, Antihistaminika, Glucocorticoide) erfordern,
wurden mit einer Häufigkeit von 0,7 bis 2% beobachtet. Fälle von anaphylaktischen Reaktionen an
Patienten, die mit Vepesid-Kapseln zur oralen Einnahme behandelt wurden, wurden sehr selten beschrieben.
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Nach Strahlentherapie und nachfolgender Etoposid-Behandlung trat bei einem Patienten im Bestrahlungsfeld
eine entzündliche, juckende Hautrötung auf. Außerdem wurden Stevens-Johnson-Syndrom und toxische
epidermale Nekrolyse (ein letaler Fall) berichtet; der Zusammenhang mit Etoposid ist jedoch nicht erwiesen.
Haarausfall:
Ein sich wieder zurückbildender, manchmal vollständiger Haarausfall tritt mit einer Häufigkeit bis zu 66%
auf.
Untersuchungen:
Unter der Therapie mit Vepesid kann in Folge eines raschen Kernzerfalls eine Vermehrung von Harnsäure
im Blut auftreten.
Metabolische Komplikationen:
Die kombinierte Anwendung von Etoposid mit anderen Chemotherapeutika kann zu Tumorlysesyndrom mit
zum Teil fatalem Ausgang führen.
Es gibt Berichte von Myokardinfarkten und Arrhythmien.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
4.9
Überdosierung
Die wichtigste Nebenwirkung ist eine stark ausgeprägte Myelosuppression.
Gesamtdosen von 2,4 bis 3,5 g Etoposid/m2 KO, die über 3 Tage verteilt i.v. verabreicht wurden, haben zu
Mukositis und Myelotoxizität geführt.
Metabolische Acidose und schwere Lebertoxizität wurde bei Patienten beobachtet, die höhere EtoposidDosen i.v. erhalten haben als empfohlen.
Als weitere Nebenwirkung kann eine schwere Stomatitis auftreten. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur
Verfügung. Wirksame Substanzen zum Schutz des Knochenmarkes sind nicht bekannt.
Die Therapie erfolgt symptomatisch und unterstützend, der Patient sollte engmaschig überwacht werden.
Die Knochenmarkstransplantation könnte eine wirksame Maßnahme sein.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Podophyllotoxin-Derivate
ATC-Code: L01CB01.
Etoposid ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat. Etoposid wirkt antineoplastisch und zytozid.
Seine zytozide Wirkung beruht auf DNA-Einzel- und Doppelstrangbrüchen durch Interaktionen mit dem
DNA-Reparaturenzym Topoisomerase II und/oder intrazelluläre Bildung freier Radikale.
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Etoposid wirkt zellzyklusphasensensitiv und in hohen Konzentrationen auch auf ruhende Zellen zytozid.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Absorption einer oralen Dosis Etoposid ist variabel, beträgt jedoch im Schnitt 50% der verabreichten
Dosis. Der maximale Plasmaspiegel wird 0,5–5 h nach Einnahme erreicht. Nach Verabreichung der VepesidKapsel beträgt die Bioverfügbarkeit von Etoposid 50% (25-76%).
Die Bioverfügbarkeit von oralem Etoposid ist in etwa 50% geringer als die von intravenös verabreichtem
Etoposid. Darüber hinaus wurden sowohl Schwankungen in der Bioverfügbarkeit zwischen einzelnen
Patienten und innerhalb eines Patienten beobachtet.
Verteilung
Die in vitro Proteinbindung von Etoposid an humane Plasmaproteine ist hoch und beträgt 97%. Es scheint
ein inverser Zusammenhang zwischen der Serumalbuminkonzentration und freiem Etoposid zu bestehen
(siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern liegt ein ebenfalls inverser Zusammenhang zwischen der
Serumalbuminkonzentration und der renalen Clearance von Etoposid vor.
In einer Studie bezüglich der in vitro Bindungseffekte von 14C-Etoposid an humane Serumproteine mit
anderen Therapeutika in vergleichbaren in vivo-Konzentrationen vermochten nur Phenylbutazon,
Natriumsalizylat und Aspirin proteingebundenes Etoposid zu verdrängen.
Sowohl bei Krebspatienten, als auch bei gesunden Freiwilligen steht die Proteinbindung von Etoposid in
direktem Zusammenhang mit der Serumalbuminkonzentration. Bei Krebspatienten korreliert freies Etoposid
signifikant mit Bilirubin.
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Etoposid im Steady State zwischen 18 und 29 l bzw. 717 l/m2.
Etoposid-Konzentrationen waren im normalen Lungengewebe höher als in Lungenmetastasen und ähnlich in
Primärtumoren und normalem Gewebe des Myometriums. Etoposid passiert zwar die Blut-Hirnschranke, die
nachweisbare Konzentration in der zerebrospinalen Flüssigkeit ist allerdings niedriger als in extrazerebralen
Tumoren und im Plasma.
Biotransformation
Etoposid wird über das Cytochrom P450 Isoenzym CYP3A4 metabolisiert.
Hauptmetabolit ist die Hydroxysäure [4‘-dimethyl-epipodophyllic acid-9-(4,6-0-ethylidene-β-Dglucopyranoside)], welche durch das Öffnen des Laktonringes gebildet wird.
Das entsprechende Katechol wird bei der O-Demethylierung des Dimethoxyphenolrings durch das
Cytochrom P450-Isoenzym 3A4 gebildet.
Ein First-Pass Effekt kann nicht belegt werden, da z.B. keine Verbindung zwischen nicht-renaler Clearance
und der absoluten oralen Bioverfügbarkeit von Etoposid-Kapseln besteht. Verglichen mit i.v.-Gabe besteht
nach Verabreichung von oralen Kapseln kein Hinweis auf eventuelle andere Unterschiede in
Metabolisierung und Exkretion.
Elimination:
Der Plasmaspiegel verläuft biphasisch exponentiell mit einer Distributions-Halbwertszeit von ca.
1,5 Stunden und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 4-11 Stunden.
Der Hydroxysäure-Metabolit kann im Urin von Erwachsenen und Kindern, sowie im humanen Plasma
nachgewiesen werden und liegt wahrscheinlich als trans-Isomer vor. Etwa 45% der verabreichten Dosis
werden über den Urin ausgeschieden, ein Drittel davon innerhalb von 72 Stunden. Neben unverändertem
Etoposid werden 5-20% Etoposid gebunden an Glucuronsäure oder als Sulfat sowie das cis- und transIsomer der Hydroxysäure im Urin gefunden.
Die Etoposid-Plasmaclearance beträgt 1,44 l/h/m und ist bei Erwachsenen mit Kreatinin-Clearance,
niedrigen Serumalbumin-Konzentrationen und nicht-renaler Clearance korreliert.
Die Exkretion des unveränderten Wirkstoffs und/oder der Metaboliten über die Galle ist eine wichtige Route
zur Eliminierung von Etoposid. So konnten 44% der i.v. gegebenen Dosis von radioaktivem 14C-Etoposid
fäkal nachgewiesen werden, während nur <8% im Urin gefunden wurden.
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Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine verringerte Gesamtkörperclearance, erhöhte AUC
und ein erhöhtes Steady-State Verteilungsvolumen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird die Gesamtkörperclearance nicht eingeschränkt,
jedoch steigt die Plasmakonzentration an nicht-proteingebundenem Etoposid.
Bei Kindern werden ca. 55% der Dosis innerhalb von 24 h als Etoposid in den Urin abgegeben. Die
durchschnittliche renale Clearance von Etoposid beträgt 7-10 ml/min/m2 bzw. 35% der
Gesamtkörperclearance in einem Bereich von 80 bis 600 mg/m2. Etoposid wird daher über renale und nichtrenale Prozesse ausgeschieden, z.B. durch Metabolisierung und biliöse Exkretion. Bei Kindern sind die
Auswirkungen von eingeschränkter Nierenfunktion auf die Plasma-Clearance von Etoposid nicht erforscht.
Erhöhte SGPT-Werte bei pädiatrischen Patienten sind mit verminderter Gesamtkörperclearance verbunden.
Ebenso könnte eine frühere Gabe von Cisplatin eine verminderte Gesamtkörperclearance bei Kindern
bewirken.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizität/Reproduktionstoxizität
Hauptzielorgan bei wiederholter Gabe ist das blutbildende System.
In höheren Dosen wurden bei Ratten und Mäusen Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie beobachtet,
bei Hunden eine geringfügige reversible Verschlechterung der Leber- und Nierenfunktionen. Bei Ratten und
Mäusen wurden Testisatrophie, Spermatogenesestörungen und Wachstumsverzögerung festgestellt.
Mutagenität
Etoposid wirkt in Säugetierzellen mutagen. Obwohl die kanzerogenen Eigenschaften von Etoposid nicht
untersucht wurden, ist aufgrund des pharmkologischen Profils zu erwarten, dass Etoposid kanzerogen wirkt.
Teratogenität
Im Tierversuch zeigte Vepesid bei Dosen von 0,4 mg/kg/Tag oder höher dosisabhängige maternale Toxizität,
Embryotoxizität sowie Teratogenität.
Eine Studie mit SPF-Ratten und i.v. Etoposid-Dosen von 0,13, 0,4, 1,2 und 3,6 mg/kg/Tag an den
Gestationstagen 6 bis 15 zeigte folgendes Ergebnis: Die Resorption durch den Embryo betrug 90 bzw. 100%
bei den beiden höchsten Dosen. Bei einer Dosis von 0,4 und 1,2 mg/kg zeigten sich schwere skelettale
Abnormalitäten, Exenzephalie, Enzephalie sowie Anophtalmie. Weiters war das Gewicht der Föten
reduziert. Bei einer Dosis von 1,2 mg/kg wiesen 92% der Individuen pränatale Mortalität auf, und 50% der
implantierten Föten waren abnormal entwickelt. Bei der niedrigsten untersuchten Dosis, 0,13 mg/kg, konnte
verspätete Ossifikation beobachtet werden.
In einer weiteren Studie mit Swiss-Albino Mäusen wurden intraperitoneale Dosen Vepesid von 1,0, 1,5 und
2 mg/kg an den Gestationstagen 6, 7 und 9 verabreicht. Hier zeigten sich dosisabhängige Abnormitäten,
schwere skelettale Missbildungen, eine gesteigerte Häufigkeit von intrauterinem Tod sowie verringertes
durchschnittliches Gewicht der Föten. Eine Gewichtszunahme der Mütter lag nicht vor.
Vepesid induzierte in Mäuseembryonen-Zellen Chromosomenaberrationen im Hinblick auf Anzahl und
Struktur.
Es wurden keine klinischen Untersuchungen an schwangeren Frauen durchgeführt, eine schädigende
Wirkung auf den Embryo kann aber nicht ausgeschlossen werden.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt: Zitronensäure, Macrogol 400, Glyzerin, gereinigtes Wasser
Kapselhülle: Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215) , Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (E 217), Glyzerin,
Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172), gereinigtes Wasser.
6.2
Inkompatibilitäten
10
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Braunglasflaschen (III) mit 10 Weichkapseln.
Schraubdeckel aus Aluminium mit Dichtungseinlage (Polyethylen).
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu
beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Bristol-Myers Squibb GesmbH
1200 Wien
8.
ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 17.994
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 30. März 1984
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. Oktober 2012
10.
STAND DER INFORMATION
02.2015
REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.