Über die Wirksamkeit der oralen Pentosanpolysulfat

Über die Wirksamkeit der oralen Pentosanpolysulfat-Therapie (SP54)
in der Behandlung der Chronisch Interstitiellen Cystitis
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr.med.
vorgelegt von
Ina Maria Teichgräber
aus Perleberg
Als Dissertation genehmigt
von der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans:
Prof. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter:
Prof. Dr. G. Schott
Gutachter:
Prof. Dr. B. Wulich
Tag der mündlichen Prüfung:
30. September 2014
Für all die tapferen Patienten, die mit dieser Diagnose ihr Leben meistern.
Und für Lara-Maria. Mögest du immer gesund bleiben.
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung ...................................................................................................... 1
Hintergrund und Ziele .............................................................................................. 1
Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden) ................................ 1
Ergebnisse und Beobachtungen ................................................................................ 1
Praktische Schlussfolgerung ..................................................................................... 2
Summary ..................................................................................................................... 3
Background and Objectives ...................................................................................... 3
Methods .................................................................................................................... 3
Results and Observations ......................................................................................... 3
Conclusions .............................................................................................................. 4
1. Einleitung und Themenstellung ............................................................................ 5
2. Interstitielle Cystitis (IC) ....................................................................................... 5
2.1. Historie .............................................................................................................. 5
2.2. Epidemiologie.................................................................................................... 6
2.3. EAU-Klassifikation der Chronischen Urogenitalen Schmerzsyndrome ........... 6
2.4. Ätiologie und Pathogenese ................................................................................ 7
2.5. Merkmale und Symptome ................................................................................. 9
2.6. Diagnostik........................................................................................................ 12
2.7. Therapie ........................................................................................................... 17
2.7.1. Orale Therapie .......................................................................................... 17
2.7.1.1. Pentosanpolysulfat (PPS) .................................................................. 17
2.7.1.2. Trizyklische Antidepressiva .............................................................. 18
2.7.1.3. Antihistaminika.................................................................................. 18
2.7.1.4. Spasmolytika ..................................................................................... 19
2.7.2. Schmerztherapie ....................................................................................... 19
2.7.3. Intravesikale Therapie .............................................................................. 20
2.7.3.1. Hyaluronsäure (Cystistat®) ............................................................... 20
2.7.3.2. Heparin .............................................................................................. 21
2.7.3.3. Pentosanpolysulfat (PPS) .................................................................. 21
2.7.3.4. Chondroitinsulfat (Gepan® instill, ehemals Uropol®-S) .................. 22
2.7.3.5. Dimethylsulfoxid (DMSO) ................................................................ 22
2.7.4. Weitere Behandlungsmethoden ................................................................ 23
2.7.4.1. EMDA (Electro Motive Drug Administration) ................................. 23
2.7.4.2. Hydrodistension ................................................................................. 23
2.7.5. Begleitende Therapien .............................................................................. 23
2.7.6. Ultima ratio: Chirurgische Verfahren ....................................................... 24
2.7.7. Zusammenfassung der Therapiemöglichkeiten ........................................ 24
2.7.8. Flussdiagramm für Diagnostik und Therapie der IC entsprechend den
Richtlinien der EAU ................................................................................. 25
3. Pentosanpolysulfat (PPS) .................................................................................... 26
3.1. Elmiron® ......................................................................................................... 26
3.2. Fibrezym® ....................................................................................................... 27
3.3. Pentosanpolysulfat SP 54 ................................................................................ 27
4. Material und Methoden ....................................................................................... 30
4.1. Patientenkollektiv ............................................................................................ 30
4.2. Diagnostisches und therapeutisches Vorgehen ............................................... 30
4.3. Therapiezeitraum ............................................................................................. 31
4.4. Durchführung .................................................................................................. 31
4.4.1. Patientenakten ........................................................................................... 32
4.4.2. Fragebogen ............................................................................................... 32
4.4.3. Vorgehensweise ........................................................................................ 33
5. Auswertung ........................................................................................................... 35
5.1. Patientenakten.................................................................................................. 35
5.1.1. Tagesmiktionsfrequenz (TMF) ................................................................. 35
5.1.2. Nykturie .................................................................................................... 36
5.1.3. Mittlere Blasenkapazität ........................................................................... 36
5.1.4. Maximale Blasenkapazität ........................................................................ 37
5.1.5. Beschwerden ............................................................................................. 37
5.2. Patientenfragebögen ........................................................................................ 38
5.2.1. Teil I.......................................................................................................... 38
5.2.1.1. Allgemeine Beschwerden und Probleme ........................................... 38
5.2.1.2. Schmerzskala ..................................................................................... 38
5.2.1.3. Lokalisation der Schmerzen .............................................................. 39
5.2.1.4. Schmerzcharakter .............................................................................. 39
5.2.1.5. Zeitpunkt der Schmerzen ................................................................... 39
5.2.1.6. Trigger ............................................................................................... 40
5.2.1.7. Zeitlicher Verlauf erste Symptome bis Diagnosestellung ................. 40
5.2.1.8. Wirkungseintritt der SP54-Therapie .................................................. 40
5.2.1.9. Nebenwirkungen von SP54 ............................................................... 41
5.2.1.10. Zusammenfassung ........................................................................... 41
5.2.2. Teil II ........................................................................................................ 42
6. Diskussion ............................................................................................................. 43
6.1. Problematik der Durchführung ........................................................................ 43
6.2. Schlussfolgerung ............................................................................................. 45
6.3. Ausblick ........................................................................................................... 45
Literaturverzeichnis ................................................................................................. 48
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................... 53
Tabellen- und Abbildungsverzeichnis .................................................................... 55
Anhang ...................................................................................................................... 65
Fragebogen Teil I ................................................................................................... 66
Fragebogen Teil II .................................................................................................. 67
Fachinformation Pentosanpolysulfat SP54............................................................. 68
Danksagung .............................................................................................................. 73
Lebenslauf ................................................................................................................. 74
-1-
Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele
Die Interstitielle Cystitis (IC) ist ein urologisches Krankheitsbild, welches
überwiegend Frauen, aber auch Männer und Kinder betrifft und mit der typischen
Symptomtrias Harndrang, Pollakisurie und Schmerzen einhergeht. Sie wurde bereits
im 19. Jahrhundert erstmalig beschrieben, jedoch ist ihre genaue Ätiologie bis heute
unbekannt. Es werden verschiedene Hypothesen zur Entstehung der IC diskutiert,
dementsprechend gibt es viele verschiedene Therapieverfahren. Neben der kurzen
Vorstellung der gängigsten Therapieoptionen wird in dieser Doktorarbeit speziell auf
die Behandlung der IC mit Pentosanpolysulfat (SP54) eingegangen. Anders als in
den USA wird SP54 in Deutschland in der Therapie der IC nur im off-label-use
angewandt. Dies geschah auch bei einem Kollektiv von IC-Patienten, die seit 1998
in der Urologischen Universitätsklinik Erlangen behandelt wurden. Ziel dieser
Doktorarbeit ist es, in einer retrospektiven Studie die Wirksamkeit von SP54 im
Hinblick auf den Krankheitsverlauf dieser Patienten darzustellen.
Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden)
Es wurden 21 Patientenakten des Universitätsklinikums Erlangen-Nürnberg
hinsichtlich Tagesmiktionsfrequenz (TMF), Nykturie, mittlerer und maximaler
Blasenkapazität (BK) sowie subjektiver Beschwerden wie Brennen, Urge oder
Schmerz ausgewertet. Parallel dazu erhielten die 21 Patienten einen von uns
entworfenen standardisierten Fragebogen. Dort sollten zum Einen Angaben zum
Krankheitsverlauf und zur subjektiven Beschwerdesymptomatik gemacht werden,
zum Anderen sollte die PUF-Symptom-Skala nach Parsons in Bezug auf den Zustand
vor Behandlungsbeginn und den momentanen Zustand (Dezember 2009 ± 2 Monate)
ausgefüllt werden. Die ausgewerteten Daten wurden anonym in Tabellen
zusammengefasst und graphisch dargestellt.
Ergebnisse und Beobachtungen
24% setzten SP54 nach 15-86 Monaten ab, bei 76% endete die Datenerhebung unter
laufender SP54-Therapie nach 5-120 Monaten. Die mittlere TMF nahm bei 17 von
-221 Patienten ab und nur bei 4 Patienten zu, die Reduktion lag im Schnitt bei 25%.
Die Nykturie verringerte sich bei 17 von 21 Patienten, bei 4 blieb sie unverändert,
insgesamt lag die durchschnittliche Reduktion bei 56%. Die mittlere BK nahm bei 14
von 16 Patienten zu und nur bei 2 Patienten ab, insgesamt lag die Zunahme
durchschnittlich bei 34%. Ebenso verhielt es sich bei der maximalen BK, sie nahm
bei 17 von 20 Patienten zu und bei 3 Patienten ab, insgesamt lag die Zunahme
durchschnittlich bei 26%. Bei 18 von 21 Patienten besserten sich die subjektiven
Beschwerden wie Brennen, Urge oder Schmerz, bei 2 Patienten blieben sie
unverändert und bei 1 Patienten verschlimmerten sie sich. Durchschnittlich kam es
zu einer Reduktion der genannten Beschwerden um 60%.
Bezüglich des Fragebogens ergab sich Folgendes: Jeder der 13 befragten Patienten
wies mindestens eines der drei Leitsymptome Schmerz, Harndrang und Pollakisurie
auf, bei 80% lagen sogar alle drei Symptome gleichzeitig vor. Die Schmerzen
wurden meistens als brennend-stechend beschrieben mit punctum maximum über der
Harnblase und am stärksten während der Miktion. Stress, Kälte und bestimmte
Lebensmittel
wirkten
triggernd.
Das
durchschnittliche
Alter
lag
bei
Erkrankungsbeginn bei knapp 41 Jahren, zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 53
Jahren. Zwischen dem ersten Arztkontakt und der Diagnosestellung lagen
durchschnittlich 24-36 Monate. Eine Besserung unter SP54 stellte sich bei den
meisten Patienten nach ca 6 Monaten ein, der Punktwert auf einer Schmerzskala
konnte im Lauf der Behandlung durchschnittlich um 70% gesenkt werden. Auf der
PUF-Symptomskala konnte insgesamt eine Verbesserung von durchschnittlich 35%
erzielt werden.
Praktische Schlussfolgerung
Die Wirksamkeit von SP54 in der Behandlung der IC konnte belegt werden. Im
Durchschnitt
nahm
die
mittlere
und
maximale
Blasenkapazität
zu,
die
Tagesmiktionsfrequenz und die Nykturie nahmen ab. Vor allem aber in Hinblick auf
die subjektive Beschwerdesymptomatik (Brennen, Urge, Schmerz) kam es zu einer
signifikanten Verbesserung mit Zunahme der Lebensqualität.
-3-
Summary
Background and Objectives
The Interstitial Cystitis (IC) is an urological condition that affects almost exclusively
women and is associated with the typical symptom triad of urinary urgency, urinary
frequency and pain. It was first described already in the 19th century, but its exact
etiology is unknown to this day. Various hypotheses for the origin of the IC are
discussed, therefore, there are many different methods of treatment. In addition to the
brief presentation of the most common treatment options, this doctoral thesis
specifically addresses the treatment of IC with pentosan polysulfate (SP54). Unlike
in the U.S., in Germany SP54 is used only in off-label use for the treatment of IC.
This was done in a group of IC patients who were treated since 1998 at the
Urological Clinic of Erlangen University. The aim of this doctoral thesis is to present
the efficacy of SP54 on the progression of disease of these patients in a retrospective
study.
Methods
There were 21 patients’ records of the University Hospital Erlangen-Nuremberg
evaluated in terms of daily micturation frequency (DMF), nocturia, mean and
maximum bladder capacity (BC) as well as subjective complaints such as burning,
urge or pain. In parallel, 21 patients received a standardized questionnaire, which
was disigned by us. On the one hand, the patients were asked to give information on
their disease symptoms and subjective complaints, on the other hand the PUFsymptom-scale according to Parsons was to be filled out in relation to the state
before the start of treatment and the current status (December 2009 ± 2 months). The
analyzed data were summarized in tables anonymously and displayed graphically.
Results and Observations
24% stopped taking SP54 after 15-86 months, at 76% data collection under current
SP54-therapy ended after 5-120 months. The mean DMF decreased in 17 out of 21
patients and increased only in 4 patients, the reduction was on average 25%. The
nocturia decreased in 17 out of 21 patients, in 4 it remained unchanged, the overall
-4average reduction was 56%. The mean BC increased in 14 out of 16 patients and
decreased only in 2 patients, the increase averaged 34%. The same applied to the
maximum BC, it increased in 17 out of 20 patients and decreased only in 3 patients,
the total increase averaged 26%. In 18 out of 21 patients subjective ailments such as
burning, urge or pain improved, in 2 patients they remained unchanged, and in 1
patient they got worse. On average, there was a reduction of the named ailments of
60%.
Regarding the questionnaire, the following was shown: Each of the 13 patients
surveyed had at least one of the three symptoms pain, urinary urgency and urinary
frequency, 80% even showed all three symptoms at the same time. The pain was
usually described as burning and stabbing, with punctum maximum inside the
bladder and most intensively during urination. Stress, certain foods and cold worked
triggering. The average age at onset of the disease was almost 41 years, at the time of
diagnosis 53 years. Between the first consultation and the diagnosis were 24-36
months on average. An improvement under SP54-therapy occurred after about 6
months for most of the patients, the score on a pain scale could be decreased in the
course of treatment on average by 70%. On the PUF-symptom-scale an averaged
improvement of 35% could be achieved.
Conclusions
The efficacy of SP54 in the treatment of IC has been demonstrated.
On average, the mean and maximum bladder capacity increased, the daily
micturation frequency and nocturia decreased. Especially in regard to the subjective
ailments such as burning, urge or pain there was a significant improvement with
increased quality of life.
-5-
1. Einleitung und Themenstellung
Harndrang, häufiges Wasserlassen, Schmerzen.
Drei Symptome, die eine Reihe von Differentialdiagnosen zulassen. Drei Symptome,
die für die Betroffenen den Beginn eines meist langen Leidensweges bedeuten, bis
ihre Erkrankung diagnostiziert wird. Eine Erkrankung, für die es bislang noch keine
Heilung gibt:
Die chronisch Interstitielle Cystitis (IC).
Diese Doktorarbeit soll in einer retrospektiven Studie über die Wirkung des
Heparinanalogons Pentosanpolysulfat SP54 auf den Krankheitsverlauf eines
Kollektivs von IC-Patienten berichten, die in der Urologischen Universitätsklinik
Erlangen seit 1998 behandelt wurden. Außerdem werden weitere Therapieansätze in
der Behandlung der chronisch Interstitiellen Cystitis diskutiert.
2. Interstitielle Cystitis (IC)
2.1. Historie
In einer Veröffentlichung aus dem Jahr 1897 durch den New Yorker Arzt Dr. A.J.
Skene („Desease of bladder and urethra in women“) wurde der Name „Interstitielle
Cystitis“ erstmals genannt.
Eine genauere Beschreibung dieser „entzündlichen Blasenstörung“ erfolgte 1914
durch den Bostoner Chirurgen Guy Hunner. Er stellte bei den betroffenen Patienten
eine hoch vulnerable Blasenschleimhaut mit starker Blutungsneigung fest, des
Weiteren Ulzerationen, welche im Rahmen der Klassifikation heute noch als
„Hunner Ulcus“ bezeichnet werden. [16]
1984 wurde in den USA die Interstitial Cystitis Association (ICA) gegründet, im Jahr
1993 folgte die ICA-Deutschland e.V. als damals europaweit erster Förderverein für
diese Erkrankung.
-6Die ICA-Deutschland e.V. veranstaltete 2001 in Hamburg das Internationale ICSymposium mit über 200 Teilnehmern aus 20 Ländern. Auf diesem Symposium
wurden viele Erfahrungsberichte, Diagnostik- und Therapieverfahren vorgestellt, die
für die zukünftige Behandlung der IC von enormer Bedeutung waren.
Auf diese Erkenntnisse stützt sich auch ein großer Teil dieser Arbeit.
2.2. Epidemiologie
Die epidemiologische Datenerhebung der IC steckt noch in den Kinderschuhen,
weshalb noch keine exakten und einheitlichen Daten vorliegen.
In Deutschland liegt die Prävalenz zwischen 16 und 500 Frauen pro 100.000
Einwohnern, die USA berichten von 67 von 100.000 betroffenen Frauen [2], und
eine finnische Studie gibt sogar 450 von 100.000 Frauen an. [20]
Nach Angaben der ICA-Deutschland e.V. liegt die Inzidenz zwischen 1,2 und 2,6 pro
100.000 Frauen. Diese Angaben sind allerdings keinesfalls zuverlässig, da noch kein
einheitliches System zur Datenerhebung existiert und man sich lediglich an einigen
Studien orientieren kann.
Zuverlässiger sind hingegen die Zahlen bei der Geschlechter- und Altersverteilung.
Wie schon angedeutet, sind Frauen weitaus häufiger betroffen als Männer, das
Verhältnis liegt bei 10:1. Zu einer Diagnosestellung kommt es meist in der vierten
Dekade, was relativ spät ist, wenn man bedenkt, dass ca. jede dritte Patientin bereits
vor dem 30. Lebensjahr über erste Symptome klagt.
2.3. EAU-Klassifikation der Chronischen Urogenitalen Schmerzsyndrome
Die IC gehört laut der Klassifikation der European Association of Urology (EAU) zu
den urologischen Schmerzsyndromen (Urological Pain Syndromes), welche
wiederum zum Formenkreis der chronischen urogenitalen Schmerzsyndrome
(Chronic
Urogenital
Pain
Syndromes)
gehören.
Letztere
werden
anhand
verschiedener Achsen (I-VIII) eingeteilt, abhängig von der anatomischen Region,
zeitlichen Faktoren, der Schmerzcharakteristik mit den zugehörigen Symptomen,
sowie psychischen Beschwerden.
-7Zur besseren Übersicht ist hier eine Tabelle mit den acht Achsen dargestellt,
entnommen den EAU-Guidelines aus dem update vom Februar 2012:
Laut dem update der EAU-Guidelines vom Februar 2012 hat die Organisation ESSIC
(International Society for the Study of BPS) vorgeschlagen, Bezeichnungen wie
„Interstitielle Cystitis (IC)“, „Painful Bladder Syndrome (PBS)“, „PBS/IC“,
„BPS/IC“ zu vermeiden und stattdessen unter dem Begriff „Bladder Pain Syndrome
(BPS)“ zusammenzufassen, um eine einheitliche Nomenklatur für die synonym
verwendeten Bezeichnungen zu definieren. [7]
In dieser Arbeit wird durchgehend die Bezeichnung Interstitielle Cystitis (IC)
verwendet.
2.4. Ätiologie und Pathogenese
Die genaue Ätiologie der IC ist nach wie vor unbekannt. Vermutlich handelt es sich
jedoch um ein multifaktorielles Geschehen.
Folgende Hypothese scheint derzeit am wahrscheinlichsten: Die Blase ist mit einer
schützenden
glykosaminoglykanhaltigen
Schleimschicht
(GAG-Schicht)
ausgekleidet. Liegt ein Defekt in dieser GAG-Schicht vor, so können Bakterien,
Toxine und andere irritierende Substanzen aus dem Urin in die Blasenwand
diffundieren. So kann zum Beispiel Kalium aus dem Urin das Urothel durchdringen
-8und depolarisierend auf Muskeln und Nerven wirken. Gleichzeitig werden vermehrt
Mastzellen aktiviert, die ihrerseits inflammatorische Mediatoren freisetzen. Diese
Faktoren führen schließlich zu Schmerzen und/oder vermehrtem Harndrang.
Die Schmerzsymptomatik beschränkt sich allerdings oftmals nicht nur auf die
Harnblase und die Harnröhre, sondern betrifft den gesamten Beckenboden mit
Ausstrahlung nach symphysär und in die Genitalregion. Dies lässt sich mit der so
genannten „wind up“-Theorie erklären: Auf Grund der starken Nervenreizung durch
das Kalium kommt es zu einer up-Regulation, woraufhin aktivierte afferente CFaser-Nerven, dorsale retroganglionäre Neurone sowie Rückenmarksneurone
Tachykinine (z.B. Substanz P) freisetzen. Dieses „neurologische wind up“ führt zu
einer Hyperalgesie von Blase und Beckenorganen und liefert somit die Erklärung für
die Schmerzen im gynäkologischen (Dyspareunie, Vulvodynie), urologischen und
gastrointestinalen (Reizdarm-Syndrom) Bereich.
Die bereits oben erwähnten Mastzellen werden neben dem Defekt in der GAGSchicht ebenfalls als ursächlich für die Entstehung der IC diskutiert. Durch Trigger
wie zum Beispiel Stress, Allergien oder bestimmte Lebensmittel (Gewürze, Alkohol,
Kaffee) werden Mastzellen im Blut aktiviert, welche Mediatoren freisetzen, die
vasoaktiv, nozizeptiv und proinflammatorisch wirken. Diese Mediatoren wiederum
können die geschädigte Blasenschleimhaut der IC-Patienten durchdringen und dort
weitere Mastzellen aktivieren und somit die typischen Beschwerden der IC
herbeiführen. [42] Doch auch dieser Mechanismus setzt eine pathologisch erhöhte
Durchlässigkeit der Blasenschleimhaut voraus, was die oben beschriebene Hypothese
der defekten GAG-Schicht unterstützt.
Auch ein autoimmunes Geschehen wird vielfach als Ursache der IC in Betracht
gezogen, konnte aber auch nach zahlreichen Studien nicht eindeutig belegt werden.
Es wurden zwar bei den meisten IC-Patienten vermehrt Autoantikörper
nachgewiesen, jedoch trifft dies auch für viele Patienten mit einer anderen
urologischen Erkrankung zu. Somit ist der Nachweis von Autoantikörpern nicht
spezifisch für die Interstitielle Cystitis. [43]
Es finden sich in der Literatur noch weitere Hypothesen zur Ätiopathogenese der IC,
allerdings scheinen sie als Hauptursache weniger wahrscheinlich als die oben
Genannten. Dennoch lässt sich eine Beteiligung am sogenannten multifaktoriellen
Geschehen nicht ausschließen.
-9So wurde beispielsweise bei IC-Patienten eine verminderte Mikrovaskularisation
der oberflächlichen Blasenschleimhaut, nicht aber der Submucosa, nachgewiesen.
Diese Tatsache korreliert laut einer Studie von Rosamilia et al mit den für die IC
typischen
histopathologischen
Befunden,
so
dass
hier
die
verminderte
Mikrovaskularisation als Ursache für die Glomerulationen nach Hydrodistension
gesehen wird. [40]
Auch die Möglichkeit einer bakteriellen oder viralen Beteiligung wird diskutiert.
Per definitionem liegt der IC ein abakterielles Krankheitsgeschehen zugrunde,
weshalb antibiotische Therapieversuche erfolglos bleiben. Es können nachweislich
keine Kulturen angezüchtet werden. In verschiedenen Studien wurde versucht, ein
bakterielles oder virales Geschehen mittels PCR nachzuweisen. Die Ergebnisse
sprachen sowohl dagegen [5] als auch dafür [13], wobei aber im letzteren Fall
sowohl bei den IC-Patienten als auch bei der Kontrollgruppe Bakterien
nachgewiesen wurden. Allerdings handelte es sich um verschiedene Populationen,
was den Zusammenhang zwischen der Interstitiellen Cystitis und einem bestimmten
Bakterium wiederum möglich erscheinen lässt. Man geht davon aus, dass nach einer
abgelaufenen, nicht mehr nachweisbaren bakteriellen Infektion Bakterientoxine und
–abbauprodukte in der Blasenschleimhaut verbleiben und eine chronische
Entzündung verursachen.
Zusammenfassung der Hypothesen zur Ätiopathogenese der IC:
o Defekt der Glykosaminoglykanschicht des Blasenurothels, dadurch erhöhte
Permeabilität für toxische Substanzen aus dem Urin
o Durch Trigger aktivierte Mastzellen setzen nozizeptive, vasoaktive und
proinflammatorische Substanzen frei
o Autoimmunes Geschehen mit erhöhter Präsenz von Autoantikörpern
o Verminderte Mikrovaskularisation der Blasenschleimhaut
o Bakterientoxine und –abbauprodukte in der Blasenschleimhaut führen zu
chronischer Entzündung
2.5. Merkmale und Symptome
Zur Beginn der Erkrankung weisen die Patientinnen oft nur Symptome einer Cystitis
auf mit Harndrang, Pollakisurie, Brennen und Schmerzen beim Wasserlassen mit
- 10 gelegentlicher
Ausstrahlung
der
Schmerzen
in
den
Beckenbereich.
Charakteristischerweise verläuft die IC abakteriell, weshalb die vermeintliche akute
Cystitis beispielsweise auf eine Antibiotikatherapie nicht anspricht. Bei voller
Ausprägung der Symptome müssen IC-Patientinnen teilweise alle 30 Minuten
miktionieren. Die funktionelle Blasenkapazität nimmt im Laufe der Zeit immer mehr
ab. Vor, während und/oder nach dem Wasserlassen kommt es zu starken Schmerzen
im Bereich der Blase und Harnröhre mit Ausstrahlung nach vaginal und rektal. Viele
Patientinnen klagen über eine Dyspareunie. Schlafstörungen und psychische
Probleme sind die Folgen. Dieser Zustand führt zu einer enormen Einschränkung im
Alltag und senkt die Lebensqualität beträchtlich. Nicht selten kommt es im Lauf der
Erkrankung zu einer Depression, soziale Kontakte werden abgebrochen, den
Patientinnen droht der Verlust des Arbeitsplatzes, oft kommt es zu Problemen in der
Familie oder der Partnerschaft. Betroffene Frauen stoßen in ihrem Umfeld häufig auf
Ablehnung und Unverständnis.
Vom Auftreten erster Symptome bis zur Diagnosestellung vergehen im Schnitt 5-7
Jahre. Daher ist es umso wichtiger, als Arzt auf die Symptome zu achten und bei
einer immer wiederkehrenden Cystitis auch an eine mögliche chronisch Interstitielle
Cystitis zu denken.
Die Interstitielle Cystitis wird, basierend auf den Ergebnissen der Cystoskopie und
Histologie, in zwei Subtypen unterteilt [36]:
A. „klassischer“ ulzeröser Typ:
B. früher nicht-ulzeröser Typ:
o Makroskopisch gerötete
o Makroskopisch normale
Schleimhautareale, die oft mit
kleinen Gefäßen verbunden
sind; die Gefäße sind um eine
zentrale Narbe gruppiert, die
bei Dehnung rupturiert
o Histologisch sichtbare
Entzündungszellen sowie
zehnfach erhöhte MastzellenAnzahl
Blasenschleimhaut
o Histologisch keine Entzündungszellen
oder Mastzellvermehrung sichtbar
- 11 o Erhöhte Mastzellaktivität: die
Mastzellen setzen Histamine,
Leukotriene, Serotonin und
Zytokine frei und tragen somit
zum Entzündungsgeschehen
bei
o Hunner’sche Ulzerationen
Die IC vom „klassischen“ Typ ist seltener (ca. 10% der IC-Patientinnen), was die
Diagnosestellung zusätzlich erschwert, da der frühe nicht-ulzeröse Typ keine
aussagekräftigen makroskopischen oder histologischen Befunde liefert.
Man kann allerdings davon ausgehen, dass sich eine IC ohne Ulcus niemals in eine
IC vom „klassischen“ Typ umwandeln wird.
Doch auch insgesamt sind die Grenzen zwischen den zwei Subtypen sehr
verschwommen,
so
dass
man
viele
Patientinnen
auch
nach
gesicherter
Diagnosestellung keinem Typ eindeutig zuordnen kann.
Folgende Merkmale können bei beiden Subtypen vorkommen:
o Bei 90% der Patientinnen kommt es nach einer diagnostisch oder therapeutisch
bedingten Blasendehnung in Narkose zu zystoskopisch sichtbaren punktförmigen
Schleimhautblutungen, den so genannten Glomerulationen. [25]
o Obwohl beim frühen nicht-ulzerösen Subtyp histologisch in der Regel keine
Vermehrung von Entzündungszellen oder Mastzellen vorliegt, kann es dennoch
bei beiden Typen zu einer Mastozytose kommen, die insgesamt 30-65% der ICPatientinnen betrifft. Dies lässt sich durch die erhöhte Konzentration von
Histamin, Histaminmetaboliten und Tryptase im Urin der Betroffenen belegen.
[41]
o Bei IC-Patientinnen kann vermehrt die Substanz P nachgewiesen werden,
welche auf Grund der erhöhten Nervenzahl und der verstärkten Aktivierung von
afferenten C-Faser-Nerven vermehrt freigesetzt wird (vgl. 2.4. Ätiologie und
Pathogenese). Die Substanz P ist an der Nozizeption im peripheren und zentralen
Nervensystem beteiligt und setzt außerdem eine Entzündungskaskade mit
Mastzellaktivierung in Gang. [41]
- 12 o Frauen mit einer IC weisen einen erhöhten NGF-Wert (nerv growth factor) auf,
der zum einen die erhöhte Nervenzahl und zum anderen die verstärkte
Mastzellaktivierung erklärt. [41]
o Im Urin der Patientinnen kann ein verminderter GP-51-Spiegel bestimmt
werden.
Das
Glykoprotein
GP-51
ist
ein
Bestandteil
des
Blasenoberflächenschleims und wird von den Urothelzellen produziert und im
gesamten Harntrakt ausgeschieden. Durch die Dysfunktion des Blasenepithels ist
die
Ausscheidung
herabgesetzt.
GP-51
kann
zur
Verlaufsdiagnostik
herangezogen werden. [23]
2.6. Diagnostik
Die Interstitielle Cystitis ist eine Ausschlussdiagnose. Dies erschwert die Diagnostik
enorm und kann leicht zu einer falschen Diagnosestellung führen.
In den Richtlinien der EAU (European Association of Urology) werden Einschlussund Ausschlusskriterien wie folgt zusammengefasst [8]:
Absolute Einschlusskriterien
Relative Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
Hunner`sche Ulzerationen
Schmerzen bei gefüllter Harnblase; Reduktion durch
Entleerung
Schmerzen (suprapubisch, pelvin, urethral, vaginal,
perineal)
Endoskopisch sichtbare Glomerulationen
Abnahme der Blasenkapazität
Symptomdauer < 12 Monate
Alter < 18
benigne oder maligne Tumore (Uterus, Portio,
Vagina, Blase, Urethra)
Radiogene Cystitis
Tuberkulöse Cystitis
Bakterielle Cystitis
Vaginitis
Symptomatische Harnröhrendivertikel
Aktiver Herpes genitalis
Blasen-/ Harnleitersteine
Tagesmiktionsfrequenz < 5 / 12 Stunden
Nykturie < 2
Beschwerdefreiheit unter Antibiotika oder
Anticholinergika
Unwillkürliche Blasenkontraktionen
Blasenkapazität > 400ml, Fehlen von sensorischem
Urge
- 13 Entscheidend ist zunächst eine genaue Anamnese, die nach Möglichkeit die gesamte
Krankengeschichte der Patientin erfassen sollte.
Es ist unbedingt erforderlich, die Patientinnen ein Miktionstagebuch führen zu
lassen. Dabei notieren sie, wann sie auf die Toilette gehen, auch die
Miktionsvolumina werden festgehalten. So kann der behandelnde Arzt eine
Übersicht über einen längeren Zeitraum
gewinnen und die Beständigkeit des
häufigen Wasserlassens sowie die mögliche Abnahme der Blasenkapazität
beurteilen. Die Tagesmiktionsfrequenz (TMF) einer IC-Patientin liegt im Schnitt bei
16, das mittlere Volumen bei 75ml. (Bei einem gesunden Menschen beträgt die TMF
4-6, das mittlere Volumen 300-400ml.)
Berichtet eine Patientin gehäuft von Symptomen, die typisch für Harnwegsinfekte
oder eine Cystitis sind, muss ein U-Status erhoben werden. Lassen sich hier keine
Bakterien, Leukozyten oder Erythrozyten nachweisen, spricht das gegen einen
Harnwegsinfekt oder eine Cystitis, wohl aber könnte eine IC vorliegen, denn diese
verläuft abakteriell.
Ein weiterer Hinweis für eine IC ist in diesem Fall das Nichtansprechen auf
Antibiotika.
Zur Standarddiagnostik sollten auch Sonographie, Miktionscysturethrographie
(MCU) und Cystomanometrie (CMM) gehören.
Mit Hilfe von Sonographie und MCU (Röntgenuntersuchung mit retrograder
Kontrastmittelfüllung der Blase) kann die Beschaffenheit von Blase, Harnleitern und
Nieren beurteilt werden. Sie geben Aufschluss über mögliche Veränderungen der
Blasenwand, Restharn, Harnaufstau, Erweiterung der Harnleiter oder Nierenbecken,
Nieren-/Harnleitersteine, Raumforderungen, etc.
Durch die CMM kann eine mögliche Blasenmuskelschwäche oder neurogene
Blasenentleerungsstörung untersucht werden. Über Sonden in der Blase und im
Rektum sowie über Elektroden wird der dort bestehende Druck und die Aktivität der
Beckenbodenmuskulatur während der Blasenfüllung (mit NaCl über einen Katheter)
und während der anschließenden Miktion gemessen. Bei IC-Patientinnen zeigt sich
bereits bei früher Blasenfüllung ein sensorischer Urge.
- 14 Die für die IC typischen Schmerzen im Becken und Unterleib sollten von einem
Gynäkologen abgeklärt werden, um gynäkologische Prozesse (Endometriose,
gynäkologische Tumore), einen florierenden Infekt oder eine STD (sexual
transmitted desease) auszuschließen.
Die Patientin sollte eine PUF-Symptom-Skala (Pelvic Pain and Urgency/Frequency –
symptom-scale) ausfüllen. Dieser Fragebogen wurde von C.L. Parsons entwickelt
und ist sehr hilfreich sowohl beim Identifizieren von potentiellen IC-Patientinnen als
auch bei der groben Einstufung des Schweregrades der IC. Der maximale Punktwert
liegt bei 35. Je höher der erreichte Wert, desto größer die Wahrscheinlichkeit an IC
erkrankt zu sein. C.L. Parsons empfiehlt, schon bei einem PUF-Wert ≥ 5-9, die
Behandlung einer möglichen IC ernsthaft in Betracht zu ziehen. [28]
- 15 Die PUF-Symptom-Skala kann zusätzlich mit dem Kalium-Sensitivitäts-Test
(potassium sensitivity test, PST, siehe weiter unten) kombiniert werden. In einer
Studie wurde gezeigt, dass ein hoher PUF-Wert sehr stark mit einem positiven PST
korreliert (Abb.1). [31]
100%
91%
80%
Wahrscheinlichkeit
pos.PST/IC
74%
60%
76%
55%
Korrelation PUF-Wert pos.PST/IC
40%
20%
0%
0%
<3
5-9
10-14 15-19 20+
PUF-Wert
Abbildung 1
Der Kalium-Sensitivitäts-Test wurde erstmals von C.L. Parsons angewandt. Hierbei
wird die Blasenschleimhaut der Patientin zunächst mit sterilem Wasser als Kontrolle
in Kontakt gebracht und anschließend mit 0,4-molarer Kaliumchloridlösung. Liegt
eine pathologische Epithelveränderung vor, so löst das Kalium Harndrang und/oder
Schmerzen aus, während bei einem gesunden Epithel beide Lösungen ohne Wirkung
bleiben. In einer Studie von Parsons reagierten 75% der getesteten IC-Patienten
positiv auf die Kaliumlösung. [33]
Da der PST nach Parsons sehr schmerzhaft sein kann, gehört der modifizierte
Kaliumtest nach Hohlbrugger heute zur Diagnostik der IC im Frühstadium. Hier wird
mit Hilfe eines Katheters und eines Messbechers zunächst die maximale
Blasenkapazität (BK) nach Instillation von 0,9% NaCl bestimmt, anschließend nach
Instillation von 0,2-molarer KCl-Lösung. Eine Reduktion der max. BK unter KCl um
> 30% spricht für eine pathologisch erhöhte Permeabilität des Blasenepithels und ist
ein entscheidendes Kriterium der IC im Frühstadium. [3]
Der nächste Schritt in der Diagnostik der IC ist die gezielte Untersuchung der Blase
mittels Zystoskopie in Narkose (bzw. in Periduralanästhesie). Hier kann
makroskopisch die Beschaffenheit der Blasenschleimhaut beurteilt werden.
Anschließend wird die Blasenkapazität in Narkose bestimmt.
- 16 Zusätzlich sollte in gleicher Sitzung eine Bougierung der Blase (standardisiert mit 70
cm Wassersäule über 2 Minuten) vorgenommen werden. Treten anschließend im
sogenannten „second look“ punktförmige Blutungen (sog. Glomerulationen) oder
schlierenartige Blutungen aus der Blasenschleimhaut („mucosa cracking“) auf,
spricht dies für eine IC.
Ebenfalls während der Zystoskopie in Narkose sollten zum Ausschluss eines
tumorösen Geschehens der Blase, aber auch zum eventuellen histologischen
Nachweis einer Mastzell- und Nervenproliferation als weiteren Hinweis für eine IC,
tiefe Blasenbiopsien entnommen werden.
Histologisch lassen sich folgende Veränderungen feststellen, die für eine IC
sprechen:
o Chronische Entzündung der Lamina propria mit Lymphozyten und Plasmazellen,
mit Ödem und dilatierten Venolen
o Gefäßproliferate
o Denudation der Mucosa
o Inter- und intrafaszikuläre Fibrosierung der Muskulatur
o Mastzellvermehrung in der Lamina propria und der Muskularis
o Proliferation von Nervenfasern (besonders in den Muskelbündeln der
Detrusormuskulatur)
Die verschiedenen Diagnoseverfahren und die möglichen Differentialdiagnosen
lassen sich wie folgt zusammenfassen:
Diagnostik:
o Anamnese
o Miktionsverhalten, Miktionstagebuch
o Urin-Status, Urinbakteriologie, Zytologie
o Sonographie, Miktionscysturethrographie, Cystomanometrie
o Gynäkologische Abklärung
o PUF-Symptom-Skala
o Kalium-Tests (nach Parsons oder Hohlbrugger)
o Zystoskopie, Boujierung mit 2nd look, Biopsie
- 17 Differentialdiagnosen:
o Eosinophile / Bakterielle Cystitis
o Cystitis nach Chemotherapie/Bestrahlung, bei Tbc
o Dysplasien, Carcinoma in situ
o Detrusorinstabilität
o Prozesse in der Gebärmutter (Endometriose), gynäkologische Entzündungen,
STD
o Prostatitis
o Benigne Prostatahyperplasie
2.7. Therapie
Wie schon zu Beginn dieser Arbeit erwähnt, gibt es zurzeit leider noch keine
adäquate Therapie, die zur Heilung der IC führen würde. Alle Therapien konnten
bislang lediglich eine Linderung der Symptome erzielen. In der Vergangenheit gab
es bereits sehr viele Therapieansätze, die jedoch alle nicht den gewünschten Erfolg
zeigten (wie z.B. der Einsatz von Antihistaminika oder DMSO) und daher
weitgehend wieder verlassen wurden. Medikamente, wie z.B. Hyaluronsäure oder
Chondroitinsulfat, die den Aufbau der schützenden Glycosaminoglycanschicht
unterstützen sollen, können zwar zur Symptomreduktion führen, müssen aber über
einen transurethralen Katheter in die Blase instilliert werden, was jedoch bei vielen
der IC- Patienten nur mit ungeheuren Schmerzen durchgeführt werden kann und zum
Teil überhaupt nicht toleriert wird. Die Therapie mit Pentosanpolysulfat zielt
ebenfalls auf den Wiederaufbau der Glycosaminoglycanschicht ab, erlaubt jedoch
die orale Medikamenteneinnahme.
2.7.1. Orale Therapie
2.7.1.1. Pentosanpolysulfat (PPS)
PPS ist ein semi-synthetisches Heparin-Analogon. Zur Behandlung der IC ist es nur
in den USA zugelassen und kommt in Deutschland daher im off-label use zum
Einsatz. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden. Die Firma beneArzneimittel GmbH stellt das Präparat SP54 her, welches primär zur Antikoagulation
und Durchblutungsförderung eingesetzt wird, aber auch wie bereits erwähnt zur
- 18 Behandlung der IC (off-label use). Genauere Informationen sind dem folgenden
Kapitel zu entnehmen.
2.7.1.2. Trizyklische Antidepressiva
Ein weiterer Baustein in der Therapie der IC sind die Trizyklischen Antidepressiva,
so zum Beispiel Amitriptylin oder Imipramin. Sie hemmen die neuronale Aktivität in
der Blase und wirken dadurch schmerz- und durch die anticholinerge Wirkung
dranglindernd. Amitriptylin wird am häufigsten verordnet, seine Wirkung wurde
bereits in mehreren Studien untersucht. So zeigte sich 1989, dass die Behandlung mit
Amitriptylin zu einer deutlichen Besserung der Beschwerden führen kann. 25
Patienten wurde täglich 75mg Amitriptylin verabreicht. Bereits nach 3 Wochen
zeigten sich erste Behandlungserfolge. Bei 8 von 9 Frauen reduzierten sich die
Schmerzen beim Geschlechtsverkehr, 11 von 19 Patienten berichteten über
nachlassenden Harndrang, und 8 gaben sogar eine subjektive vollständige Remission
an. [12]
Falls die Patientin durch die Nebenwirkungen der Trizyklischen Antidepressiva
(Sedierung, Appetitstimulation) zu sehr belastet wird, kann alternativ auch ein SSRI
verabreicht werden (Fluoxetin, Sertralin).
2.7.1.3. Antihistaminika
Die oben erwähnten allergieauslösenden Substanzen sollten zwar vermieden werden,
doch reicht das oft nicht aus. Viele IC-Patientinnen leiden unter Allergieschüben, die
die Beschwerden ihrer Krankheit verschlimmern, und sollten daher zusätzlich mit
einem Antihistaminikum behandelt werden. In einer randomisierten, doppelblinden,
plazebokontrollierten Studie konnte die symptomlindernde Wirkung von Cimetidin
nachgewiesen werden. 36 Patienten wurden 3 Monate lang mit 2x400mg Cimetidin
pro Tag behandelt. Der Symptomscore sank im Mittel von anfänglich 19 auf 11
(Maximalpunktwert 35), die Infiltration mit T-Zellen nahm deutlich ab, und auch die
suprapubischen Schmerzen sowie der nächtliche Harndrang wurden geringer.
Histologisch zeigten sich allerdings keine signifikanten Veränderungen in der
Blasenschleimhaut. [46]
- 19 2.7.1.4. Spasmolytika
Die meisten Patientinnen leiden neben Schmerzen unter häufiger Miktion und
Urgesymptomatik. Hier können Urospasmolytika zum Einsatz kommen. Sie sind bei
Dranginkontinenz, Pollakisurie und imperativem Harndrang indiziert und senken den
Tonus der glatten Muskulatur u.a. im Urogenitaltrakt. Die am häufigsten eingesetzten
Präparate in der Therapie der IC sind Detrusitol (Tolteridon), Spasmex
(Trospiumchlorid) und Vesikur (Solifenacin). Gelegentlich kommt es zu cholinergen
Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit oder Sehstörungen. In einem solchen Fall
kann auf eines der beiden anderen Spasmolytika umgestellt werden, was die
Nebenwirkungen möglicherweise reduziert.
2.7.2. Schmerztherapie
Die Schmerztherapie ist ein wichtiger, aber schwieriger Bereich in der Behandlung
der IC. Patientinnen zeigen oft ein sehr komplexes Schmerzbild, das die
Lebensqualität enorm beeinträchtigt.
Die medikamentöse Therapie gliedert sich in Nichtopioide, Opioide und
Cotherapeutika und sollte sich nach dem Stufenschema der WHO richten.
Stufe 3
Stufe 2
Stufe 1
Stufe 1 +
niederpotente Opioide
Nichtopioid-Analgetika
Paracetamol, ASS,
Ibuprofen, Diclofenac,
Metamizol
+ Cotherapeutika
(Trizyklische Antidepressiva,
Antihistaminika,
Spasmolytika)
Stufe 1 +
hochpotente Opioide
Tramadol
Tilidin-Naloxon
+ Cotherapeutika
Morphin
Buprenorphin
Fentanyl (transdermal)
Oxycodon
+ Cotherapeutika
- 20 2.7.3. Intravesikale Therapie
Durch Einlage eines transurethralen Katheters werden die Lösungen direkt in die
Blase instilliert. Im Allgemeinen muss dies der behandelnde Arzt durchführen.
Systemische Nebenwirkungen können deutlich verringert werden. Für die Instillation
sollte ein hydrophiler Katheter mit einem eher kleinen Durchmesser verwendet
werden (8-10 Charriére) um Schmerzen auf Grund des evtl. erhöhten Tonus der
Beckenbodenmuskulatur zu vermeiden. Die üblichen Desinfektionsmaßnahmen
sowie Gebrauchsanweisungen des Katheter-Herstellers sind zu befolgen. Der
Einmalkatheter wird in die leere Blase eingeführt und darüber die Lösung instilliert.
Diese sollte mindestens 30 Minuten, für eine bessere Wirkung auch länger, in der
Blase gehalten werden. Nach Ablauf dieser Zeit kann die Lösung über die Harnröhre
ausgeschieden werden.
2.7.3.1. Hyaluronsäure (Cystistat®)
Hyaluronsäure ist Bestandteil der schützenden Glukosaminoglykanschicht (GAGSchicht). Bei IC-Patienten ist diese GAG-Schicht teilweise zerstört, was sich durch
eine erhöhte Konzentration von Glucosaminoglykanen [1] und Hyaluronsäure [47]
im Urin nachweisen lässt. Durch eine Instillationstherapie mit Hyaluronsäure
(Cystistat®) kann versucht werden, die GAG-Schicht und somit die schützende
Epithelfunktion wieder herzustellen.
Für die Hyaluronsäure sind folgende Wirkmechanismen bekannt:
o Wiederherstellung der GAG-Schicht
o Verringerung von leukozytären und immunologischen Prozessen in der
Blasenwand
o Verminderung der entzündlichen Komponente
o Regulation und Verbesserung der Bindegewebsregeneration
o Stärkung der suburothelialen Barriere zur Lamina propria
o Neutralisation von Sauerstoffradikalen in der Blasenwand
Aus einer 1996 in Amerika veröffentlichten prospektiven klinischen Studie geht
hervor, dass sich nach einer zwölfwöchigen Therapie mit intravesikaler
Hyaluronsäure (Cystistat®) bei bis zu 71% der behandelten IC-Patienten ein
positives Ergebnis einstellen kann. 25 IC-Patienten erhielten 4 Wochen lang 1x
- 21 wöchentlich 40mg Hyaluronsäure, danach 1x im Monat. Nach 4 Wochen zeigte sich
bei 56% eine deutliche Besserung der Symptome, nach 12 Wochen sogar bei 71%.
Dieser Zustand hielt 20 Wochen lang an, danach war ein leichter, aber nicht
signifikanter Rückgang der Wirkung zu erkennen. Nach 48 Wochen konnten noch
50% der Patienten von einer Besserung berichten. [21]
2.7.3.2. Heparin
Heparin
ist
ebenso
Bestandteil
der
GAG-Schicht
und
weist
ähnliche
Wirkmechanismen wie die Hyaluronsäure auf:
o Wiederherstellung und Verstärkung der GAG-Schicht
o Schutz der Blasenmuskulatur vor Noxen aus dem Urin
o Verminderung der Fibroblastenaktivität
o Inhibition der Mastzellaktivität
Eine offene, prospektive Studie mit 48 Patienten zeigte, dass sich intravesikal
appliziertes Heparin langfristig positiv auf die Symptome auswirkt. 48 Patienten
wurden 3 Monate lang 3x wöchentlich mit 10.000 I.E. Heparin behandelt. Nach 3
Monaten gaben 56% eine subjektive Besserung an. 23 der 48 Patienten setzten die
Behandlung für weitere 3 Monate fort, wobei am Ende 20 von ihnen von einer nach
wie vor bestehenden Besserung der Symptomatik berichteten. 16 dieser 20 Patienten
entschieden sich für weitere 6 Monate Therapie, bei 15 von ihnen blieb die
Besserung der Symptome weiterhin bestehen. [34]
Von der alleinigen Instillation von Heparin ist man allerdings mit der Zeit
abgekommen und nimmt stattdessen Pentosanpolysulfat (PPS), ein semisynthetisches
Heparin-Analogon. Über die genaue Wirkung von PPS wird im nachfolgenden
Kapitel berichtet.
2.7.3.3. Pentosanpolysulfat (PPS)
Pentosanpolysulfat (PPS) ist ein semisynthetisches Heparin-Analogon, das sowohl
als Instillations-Lösung als auch in oraler Form erhältlich ist. Im Vergleich zur oralen
Therapie liegt die Bioverfügbarkeit bei der Instillation bei fast 100% und der
Wirkeintritt erfolgt sehr schnell. Von Nachteil ist die Häufigkeit der Anwendungen
(anfangs 3x wöchentlich, bei Besserung seltener).
Über die genaue Wirkung von PPS wird im nachfolgenden Kapitel berichtet.
- 22 2.7.3.4. Chondroitinsulfat (Gepan® instill, ehemals Uropol®-S)
Auch Chondroitinsulfat, ein Galaktosaminsulfat, ist Bestandteil der GAG-Schicht
und
somit
der
schützenden
Epithelschicht
der
Blase.
Ein
Mangel
an
Chondroitinsulfat konnte in einer Studie bei über 80% der IC-Patienten
nachgewiesen werden. [17]
Die intravesikale Instillation von Chondroitinsulfat ist in der Therapie der IC sehr
nützlich, wie eine Studie aus dem Jahr 2002 beweisen konnte. Hier wurden 18
Patienten mit einer IC und positivem Kalium-Test mit 40ml 0,2% ChondroitinsulfatInstillationen behandelt, 1x wöchentlich für 4 Wochen, danach 1x monatlich für 12
Monate. 13 Patienten konnten für die gesamten 13 Monate beurteilt werden, wobei
46% sehr gut und 15% gut auf die Therapie ansprachen, 30% mittelmäßig und nur
8% gar nicht. [45]
2.7.3.5. Dimethylsulfoxid (DMSO)
Ebenfalls im Rahmen einer Instillationstherapie kann Dimethylsulfoxid (DMSO)
intravesikal verabreicht werden. DMSO ist ein intrazellulärer Radikalfänger und
führt teilweise zu einer leichten Destruktion des Blasenepithels. Man nimmt an, dass
es durch die Regeneration des noch gesunden Blasenepithelanteils zu einer Erholung
der
GAG-Produktion
kommt.
Zusätzlich
wirkt
DMSO
analgetisch,
entzündungshemmend, sowie relaxierend auf glatte Muskulatur. Während der
Behandlung kann es allerdings gelegentlich zu Nebenwirkungen wie beispielsweise
intensivem Knoblauchgeruch für bis zu 48 Stunden kommen.
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 33 Patienten behandelt
und in einem randomisierten Verfahren in zwei Gruppen unterteilt. Die Patienten der
einen Gruppe wurden mit 50%igem DMSO intravesikal alle zwei Wochen behandelt,
die Patienten der anderen Gruppe erhielten ein Placebo. Nach zwei Monaten gaben
53% der DMSO-Gruppe eine subjektive Besserung an, in der Placebo-Gruppe waren
es 18%. Eine objektive Verbesserung konnte bei 93% der DMSO-Gruppe im
Vergleich zu 35% in der Placebo-Gruppe nachgewiesen werden. [39]
Eine Studie aus dem Jahr 2000 belegt, dass es unter einer DMSO-Therapie zwar zu
keiner Verbesserung der maximalen Blasenkapazität kommt, dafür aber sowohl zu
einer Reduktion der Miktionsfrequenz bei Patienten mit einer IC vom klassischen
Typ, als auch zu einer Schmerzreduktion bei beiden IC-Typen. [37]
- 23 2.7.4. Weitere Behandlungsmethoden
2.7.4.1. EMDA (Electro Motive Drug Administration)
EMDA ist ein Verfahren, um Medikamente elektromotorisch zu applizieren. Hierbei
wird
durch
das
Zusammenspiel
von
Iontophorese,
Elektrophorese
und
Elektroporation ein elektrisches Feld erzeugt, welches eine gezielte Abgabe von
Medikamenten durch eine Elektrode in tiefer liegende Gewebsschichten ermöglicht.
Die Arzneimittel werden in Flüssigkeiten gelöst und können über einen
transurethralen Katheter gezielt in das erkrankte Gewebe eingebracht werden. Somit
wird eine optimale Wirkung erzielt und systemische Nebenwirkungen werden
verringert. Eine Behandlung ist mit allen bisher erwähnten Medikamenten möglich.
2.7.4.2. Hydrodistension
Die Dehnung der Blase durch Hydrodistension wird nicht nur in der Diagnostik
eingesetzt, sondern auch in der Therapie. Eine Studie aus dem Jahr 1992 lässt
vermuten, dass es durch die plötzliche Dehnung der Blasenwand zu einer
mechanischen
Zerstörung
des
submukösen
Nervenplexus
und
der
Dehnungsrezeptoren kommt und dadurch eine kurzzeitige Schmerzreduktion mit
vergrößerter Blasenkapazität einsetzt. [19]
A. van Ophoven empfiehlt folgende Durchführung der Hydrodistension: In Narkose
Zystoskopie
und
Auffüllen
der
Blase
bei
80cm
Wassersäule
bis
zum
Tropfenstillstand, Belassen der maximalen Blasenfüllung für drei Minuten, danach
Blasenentleerung und Dokumentation des maximalen Blasenvolumens durch
Auffangen des Füllungsvolumens, erneute Distension wie zuvor beschrieben.
Abschließend nochmals Zystoskopie und Dokumentation von Ausmaß und
Lokalisation der induzierten Urothelveränderungen.
Van Ophoven berichtet aus eigener Praxiserfahrung, dass die Hydrodistension bei
jeder fünften Patientin für maximal drei Monate eine Verbesserung der Symptomatik
bewirkt. [26]
2.7.5. Begleitende Therapien
Parallel zu all diesen Verfahren sollten auch alternative Therapien wahrgenommen
werden. So kann zum Beispiel ein Relaxationstraining der Beckenbodenmuskulatur
oder
autogenes
Training
sehr
hilfreich
sein.
Auch
psychotherapeutische
- 24 Unterstützung ist sehr wichtig, um Depressionen und sozialem Rückzug entgegen zu
wirken.
Grundlage jeder Therapie ist in jedem Fall ein angepasster Lebensstil. Es sollte in
allen Bereichen ein regelmäßiger Rhythmus gefunden werden wie z.B. ein
regelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus oder regelmäßiges Essverhalten. Des Weiteren
sollte die Patientin Noxen wie Kälteexposition, Kaffee, Weißwein, Sekt, Gewürze,
bestimmte Lebensmittel, Allergieauslösende Substanzen und Stress vermeiden, da
diese nachweislich das Krankheitsgeschehen fördern.
Auf die Verwendung von Seife oder Deodorants im Intimbereich sollte
weitestgehend verzichtet werden, da diese die vaginale Döderlein-Flora vernichten
können, was ein Eindringen von Keimen und deren Übergang auf die Harnblase
begünstigt. Nach einer Antibiotikatherapie ist die Kontrolle der Vaginalflora
indiziert, um gegebenenfalls Döderlein-Flora zu substituieren. [14]
2.7.6. Ultima ratio: Chirurgische Verfahren
Es gibt Fälle, in denen Patienten auf keine der oben genannten Therapien mehr
ansprechen und im Laufe der Zeit eine Schrumpfblase mit starken oder stärksten
Schmerzen entwickeln. Ultima ratio kann in diesen Fällen die supratrigonale
Cystektomie sein mit anschließender Augmentation durch ein Darmsegment, die
Cystektomie mit Harnableitung über ein Ileum- oder Colon-Conduit, oder die
Bildung einer Pouchblase mit kontinentem, katheterisierbarem Nabelstoma.
Es gibt Fälle, in denen durch derart invasive Eingriffe die Lebensqualität verbessert
werden kann, aber leider gibt es auch zahlreiche Therapieversager, bei denen die
Symptome postoperativ weiterhin fortbestehen.
2.7.7. Zusammenfassung der Therapiemöglichkeiten
Orale Therapie
Schmerztherapie
o Schutz der Blasenschleimhaut durch PPS
o Schmerztherapie nach dem WHO-Stufenschema
o Hemmung der neuronalen Aktivität durch Trizyklische
Antidepressiva
o Vermeiden von Allergieschüben durch
Antihistaminika
o Reduktion der Urgesymptomatik durch Spasmolytika
o Nichtopioide
o Opioide
o Cotherapeutika
- 25 o Wiederherstellung der GAG-Schicht durch
Hyaluronsäure, Heparin, PPS, Chondroitinsulfat
o DMSO als Radikalfänger
o Medikamentenapplikation durch EMDA
Weitere
o Vergrößerung der Blasenkapazität durch
Behandlungsmethoden
Hydrodistension
o Gesunder Lebensstil, Vermeiden von Noxen
o Relaxationstraining der Beckenbodenmuskulatur
Begleitende Therapie
o Autogenes Training
o Psychotherapie
Ultima ratio
o Chirurgische Verfahren
Intravesikale Therapie
2.7.8. Flussdiagramm für Diagnostik und Therapie der IC entsprechend den
Richtlinien der EAU [9]:
- 26 -
3. Pentosanpolysulfat (PPS)
Pentosanpolysulfat (PPS) ist ein semi-synthetisches heparinähnliches sulfatiertes
Glukosamin mit einem Molekulargewicht von 4000-6000 Dalton. Es wird aus
Buchenholz hergestellt und liegt zunächst als weißes geruchloses Pulver vor, das
leicht wasserbindend und bei pH 6 zu 50% wasserlöslich ist. Der genaue
Wirkmechanismus von PPS in der Blase ist noch nicht vollständig bekannt, es wird
aber davon ausgegangen, dass es durch seine wasserbindende Fähigkeit eine Art
Wasserschutzschicht zwischen dem geschädigten Urothel und dem Urin ausbildet
und so die Blasenschleimhaut vor Noxen aus dem Urin schützt. Des Weiteren besitzt
PPS antikoagulatorische und fibrinolytische Effekte. [6, 44]
PPS wird in Deutschland seit Anfang der 60er Jahre von der Firma beneArzneimittel GmbH hergestellt. Der Wirkstoff Pentosanpolysulfat-Natrium ist in
Deutschland in zwei Präparaten enthalten, Fibrezym® und Pentosanpolysulfat SP 54,
in den USA in Elmiron®
Abbildung 2: Strukturformel PPS
3.1. Elmiron®
Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. in den USA bezieht Pentosanpolysulfat von der
Firma bene-Arzneimittel GmbH, verkapselt es und bringt es als Elmiron® auf den
Markt. Elmiron® wurde von der U.S. FDA (Food and Drug Administration) geprüft
und ist in den USA als einziges Medikament speziell zur Therapie der IC zugelassen.
I:
Schmerzen im Bereich der Harnblase und des Beckens bei IC
KI:
absolut: bekannte Hypersensitivität gegenüber dem Medikament oder einem
seiner
Bestandteile
relativ: erhöhtes Blutungsrisiko, Aneurysma, Thrombozytopenie, Hämophilie,
gastrointestinale
Ulcera
Schwangerschaft / Stillzeit
/
Polypen
/
Divertikel,
Leberinsuffizienz,
- 27 NW: reversibler Haarausfall, Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen, Exanthem,
Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Leberfunktionsstörungen, orthostatische
Dysregulation [6]
3.2. Fibrezym®
Fibrezym® ist ein Indirektes Fibrinolytikum/Antikoagulans. Es ist nur in 0,5ml
Ampullen á 50mg Pentosanpolysulfat-Natrium erhältlich.
I:
Verhütung von thrombembolischen Prozessen vor und nach Operationen
KI:
allergisch
bedingte
Thrombozytopenie
(TypII)
auf
Heparin
oder
Natriumpentosanpolysulfat, manifeste Blutungen, hämophile Zustände,
hämorrhagische Diathese, akut blutende Magen-Darm-Geschwüre, abortus
imminens, habituelle Abortusneigung, Verdacht auf placenta praevia und
Gefahr vorzeitiger Placentalösung, Operationen am ZNS, Lumbalanästhesie,
frische
Hirnblutungen,
schwere
Leber-
/
Nieren-
/
Bauchspeicheldrüsenerkrankungen, Endocarditis lenta;
Vorsicht in der Schwangerschaft!
NW:
Hämatome
an
Injektionsstelle,
Überempfindlichkeitsreaktionen,
Anstieg
reversibler
der
Haarausfall,
Transaminasen,
leichte
Thrombozytopenie zu Beginn der Behandlung
WW: bei gleichzeitiger Gabe von anderen gerinnungshemmenden Substanzen evtl.
gegenseitige Wirkungsverstärkung [10]
3.3. Pentosanpolysulfat SP 54
SP 54 ist ein sulfatiertes Polysaccharid und wird als Antikoagulans und
durchblutungsförderndes Mittel verwendet (siehe Fachinformation der Firma beneArzneimittel GmbH im Anhang).
Des Weiteren kommt es in oraler Form in der Therapie der IC zum Einsatz (off-label
use!), worauf im Folgenden genauer eingegangen werden soll.
1997 verglich Hwang in einer Metaanalyse vier prospektive, randomisierte,
doppeltblinde, plazebokontrollierte Studien [15, 22, 30, 35] miteinander. Er kam zu
folgendem Ergebnis: in der Behandlung von Schmerzen, Harndrang und Pollakisurie
ist PPS weitaus wirkungsvoller als ein Plazebo, im Hinblick auf die Therapie der
Nykturie zeigt sich allerdings kein signifikanter Unterschied zum Plazebo. [18]
- 28 Die erfolgreiche Wirkung von PPS konnte auch anhand des objektiven KaliumSensitivitätstests (PST) bewiesen werden. Im Rahmen einer Studie wurden 377
Patienten 32 Wochen lang mit PPS behandelt. 198 Patienten durchliefen die
komplette Behandlung, wovon 153 zu Beginn einen positiven PST aufwiesen und 92
(60%) am Ende eine deutliche Besserung zeigten. Letztere gaben auf der Schmerzund Drangskala ebenfalls eine signifikante Besserung der Beschwerden an. [32]
Die empfohlene Tagesdosis liegt bei 300 - 400 mg verteilt auf 3 Einzeldosen täglich
(monatliche Behandlungskosten ca. 120,- €). In einer Studie wurden über einen
Zeitraum von 32 Wochen drei verschiedene Dosierungen (300 mg, 600 mg, 900 mg)
getestet, als Messinstrument dienten der ICSI1- und der PORIS2-Score. Der ICSIScore stieg bis zum Ende der Studie kontinuierlich an, unabhängig von der Dosis.
Ebenso war der Zeitpunkt des ersten Ansprechens dosisunabhängig. Es wurde
lediglich beobachtet, dass Patienten mit anfänglich schweren Symptomen auf die
600mg-Dosierung am besten ansprachen. Ähnlich wie der ICSI-Score nahm auch der
PORIS-Score unabhängig von der Dosis kontinuierlich zu, nachdem ca. vier Wochen
nach Behandlungsbeginn annähernd alle Patienten positiv auf die Behandlung
reagierten. Es konnte somit kein signifikanter Unterschied zwischen den
verschiedenen Dosierungen festgestellt werden. Die Dauer der Therapie scheint von
größerer Bedeutung zu ein als die Stärke. Dosisabhängig waren lediglich die (milde
verlaufenden) Nebenwirkungen, vor allem Diarrhoe, abdominelle Schmerzen und
rektale Blutungen. In dieser Studie kam es zu folgenden unerwünschten
Arzneimittelwirkungen: Diarrhoe (25,3%), Kopfschmerz (18,2%), Übelkeit (15%),
Unterleibsschmerzen (12,9%), abdominelle Schmerzen (12,6%), leichte Allopezie
(5,5%), rektale Blutungen. [24]
Da die orale Bioverfügbarkeit von PPS ca. 10 % beträgt [38] und es zu einer Latenz
von bis zu elf Monaten bis zum Wirkeintritt kommen kann, sollte das Medikament
auch mindestens über diesen Zeitraum eingenommen werden, um die Wirkung
adäquat beurteilen zu können.
Die Einnahme über einen längeren Zeitraum ist nicht nur wegen der Latenz sinnvoll.
Wie bereits oben erwähnt, ist nicht die Dosis entscheidend, sondern die Dauer der
1
Der ICSI-Score (Interstitial Cystitis Symptom Index) bewertet die Veränderungen, die der Patient
wahrnimmt bezüglich Harndrang, Miktionsfrequenz, Nykturie und Schmerz.
2
Der PORIS-Score (Patient´s Overall Rating of Symptoms Index) bewertet die Veränderungen, die
der Patient wahrnimmt bezüglich Schmerz, Harndrang und allgemeinen Symptomen, die mit der IC
einhergehen.
- 29 medikamentösen Therapie. Dies wurde in einer weiteren Studie nachgewiesen, in der
Patienten bis zu zwei Jahre mit PPS (Elmiron®) behandelt wurden. Innerhalb der
ersten fünf Monate stellte sich eine Besserung der Symptome ein, die bis zum Ende
der Therapie anhielt oder teilweise sogar weiter anstieg. Einige Patienten nahmen
PPS länger als 90 Monate ein. Bei ihnen konnte keine weitere Verbesserung
festgestellt werden, allerdings wurde auch kein Rückgang der positiven Wirkung
oder eine erneute Verschlechterung der Symptome nachgewiesen. [11]
Um eine bessere Wirkung von oralem PPS zu erzielen, ist die Kombination mit
niedrig dosiertem subkutanem Heparin sinnvoll. In einer Studie konnte belegt
werden, dass vor allem Patienten mit einem geringen Ansprechen auf orales PPS von
der Kombination mit Heparin profitieren. [27] In einer anderen Studie wird
empfohlen, die Patienten initial mit oralem PPS und parallel mit Heparin intravesical
zu behandeln. Sobald die Patienten gut auf die Therapie ansprechen, kann auf das
Heparin verzichtet und eine Monotherapie mit PPS fortgeführt werden. Die meisten
Patienten sprechen relativ gut auf intravesicale Heparin-Instillationen an, wodurch
die Latenzzeit bis zum Wirkeintritt von PPS überbrückt werden kann und die
Patienten möglichst rasch eine Besserung verspüren. [29]
In besonders hartnäckigen Fällen kann eine anästhetische intravesicale Lösung, der
so genannte „rescue cocktail“, zum Einsatz kommen. Er enthält entweder PPS oder
Heparin, zusätzlich Lidocain und Natriumbicarbonat, und wird in die leere Blase
instilliert, wo er für rund 30 Minuten gehalten werden sollte. Die Patientin verspürt
in der Regel eine rasche, für Stunden bis Tage anhaltende Schmerz- und
Drangreduktion. Diese Therapie ist gut geeignet, um vor allem bei schweren Fällen
von IC bis zum Wirkeintritt von oralem PPS eine Symptomlinderung zu erzielen. [4]
- 30 -
4. Material und Methoden
4.1. Patientenkollektiv
Es wurden die Akten von insgesamt 21 Patienten (20 Frauen, 1 Mann) ausgewertet.
Das mittlere Alter der Patienten zu Behandlungsbeginn betrug 51,14 Jahre (21-80
Jahre). Die Patienten wurden/werden am Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg
behandelt, die Behandlungen fanden/finden in der Regel im Rahmen von ambulanten
Sprechstunden statt.
4.2. Diagnostisches und therapeutisches Vorgehen
Vor Behandlungsbeginn erfolgte die entsprechende Diagnostik:
o Abklären der Ein- und Ausschlusskriterien entsprechend den Richtlinien der
EAU
o Beobachten des Miktionsverhaltens mit Hilfe eines Miktionstagebuches
o
Abnahme einer Urinkultur inklusive Zytologie
o Cystomanometrie (Befund: sensorischer Urge, kleine Blasenkapazität)
o Kalium-Test
nach
Natriumchloridlösung
Hohlbrugger
für
5
(intravesikale
Minuten,
danach
Instillation
von
40ml
Instillation
von
40ml
Kaliumchloridlösung für 5 Minuten)
o Zystoskopie
in
Narkose
zur
Bestimmung
hydrostatischer Druck für 2 Minuten)
der
Blasenkapazität
(70cm
und zum Nachweis von Blutungen
(Glomerulationen) im sogenannten „second look“, gleichzeitig Entnahme von
tiefen Biopsien zur histologischen Aufarbeitung
o Hydrodistension unter Spinalanästhesie 3-4 mal täglich für ca. 3 Tage, bei
Entlassung dann Beginn der SP54-Therapie
Erster therapeutischer Schritt war bei allen Patienten die Hydrodistension (vgl.
Kapitel 2.7.4.2.). Hierdurch kommt es zu einer mechanischen Zerstörung der Nerven
und Dehnungsrezeptoren mit Schmerzreduktion und Zunahme der Blasenkapazität.
Dieser Effekt ist nur von kurzer Dauer, aber effektiv genug, um die Zeit bis zum
Wirkungseintritt von SP54 zu überbrücken.
- 31 4.3. Therapiezeitraum
Der Behandlungsbeginn lag zwischen 1998 und 2008. Die Behandlungsdauer betrug
im Mittel 48,52 Monate (5-120 Monate) und war abhängig vom Therapieerfolg und
von der compliance der Patienten.
9 Patienten werden zum jetzigen Zeitpunkt (Stand Okt. 2010) noch mit SP54
behandelt, 1 Patient hat die Therapie auf Grund der deutlichen Besserung beendet, 3
Patienten sind wegen unzureichender Besserung (1) oder der Ablehnung der
Kostenerstattung durch die Krankenkasse (2) auf ein anderes Präparat umgestiegen
und 1 Patient wurde cystektomiert.
7 Patienten sind nach durchschnittlich 29 Monaten (3-76 Monate) nicht mehr zur
Behandlung erschienen, wodurch die
Datenerhebung mit dem jeweils letzten
Patientenkontakt endet und die aktuelle Beschwerdesituation unbekannt ist.
Status (Okt.2010)
Anzahl
Patienten
Mittlere
Therapiedauer
Absolute
Therapiedauer
Weiterhin Behandlung mit SP54
9
57,7 Monate
6-120 Monate
Therapieende wegen Besserung
1
48 Monate
48 Monate
1
46 Monate
46 Monate
2
67,5 Monate
49-86 Monate
Therapieende wegen Cystektomie
1
15 Monate
15 Monate
Unbekannt da nicht mehr zur Behandlung
erschienen, zuletzt aber mit SP54
7
29 Monate
3-76 Monate
Präparatwechsel wegen mangelnder
Besserung
Präparatwechsel wegen Ablehnung der
Kostenerstattung durch die Krankenkasse
4.4. Durchführung
Die Daten für diese Arbeit wurden aus Patientenakten des Universitätsklinikums
Erlangen-Nürnberg gewonnen. Zusätzlich erhielt jede/r Patient/in per Post einen
Fragebogen (siehe Anhang), an der Umfrage beteiligten sich 13 von 21 befragten
Patienten (62%).
- 32 4.4.1. Patientenakten
Die Akten beinhalteten Arztbriefe, Notizen zu den einzelnen ambulanten Terminen
durch
den
behandelnden
Konsiliarberichte,
Arzt,
Labordaten,
Unterlagen
bildgebende
von
stationären
Diagnostik,
Aufenthalten,
weitere
apparative
Diagnostik (EKG, etc.), OP-Protokolle und Aufzeichnungen des Patienten (z.B.
Miktionstagebücher).
Während der Therapie mit SP54 (und der vorangegangenen Diagnostik-Phase)
wurden die Patienten angehalten, Miktionstagebücher zu führen und in möglichst
regelmäßigen Abständen über 24 Stunden ihre Tagesmiktionsfrequenz, Nykturie und
das jeweilige Miktionsvolumen (Blasenkapazität in [ml]) zu notieren. Desweiteren
sollten
sie
Angaben
auslösende/verstärkende
zu
ihrem
Faktoren,
Befinden
Dyspareunie,
(Schmerzsymptomatik,
Allgemeinbefinden)
und
eventuellen Nebenwirkungen der Medikamente machen.
Folgende Daten wurden nach der Auswertung der Akten verwendet:
o Tagesmiktionsfrequenz (TMF)
o Nykturie
o mittlere und maximale Blasenkapazität
o Beschwerden
Letztere wurden durch den behandelnden Arzt meistens während der ambulanten
Sprechstunden notiert und spiegeln die subjektive Beschwerdesymptomatik des
Patienten wieder. Für die Auswertung und graphische Darstellung wurden die
Beschwerden einer numerischen Analogskala (1-8; 1=beschwerdefrei, 8=sehr starke
Beschwerden) zugeordnet. Die genaue Codierung kann dem Anhang entnommen
werden (Tabelle 9).
4.4.2. Fragebogen
Der Fragebogen bestand aus drei Teilen.
Der erste Teil wurde speziell für diese Doktorarbeit erstellt. Durch ihn konnte bei
jedem einzelnen Patienten der Verlauf der Erkrankung (Zeitpunkt der ersten
Symptome bis zur Diagnosestellung und dem Einsetzen einer Besserung unter SP54)
und die subjektive Beschwerdesymptomatik genauer beschrieben und nachvollzogen
werden. Die Patienten sollten aus vorgegebenen Antworten die für sie Zutreffenden
- 33 ankreuzen sowie einige konkrete Alters- oder Jahreszahlenangaben machen. Im
Einzelnen wurden Fragen gestellt bezüglich
o Lokalisation und Zeitpunkt der Schmerzen,
o Schmerzcharakter,
o Trigger,
o allgemeinen Beschwerden und Problemen,
o Wirkungseintritt und Nebenwirkungen von SP54,
o erstmaligem Auftreten der Symptome,
o erstmaligem Arztkontakt,
o Zeitpunkt der Diagnosestellung.
Der zweite Teil beinhaltete eine deutsche Version der PUF-Symptom-Skala nach
Parsons (vgl. „2.6. Diagnostik“) in zweifacher Ausführung. Zum Einen sollten sich
die Patienten an die Zeit vor Behandlungsbeginn mit SP54 zurückerinnern und den
Fragebogen dementsprechend ausfüllen, zum Anderen sollten sie auf dem gleichen
Bogen Angaben zu ihrem momentanen Zustand (Dezember 2009 ± 2 Monate)
machen.
Im dritten Teil des Fragebogens war ein Miktionsprotokoll abgedruckt und die
Patienten wurden gebeten, dieses an drei aufeinander folgenden Tagen über jeweils
24 Stunden zu führen.
4.4.3. Vorgehensweise
Zunächst wurden die einzelnen Patientenakten ausgewertet und die relevanten Daten
in zeitlicher Abfolge in eine Excel-Tabelle eingetragen. Sofern Miktionsprotokolle
vorhanden waren, wurden die Werte in eine separate Excel-Tabelle übernommen und
daraus
pro
Tag
die
Tagesmiktionsfrequenz,
die
Nykturie,
die
mittlere
Blasenkapazität und die maximale Blasenkapazität errechnet. Bei fehlenden
Miktionsprotokollen wurde auf die Notizen des behandelnden Arztes aus den
ambulanten Sprechstunden zurückgegriffen. Letztere wurden auch verwendet, um
parallel zum Verlauf der objektiv gemessenen Werte den Verlauf des subjektiven
Befindens aufzuzeigen. Die subjektive Beschwerdesymptomatik wurde zunächst in
Worten notiert und später einer numerischen Analogskala von 1-8 zugeordnet.
Hierbei entspricht „1“ der Beschwerdefreiheit und „8“ sehr starken Beschwerden.
Die genaue Codierung mit Beispielen kann dem Anhang entnommen werden.
- 34 Die endgültigen Werte wurden für alle 21 Patienten anonym in einer Tabelle
zusammengefasst und durch Angaben zu anderen Erkrankungen, Diagnostik,
anderen Therapiemaßnahmen, Co-Medikation und Nebenwirkungen ergänzt.
Die Werte der Tagesmiktionsfrequenz, Nykturie, mittleren und maximalen
Blasenkapazität sowie der Beschwerden wurden für die Auswertung jeweils nach
bestimmten zeitlichen Abständen tabellarisch zusammengefasst, nämlich vor
Behandlungsbeginn, nach 3, 6, 12, 24 und 36 Monaten, sowie am Ende der
Datenerhebung mit beendeter oder fortlaufender SP54-Therapie (siehe Tabellen 1-6
im Anhang).
Fehlende Werte zu den festgelegten Zeitpunkten (exakt nach 3, 6, 12, 24 und 36
Monaten)
wurden
in
Excel
mit
Hilfe
der
TREND-Funktion
(TREND(Y_Werte;X_Werte;Neue_X_Werte;Konstante) aus vorangegangenen und
nachfolgenden Werten errechnet, um einen lückenlosen Verlauf darstellen zu
können. Von Nachteil ist, dass sich die so errechneten Werte aus einem linearen
Trend ergeben und von den reellen Werten leicht abweichen können, was bei der
Betrachtung der Ergebnisse berücksichtigt werden muss. Die Werte vor
Behandlungsbeginn und am Ende der Therapie sind jedoch alle gemessen, so dass
man diesbezüglich eine objektive Aussage über die Wirksamkeit von SP54 treffen
kann.
Parallel zur Auswertung der Akten wurde zum einen Literaturrecherche betrieben
(vor allem über das Literaturangebot von ICA-Deutschland e.V. und über Pubmed),
zum anderen wurden die Fragebögen erstellt und per Post an die Patienten versandt.
21 Patienten erhielten den Fragebogen. 13 Patienten schickten ihn ausgefüllt zurück.
Die Beteiligung lag somit bei 61,9%.
Die Antworten des ersten Teils des Fragebogens wurden zunächst in eine ExcelTabelle eingetragen und im Anschluss in einer zweiten Excel-Tabelle durch
Absolutwerte, Prozentangaben und Durchschnittswerte zusammengefasst. Zusätzlich
wurde die prozentuale Verteilung der einzelnen Antworten durch Balkendiagramme
graphisch dargestellt (siehe Anhang, Tabelle 8).
Ähnlich wurde mit dem zweiten Teil des Fragebogens verfahren, der PUF-SymptomSkala. Die „vorher“- und „nachher“-Werte jedes Patienten wurden in eine ExcelTabelle übertragen und daraus die prozentuale Differenz, also eine Verbesserung
oder Verschlechterung, errechnet (siehe Tabelle 7).
Die Miktionsprotokolle aus dem dritten Teil des Fragebogens wurden ergänzend in
die bereits bestehenden Excel-Tabellen eingetragen, um für jeden Patienten einen
- 35 aktuellen Wert bezüglich Tagesmiktionsfrequenz, Nykturie, mittlerer und maximaler
Blasenkapazität zu erhalten.
5. Auswertung
In der folgenden Auswertung wird auf die zwei Hauptkomponenten eingegangen, die
Patientenakten und die Patientenfragebögen.
Die für die Auswertung der Patientenakten relevanten Daten sind die
Tagesmiktionsfrequenz
(TMF),
die
Nykturie,
die
mittlere
und
maximale
Blasenkapazität (BK), sowie die auf eine numerische Analogskala übertragenen
Beschwerden.
Die Auswertung der Patientenfragebögen befasst sich zum einen mit den detailierten
Angaben zur Beschwerdesymptomatik und zum Krankheitsverlauf (erster Teil des
Fragebogens), zum anderen mit den Ergebnissen der PUF-Symptom-Skala (zweiter
Teil).
Eine
Kopie
des
Patientenfragebogens
sowie
die
tabellarische
Zusammenfassung der Ergebnisse können dem Anhang entnommen werden.
5.1. Patientenakten
Bei 5 von 21 Patienten (23,8%) wurde SP54 nach durchschnittlich 48,80 Monaten
(15-86 Monate) wegen Beschwerdebesserung, Präparatwechsel bei ausbleibender
Wirksamkeit bzw. Nichterstattung der Kosten durch die Krankenkasse, oder
Cystektomie abgesetzt (vgl. Kapitel 4.3.), womit auch die Datenerhebung zu diesem
Zeitpunkt endet. Bei 16 der 21 Patienten (76,2%) endet die Datenerhebung unter
fortlaufender SP54-Therapie nach durchschnittlich 48,44 Monaten (5-120 Monate).
Insgesamt liegt das Ende der Datenerhebung mit und ohne SP54-Therapie bei
durchschnittlich 48,52 Monaten (5-120 Monate).3
5.1.1. Tagesmiktionsfrequenz (TMF)
Bei 21 Patienten (100%) konnte die TMF sowohl vorher als auch am Ende der
Datenerhebung bestimmt werden.
3
Anmerkung: Bei den Patienten 1 und 2 liegt der Behandlungszeitraum bei 76 bzw. 58 Monaten.
Jedoch konnten nur die Beschwerden über die gesamte Zeit ermittelt werden. In Bezug auf TMF,
Nykturie und max. BK endet die Datenerhebung nach 10 bzw. 7 Monaten.
- 36 Im Behandlungsverlauf lagen nach 3 Monaten die Werte noch von allen 21 Patienten
(100%) vor, nach 6 Monaten von 19 Patienten (90,5%), nach 12 Monaten von 16
Patienten (76,2%), nach 24 Monaten von 12 Patienten (57,1%) und nach 36 Monaten
von 11 Patienten (52,4%).
Die mittlere TMF aller Patienten lag vor Therapiebeginn durchschnittlich bei 13,81
und am Ende der Datenerhebung mit und ohne fortbestehende SP54-Therapie bei
9,95. Daraus ergibt sich insgesamt eine Reduktion der mittleren TMF um 25,42%.
Bei 17 der 21 Patienten (80,9%) nahm die mittlere TMF ab, nur bei 4 (19,0%) stieg
sie an.
Im Einzelnen betrugen die TMF-Mittelwerte nach 3 Monaten 9,10, nach 6 Monaten
9,05, nach 12 Monaten 10,38, nach 24 Monaten 10,83 und nach 36 Monaten 8,82.
5.1.2. Nykturie
Bei 21 Patienten (100%) konnte die Nykturie sowohl vorher als auch am Ende der
Datenerhebung bestimmt werden.
Im Behandlungsverlauf lagen nach 3 Monaten die Werte noch von allen 21 Patienten
(100%) vor, nach 6 Monaten von 19 Patienten (90,5%), nach 12 Monaten von 16
Patienten (76,2%), nach 24 Monaten von 12 Patienten (57,1%) und nach 36 Monaten
von 11 Patienten (52,4%).
Die mittlere Nykturie aller Patienten lag vor Therapiebeginn im Schnitt bei 3,67 und
am Ende der Datenerhebung mit und ohne fortbestehende SP54-Therapie bei 1,62.
Daraus ergibt sich insgesamt eine Reduktion der mittleren Nykturie um 55,86%. Bei
17 der 21 Patienten (81%) nahm die mittlere Nykturie ab, bei 4 (19,0%) blieb sie
unverändert.
Im Einzelnen betrugen die Nykturie-Mittelwerte nach 3 Monaten 1,86, nach 6
Monaten 1,89, nach 12 Monaten 2,00, nach 24 Monaten 2,17 und nach
36 Monaten 2,27.
5.1.3 Mittlere Blasenkapazität (BK)
Bei 16 der 21 Patienten (76,2%) wurde die mittlere BK sowohl vorher als auch am
Ende der Datenerhebung bestimmt. Für die restlichen 5 Patienten konnten in Bezug
auf die mittlere Blasenkapazität nicht genügend Daten erfasst werden, so dass sich
die folgenden Prozentangaben auf die genannten 16 Patienten beziehen.
- 37 Im Behandlungsverlauf lagen nach 3 Monaten die Werte noch von 16 Patienten
(100%) vor, nach 6 Monaten von 14 Patienten (87,5%), nach 12 Monaten von 13
Patienten (81,3%), nach 24 Monaten von 9 Patienten (56,3%) und nach 36 Monaten
von 9 Patienten (56,3%).
Die mittlere BK aller 16 Patienten lag vor Therapiebeginn durchschnittlich bei
203,00ml und am Ende der Datenerhebung mit und ohne fortbestehende SP54Therapie bei 330,38ml. Daraus ergibt sich insgesamt eine Zunahme der mittleren BK
um 34,18%. Bei 14 der 16 Patienten (87,5%) nahm die mittlere BK zu, bei 2 (12,5%)
nahm sie ab.
Im Einzelnen betrugen die Mittewerte der mittleren Blasenkapazität nach
3 Monaten 282,19ml, nach 6 Monaten 297,86ml, nach 12 Monaten 285,77ml, nach
24 Monaten 288,56ml und nach 36 Monaten 299,00ml.
5.1.4. Maximale Blasenkapazität (BK)
Bei 20 der 21 Patienten (95,2%) wurde die maximale BK sowohl vorher als auch am
Ende der Datenerhebung bestimmt. Für den verbliebenen Patienten konnten in Bezug
auf die maximale Blasenkapazität nicht genügend Daten erfasst werden, so dass sich
die folgenden Prozentangaben auf die genannten 20 Patienten beziehen.
Im Behandlungsverlauf lagen nach 3 Monaten die Werte von ebenfalls 20 Patienten
(100%) vor, nach 6 Monaten von 18 Patienten (90,0%), nach 12 Monaten von 16
Patienten (80,0%), nach 24 Monaten von 12 Patienten (60,0%) und nach 36 Monaten
von 10 Patienten (50,0%).
Die maximale BK aller 20 Patienten lag vor Therapiebeginn im Schnitt bei 297,95ml
und am Ende der Datenerhebung mit und ohne fortbestehende SP54-Therapie bei
436,50ml. Daraus ergibt sich insgesamt eine Zunahme der durchschnittlichen
maximalen BK um 25,95%. Bei 17 der 20 Patienten (85,0%) nahm die maximale BK
zu, bei 3 (15,0%) nahm sie ab.
Im Einzelnen betrugen die Mittelwerte der maximalen Blasenkapazität nach
3 Monaten 395,00ml, nach 6 Monaten 458,22ml, nach 12 Monaten 452,88ml, nach
24 Monaten 395,42ml und nach 36 Monaten 439,20ml.
5.1.5. Beschwerden
Bei 21 Patienten (100%) konnten die Beschwerden sowohl vorher als auch am Ende
der Datenerhebung bestimmt werden.
- 38 Im Behandlungsverlauf lagen nach 3 Monaten die Werte noch von 21 Patienten
(100%) vor, nach 6 Monaten von 19 Patienten (90,5%), nach 12 Monaten von 18
Patienten (85,7%), nach 24 Monaten von 13 Patienten (61,9%) und nach 36 Monaten
von 12 Patienten (57,1%).
Die Beschwerden aller Patienten lagen vor Therapiebeginn durchschnittlich bei 6,38
und am Ende der Datenerhebung mit und ohne fortbestehende SP54-Therapie
bei 2,67. Daraus ergibt sich insgesamt eine Reduktion der Beschwerden um 59,64%.
Bei 18 der 21 Patienten (85,7%) nahmen die Beschwerden ab, bei 2 Patienten (9,5%)
blieben sie unverändert und nur bei 1 Patienten4 (4,8%) nahmen sie zu.
Im Einzelnen betrugen die Mittelwerte der Beschwerden nach 3 Monaten 3,43,
nach 6 Monaten 2,58, nach 12 Monaten 2,22, nach 24 Monaten 1,85 und
nach 36 Monaten 2,08.
5.2. Patientenfragebögen
5.2.1. Teil I
5.2.1.1. Allgemeine Beschwerden und Probleme
13 Patienten (100%) machten Angaben zu allgemeinen Beschwerden und
Problemen. Folgende Punkte trafen (in absteigender Häufigkeit) zu:
13 Patienten (100%) gaben Schmerzen an, 11 Patienten (84,6%) Pollakisurie, 10
Patienten (76,9%) Harndrang, 7 Patienten (53,8%) abakterielle Cystitiden, ebenfalls
7 Patienten (53,8%) Schlafstörungen und 4 Patienten (30,8%) Dyspareunie. In 30,8%
(4 Patienten) der Fälle führten diese Beschwerden zu depressiver Verstimmung.
4 Patienten (30,8%) stießen bei ihren Mitmenschen auf Unverständnis und/oder
zogen sich aus ihrem sozialen Umfeld zurück.
Jeder der befragten Patienten wies mindestens eines der drei Leitsymptome der IC
auf – Schmerzen, Harndrang und Pollakisurie. Alle drei Symptome gleichzeitig
fanden sich sogar bei 10 von 13 Patienten (76,9%).
5.2.1.2. Schmerzskala
11 von 13 Patienten (84,6%) gaben ihre Schmerzen auf einer Schmerzskala von 0-10
(0 = gar keine Schmerzen, 10 = sehr starke Schmerzen) für den Zeitpunkt vor
4
Anmerkung: Es handelt sich hierbei um die Patientin, welche zu einem späteren Zeitpunkt
cystektomiert wurde, da sich das Krankheitsbild kontinuierlich verschlimmerte.
- 39 Behandlungsbeginn mit SP54 und für den momentanen Zustand (Dezember 2009 ± 2
Monate) an.
Hierbei wurde für den Zeitpunkt vor Behandlungsbeginn ein durchschnittlicher Wert
von 8,4 angegeben, wobei der niedrigste Wert bei 6 und der höchste bei 10 lag.
Die momentanen Schmerzen wurden im Durchschnitt bei 2,5 angegeben mit einem
Minimum bei 0 und einem Maximum bei 8.
Der Punktwert auf der Schmerzskala verringerte sich somit um durchschnittlich
70,2%.
5.2.1.3. Lokalisation der Schmerzen
Die Harnblase war mit 84,6% (11 Patienten) die mit Abstand häufigste Lokalisation
der Schmerzen, gefolgt von Harnröhre und Vagina mit jeweils 38,5% (5 Patienten),
Unterleib (30,8%, 4 Patienten) und Becken (7,7%, 1 Patient). 30,8% der befragten
Patienten (4 Personen) gaben „sonstige Lokalisationen“ wie Rücken, Nierenlager
und Gelenke an.
5.2.1.4. Schmerzcharakter
Der Schmerzcharakter wurde von den Patienten wie folgt beschrieben: brennend
(76,9%, 10 Patienten), stechend (61,5%, 8 Patienten), ziehend (30,8%, 4 Patienten),
dumpf
(23,1%,
3
Patienten).
23,1%
(3
Patienten)
gaben
„sonstige
Schmerzqualitäten“ wie krampfartig, schneidend oder drückend an.
5.2.1.5. Zeitpunkt der Schmerzen
Der Zeitpunkt der Schmerzen variierte von Patient zu Patient sehr stark. So traten
bei 53,8% der Patienten (7 Personen) die Schmerzen immer (tags und nachts) auf
und bei 23,1% (3 Patienten) nur am Tag. Keiner der Patienten gab an, nur nachts
Schmerzen zu verspüren.
61,5% (8 Patienten) gaben allgemein Miktionsschmerzen an, wovon 37,5% (3
Patienten) vor, 50% (4 Patienten) während und 87,5% (7 Patienten) nach der Miktion
Schmerzen hatten. 2 Patienten (15,4%) gaben zusätzlich Schmerzen bei
zunehmender Blasenfüllung und bei Erschütterung (z.B. während der Autofahrt) an.
- 40 5.2.1.6. Trigger
Drei der erfragten Trigger wurden mit Abstand am häufigsten genannt: Stress
(53,8%, 7 Patienten), Kälte (46,2%, 6 Patienten) und bestimmte Lebensmittel
(46,2%, 6 Patienten) wie Säfte, Obst, vor allem Citrusfrüchte, scharfe Gewürze,
kaliumhaltige oder säurehaltige Lebensmittel.
Ebenfalls eine triggernde Wirkung hatten Alkohol (15,4%, 2 Patienten),
Menstruation (8,3%, 1 Patient5), Seife (7,7%, 1 Patient) und Allergien (7,7%, 1
Patient). Kaffee wurde in dieser Befragung nicht als Trigger genannt.
5.2.1.7. Zeitlicher Verlauf erste Symptome bis Diagnosestellung
Bei den befragten 13 Patienten traten die Symptome erstmals zwischen dem 12. und
dem 67. Lebensjahr auf, das durchschnittliche Alter lag bei 40,6 Jahren. Es
vergingen ab dem Auftreten der ersten Symptome im Durchschnitt 13,4 Jahre
(zwischen 1 und 32 Jahren), bis die Patienten die Diagnose Interstitielle Cystitis
erhielten. Dies entspricht einem Alter von durchschnittlich 53,2 Jahren (zwischen 40.
und 69. Lebensjahr). Zwischen dem ersten Arztkontakt auf Grund der oben
genannten Beschwerden und der Diagnosestellung lagen im Schnitt 24 bis 36
Monate, bei fast der Hälfte der befragten Patienten (41,7%, 5 Personen) vergingen
jedoch mehr als fünf Jahre
(25% < 6 Monate; 8,3% 1 Jahr; 0% > 1 Jahr; 25% > 2
Jahre; 0% > 3 Jahre; 41,7% > 5 Jahre).
5.2.1.8. Wirkungseintritt der SP54-Therapie
Bei allen befragten 13 Patienten wurde zunächst eine Therapie mit SP54 begonnen.
Durchschnittlich setzte nach 4,8 Monaten (18,2% nach 1 Monat; 27,3% nach 3
Monaten; 45,5% nach 6 Monaten; 9,1% nach 12 Monaten; 0% nach über 12
Monaten) eine Besserung der subjektiven Beschwerden (Brennen, Urge, Schmerzen)
ein. Diese Ergebnisse bestätigen, dass SP54 über mindestens 6 Monate
eingenommen werden sollte, bevor die Wirkung oder ein mögliches Ausbleiben
beurteilt werden kann.
5
Anmerkung: Hinsichtlich der Menstruation entspricht 1 Patient 8,3% statt 7,7%, da einer der
dreizehn befragten Patienten männlich ist und sich die Prozentangabe somit nur auf 12 Patienten
bezieht.
- 41 5.2.1.9. Nebenwirkungen von SP54
Die meisten Patienten vertrugen SP54 sehr gut. Lediglich bei 5 Patienten (38,5%)
kam es zu leichten Nebenwirkungen mit folgender prozentualer Verteilung in Bezug
auf diese 5 Patienten: Durchfall (2 Patienten, 40%), „sonstige Nebenwirkungen“
(2
Patienten,
40%)
wie
trockene
Nasenschleimhäute
oder
Sodbrennen,
Kopfschmerzen (1 Patient, 20%), Unterleibsschmerzen (1 Patient, 20%), Haarausfall
(1 Patient, 20%). Nebenwirkungen wie Übelkeit, Abdominalschmerzen oder rektale
Blutungen wurden von allen Patienten verneint. Zwei der fünf Patienten wiesen
mehrere Nebenwirkungen gleichzeitig auf. Zu einem Absetzten von SP54 auf Grund
von Nebenwirkungen kam es nicht.
5.2.1.10. Zusammenfassung
Fasst man die Ergebnisse des ersten Teils des Fragebogens zusammen und
beschränkt sich auf die prozentual häufigsten Angaben, die meistens auf über 50%
der Patienten zutreffen, so ergibt sich Folgendes:
Jeder der 13 befragten Patienten wies mindestens eines der drei Leitsymptome der IC
auf – Schmerzen, Harndrang und Pollakisurie. Alle drei Symptome gleichzeitig
fanden sich sogar bei 10 von 13 Patienten (76,9%). Die Schmerzen hatten vor allem
einen brennend-stechenden Charakter und waren mit Abstand am häufigsten in der
Harnblase lokalisiert. Das zeitliche Auftreten der Schmerzen variierte im Tages- und
Nachtverlauf, war aber bei den meisten Patienten zum Zeitpunkt der Miktion am
häufigsten. Getriggert wurden die Schmerzen hauptsächlich durch Stress, Kälte und
bestimmte Lebensmittel.
Das durchschnittliche Erkrankungsalter mit Auftreten von ersten Symptomen lag bei
40,6 Jahren, die Diagnose wurde im Schnitt 13,4 Jahre später im durchschnittlichen
Alter von 53,2 Jahren gestellt. Zwischen dem ersten Arztkontakt und der
Diagnosestellung lagen durchschnittlich 24-36 Monate, wobei dennoch viele
Patienten länger als 5 Jahre im Ungewissen blieben.
Alle befragten Patienten wurden zunächst mit SP54 behandelt, wobei es bei den
meisten nach 6 Monaten zu einem subjektiven Wirkungseintritt mit Verbesserung
der Urge- und Schmerzsymptomatik kam. Im Vergleich zu den gemessenen Werten
(TMF, Nykturie, BK) zeigt sich bei diesen bereits nach 3 Monaten eine Besserung,
die nach 6 Monaten ihr Maximum erreicht (niedrigste durchschnittliche TMF und
- 42 höchste durchschnittliche BK; Nykturie im Schnitt bereits nach 3 Monaten am
niedrigsten).
Im Verlauf der Behandlung konnte der Punktwert auf einer Schmerzskala von 0 bis
10 um 70,2% gesenkt werden.
Über Nebenwirkungen klagten nur wenige Patienten, wobei hier am häufigsten
Diarrhoe angegeben wurde. Zum Absetzten von SP54 auf Grund von
Nebenwirkungen kam es nicht.
5.2.2. Teil II
Die PUF-Symptom-Skala wurde von 13 Patienten (100%) ausgefüllt. Die Ergebnisse
von 12 Patienten (92,3%) konnten verwendet werden, da bei einer Patientin eine
Cystektomie durchgeführt wurde und die Daten somit nicht aussagekräftig waren.
Vor Behandlungsbeginn lag der mittlere Punktewert auf der PUF-Symptom-Skala
bei 24,3, zum Zeitpunkt der Messung (Dezember 2009 ± 2 Monate) bei 15,7. Es kam
somit zu einer durchschnittlichen Verbesserung von 35,4%.
Nur bei einem Patienten (8,3%) verschlechterten sich die Werte leicht um 4%, sonst
zeigten 11 der 12 Patienten (91,7%) eine Verbesserung der PUF-Symptom-Skala.
- 43 -
6. Diskussion
6.1. Problematik der Durchführung
Als Grundlage für diese Arbeit diente ein Vortrag von Frau Dr. Hirsch von der
Urologischen Abteilung des Universitätsklinikums Erlangen aus dem Jahr 2002:
„Erste Erfahrungen mit Pentosanpolysulfat SP54 bei der Behandlung der chronisch
Interstitiellen Cystitis“. Die Ergebnisse wurden auf der 28. gemeinsamen Tagung der
Bayerischen Urologenvereinigung und der Österreichischen Gesellschaft für
Urologie 2002 in Regensburg präsentiert. Es waren 25 Patienten (24 Frauen, 1
Mann) im Alter von 21 bis 80 Jahren (mittleres Alter 48,0 Jahre) zunächst mit
hydraulischer Blasenbougierung und anschließend mit SP54 behandelt worden. Falls
notwendig wurden zusätzlich Anticholinergika und tricyclische Antidepressiva
verabreicht.
Untersucht
wurden
Tagesmiktionsfrequenz,
Nykturie
und
Blasenkapazität anhand von Miktionsprotokollen, desweiteren Schmerzsymptomatik,
Dyspareunie und Allgemeinbefinden. Es kam zu 2 Therapieabbrüchen aus
persönlichen Gründen, 1 Abbruch wegen Gastritis, und 1 Therapieversager. Die
Daten wurden vor Behandlungsbeginn, nach 2-5 Monaten und im April 2002 (nach
3-38 Monaten) erhoben. Die Tagesmiktionsfrequenz aller Patienten lag im Schnitt
vor Behandlungsbeginn bei 12,8, nach 2-5 Monaten bei 7,5 und im April 2002 bei
6,8. Für die Nykturie ergaben sich vor Behandlungsbeginn 3,9, nach 2-5 Monaten 0,5
und im April 2002 0. Bei der mittleren Blasenkapazität ergaben sich folgende Werte:
vor Behandlungsbeginn 95ml, nach 2-5 Monaten 210ml und im April 2002 215ml.
Die maximale Blasenkapazität betrug im Schnitt vor Behandlungsbeginn 190ml,
nach 2-5 Monaten 370ml und im April 2002 365ml. Vor Therapiebeginn gaben alle
21 Patienten starke Schmerzen an. Nach 2-5 Monaten waren 3 beschwerdefrei, 10
nahezu beschwerdefrei und 8 gebessert. Im April 2002 gaben 7 Beschwerdefreiheit
an, 10 waren nahezu beschwerdefrei und 4 gebessert. Keiner der Patienten hatte
zusätzlich Schmerzmittel eingenommen. 11 Patientinnen hatten vor Thrapiebeginn
über Dyspareunie geklagt. Nach 2-5 Monaten waren 9 beschwerdefrei, 1 gebessert
und 1 unverändert. Im April 2002 waren 10 beschwerdefrei und weiterhin 1
unverändert.
Die Daten aus dem Vortrag wurden teilweise übernommen und weiter ausgearbeitet
und ergänzt. Der Zeitraum der Datenerhebung wurde ausgedehnt und es kamen neue
- 44 Patienten hinzu. Insgesamt werden oder wurden weitaus mehr Patienten in der
Universitätsklinik Erlangen mit SP54 behandelt. Nach Durchsicht aller Akten waren
für diese Arbeit aber letztendlich nur 21 geeignet. Die Problematik lag darin
begründet, dass die Akten nicht einheitlich geführt wurden und auch die Patienten
die Miktionsprotokolle unterschiedlich regelmäßig und intensiv führten. Es war
daher sehr schwierig, die vielen subjektiven Notizen über Schmerzen, Befinden, etc.
zu objektivieren und anzugleichen, um sie graphisch darzustellen. Schließlich gelang
dies aber (siehe Tabelle 9 im Tabellenverzeichnis) und die Ergebnisse sind durchaus
eindeutig und verwertbar.
Leider hatte auch keiner der Patienten die PUF-Symptomskala ausgefüllt. Für die
Zeitpunkte vor Behandlungsbeginn und zum Ende der Datenerhebung bzw. des
Therapieendes/-abbruchs
wurde
dies
im
Rahmen
der
schriftlichen
Patientenbefragung nachgeholt, wobei aber die Angaben für den Zeitpunkt vor
Behandlungsbeginn nur aus der Erinnerung gemacht wurden und somit eventuell
auch etwas verfälscht sein können. Allerdings decken sich wiederum die
Sprechstundennotizen aus den Patientenakten mit den Angaben der PUFSymptomskala.
Ein weiteres Problem trat auf, nachdem die zeitlichen Abstände für die tabellarische
Zusammenfassung
der
Daten
(TMF,
Nykturie,
mittlere
und
maximale
Blasenkapazität, Beschwerden) auf 3, 6, 12, 24 und 36 Monate nach Therapiebeginn
mit SP54 festgelegt worden waren. Die Daten lagen teilweise nicht exakt zum
Zeitpunkt der genannten Monatsabstände vor, sondern wichen um einige Tage bis
Wochen davon ab. Die fehlenden Werte mussten zu den festgelegten Zeitpunkten in
Excel
mit
Hilfe
der
TREND-Funktion
(TREND(Y_Werte;X_Werte;Neue_X_Werte;Konstante) aus vorangegangenen und
nachfolgenden gemessenen Werten errechnet werden, ähnlich einem Dreisatz.
Um objektive, nicht nachträglich berechnete Daten handelt es sich bei sämtlichen
Daten vor Behandlungsbeginn und am Ende der Datenerhebung, wobei hier
eindeutig der Erfolg dieser Behandlungsmethode belegt wird (vgl. Tabelle 6).
Desweiteren konnten sogenannte „Ausreißer“ nicht komplett vermieden werden. Fiel
der Zeitpunkt einer Befunderhebung beispielsweise in den Zeitraum einer passageren
Verschlechterung im Rahmen eines grippalen Infektes oder einer akuten
Stresssituation, zeigten sich in den Messungen vorübergehend verschlechterte Werte
für TMF, Nykturie, BK und subjektive Beschwerden.
- 45 6.2. Schlussfolgerung
Das Ziel dieser Doktorarbeit war es, die Wirksamkeit von Pentosanpolysulfat in der
Therapie der chronisch Interstitiellen Cystitis zu belegen. Dies gelang auch, jedoch
war es sehr schwierig, den subjektiven Therapieerfolg in ein objektives Format mit
Zahlen und Fakten zu bringen, da die notwendigen Daten vor Beginn der Arbeit
nicht einheitlich dokumentiert worden waren. Zudem handelte es sich um ein äußerst
kleines, kaum repräsentatives Patientenkollektiv. Daher sollte diese retrospektive
Studie eher als Erfahrungsbericht betrachtet werden.
Die IC wird neben objektiven Befunden wie einer kleinen Blasenkapazität und
Pollakisurie auch entscheidend von den subjektiven Beschwerden (Urge, Brennen,
Schmerzen) der Patienten
geprägt. Diese dürfen bei der Beurteilung des
Therapieerfolges keinesfalls unterschätzt werden. Vor allem bezüglich dieser
subjektiven Beschwerdesymptomatik zeigte sich in unserer Arbeit ein deutlicher
Therapieerfolg (vgl. Tab. 5 und 6 im Anhang).
Es ist von großer Bedeutung, dass bei gleichzeitigem Auftreten mehrerer (aber nicht
aller!) Symptome des IC-Symptomkomplexes an eine IC gedacht wird und nach
entsprechender
Diagnostik
zum
Ausschluss
anderer
Erkrankungen
ein
Therapieversuch eingeleitet wird. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden,
dass die orale Therapie mit SP54 durchaus Erfolg bringt und auf Grund der
Nichtinvasivität, der verhältnismäßig niedrigen Kosten (ca. 4,- Euro / Tag) und der
Patientenzufriedenheit zu einer der ersten Therapieoptionen zählen sollte.
6.3. Ausblick
Leider ist SP54 in oraler Form bei uns in Deutschland, im Gegensatz zu den USA,
zur Therapie der IC nicht offiziell zugelassen und kommt somit nur im off-label use
zum Einsatz. Möglicherweise sind einige niedergelassene Urologen und Hausärzte
deswegen mit der Verordnung eher zurückhaltend, auch weil sie bzw. ihre Patienten
Probleme mit der Kostenübernahme durch die Krankenkassen befürchten. Durch die
Gesundheitsreform 2004 war die Erstattung von SP54 weggefallen.
Auch in unserem Patientenkollektiv kam es teilweise zur Ablehnung der
Kostenübernahme. Um diese Problematik zu umgehen, wurde den Patienten ein
Kombipräparat (Kapseln) rezeptiert, welches sie sich in der Apotheke herstellen
lassen konnten. Diese Kombination besteht aus 97 mg Pentosanpolysulfat SP54,
- 46 3 mg Amitriptylin und 400 mg Saccarum lactis. Die meisten Krankenkassen erstatten
die Kosten für die verschreibungspflichtige Medikation von 3 mg Amitriptylin und
97 mg PPS in Kapseln, da es für die orale Behandlung der IC derzeit keine
Alternative gibt.
Gleichzeitig wird durch die Mischung die Tablettenanzahl pro Tag reduziert, da in
Deutschland nur Dragees á 25 mg erhältlich sind. Bei einer Tagesdosis von 300-400
mg SP54 können somit statt 3 x 4 Dragees nur 3 x 1 Kapsel eingenommen werden.
Desweiteren wird Amitriptylin nur in einer niedrigen Dosis beigefügt, da es Histamin
freisetzen kann, was wiederum proinflammatorisch wirkt. Einzeln ist Amitriptylin
erst ab 25 mg erhältlich, eine gleichmäßige Einnahme von exakt 3 mg ist somit
schwierig. Der Apotheker erhält die Substanz SP54, verbunden mit einer
Verwendungsvereinbarung, von der Firma bene-Arzneimittel GmbH.
Sollte es dennoch Probleme bezüglich der Kostenübernahme geben, gibt es für
Patienten, die den Schritt zur Klage vor dem Sozialgericht wagen, Hoffnung. 2005
entschied das Bundessozialgericht in Kassel, dass die Krankenkassen bei ‚seltenen
Krankheiten auch unerforschte Medikamente‘ bezahlen müssen (AZ: B1 KR 27 /
02R).
In Deutschland ist der Wirkstoff Pentosanpolysulfat zur Therapie der IC lediglich
noch in Form der Instillationslösung Cyst-u-ron® der Firma bene-Arzneimittel
GmbH zugelassen. Es handelt sich um ein Medizinprodukt und ist auf Rezept in der
Apotheke erhältlich, somit ist kein off-label use notwendig. Es handelt sich um eine
gebrauchsfertige Lösung von 30 ml, die jeweils 300 mg Pentosanpolysulfat enthält
und nach Entleerung des Restharns über einen Katheter für ca. 30 Minuten instilliert
werden soll. Vom Hersteller wird empfohlen, in den ersten zwei Wochen 2 x
wöchentlich eine Instillation mit je 30ml durchzuführen, anschließend über ca. 10
Wochen 1x wöchentlich, sollte es zu einem guten Ansprechen kommen ist eine
Erhaltungstherapie von 30ml 1x monatlich ausreichend. Eine Packung á 30ml kostet
ca. 20,- Euro, somit liegen die monatlichen Behandlungskosten zwischen 120,- Euro
zu Beginn der Behandlung und 20,- Euro für die Erhaltungstherapie.
Wenn man aber Beiträge in diversen IC-Foren im Internet liest, schreiben viele
Betroffene von weitaus häufiger notwendigen Anwendungen, um Beschwerdefreiheit
zu erlangen. Sollte es in solch einem Fall wieder zu Schwierigkeiten bezüglich der
Kostenübernahme durch die Krankenkasse kommen, können bei wöchentlich 2-3
Anwendungen durchaus Kosten von 40,- bis 60,- Euro pro Woche entstehen. Im
- 47 Vergleich zu den Kosten von SP54 mit ca 28,- Euro pro Woche käme diese
Behandlungsmethode bei Selbstzahlung evtl. erheblich teurer.
Es bleibt somit nur zu hoffen, dass SP54 in Tablettenform in (naher) Zukunft auch in
Deutschland offiziell zur Therapie der IC zugelassen wird.
- 48 -
Literaturverzeichnis
[1]
Akcay T, Konukoglu D, Glycosaminoglycans excretion in interstitial cystitis,
Int Urol Nephrol, 1999, 31(4):431-5
[2]
Curhan GC, Speizer FE, Hunter DJ, Curhan SG, Stampfer MJ, Epidemiology
of interstitial cystitis: a population based study, J Urol, Feb 1999,
161(2):549-52
[3]
Daha LK, Riedl CR, Hohlbrugger G, Knoll M, Engelhardt PF, Pflüger H,
Comparative assessment of maximal bladder capacity, 0,9% NaCl versus
0,2M KCl, for the diagnosis of interstitial cystitis: a prospective controlled
study, J Urol. Sep 2003, 170(3):807-9
[4]
Dell J, Parsons CL: Multimodal Therapy for Interstitial Cystitis, J Reprod
Med, 2004, 49:243-52
[5]
Duncan JL, Schaeffer AJ, Do infectious agents cause interstitial cystitis?,
Urology, May 1997, 49(5A Suppl):48-51
[6]
Elmiron®-100mg, Prescribing Information, Ortho-McNeil Pharmaceutical,
Inc. ©OMP 2002, 1998
[7]
Engeler D (chair), Baranowski AP, Borovicka J, Dinis-Oliveira P, Elneil S,
Hughes J, Messelink EJ, van Ophoven , Reisman Y, de Williams C,
Guidelines on Chronic Pelvic Pain, update February 2012, p. 16-24
[8]
Fall M, Baranowski AP, Elneil S, Engeler D, Hughes J, Messelink EJ,
Oberpenning F, de Williams C, Guidelines on Chronic Pelvic Pain, update
March 2008, p. 24
[9]
Fall M, Baranowski AP, Elneil S, Engeler D, Hughes J, Messelink EJ,
Oberpenning F, de Williams C, Guidelines on Chronic Pelvic Pain, update
March 2008, p.39
[10]
Fibrezym®, Fachinformation, bene-Arzneimittel GmbH, Juni 1997
- 49 [11]
Hanno P: Analysis of long-term elmiron therapy for interstitial cystitis,
Urology, 1997, 49(Suppl. 5A):93-9
[12]
Hanno PM, Buehler J, Wein AJ, Use of amitriptyline in the treatment of
interstitial cystitis, J Urol, Apr.1989, 141(4):846-8
[13]
Heritz DM, Lacroix JM, Batra SD, Jarvi KA, Beheshti B, Mittelman MW,
Detection of eubacteria in interstitial cystitis by 16S rDNA amplification,
J Urol, Dec 1997; 158(6):2291-5
[14]
Hohlbrugger G, Riedl CR, Die interstitielle Zystitis, Urologik Jahrgang 7,
Dez 2000, S.2-8
[15]
Holm-Bentzen M, Jacobsen F, Nerstrom B, Lose G, Kristensen J, Pedersen R,
Krarup T, Feggetter J, Bates P, Barnard R, A prospective double-blind
clinically controlled multicenter trial of sodium pentosanpolysulfate in the
treatment of interstitial cystitis and related painful bladder disease, J Urol,
Sep 1987, 138(3): 503-7
[16]
Hunner GL, A rare type of bladder ulcer in women: report of cases, Boston
Med. Surg. J., 1915, 172:660-667
[17]
Hurst RE, Roy JB, Min KW, Veltri RW, Marley G, Patton K, Shackelford
DL, Stein P, Parsons CL, A deficit of chondroitin sulfate proteoglycans on
the bladder uroepithelium in interstitial cystitis, Urology, Nov 1996,
48(5):817-21
[18]
Hwang P, Auclair B, Beechinor D, Diment M, Einarson T: Efficacy of
pentosanpolysulfate in the treatment of interstitial cystitis: a meta-analysis,
Urology, 1997, 50(1):39-43
[19]
Lasanen LT, Tammela TL, Kallioinen M, Waris T, Effect of acute distension
on cholinergic innervation of the rat urinary bladder, Urol Res, 1992,
20(1):59-62
[20]
Leppilahti M, Tammela TL, Huhtala H, Auvinen A, Prevalence of symptoms
related to interstitial cystitis in women: a population based study in Finland,
J Urol, Jul 2002, 168(1):139-43
- 50 [21]
Morales A, Emerson L, Nickel JC, Lundie M, Intravesical hyaluronic acid in
the treatment of refractory interstitial cystitis, J Urol, July 1996, 156(1):45-8
[22]
Mulholland G, Hanno P, Parsons CL, Sant G, Staskin D, Pentosanpolysulfate
sodium for therapy of interstitial cystitis. A double-blind placebo-controlled
clinical study, Urology, June 1990, 35(6):552-8
[23]
Mulholland S, Shupp Byrne D, Sedor J, Moldwin R, Die Interstitielle Cystitis
und GP-51, Herausgeber ICA Deutschland e.V., Interstitielle Cystitis – The
State of the Art, Biermann Verlag, 2002, S. 29-32
[24]
Nickel J, Barkin J, Forrest J, Mosbaugh P, Hernandez-Graulau J, Kaufman D,
Lloyd K, Evans R, Parsons C, Atkinson L, Randomized, double-blind, doseranging study of pentosan polysulfate sodium for interstitial cystitis, Urology,
2005, 65(4):654-8
[25]
Oberpenning F, van Ophoven A, Hertle L, Praktische Hinweise zur
Diagnostik, Herausgeber ICA Deutschland e.V., Interstitielle Cystitis – The
State of the Art, Biermann Verlag, 2002, S. 23-28
[26]
van
Ophoven
A,
Therapie
der
Interstitiellen
Zystitis
mittels
Blaseninstillationen, J Urol Urogynäkol, 2007, 14(1) (Ausgabe für
Deutschland), 18-20
[27]
van Ophoven A, Heinecke A, Hertle L, Safety and efficacy of concurrent
application of oral pentosan polysulfate and subcutaneous low-dose heparin
for patients with interstitial cystitis, Urology, 2005, 66(4):707-11
[28]
Parsons CL, Diagnosing Chronic Pelvic Pain of Bladder Origin, J Reprod
Med, March 2004, 49(3 Suppl):235-42
[29]
Parsons CL, Epithelial coating techniques in the treatment of interstitial
cystitis, Urology, 1997, 49(Suppl.5A):100-4
[30]
Parsons CL, Benson G, Childs S, Hanno P, Sant G, Webster G, A
quantitatively controlled method to study prospectively interstitial cystitis and
demonstrate the efficacy of pentosanpolysulfate, J Urol, Sep 1993, 150:845-8
- 51 [31]
Parsons CL, Dell J, Stanford EJ, Bullen M, Kahn BS, Waxell T, Koziol JA,
Increased prevalence of interstitial cystitis: previously unrecognized urologic
and gynecologic cases identified using a new symptom questionnaire and
intravesical potassium sensitivity, Urology, Oct 2002, 60(4):573-8
[32]
Parsons CL, Forrest J, Nickel J, Evans R, Lloyd K, Barkin J, Mosbaugh P,
Kaufman D, Hernandez-Graulau J, Atkinson L, Albrecht D, Effect of
pentosanpolysulfate therapy on intravesical potassium sensitivity, Urology,
2002, 59(3):329-33
[33]
Parsons CL, Greenberger M, Gabal L, Bidair M, Barme G, The role of
urinary potassium in the pathogenesis and diagnosis of interstitial cystitis,
J Urol, Jun 1998, 159(6):1862-6
[34]
Parsons CL, Housley T, Schmidt JD, Lebow D, Treatment of interstitial
cystitis with intravesical heparin, Br J Urol, May 1994, 73(5):504-7
[35]
Parsons CL, Mulholland G, Successful therapy of interstitial cystitis with
pentosanpolysulfate, J Urol, Sep 1987, 138:513-6
[36]
Peeker R, Fall M, Histologische, neurobiologische und klinische Beweise für
die Heterogenität der IC, Herausgeber ICA Deutschland e.V., Interstitielle
Cystitis – The State of the Art, Biermann Verlag, 2002, S. 49-52
[37]
Peeker R, Haghsheno MA, Holmäng S, Fall M, Intravesical bacillus
Calmette-Guerin and dimethyl sulfoxide for treatment of classic and nonulcer
interstitial cystitis: a prospective, randomized double-blind study, J Urol,
Dec 2000, 164(6):1912-5
[38]
Pentosanpolysulfat SP 54, Fachinformation, bene-Arzneimittel GmbH, Juni
1997
[39]
Perez-Marrero R, Emerson LE, Feltis JT, A controlled study of dimethyl
sulfoxide in interstitial cystitis, J Urol, July 1988, 140(1):36-9
[40]
Rosamilia A, Cann L, Dwyer P, Scurry J, Rogers P, Bladder
microvasculature in women with interstitial cystitis, J Urol. Jun 1999,
161(6):1865-70
- 52 [41]
Sant GR, Die Rolle der Mastzelle in der Pathogenese, Herausgeber ICA
Deutschland e.V., Interstitielle Cystitis – The State of the Art, Biermann
Verlag, 2002, S. 33-36
[42]
Sant
GR,
Interstitial
Cystitis,
Lippincott-Raven
Publishers,
1997,
p.12-13, 160
[43]
Sant GR, Interstitial Cystitis, Lippincott-Raven Publishers, 1997, p.10, 47-52
[44]
Sievert KD, Edenfeld KD, Oberpenning F, Piechota HJ, Orale Therapie der
interstitiellen Zystitis, Der Urologe [A], Juni 2000, 39:535-8
[45]
Steinhoff G, Ittah B, Rowan S, The efficacy of chondroitin sulfate 0,2% in
treating interstitial cystitis, Can J Urol, Feb 2002, 9(1):1454-8
[46]
Thilagarajah R, Witherow RO, Walker MM, Oral cimetidin gives effective
symptom relief in painful bladder disease: a prospective, randomized, doubleblind placebo-controlled trial, BJU Int., Feb 2001, 87(3):207-12
[47]
Wei DC, Politano VA, Selzer MG, Lokeshwar VB, The association of
elevated urinary total to sulfated glycosaminoglycan ratio and high
molecular mass hyaluronic acid with interstitial cystitis, J Urol, May 2000,
163(5):1577-83
- 53 -
Abkürzungsverzeichnis
ASS
Acetylsalicylsäure
BC
Bladder Capacity
BK
Blasenkapazität
BPS
Bladder Pain Syndrome
cm
Zentimeter
CMM
Cystomanometrie
DMF
Daily Micturition Frequency
DMSO
Dimethylsulfoxid
EAU
European Association of Urology
EKG
Elektrokardiogramm
EMDA
Electro Motive Drug Administration
ESSIC
European Society for the Study of IC/BPS
etc.
etcetera
e.V.
eingetragener Verein
evtl.
eventuell
GAG
Glukosaminoglykan
GmbH
Gesellschaft mit beschränkter Haftung
GP-51
Glykoprotein-51
I
Indikation
IC
Interstitielle Cystitis
ICA
Interstitial Cystitis Association
ICSI
Interstitial Cystitis Symptom Index
I.E.
Internationale Einheit
KCl
Kaliumchlorid
KI
Kontraindikation
MCU
Miktionscysturethrographie
mg
Milligramm
ml
Milliliter
NaCl
Natriumchlorid
NGF
Nerv Growth Factor
NW
Nebenwirkungen
- 54 PCR
Polymerase Chain Reaction
pH
potentia Hydrogenii
PORIS
Patient´s Overall Rating of Symptoms Index
PPS
Pentosanpolysulfat
PST
Potassium Sensitivity Test
PUF
Pelvic Pain and Urgency/Frequency
SP54
Handelsname für Pentosanpolysulfat der Firma bene-Arzneimittel
GmbH
SSRI
Selective Serotonin Reuptake Inhipitor
STD
Sexually Transmitted Desease
Tbc
Tuberculose
TENS
Transkutane Elektrische Nervenstimulation
TMF
Tagesmiktionsfrequenz
TUR
Transurethrale Resektion
USA
United States of America
U.S. FDA
United States Food and Drug Administration
U-Status
Urin-Status
vgl.
vergleiche
WHO
World Health Organisation
WW
Wechselwirkungen
z.B.
zum Beispiel
ZNS
Zentrales Nervensystem
- 55 -
Tabellen- und Abbildungsverzeichnis
TMF
Ende Datenerhebung
Ende nach x
Monaten
vor
Behandlungsbeginn
nach 3
Monaten
nach 6
Monaten
Patient 1
6
3
3
3
Patient 2
8
8
5
5
Patient 3
6
6
5
5
8
Patient 4
18
12
10
12
11
11
8
120
Patient 5
50
10
9
9
16
11
Patient 6
7
5
4
6
6
5
6
55
Patient 7
15
11
15
12
12
9
9
106
Patient 8
9
6
7
8
6
7
Patient 9
11
8
Patient 10
19
16
19
18
Patient 11
8
4
4
4
Patient 12
20
10
14
15
14
10
16
86
Patient 13
20
13
13
14
12
15
10
49
Patient 14
18
22
21
25
Patient 15
22
15
10
12
12
12
11
66
Patient 16
10
8
7
6
7
5
6
49
Patient 17
6
7
5
6
6
6
7
64
Patient 18
9
5
6
6
7
21
Patient 19
8
9
9
7
7
6
3
72
Patient 20
6
6
6
6
7
15
Patient 21
14
7
13,81
9,10
Patient
Mittelwerte:
nach 12
Monaten
nach 24
Monaten
nach 36
Monaten
SP54
abgesetzt
Daten Ende mit
SP54
15
6
48
21
9
5
30
36
7
18
32
10,38
10,83
8,82
nach 24
Monaten
nach 36
Monaten
7
46
15
7
9,05
10
9,95
6
42,95
Tabelle 1 Tagesmiktionsfrequenz, Verlaufsdaten
Nykturie
Ende Datenerhebung
Ende nach x
Monaten
vor
Behandlungsbeginn
nach 3
Monaten
nach 6
Monaten
Patient 1
2
0
0
0
10
Patient 2
3
1
1
0
7
Patient 3
3
2
2
1
8
Patient 4
3
2
2
2
3
3
3
120
Patient 5
6
3
3
3
3
2
Patient 6
3
2
1
1
1
1
0
55
Patient 7
10
4
3
5
3
2
5
106
Patient 8
1
1
1
0
0
0
Patient 9
1
0
Patient 10
4
3
4
3
3
Patient 11
2
0
0
0
Patient 12
10
4
4
3
3
3
4
86
Patient 13
7
4
4
3
1
4
1
49
Patient 14
4
4
5
4
Patient 15
5
3
2
3
4
4
3
66
Patient 16
4
2
2
1
2
3
3
49
Patient 17
2
2
1
2
2
2
1
64
Patient 18
1
0
0
0
0
21
Patient 19
2
0
1
1
1
72
Patient 20
1
0
0
1
0
15
Patient 21
3
2
3,67
1,86
Patient
Mittelwerte:
nach 12
Monaten
SP54
abgesetzt
Daten Ende mit
SP54
3
46
0
48
1
5
4
36
0
18
4
1
15
1
0
1,89
Tabelle 2 Nykturie, Verlaufsdaten
2,00
2,17
2,27
1,62
6
42,95
- 56 -
Ø BK [ml]
Ende Datenerhebung
Patient
vor
Behandlungsbeginn
nach 3
Monaten
nach 6
Monaten
134
172
325
nach 12
Monaten
nach 24
Monaten
nach 36
Monaten
SP54
abgesetzt
Daten Ende mit
SP54
Ende nach x
Monaten
Patient 1
Patient 2
325
7
127
120
Patient 3
Patient 4
55
57
59
62
69
76
Patient 5
100
230
260
267
175
211
Patient 6
250
317
384
444
403
380
425
55
Patient 7
150
193
210
173
223
299
186
106
Patient 8
151
351
341
322
354
362
Patient 9
285
562
200
360
200
46
334
48
584
5
299
18
Patient 10
Patient 11
371
335
Patient 12
Patient 13
Patient 14
76
63
66
52
Patient 15
197
213
312
253
220
203
247
66
Patient 16
155
209
223
231
241
266
241
49
Patient 17
461
319
349
384
483
476
605
64
Patient 18
250
303
302
298
294
21
Patient 19
279
390
445
440
658
72
Patient 20
435
557
523
454
419
15
Patient 21
70
219
203,00
282,19
Mittelwerte:
43
429
15
418
299
297,86
285,77
288,56
330,38
299,00
6
44,56
Tabelle 3 Mittlere BK, Verlaufsdaten
max BK [ml]
Ende Datenerhebung
Ende nach x
Monaten
vor
Behandlungsbeginn
nach 3
Monaten
nach 6
Monaten
280
315
312
Patient 3
295
334
373
Patient 4
100
196
250
197
198
Patient 5
300
309
318
336
372
Patient 6
400
501
601
665
657
569
700
55
Patient 7
250
300
250
220
300
390
217
106
Patient 8
320
506
493
468
550
510
Patient 9
354
708
Patient 10
111
295
268
234
Patient 11
300
510
540
507
Patient 12
100
125
185
250
287
240
120
86
Patient 13
200
237
301
259
238
300
225
49
Patient 14
107
123
110
105
Patient 15
238
258
428
301
300
284
317
66
Patient 16
228
313
363
367
325
400
388
49
Patient 17
712
750
870
750
820
937
860
64
Patient 18
400
467
1161
922
567
21
Patient 19
534
633
625
665
800
72
Patient 20
617
748
800
1000
700
15
Patient 21
113
272
297,95
395,00
Patient
Patient 1
nach 12
Monaten
nach 24
Monaten
nach 36
Monaten
SP54
abgesetzt
Daten Ende mit
SP54
320
10
Patient 2
Mittelwerte:
198
400
8
157
120
541
36
600
48
169
800
5
100
36
475
18
93
529
15
564
350
458,22
Tabelle 4 Maximale BK, Verlaufsdaten
452,88
395,42
439,20
436,50
6
44,25
- 57 -
Beschwerden
Ende Datenerhebung
Ende nach x
Monaten
vor
Behandlungsbeginn
nach 3
Monaten
nach 6
Monaten
nach 12
Monaten
Patient 1
6
4
1
1
Patient 2
7
6
2
1
Patient 3
6
4
3
Patient 4
6
4
3
4
3
3
Patient 5
6
5
4
3
2
2
Patient 6
7
4
2
2
2
2
2
55
Patient 7
7
2
4
2
3
4
7
106
Patient 8
6
2
1
1
1
1
Patient 9
6
3
Patient 10
6
2
2
1
2
Patient 11
6
2
2
4
Patient 12
6
2
2
1
1
1
1
86
Patient 13
6
3
3
3
3
3
6
49
Patient 14
6
6
6
4
Patient 15
7
6
3
3
3
3
2
66
Patient 16
7
3
2
2
1
2
2
49
Patient 17
7
3
1
2
1
1
2
64
Patient 18
6
3
3
3
2
21
Patient 19
6
3
2
1
2
72
Patient 20
7
3
3
2
2
15
Patient 21
7
2
6,38
3,43
Patient
Mittelwerte:
nach 24
Monaten
nach 36
Monaten
1
1
SP54
abgesetzt
Daten Ende mit
SP54
1
76
5
58
2
8
2
120
3
46
1
48
2
5
2
36
2
18
7
1
15
2
1
2,58
Tabelle 5 Beschwerden, Verlaufsdaten
2,22
1,85
2,08
2,67
6
48,52
6
8
6
18
50
7
15
9
11
19
8
20
20
18
22
10
6
9
8
6
14
13,81
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
Patient 7
Patient 8
Patient 9
Patient 10
Patient 11
Patient 12
Patient 13
Patient 14
Patient 15
Patient 16
Patient 17
Patient 18
Patient 19
Patient 20
Patient 21
Mittelwert:
vorher
Abnahme (-),
Zunahme (+)
vorher
9,95
7
7
3
7
7
6
11
32
10
16
7
30
9
6
9
6
15
8
5
5
3
-25,42%
-50,00%
+14,29%
-62,50%
-22,22%
+14,29%
-40,00%
-50,00%
+43,75%
-50,00%
-20,00%
-12,50%
+36,67%
-18,18%
-33,33%
-40,00%
-14,29%
-70,00%
-55,60%
-16,70%
-37,50%
-50,00%
3,67
3
1
2
1
2
4
5
4
7
10
2
4
1
1
10
3
6
3
3
3
2
1,62
0
0
1
0
1
3
3
4
1
4
0
4
1
0
5
0
3
3
1
0
0
Nykturie
Daten Ende
(mit/ohne SP54)
nach Ø 42,95
Monaten
TMF
Daten Ende
(mit/ohne SP54)
nach Ø 42,95
Monaten
-55,86%
-100,00%
-100,00%
-50,00%
-100,00%
-50,00%
-25,00%
-40,00%
0,00%
-85,71%
-60,00%
-100,00%
0,00%
0,00%
-100,00%
-50,00%
-100,00%
-50,00%
0,00%
-66,67%
-100,00%
-100,00%
Abnahme (-),
Zunahme (+)
203,00
70
435
279
250
461
155
197
76
200
285
151
150
250
100
55
134
vorher
Ø BK [ml]
330,38
299
419
658
294
605
241
247
43
299
584
334
186
425
200
127
325
Daten Ende
(mit/ohne SP54)
nach Ø 44,56
Monaten
+34,18%
+76,59%
-3,68%
+57,60%
+14,97%
+23,80%
+35,68%
+20,24%
-43,42%
+33,11%
+51,20%
+54,79%
+19,35%
+41,18%
+50,00%
+56,69%
+58,77%
Abnahme (-),
Zunahme (+)
297,95
113
617
534
400
712
228
238
107
200
100
300
111
354
320
250
400
300
100
295
280
vorher
436,50
350
700
800
567
860
388
317
93
225
120
475
100
800
600
217
700
541
157
400
320
Daten Ende
(mit/ohne SP54)
nach Ø 44,25
Monaten
max BK [ml]
+25,95%
+67,71%
+11,86%
+33,25%
+29,45%
+17,21%
+41,24%
+24,92%
-13,08%
+11,11%
+16,67%
+36,84%
-9,91%
+55,75%
+46,67%
-13,20%
+42,86%
+44,55%
+36,31%
+26,25%
+12,50%
Abnahme (-),
Zunahme (+)
6,38
7
7
6
6
7
7
7
6
6
6
6
6
6
6
7
7
6
6
6
7
6
vorher
2,67
1
2
2
2
2
2
2
7
6
1
2
2
2
1
7
2
3
2
2
5
1
Daten Ende
(mit/ohne SP54)
nach Ø 48,52
Monaten
Beschwerden
-59,64%
-85,71%
-71,43%
-66,67%
-66,67%
-71,43%
-71,43%
-71,43%
+14,29%
0,00%
-83,33%
-66,67%
-66,67%
-66,67%
-83,33%
0,00%
-71,43%
-50,00%
-66,67%
-66,67%
-28,57%
-83,33%
Abnahme (-),
Zunahme (+)
- 58 -
Tabelle 6 Daten zu Beginn und zum Ende der Datenerfassung
- 59 -
vorher
Patient 17
Patient 18
Patient 19
Patient 20
Patient 21
20
25,5
22
22
31,5
29
27
21
31
16,5
22
24
Mittelwert
24,3
Patient 4
Patient 5
Patient 7
Patient 8
Patient 13
Patient 15
Patient 16
momentan
(12/09 ± 2
Monate)
19
20,5
23
11
26,5
18,5
12
16
11
3,5
15
12
15,7
Verbesserung
Verschlechterung
5%
20%
?
50%
16%
36%
56%
24%
64%
79%
32%
50%
35,4%
Tabelle 7 PUF-Symptom-Skala
Tabelle 8 Zusammenfassung der Ergebnisse Fragebogen Teil I
4%
- 60 -
1
2
3
4
5
6
7
8
beschwerdefrei
Pat. sehr zufrieden
Pat. fühlt sich sehr gut
nur bei Kälteeinwirkung leichte Schmerzen
fast beschwerdefrei
gelegentlich Schmerzen / Urge, sonst beschwerdefrei
deutlich besser
etwas schlechter
Schmerzen / Urge besser
Schmerzen / Urge wieder häufiger / stärker
Druck
Schmerzen
Brennen
Urge
Dauerschmerz
Starkes Brennen
Starker Urge
Messerstichartige Schmerzen
Sehr starke stechend-brennende Schmerzen
Tabelle 9 Skalierung der Beschwerdegrade (subjektive Beschwerden)
- 61 -
Abbildung 2 Tagesmiktionsfrequenz, Verlaufsdaten
Abbildung 3 Nykturie, Verlaufsdaten
Abbildung 4 Mittlere BK, Verlaufsdaten
- 62 -
Abbildung 5 Maximale BK, Verlaufsdaten
Abbildung 6 Beschwerden, Verlaufsdaten
- 63 -
Abbildung 7 Tagesmiktionsfrequenz vorher-nachher
Abbildung 8 Nykturie vorher-nachher
Abbildung 9 Mittlere BK vorher-nachher
- 64 -
Abbildung 10 Maximale BK vorher-nachher
Abbildung 11 Beschwerden vorher-nachher
- 65 -
Anhang
- 66 Fragebogen Teil I
1. Auf einer Schmerzskala von 0-10
(0=kein Schmerz, 10=extremer Schmerz) …..
a) …. Wo lagen Ihre Schmerzen VOR Behandlungsbeginn? _____
b) …. Wo liegen Ihre Schmerzen JETZT momentan? _____
2. Wie schnell trat nach Behandlungsbeginn mit SP54 eine Besserung ein?
□ Nach 4 Wochen
□ Nach 3 Monaten
□ Nach 6 Monaten
□ Nach 1 Jahr
□ Später als 1 Jahr
3. Welche Nebenwirkung auf SP54 traten auf? (bitte Zutreffendes einkreisen)
Durchfall, Kopfschmerzen, Übelkeit, Unterleibsschmerzen,
Bauchschmerzen, Haarausfall, Rektale Blutungen,
Sonstige:_____________________
4. Welche Medikamente (Dosierung) nehmen Sie derzeit zur Behandlung der IC
ein? __________________________________
5. Wo haben/hatten Sie die Schmerzen?
Blase, Harnröhre, Scheide, Becken, Unterleib allgemein,
Sonstige: _______________________
6. Welcher Art sind/waren die Schmerzen?
Brennend, stechend, ziehend, dumpf, Sonstige:____________________
7. Wann treten/traten die Schmerzen auf?
Immer, tags, nachts, vor/während/nach dem Wasserlassen,
Sonstige:_____________________
8. Wurden die Schmerzen durch bestimmte Faktoren gefördert/ausgelöst?
Kälte, Alkohol, Kaffee, Seife, Menstruation, Allergien, Stress,
Bestimmte Lebensmittel (welche? _________________________ ),
Sonstige:_______________________
9. Mit welchen Beschwerden/Problemen geht/ging die IC bei Ihnen allgemein
einher:
Schmerzen, Harndrang, häufiges Wasserlassen, Blasenentzündungen ohne
Keimnachweis, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr, Schlafstörungen,
depressive Verstimmung, sozialer Rückzug, Unverständnis Ihrer
Mitmenschen, Sonstige:_________________________
10. Wie lange dauerte es, bis die Diagnose IC nach dem ersten Arztbesuch gestellt
wurde?
□ < 6 Monate
□ > 5 Jahre
□ 1 Jahr
□ > 1 Jahr
□ > 2 Jahre
□ > 3 Jahre
11. Seit dem wievielten Lebensjahr litten Sie unter den Symptomen? _____
12. In welchem Lebensjahr wurde die Diagnose gestellt? _____
- 67 Fragebogen Teil II
0
1
2
3
4
1. Wie oft gehen Sie am
Tag zur Toilette?
3-6
7-10
11-14
15-19
20+
2a. Wie oft gehen Sie
nachts zur
Toilette?
0
1
2
3
4+
2b. Stört es Sie, wenn
Sie nachts zur Toilette
müssen?
Nie
Etwas
Mäßig
Sehr
4a. Haben/Hatten Sie
jemals Schmerzen
während oder nach dem
Geschlechtsverkehr?
Nie
Manchmal
Oft
Immer
4b. Führen die
Schmerzen dazu den
Geschlechtsverkehr zu
vermeiden?
Nie
Manchmal
Oft
Immer
5. Haben Sie Schmerzen
im Bereich der Blase
oder des Beckens
(Scheide, Unterbauch,
Harnröhre, Damm)
Nie
Manchmal
Oft
Immer
6. Verspüren Sie
Harndrang, nachdem Sie
auf der Toilette waren?
Nie
Manchmal
Oft
Immer
Leicht
Mäßig
Stark
Manchmal
Oft
Immer
Leicht
Mäßig
Stark
Manchmal
Oft
Immer
3. Sind Sie zur Zeit
sexuell aktiv?
Ja__
Nein__
7a. Wenn Sie
Schmerzen haben, sind
diese in der Regel…
7b. Stören Sie die
Schmerzen?
Nie
8a. Wenn Sie Harndrang
haben, ist dieser in der
Regel…
8b. Stört Sie der
Harndrang?
Nie
Symptom-Wert (1, 2a, 4a, 5, 6, 7a, 8a)
Stör-Wert (2b, 4b, 7b, 8b)
Summe
SymptomWert
StörWert
- 68 Fachinformation Pentosanpolysulfat SP54
(entnommen aus der Roten Liste® mit Genehmigung der Fa. Bene-Arzneimittel GmbH)
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
Pentosanpolysulfat SP 54
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Pentosanpolysulfat SP 54 100 mgInjektionslösung Pentosanpolysulfat SP 54 25mg überzogene Tabletten
Wirkstoff: Pentosanpolysulfat-Natrium
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Ampulle Injektionslösung enthält 100mg Pentosanpolysulfat-Natrium
1 überzogene Tablette enthält 25mg Pentosanpolysulfat-Natrium
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
– Injektionslösung
– Runde, orangerote überzogene Tablette.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Injektionslösung zur einleitenden, überzogene Tabletten zur weiteren unterstützenden Behandlung von peripheren
arteriellen Durchblutungsstörungen im StadiumIIb nach Fontaine (Claudicatio intermittens),
bei Ausschöpfung der Möglichkeiten einer physikalischen Therapie (Gehtraining).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung:
Darreichungsform, Dosierung und Therapiedauer richten sich nach Art, Schweregrad und Stadium der Erkrankung.
Schwere akute Zustände:
a) Subkutane Anwendung
In der Regel 12-stündlich 100mg s.c. (1 Amp.); in kritischen Fällen, insbesondere bei akut bedrohlichen arteriellen
Durchblutungsstörungen eventuell am 1. Tag bis zu 8-stündlich 100 mg subkutan. Mit dem Nachlassen der akuten
Symptome stufenweise Reduktion der Injektionen bis auf 1 Amp. (100 mg) pro Tag. Die Therapiedauer beträgt in dieser
Dosierung in der Regel bis zu 10 Tage.
b) Intravenöse Anwendung nach Verdünnung
1. – 2. Tag: 300 mg/24 Std.
3. – 6. Tag: 200 mg/24 Std. in adäquater Menge physiologischer Kochsalz (NaCl)- oder Glucose-Lösung. Die Dosierung
ist auf diese Weise gut und individuell steuerbar. Bei akut bedrohlichen Schüben evtl. 100mg als initialer Bolus. Die
verdünnte Lösung ist unmittelbar nach der Zubereitung zu verwenden.
Subakute und chronische Zustände:
a) Injektionen
Im Allgemeinen 3-mal wöchentlich 1 Ampulle (100mg) s.c. bis zu mehreren Wochen. Die Injektionen sollten später –
besonders bei gleichzeitiger oraler Medikation – in längeren zeitlichen Abständen erfolgen.
b) überzogene Tabletten
In der Regel 3-mal täglich 3 – 4 überzogene Tabletten – möglichst 1 – 2 Stunden vor den Mahlzeiten – übermindestens
6 – 8 Wochen. Da die therapeutischen Effekte durchWirkungskumulation erst nach einiger Zeit voll zur Entfaltung
kommen, ist eine konsequente Fortsetzung der Einnahme über mehrere Wochen erforderlich. Bedarfsweise kann die
Wirkung durch eine anfängliche zusätzliche Injektionsserie beschleunigt
und verstärkt werden. Eventuell kann nach einigen Wochen die Dosierung auf 2- bis 3-mal täglich 3 überzogene
Tabletten reduziert werden.
Art und Dauer der Anwendung:
Für die subkutanen Injektionen erfolgt der Einstich senkrecht in der Regel in die mit zwei Fingern angehobene
Bauchfalte (vordere oder seitliche Bauchwand). Als Injektionsstelle können auch Oberarm oder
Oberschenkel gewählt werden. Die Injektion sollte langsam erfolgen.
Die überzogenen Tabletten werden unzerkaut – möglichst 1–2 Stunden vor den Mahlzeiten – mit ausreichend
Flüssigkeit (vorzugsweise ein Glas Trinkwasser [200 ml]) eingenommen.
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Art und dem Schweregrad der Erkrankung: Bei schweren akuten
Zuständenwerden die Injektionen bzw. Infusionen in oben genannter Dosierung bis zu 10 Tage lang
durchgeführt. Bei subakuten bzw. chronischen Zuständen erfolgt die Therapie mit Injektionen bis zu mehreren Wochen,
mit überzogenen Tabletten mindestens 6 – 8 Wochen. Die Therapie kann mit überzogenen Tabletten als
Langzeittherapie bei eventueller Reduktion der Dosierung bis über ein Jahr und länger durchgeführt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Pentosanpolysulfat SP 54 darf nicht eingenommen werden bei
• Überempfindlichkeit gegenüber Pentosanpolysulfat-Natrium oder einem der sonstigen Bestandteile; Zusätzlich bei
überzogenen Tabletten: Überempfindlichkeit gegenüber Gelborange S (E 110)
• aktueller oder aus der Anamnese bekannter allergisch bedingter Thrombozytopenie (Typ II) auf Heparin oder
Pentosanpolysulfat-Natrium,
• bestehenden Blutungen,
• hämorrhagischer Diathese,
- 69 • hämophilen Zuständen,
• blutenden Magen-, Darmgeschwüren,
• frische Hirnblutungen,
• Operationen am Gehirn, Rückenmark und an den Augen,
• Lumbalanästhesie,
• Verdacht auf Tumoren mit Blutungsgefahr,
• schweren Leber-, Nieren- und Bauchspeicheldrüsenerkrankungen,
• Endocarditis lenta,
• abortus imminens,
• habitueller Abortusneigung,
• Verdacht auf placenta praevia,
• Gefahr vorzeitiger Placentalösung,
• Vorsicht in der Schwangerschaft.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor Beginn der Behandlung, insbesondere mit Injektionen, sollte vorsichtshalber – wie bei allen gerinnungshemmenden
Arzneimitteln – eine hämorrhagische Diathese ausgeschlossen werden (Kontrolle von Quick und PTT).
Vorsichtshalber sollten Kontrollen der Thrombozytenzahlen erfolgen:
– vor Beginn der Verabreichung von Pentosanpolysulfat SP 54,
– am 1. Tag nach Beginn der Verabreichung von Pentosanpolysulfat SP 54,
– anschließend während der ersten drei Wochen regelmäßig alle drei bis vier Tage,
– am Ende der Therapie mit Pentosanpolysulfat SP 54.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption,
Lactase-Mangel oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Pentosanpolysulfat SP 54 überzogene Tabletten nicht
einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Heparin oder anderen gerinnungshemmenden Substanzen kann es eventuell zu
einer gegenseitigen Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung kommen.
4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine Erfahrungen über eine Einnahme/Anwendung von Pentosanpolysulfat SP 54 in der Schwangerschaft
und Stillzeit vor. Pentosanpolysulfat-Natrium passiert nicht die Plazentaschranke. Tierversuche ergaben keine
Anhaltspunkte für embryotoxische oder fetotoxische Effekte. Pentosanpolysulfat
SP 54 sollte in der Schwangerschaft nur eingenommen/angewendet werden, wenn dies für die Gesundheit der Mutter
zwingend erforderlich ist. Wenn eine Behandlung in der Stillzeit notwendig ist, sollte abgestillt werden. Unter der
Geburt ist die Epidural/Spinalanästhesie bei Schwangeren, die mit Antikoagulantien
behandelt wurden kontraindiziert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)
Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Mögliche Nebenwirkungen von Pentosanpolysulfat SP 54 100mg Injektionslösung:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: verlängerte Blutungszeit, Hämatom, Thrombozytopenie, Thrombo-Embolie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: Zerebral-Ischämie, Zerebral-Infarkt
Herzerkrankungen
Sehr selten: Myokard-Infarkt, Herzvitium
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Claudicatio intermittens, Aortenstenose
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr selten: Übelkeit/Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Haarausfall, allergische Reaktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten: Schmerzen bzw. Hämatome an der Einstichstelle
Leber und Gallenerkrankungen
Sehr selten: erhöhte Leber-Enzym-Werte
Mögliche Nebenwirkungen von Pentosanpolysulfat SP 54 25mg überzogene Tabletten:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Thrombozytopenie, Thrombo-Embolie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: transitorische ischämische Attacke, Zerebral-Ischämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Haarausfall, erythematöse Hautausschläge
- 70 Pentosanpolysulfat SP 54 ist imAllgemeinen sehr gut verträglich. Bei Einnahme großer Mengen von Pentosanpolysulfat
SP 54 traten sehr selten Übelkeit und Erbrechen auf. Sehr selten kam es nach Verabreichung zu
Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Müdigkeit oder allergische Hauterscheinungen).
An den Injektionsstellen können sehr selten kleine Hämatome oder Schmerzen an der Einstichstelle auftreten. Sehr
selten kann es zu Blutungen und – wie bei Heparin und bestimmten Erkrankungen – zu reversiblem Haarausfall
kommen. Sehr selten wurde über transitorische ischämische Attacke, zerebrale
Ischämie, Zerebralinfarkt, Claudicatio intermittens, Aortenstenose, Herzvitium, Myokardinfarkt, erhöhten
Leberenzymwert, Thrombose bzw. Embolie berichtet, wobei ein ursächlicher Zusammenhang mit der
Einnahme von Pentosanpolysulfat SP 54 nicht nachweisbar bzw. unwahrscheinlich war und die jeweilige Beobachtung
offenbar vielmehr in dem individuellen Krankheitsbild des behandelten Patienten begründet lag. Sehr selten kann zu
Beginn der Behandlung mit Pentosanpolysulfat SP 54 eine leichte vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit
Thrombozytenwerten zwischen 100.000 und 150.000/μl auftreten (verursacht durch vorübergehende
Thrombozytenaktivierung). Komplikationen kommen in diesen Fällen im Allgemeinen nicht vor. Die Behandlung kann
daher fortgeführt werden. Sehr selten werden Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenien (Typ II) mit
Thrombozytenwerten deutlich unter 100.000/μl oder einem schnellen Abfall auf weniger als 50% des Ausgangswertes
beobachtet. Bei nicht Sensibilisierten beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6 – 14 Tage nach
Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen innerhalb von Stunden. Die sehr seltene, schwere Form der
Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen Thrombosen/Thromboembolien,
Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura undMeläna.Dabei kann die
blutgerinnungshemmende Wirkung von Pentosanpolysulfat SP 54 vermindert sein (Heparintoleranz). In solchen sehr
seltenen Fällen ist Pentosanpolysulfat SP 54 sofort abzusetzen. Der Patientmuss darüber informiert werden, dass bei ihm
auch in Zukunft kein Pentosanpolysulfat-Natrium und keine Heparin-haltigen Arzneimittel mehr angewendet werden
dürfen. Hinweis zur Kontrolle der Thrombozytenwerte siehe Punkt 4.4.
Bei Thrombozytopenie nicht ungetestet mit hoch- oder niedermolekularen Heparinen behandeln (in bis zu 98%aller
Fälle ist Kreuzreaktivität mit hoch- oder niedermolekularen Heparinen zu erwarten!).
Gelborange S (E 110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Innere und äußere Blutung bzw. Hämatome
Therapeutische Gegenmaßnahmen
Je nach Schweregrad Dosisreduktion oder Absetzen des Präparates. Ansonsten lässt sich Pentosanpolysulfat-Natrium
mit gewichtsäquivalenten Mengen Protaminsulfat neutralisieren.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe
Durchblutungsfördernde Mittel
Antikoagulantia
Heparinoide
ATC-Code
B01AX07
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Systemisch wirkt Pentosanpolysulfat-Natrium auf die Hämostase über drei Mechanismen: Erstens hemmt es die
Aggregation der Thrombozyten, wenn sie durch Kollagen oder ADP ausgelöst wird, unter Beteiligung
von Thrombin.
Zweitens wirkt Pentosanpolysulfat-Natrium auf die Blutgerinnung vornehmlich über eine AT-III-unabhängige
Hemmung des Gerinnungsfaktor Xa. Pentosanpolysulfat-Natrium hat eine Wechselwirkung mit dem Faktor
VIIIa und hemmt die Aktivierung des Gerinnungsfaktor V. Im Gegensatz zu Heparin hat es einen geringen Einfluß auf
die Wirkung von Thrombin.
Drittens wirkt Pentosanpolysulfat-Natrium auf die Fibrinolyse, über verschiedene Angriffspunkte: es setzt t-PA aus den
Endothelien frei, aktiviert den Faktor XII und modifiziert die Fibrinbildung, was zu einer Thrombusauflösung beiträgt.
Darüber hinaus hat Pentosanpolysulfat-Natrium einen systemischen Einfluß auf den Lipidstoffwechsel, indem es
Lipoprotein-Lipase aus den Endothelzellen und der Leber freisetzt. Im Blut sinken die Werte für Gesamtcholesterol,
Gesamtlipide und Triglyzeride.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Bei subkutaner Applikation der Injektionslösung wird der Wirkstoff Pentosanpolysulfat-Natrium rasch und
weitgehend vollständig resorbiert, unterliegt aber bei einer Dosierung von 75 mg einer relativ
starken First-pass-Metabolisierung. Bei oraler Applikation der überzogenen Tabletten wird Pentosanpolysulfat-Natrium
zwar rasch, aber nur in geringem Umfang resorbiert und unterliegt einer starken First-pass-Metabolisierung. Bei
Dosierungen von 2 – 10mg/kg 3H-Pentosanpolysulfat-Natrium wurden Resorptionsquoten von 3,4 – 3,5% der Dosis
ermittelt, die sich bei Mehrfachapplikation innerhalb einer Woche auf etwa 11%erhöhten.
Verteilung: Tierexperimentelle Studien mit intravenöser Applikation von 3H-Pentosanpolysulfat-Natrium belegen die
Aufnahme von intaktem Pentosanpolysulfat-Natrium in den Epithelzellen des Urogenitaltakts sowie eine Anreicherung
auf den Endothelien des Blutgefäßsystems. Die höchsten Radioaktivitätskonzentrationen wurden in der Leber und in der
Milz, deutlich niedrigere in den Nieren sowie in Lunge, Haut und Knochenmark beobachtet. Histologische
Untersuchungen bestätigten, dass Pentosanpolysulfat-Natrium wie Heparin bevorzugt in die Zellen des reticulohistiozytären Systems aufgenommen wird. Gamma-szintigraphische Messungen nach Applikation von 125IPentosanpolysulfat-Natrium bestätigten beim Menschen die Speicherung in Leber und Milz. Die Affinität zu den
Erythrozyten ist
relativ gering, die Plazenta-Schranke wird nicht überwunden.
Metabolismus: Die Metabolisierung von Pentosanpolysulfat-Natrium erfolgt – hauptsächlich in der Leber und der Milz,
zum Teil auch in der Niere – zunächst parallel durch Desulfatierung von Pentosanpolysulfat-Natrium
zu Pentosan sowie (in der Niere) durch Depolymerisation unter Bildung von Pentosanpolysulfat-Natrium-Fraktionen mit
niedrigerem Molekulargewicht, die ihrerseits wieder desulfatiert werden. Desulfatierung und
- 71 Depolymerisation sind durch Dosiserhöhung sättigbare Prozesse.
Elimination: Die initial sehr rasch verlaufende Elimination von Pentosanpolysulfat-Natrium aus dem Plasma ist auf
dessen hohe Affinität zu den Pentosanpolysulfat-Natrium-speichernden Geweben zurückzuführen.
Die Halbwertszeit der Verteilung erhöht sich im Dosisbereich 1 – 100mg i.v. mit fortschreitender Sättigung der
Pentosanpolysulfat-Natrium speichernden Strukturen von 7 auf 55min. Die terminale Halbwertszeit von
Pentosanpolysulfat-Natriumbeträgt 24 h und ist im therapeutisch relevanten Bereich nicht dosisabhängig.
Ausscheidung: Die Ausscheidung von Pentosanpolysulfat-Natrium und seinen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über
die Nieren; die biliäre Exkretion ist von untergeordneter Bedeutung: Nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 75mg
3H-Pentosanpolysulfat-Natrium betrug die kumulative renale Exkretion 27 ± 3% der Dosis, die kumulative fäkale
Exkretion aber nur 4 ± 5%.
Substanzklassen-spezifische Phänomene: Die Pharmakokinetik von Pentosanpolysulfat-Natrium entspricht – auch in
quantitativer Hinsicht – der von Heparin und anderen mit Pentosanpolysulfat-Natrium
in ihrer chemischen Struktur vergleichbaren Arzneimitteln. Bei der Speicherung von Pentosanpolysulfat-Natrium in den
Gefäßepithelzellen und im RHS handelt es sich also nicht um eine für PentosanpolysulfatNatrium charakteristische Besonderheit, sondern um ein Substanzklassen-spezifisches Phänomen, das bei Heparin und
niedermolekularen Heparinen eine ebenso große Rolle spielt wie bei Pentosanpolysulfat-Natrium.
Bioverfügbarkeit: Die Bioverfügbarkeitsquote von Pentosanpolysulfat-Natrium, die infolge ausgeprägter First-passMetabolisierung deutlich unter der Resorptionsquote liegt, beträgt bei subkutaner Applikation von
75 mg Pentosanpolysulfat-Natrium etwa 35 %. Bei oraler Mehrfachapplikation der überzogenen Tabletten in einer
Dosierung von 700 mg Pentosanpolysulfat-Natrium pro Tag liegt die Bioverfügbarkeitsquote infolge
niedriger Resorptionsquote und ausgeprägter First-pass-Metabolisierung zunächst nur in derGrößenordnung von 0,4 %,
steigt aber innerhalb von zwei Wochen auf etwa 3%.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Affen rief Pentosanpolysulfat SP 54 in hohen Dosierungen
fettige Leberzelldegenerationen hervor, und an der Niere von Ratten kam es zusätzlich zu Vakuolisierungen der
Tubulusepithelien. Bei Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Mäusen, Ratten und Kaninchen hatte
Pentosanpolysulfat-Natrium keine embryo- oder fetotoxische Effekte. In-vitro und in-vivo Untersuchungen zur
Mutagenität von Pentosanpolysulfat-Natrium ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.
Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben bei Mäusen ein vermehrtes Auftreten von Hemangiosarcomen,
hepatozellulären Tumoren und malignen Lymphomen, denen derzeit aufgrund des fehlenden mutagenen Potentials keine
klinische Relevanz zugesprochen wird.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Injektionslösung:
– Wasser f. Injektionszwecke
– 4-Oxopentansäure
– Natriumhydroxid
überzogene Tabletten:
– Sucrose,
– Lactose-Monohydrat,
– Talkum,
– Maisstärke,
– Macrogol 4000,
– Johannisbrotkernmehl,
– Povidon25,
– Titandioxid(E171),
– Magnesiumstearat (Ph.Eur.),
– Arabisches Gummi,
– Macrogol 35000,
– Schellack,
– Calciumdihydrogenphosphat × 1 H2O,
– GelborangeS(E110),
– gebleichtes Wachs,
– Carnaubawachs.
6.2 Inkompatibilitäten
Keine bekannt. Dennoch sollte vorsorglich das Präparat nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Pentosanpolysulfat SP 54 Injektionslösung istmindestens 4 Jahre, Pentosanpolysulfat SP 54 überzogene Tabletten sind
mindestens 5 Jahre haltbar. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für die Injektionslösung sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die überzogenen Tabletten nicht
über 30 ° C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Pentosanpolysulfat SP 54 Injektionslösung:
OP mit 10 Ampullen
AP mit 100 Ampullen
Pentosanpolysulfat SP 54 überzogene Tabletten:
OP mit 25 überzogenen Tabletten
OP mit 100 überzogenen Tabletten
AP mit 500 überzogenen Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Ampullen nach Anbruch rasch und verletzungssicher entsorgen.
- 72 7. Inhaber der Zulassung
bene-Arzneimittel GmbH
Herterichstr.1
81479 München
✉Postfach 710269
81452 München
Telefon: 0 89-7 49 87-0
Telefax: 0 89-7 49 87-142
[email protected]
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Pentosanpolysulfat SP 54 Injektionslösung: 6011736.00.00
Pentosanpolysulfat SP 54 überzogene Tabletten: 6011759.00.00
9. DATUM DER ZULASSUNG
Pentosanpolysulfat SP 54 Injektionslösung: 22.10.2008
Pentosanpolysulfat SP 54 überzogene Tabletten: 07.01.2008
10. STAND DER INFORMATION
April 2010
11. VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
| FachInfo-Service |
Postfach 11 01 71
10831 Berlin
- 73 -
Danksagung
Patienten – Leider habe ich meine Patienten nie persönlich kennen gelernt, dennoch
hat im Laufe der Datenauswertung jeder von ihnen eine eigene kleine Persönlichkeit
entwickelt. Danke für die Unterstützung und die bereitwillige Auskunft.
Frau Dr. Hirsch – Was lange währt wird schließlich gut. Vielen Dank für die
Geduld und die nette Betreuung, die aktive Unterstützung und die konstruktive
Kritik.
Frau Ehrenforth und Mitarbeiterinnen – Vielen Dank für die unzähligen Akten,
Patientendaten und Artikel, die sie mir unermüdlich herausgesucht haben.
Jonny und Angelika Gutsch – Ja, sie ist wirklich fertig. Ohne euch hätte es
wahrscheinlich nie ein Medizinstudium und somit auch nie diese Doktorarbeit
gegeben. Danke für eure stetige Unterstützung und all die wegweisenden „Schubser“
in meinem Leben.
Christian Teichgräber – Zum Schluss möchte ich noch dem Menschen danken,
ohne dessen Hilfe all das überhaupt nicht möglich gewesen wäre, der mir stets den
Rücken frei gehalten hat und der mich erträgt. Du und Lara, ihr seid das Wichtigste
in meinem Leben!
- 74 -
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name:
Ina Maria Teichgräber, geb. Gutsch
Geburtsdatum:
30.01.1983
Geburtsort:
Perleberg
Familienstand:
verheiratet, 1 Tochter
Beruflicher und schulischer Werdegang
10/12 bis jetzt
Assistenzärztin in der Medizinischen Klinik 3,
Schwerpunkt Pneumologie, Allergologie, Schlafmedizin
Chefarzt Prof. Dr. med. Joachim Ficker
Klinikum Nürnberg Nord
11/10 – 09/12
Assistenzärztin in der Abteilung für Allgemein- und
Viszeralchirurgie
Chefarzt Prof. Dr. med. Klaus Günther
Klinik Hallerwiese, Nürnberg
10/02 – 06/10
Studium der Humanmedizin an der Friedrich-AlexanderUniversität Erlangen-Nürnberg
Abschluss: Staatsexamen
09/95 – 06/02
E.T.A.-Hoffmann-Gymnasium Bamberg
Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
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Ort, Datum
Ina Maria Teichgräber