Molekulare Diagnostik, Plattformen, analytische Ansätze

Molekulare Diagnostik, Plattformen, analytische Ansätze, Funktionsweise,
Bioinformatik bei Next Generation Sequencing
Multi-Gen-Panel-Sequenzierung (MGPS) bei Seltenen Erkrankungen (simultane Sequenzierung
mehrer Gene, die bisher nur stufenweise mit großem Aufwand untersucht werden konnten)
............... 16
®
Multi-Gen-Panels bei schweren Erkrankungen des Neugeborenen neonatalis (Sequenzierung
von Genen des Neugeborenen-Screenings und eines modifizierten „Kingsmore“-Panels)
............. 102
Ultratiefe Sequenzierung (Deep Sequencing) einzelner Gene (z.B. mit 1.000-10.000-facher Abdeckung) zum Nachweis von Mutationen im geringgradigen Mosaik (1-5%) bei Seltenen Erkrankungen
............ 105
Nicht-invasive Pränataldiagnostik,
NIPT (ultratiefe Sequenzierung von zellfreier
mütterlicher und fetaler DNA [cffDNA] aus mütterlichem Blut zur Detektion fetaler Trisomien)
............ 110
„Targeted Cancer Panels“ (simultane Sequenzierung von mehreren Genen im Tumorgewebe
mit mind. 1.000-facher Abdeckung auf klinisch relevante somatische Mutationen)
............ 111
Pathologie
............ 106
Companion Diagnostics (Erfassung von Minoritäten somatischer Mutationen therapeutisch rele- ............ 113
vanter Gene im Tumorgewebe).
Transfusionsmedizin
HLA-Typisierung (simultane Sequenzierung von HLA-Merkmalen zur Beurteilung der Gewebever- ............ 115
träglichkeit in der Transplantationsmedizin)
Mikrobiologie/Virologie
Mikrobiom-Analyse (simultane Sequenzierung der Gesamtheit der enteralen Bakteriengenome
zur Erfassung von bakteriellen Fehlbesiedelungen)
HCV/HIV-Genotyp (ultratiefe Sequenzierung von HCV/HIV-RNA zur frühzeitigen Entdeckung
von Therapieresistenzen)
............ 117
............ 118
Laboratoriumsmedizin
Cell-free DNA (ultratiefe Sequenzierung von zellfreien Nukleinsäuren im Blut auf somatische Mu- ............ 119
tationen in krankheitsassoziierten Genen - RNA Profiling).
Der generelle Einsatz von NGS in der Regelversorgung ist derzeit noch Gegenstand von Verhandlungen mit den
Kostenträgern. Eine Untersuchung ist derzeit nur nach Rücksprache und mit einer Kostenübernahmeerklärung
möglich.
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1
Pathologie
Multi-Gen-Panels bei Leukämien und Lymphomen (simultane Sequenzierung von mehreren
molekularen Markern mit mindestens 1.000-facher Abdeckung zur Erfassung von Mosaiken)
Transfusionsmedizin
Exom-Sequenzierung (Clinical Exome [CES] oder Whole Exome [WES] Sequencing bei klinisch und ............ 103
genetisch sehr heterogenen Krankheitsbildern wie z.B. schweren Entwicklungsstörungen)
Humangenetik
............ 100
Mikrobiologie/Virologie
Multi-Gen-Panels bei hereditären Tumorerkrankungen (simultane Sequenzierung von „Core
Genes“ (Hauptgenen) und weiteren krankheitsassoziierten Risiko-Genen)
Laboratoriumsmedizin
Humangenetik
Multi-Gen-Panel-Sequenzierung (MGPS) bei Seltenen Erkrankungen
Aortenerkrankungen/Bindegewebserkrankungen ............................................................................. 16
Marfan Syndrom (MFS) und Marfan-ähnliche Erkrankungen
Thorakale Aortenerkrankungen (TAAD)
Bikuspide Aortenklappe mit Risiko für Aortenstenose/-dilatation
Kollagen 4-assoziierte intrazerebrale Blutungen
Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS)
16
17
18
19
19
Retinitis pigmentosa
Usher-Syndrom
Stickler-Syndrom (STL)
Senior-Løken-Syndrom
Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) und Alström-Syndrom
22
24
24
24
25
Osteogenesis Imperfecta (OI)
Stickler-Syndrom (STL)
Skelettdysplasien
Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom
Kraniosynostosen
26
27
27
28
28
Augenerkrankungen ................................................................................................................................... 22
Bindegewebserkrankungen/Skeletterkrankungen ................................................................................ 26
Blut und blutbildendes System
Sphärozytose, hereditäre (HS)
............................................................................................................ 30
30
Fiebersyndrome ............................................................................................................................................ 31
Hereditäre periodische Fiebersyndrome (HPF)
31
Blutungsneigung
Thromboseneigung/Thrombophilie
32
32
Gerinnungsstörungen .................................................................................................................................. 32
Herzerkrankungen ........................................................................................................................................ 33
Arrhythmogene Erkrankungen
33
Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVD)
34
Brugada-Syndrom (BrS)
35
Catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)
35
Dilatative Kardiomyopathie (DCM)
36
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
37
Long-QT-Syndrom (LQTS)
38
Non-compaction Kardiomyopathie (NCCM)
38
Angeborene Herzfehler
39
Immundefekte (im Kindesalter), primäre ................................................................................................. 43
Kombinierte T- und B-Zellimmundefekte
43
Schwere kombinierte Immundefekte T-B45
Schwere kombinierte Immundefekte T-B+
46
Omenn-Syndrom
46
Agammaglobulinämie, hereditär
47
Neutropenie, kongenital
47
Lungenerkrankungen ................................................................................................................................... 49
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Surfactant Dysfunktion
Brain Lung Thyroid-Syndrom
FLNA-assoziierte Lungenerkrankung
Kongenitale alveolar-kapilläre Dysplasie (ACDMPV)
Cystische Fibrose (Mukoviszidose, CF)
2
49
49
49
49
49
49
Muskelerkrankungen .......................................................................................................................... 50
Muskelatrophien, spinale (SMA)
Myopathien, kongenitale
Muskeldystrophien
Myopathien, myofibrilläre (MFM)
Muskeldystrophien, progressive
Nicht-dystrophische Myotonien und periodische Paralysen
Stoffwechselmyopathien
50
51
53
54
54
56
56
Ataxien
Hyperekplexie
Epilepsien, genetisch bedingt
Frühkindliche epileptische Enzephalopathien
Benigne Neugeborenenkrämpfe
Fokale Epilepsien
Generalisierte, juvenile, myoklonische Epilepsien
Epilepsien mit erhöhter Therapierelevanz
Familiäre hemiplegische Migräne (FHM)
Rett-Syndrom/Rett-Syndrom ähnliche Erkrankungen
Autosomal-rezessive primäre Mikrozephalien (MCPH) - Mikrozephalie-Kleinwuchs-Syndrome
Alzheimer Erkrankung, familiär
58
61
62
64
65
66
66
66
67
67
68
68
Angeborene Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
Nierenagenesie/Hypoplasie
Renale tubuläre Dysgenesie
Nierenerkrankungen, polyzystische
Nephronophthise (NPHP)
Nephrotisches Syndrom (NS)/Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS)
Alport-Syndrom
Hyperoxalurie
70
73
74
74
75
76
77
77
77
Pathologie
Humangenetik
Neurologische Erkrankungen ........................................................................................................... 58
Transfusionsmedizin
Nierenerkrankungen ............................................................................................................................. 69
Pankreatitis, hereditäre ....................................................................................................................... 78
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom
LEOPARD-Syndrom
Noonan-Syndrom
80
81
81
Taubheit, autosomal-dominant
Taubheit, autosomal-rezessiv
Taubheit, syndromal
Taubheit, mitochondrial
Usher-Syndrom (USH)
82
84
86
87
87
Congenitale Defekte der Glykosylierung (CDG)
Harnstoffzyklus-Defekte
Hyperoxalurie
Maligne Hyperthermie (MH)
Maturity-onset-Diabetes of the Young (MODY)
Mukopolysaccharidosen (MPS)
Porphyrien
88
89
89
89
90
90
91
Joubert-Syndrom
Meckel-Gruber-Syndrom
Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom
94
94
95
Mikrobiologie/Virologie
RASopathien ............................................................................................................................................ 79
Schwerhörigkeit/Taubheit ................................................................................................................ 82
Laboratoriumsmedizin
Stoffwechselerkrankungen .................................................................................................................. 88
Ziliopathien ........................................................................................................................................... 92
3
Senior-Løken-Syndrom
Bardet-Biedl-Syndrom (BBS)
Oro-facio-digitales Syndrom (OFS)
Primäre ziliäre Dyskinesie
Heterotaxie
Nephronophthise (NPHP)
Polyzystische Nierenerkrankungen
Multi-Gen-Panel-Sequenzierung (MGPS) bei hereditären Tumorprädispositionserkrankungen
95
96
96
97
98
98
99
Tumorerkrankungen, familiäre ........................................................................................................ 100
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom
Kolonkarzinom, familiär
neonatalis® - Neugeborenen-Screening
100
100
Erkrankungen des Neugeborenen und Säuglings ........................................................................ 102
®
neonatalis basic [18 Gene]
®
neonatalis extended [> 600 Gene]
Clinical Exome Sequencing (CES)/Whole Exome Sequencing (WES) bei kindlicher Entwicklungsverzögerung
CES/WES ................................................................................................................................................. 103
Ultradeep Sequencing einzelner Gene bei Seltenen Erkrankungen
Mosaik-Diagnostik ................................................................................................................................. 105
Multi-Gen-Panel-Sequenzierung (MGPS) und Ultradeep Sequencing (UDS) bei Leukämien und Lymphomen
Erkrankungen der myeloischen Zellreihe ...................................................................................... 106
Akute myeloische Leukämie (AML)
Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
Atypische chronische myeloische Leukämie (aCML)
Chronische myeloische Leukämie (CML)
Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
Polyzythämia vera (PV)
Primäre Myelofibrose (PMF)
Essentielle Thrombozythämie (ET)
Mastozytose
106
106
107
107
107
107
107
107
108
108
Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Haarzellleukämie (HZL)
Morbus Waldenström (MW)
Lymphom allgemein
Großzellige granuläre Lymphozyten-Leukämie (T-LGL, NK-LGL)
108
108
108
108
109
109
Erkrankungen der lymphatischen Zellreihe .................................................................................. 108
Prenatalis® - Nicht-invasiver Pränataltest (NIPT)
Nachweis einer Trisomie 21, 18, 13
Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen X und Y .......................................................... 110
Prenatalis®: Befundübermittlung innerhalb 8-10 Werktagen
Prenatalis® Prior: Befundübermittlung innerhalb 5 Werktagen
4
„Targeted Cancer Panels“ an Tumormaterial
Tumoren des Gastrointestinaltraktes ................................................................................................ 111
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Kolorektales Karzinom (CRC)
Pankreaskarzinom
Tumoren des endokrinen Systems .................................................................................................. 111
Schilddrüsenkarzinom
Ovarialkarzinom
Humangenetik
Tumoren des Gehirns ......................................................................................................................... 111
Glioblastom
Tumoren der Haut ............................................................................................................................ 111
Malignes Melanom
Tumoren der Lunge ............................................................................................................................ 112
Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)
Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege .................................................................... 112
Pathologie
Harnblasenkarzinom
„Companion Diagnostics“ an Tumormaterial
DNA -Signatur-Tests im Rahmen einer Therapieindikation ......................................................... 113
Transfusionsmedizin
Gastrointestinale Stromatumoren (KIT, PDGFRa) - Imatinib, Sunitinib, Regorafinib
Glioblastom (IDH1, IDH2) - AGI5198, AGI6780, Temozolomid
Kolorektales Karzinom (BRAF, KRAS, NRAS, PIK3CA) - Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Regorafenib
Lungenkarzinom, nicht-kleinzelliges [NSCLC] (EGFR, KRAS, BRAF, RET-, ALK-, ROS1-Rearrangements) Afatenib, Binimetinib, Cabozantinib, Ceritinib, Combimetinib, Crizotinib, Dabrafenib, Encorafinib,
Erlotinib, Gefitinib, Selumetinib, Trametinib, Verumafenib
Malignes Melanom (BRAF, KIT, NRAS) - Bimetinib, Combimetinib, Dabrafenib, Dasatinib, Encorafinib,
Imatinib, Nilotinib, Sunitinib, Trametinib, Vemurafenib
Ovarialkarzinom (BRCA 1/2) - Olaparib
Schilddrüsenkarzinom (RET, BRAF, KRAS) - Cabozantinib, Dabrafenib, Trametinib, Vandetanib
HLA-Typisierung
Mikrobiologie/Virologie
Hochauflösende HLA-Typisierung ................................................................................................... 115
Ultrahochauflösende HLA-Typisierung .......................................................................................... 115
Mikrobiologie/Virologie
Mikrobiom-Analyse ............................................................................................................................. 117
HIV/HCV Genotypisierung und Resistenztestung ....................................................................... 118
Laboratoriumsmedizin
Laboratoriumsmedizin
cf-DNA-Analyse .................................................................................................................................. 119
Liste der Erkrankungen/Syndrome
Liste der Gene
122
131
5
_____________________________________________________________________________________
Impressum
© 2015. Alle Rechte vorbehalten
Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsdiagnostik (MVZ)
Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen
Leistungsverzeichnis und Leitfaden für die Praxis
Herausgegeben von Dr. med. Hanns-Georg Klein und Dr. med. Imma Rost
Redaktion: Dr. med. Hanns-Georg Klein
Grafische Gestaltung: Rüdiger Schmautz (Herrsching)
Verlag: Dr. Klein, München
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daraus, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf ohne schriftliche Genehmigung des Verlages in irgendeiner
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Wissenschaft unterliegt einem ständigen Fluss. Für die Richtigkeit des Inhalts der einzelnen Kapitel kann
keine Garantie übernommen werden. Soweit möglich, wurden die wichtigsten Quellen für die wissenschaftlichen Laborinformationen angegeben. Der Kenntnisstand entspricht dem Zeitpunkt der Drucklegung im
November 2015
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Next Generation Sequencing oder die Evolution der molekularen Diagnostik
Die technischen Möglichkeiten, das Erbgut von Mensch, Tier und Pflanzen, aber auch das von Infektionserregern, Mikroorganismen oder Parasiten - kurz der gesamten belebten Materie - zu analysieren, haben
sich seit 2007 durch Entwicklung neuer Hochdurchsatz-Methoden, die unter dem Begriff Next Generation
Sequencing (NGS) zusammen gefasst werden, dramatisch weiterentwickelt. Wurde der vorläufige Abschluss
des Humanen Genom-Projekts (HGP) im Jahr 2000 noch als Durchbruch in der biomedizinischen Forschung
durch Tausende beteiligter Wissenschaftler gefeiert, kann heute ein Humanes Genom von einem technisch
versierten Mitarbeiter innerhalb von 1 Woche in hoher Qualität sequenziert werden.
Die Kosten für die Sequenzierung von einem kompletten menschlichen Genom haben sich in den
vergangenen 15 Jahren von 100 Mio US$ auf nunmehr etwas mehr als 1.000 US$ reduziert. Gleichzeitig hat sich der Durchsatz der Geräte unter der Annahme einer 100-fachen Abdeckung/Base
ebenfalls um den Faktor 100.000 erhöht. Zu berücksichtigen sind allerdings Leseweiten, schlecht
abgedeckte Bereiche (geringe Coverage) und ca. 10% Lücken (Gaps), so dass der Einsatz der
Gesamt-Genomsequenzierung für die Diagnostik derzeit noch nicht empfohlen wird (Klein HG et
al., J Lab Med 38:221, 2014).
Die gewaltigen technologischen Fortschritte in den DNA-Sequenziertechnologien übertreffen sogar die Geschwindigkeit der Weiterentwicklung von Speichermedien in der IT-Industrie (sog. Moor´sches Gesetz) und
ein Ende der Entwicklung ist derzeit noch nicht abzusehen (Klein HG und Rost I, Bundesgesundheitsbl
58:113, 2015). Auch für die Anwendungen in der Diagnostik haben die Hochleistungs-Sequenziertechnologien erhebliche Bedeutung. So wird in der Humangenetik bereits darüber diskutiert, seltene Erkrankungen
anstatt der bisher üblichen Zieldiagnostik grundsätzlich einer Genomanalyse zu unterziehen. Aber wie geht
man mit Zusatzbefunden um, die ein Risiko für eine spätmanifestierende neurodegenerative Erkrankung
erkennen lassen? Wie kommuniziert man die zahlreichen unklaren genetischen Varianten, deren Interpretation zum heutigen Zeitpunkt noch nicht möglich ist? Wie klärt man Patienten im Sinne des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) über Wesen, Bedeutung und Tragweite einer Genomanalyse auf? Kann ein Recht auf
Nichtwissen oder Datenschutz im Zeitalter des „Data Sharing“ und der „Digitalisierung der Medizin“ überhaupt noch gewährleistet werden? Auch in der Pathologie tun sich bisher ungekannte Fragen auf: Inwieweit
sind somatische Neumutationen, die in geringer Anzahl im Tumor nachweisbar sind, überhaupt therapierelevant? Die Liste der offenen Fragen könnte man nach Belieben verlängern. Weder die medizinischen
Fachgesellschaften noch die Ärztliche Selbstverwaltung, geschweige denn der Gesetzgeber oder die Regulierungsbehörden kommen der Dynamik der Prozesse hinterher. Dies wird jedoch die Entwicklung nicht
stoppen, sondern sollte Ansporn für eine aktive Mitgestaltung der Zukunft sein.
7
Next Generation Sequencing (NGS) - Plattformen am MVZ Martinsried
Illumina HiSeq 2500
(Leseweite ca. 2 x 125 bp)
Illumina NextSeq 500
Leseweite ca. 2 x 150 bp
MiSeq Benchtop Sequencer
Leseweite ca. 2 x 300 bp
Ion Torrent PGA
(Leseweite ca. 1 x 200 bp)
Roche GS FLX
(Leseweite ca. 600 bp)
Roche GS FLX+
(Leseweiten > 1.200 bp)
Roche 454 Junior
(Leseweite ca. 600 bp)
Durchsatz*: 1.000 Gb/Lauf (6 Tage)
Durchsatz*: 40-120 Gb/Lauf (48 Std.)
Durchsatz*: 15 Gb/Lauf (65 Std.)
Durchsatz*: 3 Gb/Lauf (24 Std.)
Durchsatz*: 1 Gb/Lauf (10 Std.)
Durchsatz*: 1 Gb/Lauf (10 Std.)
Durchsatz*: 0,05 Gb/Lauf (8 Std.)
*Durchsatz bei NGS bezieht sich auf 1-fache Abdeckung (Coverage) je Base. Für die Diagnostik wird mindestens 20-fache Coverage gefordert.
Zum Vergleich das bisher leistungsfähigste Gerät, mit dem das Human Genomprojekt (HGP) durchgeführt
wurde:
ABI 3730xl 96-Kapillar-Sequencer
(Leseweite ca. 800 bp)
Durchsatz: < 0,0001 Gb/Lauf (8 Std.)
Analytische Ansätze in der Humangenetik
Multi-Gen-Panel Sequenzierung (MGPS)
Der Panel-Ansatz stellt im Grunde die Weiterentwicklung der bisherigen Stufendiagnostik mittels SangerSequenzierung dar. In den vergangenen 15 Jahren wurden immer neue Gene in Assoziation mit seltenen
Erkrankungen beschrieben, was dazu geführt hat, dass auch immer mehr Gene diagnostisch untersucht
wurden. Viele der neu beschriebenen Gene sind jedoch weit seltener ursächlich als die bereits bekannten
Hauptgene („Core Genes“). Daher werden auch heute noch die einzelnen Gene beginnend mit den am
häufigsten betroffenen Regionen stufenweise analysiert, um den Aufwand auf ein sinnvolles Maß zu begrenzen.
Nun können aufgrund des enormen Durchsatzes der NGS-Methoden alle bekannten krankheitsassoziierten
Gene in einem Panel-Ansatz parallel analysiert werden, wodurch der technische Aufwand deutlich reduziert
wird. In gleichem Maße steigt allerdings der Aufwand für die Interpretation der zahlreichen
Varianten, die bei der simultanen Analyse von mehreren Genen anfällt, deutlich an. Dennoch stellen die
Panel-Ansätze in der Diagnostik von seltenen Erkrankungen heute die Methode der Wahl dar, eine Tatsache,
die leider in Deutschland vom Gemeinsamen Bundesausschuß (G-BA) und den Spitzenverbänden seit Jahren
völlig ignoriert wird.
Die Vorteile der Panel-Ansätze gegenüber Exom- oder Genom-weiten Ansätzen liegen derzeit noch
1) in der Qualität der analysierten Genabschnitte (keine Lücken, alle Bereiche sicher abgedeckt*),
2) in geringeren Kosten für die Reagenzien und
3) in der Vermeidung von unerwünschten Zusatzbefunden.
* eine lückenlose Abdeckung und diagnostische Qualität kann nur erreicht werden, wenn die Panel-Gene gleichzeitig auch
mittels MLPA auf das Vorliegen von Mikrodeletionen untersucht werden (Klasse A-Analysequalität)
8
Clinical Exome Sequenzierung (CES)
Im Vergleich zu Whole Exome Sequencing (WES), bei der alle proteincodierenden Bereiche angereichert
und sequenziert werden, wird bei Clinical Exome Sequencing (CES) ein Subset des Exoms angereichert.
Hierbei wird auf krankheitsassoziierte Gene fokussiert, die in der Human Gene Mutation Database (HGMD)
beschrieben sind. Die angereicherte Region umfasst hierbei derzeit, je nach Anbieter, zwischen 2.742 Gene
(Agilent Inherited Disease) und 4.813 Gene (Illumina TruSightOne) und damit bis zu 62.000 Exons (weitere
Informationen und vollständige Genliste siehe auf www.agilent.com bzw. www.illumina.com). Der Vorteil
der CES liegt in der Vorauswahl von krankheitsrelevanten Genen, die die Interpretation der identifizierten
Varianten erleichtert und gleichzeitig das Auftreten von Varianten unklarer Signifikanz und das Vorkommen
von Zusatzbefunden minimiert. CES ist flexibel einsetzbar für verschiedene Indikationen wie ursächlich ungeklärte Entwicklungsstörungen sowie Erkrankungen, die durch Mutationen in mehreren verschiedenen
Genen bedingt sein können. Eine vollständige, lückenfreie Analyse ist allerdings bei CES nicht möglich, da
- mit vertretbarem Aufwand - weder für alle untersuchten Gene eine MLPA durchgeführt werden, noch in
allen Bereichen eine vollständige Abdeckung erreicht werden kann.
Die Untersuchung mit CES ist derzeit keine Regelleistung der Krankenkassen. Vor der Untersuchung muss
daher eine Kostenübernahme bei der Krankenversicherung beantragt werden. CES unterliegt den Regelungen des Gendiagnostik-Gesetzes (GenDG), d.h. es ist eine ausführliche Aufklärung und eine schriftliche Einwilligung, sowie vor prädiktiven Analysen (d.h. Untersuchung von Gesunden) zusätzlich eine genetische
Beratung erforderlich. Da der Untersuchungsansatz sehr viele krankheitsassoziierte Gene umfasst, bieten
wir für bestimmte Erkrankungen (z.B. hereditäre Krebserkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen) im Rahmen der Aufklärung und/oder genetischen Beratung eine Wahlmöglichkeit, diese Gene in die
Auswertung mit einzubeziehen oder auszublenden (Opt-in/Opt-out).
Genom
3 Gb
Exom
50 Mb
(ca. 20.000 Gene)
Clinical Exom
7-12 Mb
(2.742-4.813 Gene)
Schematische Darstellung der großen analytischen Ansätze in der Humangenetik: Clinical Exome
(2.742-4.813 Gene, 7-12 Mb), Whole Exome (ca. 20.000 Gene, 50 Mb), Whole Genome (ca. 20.000
Gene plus nicht-codierende Genregionen, 3.000 Mb).
Whole Exome Sequencing (WES)
Whole Exome Sequencing (WES) umfasst die Anreicherung und Sequenzierung aller proteincodierenden
Bereiche (ca. 20.000 Gene), wohingegen bei Clinical Exome Sequencing (CES) nur ein Subset des Exoms
(krankheitsassoziierte Gene) angereichert wird. WES hat sich in der jüngeren Vergangenheit als hervorragendes Mittel zur Identifikation von krankheitsverursachenden Mutationen in bisher unbekannten Genen
etabliert, sowohl im Fall von autosomal-rezessiven Erkrankungen (Ng, SB et al, Nat Genet 2009) wie auch
bei autosomal-dominanten Erkrankungen (Hoischen, A et al, Nat Genet 2010). Seitdem wird WES auch
immer mehr in der Diagnostik eingesetzt, vor allem bei Indikationen bei denen Mutationen in einer Vielzahl
von Genen als krankheitsverursachend in Frage kommen.
9
Mehrere Studien in den letzten beiden Jahren, in denen Patienten mit schwerer Intelligenzminderung
(IQ<50) mittels neuer Hochdurchsatz-Techniken wie der Exom-Sequenzierung untersucht wurden, konnten
bestätigen, dass autosomal-dominante Neumutationen offenbar in erheblichem Umfang zur Ursache der
schweren Intelligenzminderung beitragen (z. B. Vissers L. et al, Nat Genet, 2010, de Ligt, J. et al, NEJM,
2012 und Rauch, A. et al, Lancet, 2012).
Während bei chromosomalen Trisomien das Risiko mit dem mütterlichen Alter steigt, nimmt die Rate an
autosomal-dominanten Neumutationen mit dem väterlichen Alter zu (Veltman JA et al, Nat Rev Genet,
2012). Bei den untersuchten Patienten wurden Varianten in verschiedenen Genen gefunden, wobei in der
Studie von de Ligt et al bei 16% der Patienten eine kausale Mutation in einem bereits im Zusammenhang
mit Entwicklungsstörungen beschriebenen Gen gefunden wurde, bei Rauch et al bei 35% der Patienten.
Man geht daher nach diesen Studien davon aus, dass bis zu 50% der schweren, nicht-syndromalen Entwicklungsstörungen durch de novo-Punktmutationen und kleine Indels verursacht werden, wobei eine
große genetische Heterogenität zu beobachten ist. Mutationen in noch unbekannten bzw. nicht im
Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen bekannten Genen erfordern allerdings noch einen immensen
Aufwand an integrierter Diagnostik (einschließlich funktioneller Tests), um den ursächlichen Zusammenhang zu beweisen, weshalb WES nur in besonderen Fällen für den Routineeinsatz geeignet ist.
Zusätzlich zu der Diagnostik von Entwicklungsstörungen kann WES genutzt werden, um die bestehende
Diagnostik zu erweitern. Im Bereich der Epilepsien, Ziliopathien (Joubert-Syndrom) und weiteren Indikationen ist der Einsatz von WES nach Rücksprache möglich.
Die Untersuchung mit WES ist derzeit keine Regelleistung der Krankenkassen. Vor der Untersuchung muss
daher eine Kostenübernahme bei der Krankenversicherung beantragt werden. WES unterliegt den Regelungen des Gendiagnostik-Gesetzes (GenDG), d.h. es ist eine ausführliche Aufklärung und eine schriftliche
Einwilligung sowie vor prädiktiven Analysen (d.h. Untersuchung von Gesunden) zusätzlich eine genetische
Beratung erforderlich. Da der Untersuchungsansatz sehr viele krankheitsassoziierte Gene umfasst, bieten
wir für bestimmte Erkrankungen (z.B. hereditäre Krebserkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen) im Rahmen der Aufklärung und/oder genetischen Beratung eine Wahlmöglichkeit, diese Gene in die
Auswertung mit einzubeziehen oder auszublenden (Opt-in/Opt-out).
Whole Genome Sequencing (WGS)
Im Vergleich zum Clinical Exome Sequencing (CES), bei dem ein Subset des Exoms angereichert und sequenziert wird oder Whole Exome Sequencing (WES), bei dem alle proteincodierenden Bereiche analysiert
werden, handelt es sich bei Whole Genome Sequencing (WGS) um die Sequenzierung des gesamten Genoms, d.h. auch aller nicht codierenden Regionen (weitere Informationen siehe auf www.illumina.com).
Der Vorteil der WGS liegt vor allem darin, dass keine Anreicherungsartefakte entstehen, da es sich um die
direkte Analyse einer aus genomischer DNA hergestellten Library handelt. Hierdurch ist auch ein Nachweis
von Copy Number Variations (CNVs) möglich. Aufgrund der Kosten, der Datenqualität und vor allem der zu
erwartend besonders hohen Anzahl von unklaren Varianten (VUS) hat sich der Einsatz von WGS in der Routine-Diagnostik noch nicht durchgesetzt. Eine umfassende Aufklärung nach den Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) ist bei WGS kaum noch möglich. WGS wird derzeit daher vor allem in der
Erforschung von seltenen Erkrankungen und in der Onkologie (Tumorgenome) eingesetzt (Klein HG et al, J
Lab Med 38:221, 2014; Klein HG und Rost I, Bundesgesundheitsbl 58:113, 2015).
Die Untersuchung mit WGS ist derzeit keine Regelleistung der Krankenkassen. Vor der Untersuchung muss
daher eine Kostenübernahme bei der Krankenversicherung beantragt werden. WGS unterliegt den Regelungen des Gendiagnostik-Gesetzes (GenDG), d.h. es ist eine ausführliche Aufklärung und eine schriftliche
Einwilligung sowie vor prädiktiven Analysen (d.h. Untersuchung von Gesunden) zusätzlich eine genetische
Beratung erforderlich. Da der Untersuchungsansatz sehr viele krankheitsassoziierte Gene umfasst, bieten
wir für bestimmte Erkrankungen (z.B. hereditäre Krebserkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen) im Rahmen der Aufklärung und/oder genetischen Beratung eine Wahlmöglichkeit, diese Gene in die
Auswertung mit einzubeziehen oder auszublenden (Opt-in/Opt-out).
Wie funktionieren NGS-Technologien?
Bei der Illumina Sequencing-by-Synthesis (SBS)-Methode wird die fragmentierte Template DNA über spezifische Adaptoren kovalent an einen Glasobjektträger (FlowCell) gebunden, auf dem die Sequenzierreaktion stattfindet. Von dem gebundenen Startmolekül ausgehend werden durch einen PCR-ähnlichen Schritt
10
Cluster aus identischen Molekülen gebildet (Bridge Amplification). Die Sequenzierung erfolgt zyklisch und
nutzt reversible Terminatorchemie sowie fluoreszenzmarkierte Nukleotide. In jedem Zyklus wird genau ein
Nukleotid komplementär zu der Template-DNA eingebaut. Ein besonderes Merkmal der SBS-Methode ist
die sog. “paired-end-Sequenzierung”. Hierbei werden die zu sequenzierenden DNA-Fragmente von jeder
Seite mit einer vorher festgelegten Leseweite von 100-250 bp sequenziert. Je nach Größe der DNA-Fragmente können diese Reads überlappen oder durch einen nicht-sequenzierten DNA-Teil (Insert) getrennt
sein. Dieser Ansatz bietet Vorteile bei der bioinformatischen Auswertung und kann die Genauigkeit der
Analysen signifikant erhöhen.
Roche 454 Sequenziersysteme verwenden Emulsions-PCR (emPCR) für die klonale Amplifikation der Proben, gefolgt von hoch-parallelem Pyrosequencing. Während der emPCR wird die zu sequenzierende DNA
an spezifische Beads gebunden und klonal amplifiziert. Die DNA tragenden Beads werden dann angereichert
und in spezielle Reaktionskammern auf sog. Pico Titre Plates (PTP) befördert, welche alle für die Sequenzierung benötigten Reagenzien enthalten. Anschließend werden sequenziell Fluoreszenz-Desoxyribonucleotide (dATP, dTTP, dCTP, dGTP) zugegeben. Bei Komplementarität zur Base des Templates erfolgt der
Einbau des korrespondierenden Desoxy-Nukleotids und die Emission eines Lichtsignals. Sind in der zu sequenzierenden DNA mehrere aufeinanderfolgende, identische Nukleotide (Homopolymere) vorhanden,
werden mehrere gleiche Nukleotide nacheinander eingebaut und das korrespondierende Lichtsignal ist
proportional stärker.
Life Technologies Sequenziersysteme (z.B. Ion Torrent PGA oder Proton) basieren auf einer pH-vermittelten
Sequenzierung und werden auch als „Post-Light“-Sequenzierung bezeichnet. Die Methode folgt einem Sequenzierung-durch-Synthese-Ansatz insofern, dass ein DNA-Template durch sequentiellen Nukleotideinbau
komplementiert wird. Die Methode zur Detektion der eingebauten Nukleotide unterscheidet sich allerdings
substantiell von den vorher beschriebenen Methoden durch den Verzicht auf ein optisches Signal. Der Einbau eines Nukleotids involviert das Formen einer kovalenten Bindung unter Freisetzung eines Pyrophosphats und eines positiv geladenen Wasserstoffions. Der Einbau eines Nukleotids durch die DNA-Polymerase
wird bei dem Ion Torrent-System durch eine Änderung des pH-Wertes, ausgelöst von dem freigesetzten
Wasserstoffion, detektiert. Die zu sequenzierende DNA wird in Mikroreaktionskammern auf einen Halbleiterchip gebracht. Diese Reaktionskammern enthalten die DNA Polymerase, die verschiedenen Nuleotide
werden sequentiell zugesetzt. Komplementäre Nukleotide werden von der Polymerase eingebaut und die
freigesetzten Wasserstoffionen werden von einer ionensensitiven Schicht unter den Reaktionskammern
detektiert. Wie bei der Roche 454 Technologie kann es zum Einbau von multiplen Nukleotiden in den Template-Strang kommen, falls eine Homopolymer-Region vorliegt. Auch hier ist das detektierte pH-Signal proportional zur Anzahl der eingebauten Nukleotide. Die Sequenzierung eines Halbleiterchips dauert 2-4
Stunden, die Leseweite beträgt je nach eingesetztem Kit durchschnittlich 100, 200 oder 300 bp. Es werden
verschiedene Chip-Größen angeboten, die einen flexiblen Durchsatz ermöglichen: bis 10 Mb mit dem 314
Chip, bis 100 Mb mit dem 316 Chip und bis zu 1 Gb mit dem 318 Chip.
Bioinformatik - Management von „Big Data“
Die Bioinformatik ist ein interdisziplinäres Feld der Naturwissenschaft, das Methoden für die computergestützte Analyse, Organisation und Speicherung von biologischen Daten entwickelt und implementiert. Ein
wichtiges Aufgabenfeld der modernen Bioinformatik ist die Entwicklung von spezifischer Software für die
Analyse und Extraktion von biologisch oder klinisch relevanten Daten aus großen Mengen an Rohdaten.
Die Bioinformatik hat sich zu einem essentiellen Gebiet innerhalb der molekularen Biologie entwickelt und
wird besonders in der Genetik und Genomik eingesetzt. Mithilfe von bioinformatischen Methoden und
Software wird die Sequenzierung und Annotation von Genen und Genomen und die Identifikation der
enthaltenen genetischen Varianten unterstützt. Auch die Auswertung von weiteren genomweiten Untersuchungen wie Array-CGH, Identifikation von Repeat-Regionen, die Suche nach speziellen Sequenzmustern
(Promoterregionen, Transkriptionsfaktor- oder MikroRNA-Bindestellen) oder die Erstellung von ProteinInteraktionsnetzwerken wird mittels bioinformatischer Methoden und Algorithmen durchgeführt.
Die Bioinformatik benutzt und integriert dabei Methoden aus der Informatik, Mathematik und (Bio-) Statistik. Die Auswertung und Speicherung von biologischen Daten kann Algorithmen aus den Feldern Data
Mining, maschinelles Lernen, Datenbanktheorie und künstliche Intelligenz beinhalten. Häufig benutzte
Programmiersprachen für die Implementierung von bioinformatischer Software sind zum Beispiel Java,
Perl, Python, R, SQL oder MATLAB.
11
Insbesondere bei der Auswertung von NGS-Daten kommt die Bioinformatik zum Einsatz. Einzelne Auswerteschritte werden hierbei zu einer Pipeline zusammengeführt, um eine Automatisierung der Datenanalyse
zu erreichen. Die Rohdaten der Sequenzierung liegen im sogenannten .fastq Format vor, das alle Sequenzen
und deren korrespondierende Qualitätswerte enthält. Als erstes werden die Reads den jeweiligen Patientenproben zugeordnet, die über einen eindeutigen Barcode identifiziert werden (Demultiplexing). Danach
werden die Sequenzen der einzelnen Proben an das Humangenom (hg19) aligniert (Mapping). Mit diesem
Mapping als Grundlage wird ein „Variant Call“ durchgeführt, der alle Abweichungen der zu analysierenden
Sequenzen von der Referenzsequenz in Form einer Tabelle ausgibt. Diese werden neben Exonnummerierung, cDNA- und Aminosäreaustausch mit verschiedenen externen Ressourcen und Datenbanken wie
HGMD®, dbSNP, COSMIC, dbNSFP, PGX, sowie Daten aus großen, internationalen Sequenzierprojekten wie
dem Exome Variant Server (EVS) und dem Exome Aggregation Consortium (ExAC), Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®) Informationen und experimentell verifizierten „transcription factor-binding sites“
(TFBS) annotiert. Des Weiteren werden Bereiche, die nicht ausreichend für eine diagnostische Beurteilung
abgedeckt sind detektiert (Coverage < 20). Diese Bereiche können gegebenenfalls mittels Sanger-Sequenzierung nachanalysiert werden.
Die Ergebnisse dieses Variant Calls werden in ein relationales Datenbankschema importiert. Die MIDASDatenbank nützt Informationen von allen sequenzierten Proben in anonymisierter Form zur internen Qualitätskontrolle, der Detektion von potentiellen Artefakten der Sequenzierung und zur Bestimmung der
Frequenz jeder Variante in dem hausinternen Patientenkollektiv. Die Datenbank ist über ein Webinterface
abfragbar und erlaubt ein dynamisches Filtern der Daten während der Auswertung.
"Core Genes“ in der humangenetischen Diagnostik
"Core Genes“ oder „Hauptgene“ beziehen sich auf ein oder mehrere klinische Kernsymptome und umfassen
alle erforderlichen Gene, die obligatorisch bei der diagnostischen Abklärung einer Erkrankung oder Verdachtsdiagnose untersucht und beurteilt werden müssen. Alle "Core Genes“ müssen zu 100% abgedeckt
sein, d.h. sie dürfen keine diagnostischen Lücken (Gaps) aufweisen (s. auch Guidelines for diagnostic nextgeneration sequencing, EuroGenTest 2014, sog. Klasse A-Analysequalität, s. auch Rehm HL et al, Genet
Med 15:733, 2013)
Merkmale von "Core Genes“
- Gene aus etablierter Standard-/Stufendiagnostik, für die prophylaktische oder therapeutische
Konsequenzen bereits bekannt und/oder etabliert sind (z.B. Gene aus existierenden Leitlinien oder
Empfehlungen von Fachgesellschaften),
- Gene, die aufgrund von Literatur- und Datenbank-Recherchen als (sehr wahrscheinlich) krankheitsassoziiert eingestuft werden müssen,
- Gene, bei denen die Befundrückführungszeit 12 Wochen nicht übersteigt,
- Gene, deren Qualifikationskriterien regelmäßig überprüft werden.
Einschlußkriterien für "Core Genes“
- möglichst mehrfach beschrieben, auch in verschiedenen Familien,
- wissenschaftlich belegte funktionelle Signifikanz im Zusammenhang mit der Erkrankung,
- diagnostische Sensitivität > 1% der klinisch gesicherten Fälle,
- diagnostische Sensitivität 0,1 – 1% bei sehr seltenen Erkrankungen und bei therapeutischer
Konsequenz.
Ausschlußkriterien für "Core Genes“
- isolierte Evidenz aus Assoziationsstudien,
- genetische Varianten mit hoher Frequenz in der Normalbevölkerung in Abhängigkeit von der jeweiligen
Erkrankung und dem Vererbungsmodus.
12
Variantenklassifikation
Ein weitere wichtige Forderung der Fachgremien sind transparente und nachvollziehbare Regelungen, nach
welchen Kriterien genetische Varianten beurteilt und eingeordnet werden. Hier hat sich in den vergangenen
Jahren eine Klassifikation aus 5 Kategorien durchgesetzt, die jeder Anbieter entsprechend seines Leistungsspektrums definieren soll (Richards S et al. Genet Med, March 2015, doi:10.1038/gim.2015.30/Sukhai MA
et al, Genet Med, April 2015,doi:10.1038/gim.2015.47).
Klasse
5
4
3
Bezeichnung
pathogene Mutation
wahrscheinlich
pathogene Variante
Variante unklarer
Signifikanz
Beschreibung
a) In der Literatur bzw. in genspezifischen Mutationsdatenbanken als
eindeutig pathogen klassifizierte Mutationen,
b) nicht in der Literatur beschriebene Mutationen:
- Nonsense- und Frameshift-Mutationen
- Spleißmutationen in hochkonservierten Bereichen (+1+2/-1-2)
- Deletionen (eines oder mehrerer Exons)
- Klasse-4-Variante deren Ursächlichkeit durch Segregations- bzw.
Funktionsanalysen nachgewiesen wurde.
a) Spleißvarianten in mäßig konservierten Bereichen, bei denen in silicoProgramme einen Spleißdefekt vorhersagen,
b) nicht beschriebene Varianten, die von mindestens 3 in silico-Programmen
übereinstimmend als pathogen deklariert werden und die mit einer
Häufigkeit <1% (krankheitsabhängig) in der Normalbevölkerung auftreten,
c) nicht beschriebene Missense-Varianten, die von mindestens 3 in silico-Programmen unterschiedlich bewertet werden und die mit einer Häufigkeit
<1% (krankheitsabhängig) in der Normalbevölkerung auftreten, für deren
Position aber eine vergleichbare eindeutig pathogene Aminosäuresubstitution bekannt ist.
a) Nicht beschriebene Varianten, die von mindestens 3 in silico-Programmen
nicht übereinstimmend bewertet werden und die mit einer Häufigkeit 1%
(krankheitsabhängig) in der Normalbevölkerung auftreten
b) in der Literatur kontrovers diskutierte Varianten
2
1
wahrscheinlich
benigne
Variante
benigne Variante/
Polymorphismus
c) Varianten, die keiner anderen Klasse zugeordnet werden können.
a) Nicht beschriebene Varianten, die von mindestens 3 in silico- Programmen
übereinstimmend als nicht pathogen deklariert werden und die mit einer
Häufigkeit <1% (krankheitsabhängig) in der Normalbevölkerung auftreten
b) Klasse-3- oder 4-Varianten, die nicht mit der Erkrankung kosegregieren
c) Varianten, die gemeinsam mit einer Klasse-5-Mutation in trans auftreten
(autosomal-dominante Erkrankungen).
a) Varianten, die in der Literatur oder den Datenbanken als solche
beschrieben sind
b) Varianten mit einer im Verhältnis zur Prävalenz der Erkrankung zu hohen
Frequenz in der Normalbevölkerung.
13
Qualitätsmerkmale entsprechend EuroGenTest-Leitlinie
Guidelines für den Einsatz von NGS in der Diagnostik
Durch die Einführung von neuen Sequenziertechnologien werden auch neue Herausforderungen an bestehende Prozesse wie die Validierung von genetischen Untersuchungen gestellt. Bisherige Guidelines für
die Test-Validierung (wie zum Beispiel Mattocks et al., 2010) können nicht ohne Anpassungen übertragen
werden. Es ist notwendig Qualitätskriterien und Standards für diese Technologien neu zu definieren (Guidelines for diagnostic next generation sequencing, Matthijs et al., 2015, Eur J Hum Genet, accepted,
www.eurogentest.org). Je nach angelegten Qualitätskriterien lassen sich NGS-basierte Tests in drei Gruppen
einteilen:
Typ A Test
Diese Art von Test bietet die vollständigste Analyse die mit dem derzeitigen Stand der Technik durchführbar
ist. Das bedeutet, dass alle Zielregionen entweder ausreichend mittels NGS-Reads abgedeckt sind (Coverage
>= 20x). Ist eine Zielregion nicht ausreichend abgedeckt werden alle Lücken mittels Sanger-Sequenzierung
geschlossen. Bei einem Typ A Test werden alle Gene des Panels vollständig abgedeckt.
Typ B Test
Bei sehr großen MGPS-Analysen (> 50 Gene) ist es oft nicht mehr möglich für alle Gene eine lückenlose
Abdeckung zu garantieren. Deswegen werden hier nur die jeweiligen Core-Gene vollständig abgedeckt.
Nur für diese Gene werden eventuelle Lücken mittels Sanger-Sequenzierung geschlossen, Lücken in NichtCore-Genen bleiben bestehen. Es handelt sich hierbei um Tests die dafür bestimmt sind Verdachtsdiagnosen
zu bestätigen, nicht jedoch um Diagnosen ausschließen zu können.
Typ C Test
Typ C Tests verwenden ausschließlich NGS-Sequenzierdaten, eventuelle Lücken werden nicht mit SangerSequenzierung geschlossen. Ein Beispiel hierfür wäre die Whole-Exome Sequenzierung bei Entwicklungsverzögerungen, bei der hunderte von potenziell ursächlichen Genen bekannt sind. Aufgrund der
Heterogenität dieser Erkrankungsgruppe ist es kaum möglich Core-Gene zu definieren.
Die Einteilung in Typ A, B und C Tests bezieht sich ausschließlich auf Sequenziertechnologien. Je nach Erkrankung und Indikationsgruppe kann es nötig sein einzelne oder mehrere Gene zusätzlich auf Mutationen,
die mit Sequenziertechnologien nicht erkannt werden können, zu untersuchen. Hier müssen andere Analyseverfahren wie MLPA oder Blotting-Analysen eingesetzt werden.
Zusatzbefunde
Der Umgang mit Zusatzbefunden, das heißt die Identifikation von pathogenen Varianten einer nicht-angeforderten Indikation, muss klar geregelt sein. Diese Art von Zusatzbefunden tritt am häufigsten bei genomweiten Untersuchungen wie WES oder WGS auf, ist allerdings auch bei MGPS nicht vollständig
ausgeschlossen. Der Umgang mit diesen Daten wird derzeit kontrovers diskutiert und reicht bis zu Empfehlungen des American College of Human Genetics, 56 Gene z.B. für Tumordispositions-Syndrome bei
jedem Patienten aktiv zu begutachten (Berg et al., 2013; Christenhusz et al., 2013; McGuire et al., 2013;
van El et al., 2013; ACMG, Green et al., 2013). Einigkeit besteht darüber, dass eine aktive und gründliche
Aufklärung der Patienten erfolgen muss, und diese eine Wahlmöglichkeit besitzen müssen ob Zusatzbefunde mitgeteilt werden sollen oder nicht.
14
Aufklärung und Genetische Beratung bei NGS (MGPS, CES, WES, WGS)
Die Analyse zahlreicher oder aller Gene in einem Ansatz erfordert eine besondere bzw. erweiterte Aufklärung des Patienten im Vorfeld. Bei CES, WES und v.a. WGS ist eine umfassende Aufklärung, wie sie das
GenDG vorsieht und die möglichst alle Eventualitäten einer Untersuchung erfasst, nicht mehr möglich.
Umso wichtiger ist es, die im Folgenden genannten Punkte anzusprechen und eine genetische Beratung
durchzuführen.
Humangenetik
Es muss auf die Möglichkeit von Zufalls- oder Zusatzbefunden aufmerksam gemacht werden und auf die
Möglichkeit unklarer Befunde.
Beispiel: MGPS bei der Fragestellung arrhythmogene Herzerkrankung. Es wird eine pathogene Mutation in
einem Ionenkanalgen gefunden, die auch bereits im Zusammenhang mit Epilepsie beschrieben wurde. Das
Resultat kann für die Beurteilung der Symptomatik (Synkope oder Krampfanfall?), Diagnostik und Therapie
des Patienten von Bedeutung sein. Es muss im Vorfeld besprochen werden, welcher Art solche Zusatzbefunde sein können, ob bestimmte Gene (z.B. für erbliche Tumordispositionssyndrome bei CES/WES) nicht
untersucht werden (sollen), welche Zusatzbefunde mitgeteilt werden können oder sollen (s.a. Stellungnahme der GfH zu Zusatzbefunden, www.gfhev.de/de/ Newsletter/Archiv/gfh_newsletter_2013_01.htm).
Unklare Befunde: bei der Analyse einer Vielzahl von Genen nimmt die Wahrscheinlichkeit, eine Vielzahl
von Varianten nachzuweisen, zu. Darunter werden auch solche sein, die mit dem derzeitigen Kenntnisstand
nicht eindeutig als krankheitsverursachend oder als nicht relevanter Polymorphismus einzuordnen sind.
Der Patient sollte also darauf aufmerksam gemacht werden, dass die erweiterte Diagnostik nicht unbedingt
gleichbedeutend mit einer sicheren Diagnose ist.
CES und WES sollten außerdem im Rahmen einer genetischen Beratung und in enger Kooperation mit den
betreuenden Ärzten erfolgen, um wichtige klinische Daten zu erfassen, den Untersuchungsmodus (z.B.
Trioanalyse mit Erfassung von Varianten in Proben der Eltern, Erfassung des wahrscheinlichsten Vererbungsmodus) festzulegen und eine erweiterte Aufklärung (s.o.) vorzunehmen.
15
Multi-Gen-Panel-Sequenzierung (MGPS) bei Seltenen Erkrankungen
Aortenerkrankungen/Bindegewebserkrankungen
Dr. rer. nat. Karin Mayer
TAAD
syndromal
rezessiv
Marfan-ähnlich
h
AD
DAMTSL 4
ME D1 2
SKI
UP F3 B
ZDHHC9
EF
FEMP2
FB L N5
SL C2 A1 0
TAAD
Marfan
nicht
syndromal
FBN1
EDS
COL3 A1
FLN
NA
LDS
SM
MAD3
TGFB
B2
TGFB3
TGFBR1
TGFBR2
TAAD
syndromal
dominant
bikuspide
Aortenklappe
NOTCH1
SM
MAD6
ACT
TA
A2
GA TA 5
MAT2 A
MF
FAP 5
MY
Y H1 1
MY
Y LK
PR
RKG1
Intrazerebrale
Blutungen
COL 4 A 1
COL 4 A 2
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Aortenerkrankungen. Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, „Core Genes“ sind fett
gedruckt.
Master-Panel Aortenerkrankungen (22 krankheitsassoziierte Gene): ACTA2, COL3A1, COL4A1, COL4A2,
EFEMP2, FBLN5, FBN1, FLNA, GATA5, MAT2A, MFAP5, MYH11, MYLK, NOTCH1, PRKG1, SLC2A10, SMAD3,
SMAD6, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2
Marfan-Syndrom und Marfan-ähnliche Erkrankungen (Sub-Panel, 6 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Die häufigste Bindegewebserkrankung ist das klassische Marfan-Syndrom (MFS), das durch Mutationen in
Fibrillin-1 bedingt ist. Bei den klinischen Symptomen stehen die Beteiligung von Herz- und Gefäßsystem,
Skelett und die Augen (Linsenluxation) im Vordergrund. Anhand der revidierten Ghenter Nosologie von
2010 kann bei Vorliegen einer isolierten Aortenwurzeldilatation bzw. -dissektion oder einer isolierten Linsenluxation mit dem Nachweis einer Mutation im FBN1-Gen die Diagnose MFS gesichert werden, wenn
diese im Zusammenhang mit einer Aortenwurzelerweiterung beschrieben ist. Dagegen führt eine Linsenluxation mit dem Nachweis einer heterozygoten FBN1-Mutation, die nicht mit Aortenwurzeldilatation assoziiert ist, zur Diagnose eines Ektopia Lentis-Syndroms (ECTOL1), während Mutationen im ADAMTS4-Gen
die Ursache der rezessiv vererbten isolierten Linsenluxation (ECTOL2) sind. Differenzialdiagnostisch zum
klassischen MFS ist aufgrund der phänotypischen Überlappungen der kraniofazialen, kardiovaskulären,
Skelett- und Hautmanifestationen das Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS) zu nennen, wobei mentale Retardierung und Hypotonie der Skelettmuskulatur zusätzlich vorkommen. SGS ist hauptsächlich durch Mutationen im SKI-Gen bedingt. Lujan-Fryns-Syndrom, das auch als X-chromosomale geistige Retardierung
16
(XLMR) mit marfanoidem Habitus bezeichnet wird, weist mit marfanoidem Habitus, kraniofazialen Merkmalen, generalisierter Muskelhypotonie und Verhaltensproblemen sowohl Überlappungen mit MFS als
auch mit SGS auf. Die Vererbung ist X-chromosomal-rezessiv mit Mutationen in den Genen MED12, UPF3B
und ZDHHC9.
Literatur
Sub-Panel MFS, MFS-ähnliche Erkrankungen (Sub-Panel, 6 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Ektopia lentis, familiär, isoliert (ECTOL1)
129600
Q12.1
AD
Marfan-Syndrom (MFS)
Ektopia lentis, isoliert (ECTOL2)
Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS)
Lujan-Fryns-Syndrom
XLMR mit marfanoidem Habitus
XLMR mit marfanoidem Habitus
154700
225100
182212
309520
300676
300799
Q87.4
Q12.1
Q87.8
Q87.8
Q87.8
Q87.8
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Gen
OMIM-Gen
FBN1*,**
134797
AD
FBN1*,**
AR
ADAMTSL4*
XR
MED12
XR
ZDHHC9
AR
XR
SKI
UPF3B
Humangenetik
Loeys et al, J Med Genet 47:476 (2010)/Ahram et al, Am J Hum Genet 84:274 (2009)/Doyle et al, Nature Genet 44:1249
(2012)/Schwartz et al, J Med Genet 44: 472 (2007).
134797
610113
164780
300188
300298
300646
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Thorakale Aortenerkrankungen
Thorakale Aortenaneurysmen und Dissektionen (TAAD) können in Verbindung mit einem genetisch bedingten Syndrom oder isoliert vorkommen. Etwa 10-20% sind autosomal-dominant vererbt. Zu den syndromalen
Bindegewebserkrankungen mit einem hohen Risiko der Aortenbeteiligung zählen Marfan-Syndrom (MFS),
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 bis 5 (LDS1-5), sowie das vaskuläre Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS Typ IV) und
EDS mit periventrikulärer Heterotopie (PVNH4). Für isolierte familiäre TAAD wurden in Kopplungsanalysen
bisher neun Genorte lokalisiert und sieben Gene identifiziert: AAT3 auf Chromosom 3p24-25 (TGFBR2Gen), AAT4 auf Chromosom 16p13.13-p13.12 (MYH11-Gen), AAT5 auf Chromosom 9q33-q34 (TGFBR1Gen), AAT6 auf Chromosom 10q22-24 (ACTA2-Gen), AAT7 auf Chromosom 3q21 (MYLK-Gen), AAT8 auf
Chromosom 10q11.2-q21.1 (PRKG1-Gen) und AAT9 auf Chromosom 12p13.31 (MFAP5-Gen). Für AAT1 auf
Chromosom 11q23-24 und AAT2 auf Chromosom 5q13-14 wurde bisher kein Gen identifiziert. Weitere
Gene mit Mutationen bei TAAD sind MAT2A und GATA5, sowie NOTCH1 und SMAD6, als Ursachen für eine
bikuspide Aortenklappe darstellt. Seltene rezessive Syndrome mit Risiko für TAAD sind das Arterial Tortuosity Syndrom (ATS) und die Cutis laxa Typ 1, während Mutationen in den Genen für die α1- und α2-Kette
des Typ IV-Kollagens zu intrazerebralen Blutungen führen.
Literatur
Arslan-Kirchner et al, Eur J Hum Genet, in press/Pyeritz et al, Curr Opin Cardiol 29:97 (2014)/Paterick et al, Am J Med
126:670 (2013)/Pyeritz et al, Genet Med 16:641 (2014)/Milewicz et al, in: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA):
University of Washington, Seattle; 1993-2014 [Updated 2012 Jan 12].
17
Thorakale Aortenerkrankungen dominant, syndromal (Sub-Panel, 8 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
EDS vaskulärer Typ (EDS Typ IV)
130050
Q79.6
AD
COL3A1*,**
AD
TGFBR1*,**
AD
SMAD3*
603109
TGFB2*
190220
Marfan-Syndrom (MFS)
154700
Q87.4
AD
EDS mit periventrikulärer Heterotopie (PVNH4)
300537
Q79.6
AD
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 (LDS2)
610168
Q87.4
AD
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 (LDS1)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 (LDS3); Aneurysmen
Osteoarthritis Syndrom (AOS)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 4 (LDS4)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 5 (LDS5)
609192
613795
614816
615582
Q87.4
Q87.4
Q87.4
Q87.4
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
AD
AD
Gen
FBN1*,**
OMIM-Gen
134797
120180
300017
FLNA
190181
190182
TGFBR2*,**
190230
TGFB3
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Thorakale Aortenerkrankungen rezessiv, syndromal (Sub-Panel, 3 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Cutis laxa, Typ 1B (ARCL1B)
614437
Q82.8
AR
Arterial Tortuosity Syndrom (ATS)
Cutis laxa, Typ 1A (ARCL1A)
208050
219100
I73.8
Q82.8
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
Gen
OMIM-Gen
EFEMP2*
604633
AR
SLC2A10*
AR
FBLN5
606145
604580
Thorakale Aortenerkrankungen familiär, nicht-syndromal (Sub-Panel, 9 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 4 (AAT4)
132900
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 3 (AAT3)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 5 (AAT5)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 6 (AAT6)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 7 (AAT7)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 8 (AAT8)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 9 (AAT9)
Aortenaneurysma thorakal, familiär (AAT)
Aortenaneurysma thorakal, familiär (AAT)
ICD-10
Vererbung
I71.1; I71.2
AD
610380
I71.1; I71.2
608967
I71.1; I71.2
611788
613780
615436
616166
-
-
I71.1; I71.2
I71.1; I71.2
I71.1; I71.2
I71.1; I71.2
I71.1; I71.2
I71.1; I71.2
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Gen
OMIM-Gen
MYH11*
160745
ACTA2*
102620
AD
PRKG1*
176894
AD
MAT2A
601468
AD
TGFBR2* ,**
AD
TGFBR1* ,**
AD
AD
AD
AD
MYLK*
MFAP5
GATA5
190182
190181
600922
601103
611496
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Bikuspide Aortenklappe mit Risiko für Aortenstenose/-dilatation
(Sub-Panel, 2 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Bikuspide Aortenklappe 2 (AOVD2)
614823
Q23.1
AD
Bikuspide Aortenklappe 1 (AOVD1)
109730
Q23.1
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
18
AD
Gen
OMIM-Gen
SMAD6
602931
NOTCH1*
190198
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Kollagen 4-assozierte intrazerebrale Blutungen (Sub-Panel, 2 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AD
COL4A1*
Gen
OMIM-Gen
Zerebrale Hämorrhagie; Porenzephalie 2
614519
Q04.6
AD
COL4A2
120090
Zerebrale Mikroangiopathie mit Hämorrhagie,
vermehrte Schlängelung der Netzhautarterien;
Porenzephalie 1
607595
I67.3
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
120130
Humangenetik
Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) Subtypen, allelische Erkrankungen und Differenzialdiagnosen
(Sub-Panel, 27 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Unter Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) wird eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von seltenen Erkrankungen des Bindegewebes zusammengefasst, die durch Hyperelastizität der Haut, Gewebebrüchigkeit,
Überstreckbarkeit der Gelenke und eine unterschiedliche Beteiligung von Skelett-, Kardiovaskular-, und
Gastrointestinalsystem sowie Lunge und Augen charakterisiert sind. Auf der Grundlage von klinischen, biochemischen und molekulargenetischen Daten sowie dem Vererbungsmodus (autosomal-dominant, -rezessiv oder X-chromosomal) kann EDS in 13 Subtypen differenziert werden. Nach der vereinfachten
Villefranche-Klassifikation werden diese in 6 Haupttypen unterteilt, wobei hier Mutationen in Genen für
fibrilläre Kollagene oder Enzyme des Kollagenstoffwechsels vorliegen. Während der letzten Jahre wurden
zusehends neue EDS-Varianten molekulargenetisch und biochemisch identifiziert und charakterisiert, was
zu einem erweiterten Verständnis der Pathogenese bei EDS geführt hat, die über den Aufbau und den Stoffwechsel von Kollagenen und der extrazellulären Matrix hinausgeht. Da die klinische Abgrenzung der einzelnen EDS-Subtypen oft schwierig ist und Überlappungen mit anderen Bindegewebserkrankungen
bestehen können, kann eine genetische Diagnostik unter Einsatz von NGS die Einordnung erleichtern.
Literatur
Van Damme et al, Expert Opin Orphan Drugs [Early online] (2015)/Malfait and de Paepe, Adv Exp Med Biol 802:129
(2014)/Mayer in eLS 2012, John Wiley & Sons Ltd: Chichester (November 2012) http://www.els.net/ [DOI:
10.1002/9780470015902.a0024295] (2012)/de Paepe and Malfait, Clin Genet 82:1 (2012)/Beighton et al, Am J Med Genet
77:31 (1998)
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei EDS. Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, „Core Genes“ sind fett gedruckt.
19
Master-Panel EDS (27 krankheitsassoziierte Gene): ADAMTS2, B3GALT6, B4GALT7, CHST14, COL1A1,
COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, COL6A1, COL6A2, COL6A3, DSE, EFEMP2, ELN, FBLN5, FKBP14, FLNA,
LTBP4, PHYKPL, PLOD1, PLOD3, PRDM5, SLC2A10, SLC39A13, TNXB, ZNF469
EDS, dominante Formen (Sub-Panel, 10 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
EDS, Arthrochalasis Typ (EDS Typ VIIB)
130060
Q79.6
EDS, Arthrochalasis Typ (EDS Typ VIIA)
EDS, hypermobiler Typ (EDS Typ III)
EDS, klassischer Typ (EDS Typ I)
EDS, klassischer Typ (EDS Typ I)
EDS, klassischer Typ (EDS Typ I)
EDS, klassischer Typ (EDS Typ II)
EDS, klassischer Typ (EDS Typ II)
EDS, Variante mit periventrikulärer Heterotopie
(PVNH4)
EDS, vaskulärer Typ (EDS Typ IV)
130060
130020
130000
130000
130000
130010
130010
300537
130050
Q79.6
OMIM-Gen
AR
COL1A2*,**
120160
AD
COL1A1*,**
AD
COL5A2*
Q79.6
AD
Q79.6
AD
Q79.6
Q79.6
Q79.6
Q79.6
Q79.6
Q79.6
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
EDS, rezessive Formen (Sub-Panel, 11 krankheitsassoziierte Gene)
COL1A1*,**
TNXB*,**
COL5A1*,**
120150
600985
120150
120215
120190
120215
AD
COL5A1*,**
AD
FLNA
300017
COL3A1*,**
120180
AD
AD
COL5A2*
120190
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AR
FKBP14*
Gen
OMIM-Gen
EDS mit Tenascin-X-Defizienz (EDS mit TNXB-Defizienz)
606408
Q79.6
AR
TNXB*,**
600985
AR
ADAMTS2*
604539
AR
CHST14*
608429
EDS mit Kyphoskoliose, Myopathie, und Hörverlust (EDSKMH); FKBP14-defizienter EDS Typ; (EDS
Typ VID)
EDS, Dermatosparaxis Typ (EDS Typ VIIC)
614557
225410
Q79.6
Q79.6
PLOD1*,**
614505
153454
EDS, kyphoskoliotischer Typ (EDS Typ VIA)
225400
Q79.6
AR
EDS, muskulokontraktureller Typ 2 (EDSMC2)
615539
Q79.6
AR
AR
B3GALT6*
DSE
605942
EDS, Progeroide Form Typ 2 (EDSP2); EDS mit
XGPT Defizienz
615349
Q79.6
AR
B4GALT7*
604327
EDS, Spondylocheirodysplastische Form (SCDEDS); (EDS Typ VIC)
612350
Q79.6
AR
SLC39A13
608735
225320
Q79.6
AR
COL1A2*,**
120160
Spondyloepimetaphysäre Dysplasie mit Überstreckbarkeit der Gelenke (SEMDJL1)
271640
Q77.7
AR
B3GALT6*
615291
EDS, muskulokontraktureller Typ 1 (EDSMC1);
D4ST1-defizienter EDS Typ (EDS Typ VIB);
Daumen-adduzierte Arthrogrypose,
Typ Dundar (ATCS)
EDS, Progeroide Form Typ 1 (EDSP1); EDS mit
XGPT Defizienz
Ehlers-Danlos-Syndrom mit Herzklappenbeteiligung (EDS mit COL1A2 Defizienz)
601776
130070
Q79.6
Q79.6
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
20
Gen
AD
615291
EDS, seltene Formen, allelisch, Differenzialdiagnosen (Sub-Panel, 14 krankheitsassoziierte Gene)
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Brittle Cornea Syndrom 1 (BCS 1)
229200
Q79.6
AR
Cutis laxa, autosomal-dominant (ADCL1)
123700
Q82.8
AD
Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ 1A (ARCL1A)
219100
Q82.8
AR
Brittle Cornea Syndrom 2 (BCS 2)
Cutis laxa, autosomal-dominant (ADCL2)
Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ 1B (ARCL1B)
208050
614170
614434
I73.8
Q79.6
Q82.8
Gen
OMIM-Gen
ZNF469
612078
ELN
130160
FBLN5
604580
AR
SLC2A10*
AR
PRDM5
AD
FBLN5
606145
614161
604580
614437
Q82.8
AR
EFEMP2*
612394
-
AR
PLOD3
603066
604633
604710
613177
Muskeldystrophie, kongenitale, Typ Ullrich
(UCMD1)
254090
G71.2
AR
COL6A1
120220
Muskeldystrophie, kongenitale, Typ Ullrich
(UCMD1)
254090
G71.2
AR
COL6A2
120240
Muskeldystrophie, kongenitale, Typ Ullrich
(UCMD1)
254090
G71.2
AR
COL6A3
120250
Nevo-Syndrom
Phosphohydroxylysylurie
601451
615011
Q87.3
AR
PLOD1*
153454
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
-
AR
LTBP4
Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ 1C (ARCL1C)
Lysylhydroxylase-3-Defizienz; Knochenbrüchigkeit
mit Arterienruptur und Taubheit
Q82.8
AR
PHYKPL
Humangenetik
Erkrankung
Arterial Tortuosity Syndrom (ATS)
614683
21
Augenerkrankungen
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Master-Panel Augenerkrankungen (112 krankheitsassoziierte Gene): ABCA4, ALMS1, ARL6, ARL6, BBIP1,
BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, BEST1, BEST1, C2orf71, C8orf37, CA4, CCDC28B, CDH23,
CDHR1, CEP290, CEP290, CERKL, CIB2, CLRN1, CNGA1, CNGB1, COL11A1, COL2A1, COL9A1, COL9A2, CRB1,
DHDDS, EYS, FAM161A, FSCN2, GPR98, GUCA1B, IDH3B, IFT172, IFT172, IFT27, IMPDH1, IMPG2, INVS,
IQCB1, KIZ, KLHL7, LZTFL1, MAK, MERTK, MKKS, MKS1, MKS1, MKS3, MYO7A, NEK2, NPHP1, NPHP1, NPHP3,
NPHP4, NR2E3, NRL, OFD1, PCDH15, PDE6A, PDE6B, PDE6G, PDZD7, PRCD, PROM1, PRPF3, PRPF31, PRPF4,
PRPF6, PRPF8, PRPH2, RBP3, RGR, RHO, ROM1, RP1, RP2, RP22, RP24, RP29, RP32, RP34, RP6, RP63, RP9,
RPE65, RPGR, RPY, SAG, SDCCAG8, SDCCAG8, SEMA4A, SLC7A14, SNRNP200, TOPORS, TRIM32, TTC8, TTC8,
TULP1,USH1C, USH2A, WDPCP, WDR19, ZNF408, ZNF513
Retinitis pigmentosa (Sub-Panel, 73 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
Retinitis pigmentosa 2
312600
H35.5
RP2
300757
Retinitis pigmentosa 1
Retinitis pigmentosa 3
Retinitis pigmentosa 4
300029
613731
H35.5
H35.5
H35.5
Retinitis pigmentosa, X-linked recessive, 6
312612
H35.5
Retinitis pigmentosa 7, digenic
608133
H35.5
Retinitis pigmentosa 10
180105
Retinitis pigmentosa 7 and digenic
Retinitis pigmentosa 9
Retinitis pigmentosa 11
Retinitis pigmentosa 12
Retinitis pigmentosa 13
Retinitis pigmentosa 14
Retinitis pigmentosa 17
608133
180104
600138
600105
600059
600132
600852
H35.5
RP1
RPGR
RHO
RP6
PRPH2
603937
312610
180380
312612
179605
ROM1
180721
H35.5
IMPDH1
146690
H35.5
CRB1
604210
H35.5
TULP1
602280
PRPF3
607301
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
RP9
PRPF31
PRPF8
CA4
607331
606419
607300
114760
Retinitis pigmentosa 18
601414
H35.5
Retinitis pigmentosa 20
613794
H35.5
Retinitis pigmentosa 23
300424
H35.5
OFD1
300170
Retinitis pigmentosa 25
602772
H35.5
EYS
612424
Retinitis pigmentosa 27
613750
H35.5
NRL
162080
Retinitis pigmentosa 19
Retinitis pigmentosa 22
Retinitis pigmentosa 24
Retinitis pigmentosa 26
Retinitis pigmentosa 28
Retinitis pigmentosa 29
Retinitis pigmentosa 30
22
180100
601718
602594
300155
608380
606068
612165
607921
H35.5
ABCA4
H35.5
RP22
H35.5
RPE65
RP24
H35.5
CERKL
H35.5
FAM161A
H35.5
FSCN2
H35.5
RP29
601691
180069
602594
300155
608381
613596
612165
607643
OMIM-P
ICD-10
Retinitis pigmentosa 32
609913
H35.5
609923
Gen
OMIM-Gen
RP32
609913
H35.5
TOPORS
Retinitis pigmentosa 33
610359
H35.5
SNRNP200
Retinitis pigmentosa 35
610282
H35.5
SEMA4A
Retinitis pigmentosa 37
611131
H35.5
Retinitis pigmentosa 34
300605
H35.5
RP34
609507
601664
300605
607292
PRCD
610598
H35.5
MERTK
604705
613801
H35.5
PDE6B
Retinitis pigmentosa 42
612943
H35.5
Retinitis pigmentosa 44
613769
H35.5
Retinitis pigmentosa 36
Retinitis pigmentosa 38
Retinitis pigmentosa 39
Retinitis pigmentosa 40
Retinitis pigmentosa 41
Retinitis pigmentosa 43
610599
613862
613809
612095
613810
H35.5
H35.5
NR2E3
USH2A
H35.5
PROM1
H35.5
PDE6A
KLHL7
RGR
604485
608400
180072
604365
611119
180071
600342
Retinitis pigmentosa 45
613767
H35.5
CNGB1
600724
Retinitis pigmentosa 47
613758
H35.5
SAG
181031
CNGA1
123825
TTC8
608132
ARL6
608845
Retinitis pigmentosa 46
612572
H35.5
IDH3B
Retinitis pigmentosa 48
613827
H35.5
GUCA1B
Retinitis pigmentosa 50
613194
H35.5
BEST1
Retinitis pigmentosa 54
613428
H35.5
C2orf71
Retinitis pigmentosa 56
613581
H35.5
IMPG2
ZNF513
Retinitis pigmentosa 49
Retinitis pigmentosa 51
Retinitis pigmentosa 55
Retinitis pigmentosa 57
613756
613464
613575
613582
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
Retinitis pigmentosa 58
613617
H35.5
Retinitis pigmentosa 60
613983
H35.5
Retinitis pigmentosa 59
Retinitis pigmentosa 61
Retinitis pigmentosa 62
Retinitis pigmentosa 63
613861
614180
614181
614494
PDE6G
RP63
H35.5
MAK
615233
H35.5
RBP3
Retinitis pigmentosa 68
615725
H35.5
SLC7A14
Retinitis pigmentosa 70
615922
H35.5
PRPF4
Retinitis pigmentosa 71
615780
616394
613598
H35.5
Retinitis pigmentosa 66
Retinitis pigmentosa 69
607056
180073
606397
PRPF6
C8orf37
615565
613425
CLRN1
H35.5
Retinitis pigmentosa 67
607854
H35.5
614500
613660
602275
608172
Retinitis pigmentosa 64
Retinitis pigmentosa 65
604526
DHDDS
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
613979
154235
614494
614477
CDHR1
609502
NEK2
604043
KIZ
IFT172
180290
615720
615757
607795
607386
Retinitis pigmentosa 72
616469
H35.5
ZNF408
616454
Retinitis pigmentosa, Y-linked
400004
H35.5
RPY
400004
Retinitis pigmentosa, concentric
613194
H35.5
BEST1
Humangenetik
Erkrankung
Retinitis pigmentosa 31
607854
23
Usher-Syndrom (12 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
H91.9
MYO7A*
Gen
OMIM-Gen
Usher-Syndrom Typ 1C (auch DFNB18, s. autosomal-rezessive
Formen)
276904
H91.9
USH1C
605242
601067
H91.9
CDH23*
605516
Usher-Syndrom Typ 1F (auch DFNB23, s. autosomal-rezessive
Formen, auch digenische Vererbung mit CDH23-Gen, s.
601067)
602083
H91.9
PCDH15* ,**
605514
Usher-Syndrom Typ 1G
Usher-Syndrom Typ 2A
606943
H91.9
SANS
607696
Usher-Syndrom Typ 2C
276901
605472
H91.9
PDZD7
612971
WHRN
607928
Usher-Syndrom Typ 1B (auch DFNB2, s autosomal-rezessive
Formen; auch DFNA11, s. autosomal-dominante Formen)
276900
Usher-Syndrom Typ 1D (auch DFNB12. s. autosomal-rezessive
Formen; auch digentische Vererbung mit PCDH15-Gen, s.
602083)
H91.9
USH2A* ,**
GPR98
Usher-Syndrom Typ 2C
605472
H91.9
Usher-Syndrom Typ 3A
276902
H91.9
Usher-Syndrom Typ 2D
611383
Usher-Syndrom Typ 3B
614504
Usher-Syndrom Typ IJ (auch DFNB48 s. autosomal-rezessive
Formen)
614869
H91.9
H91.9
H91.9
CLRN1
HARS
276903
608400
602851
606397
142810
CIB2
605564
Gen
OMIM-Gen
120280
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Stickler-Syndrom (4 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Stickler-Syndrom Typ 2
604841
Q87.8
AD
COL11A1
AR
COL9A2
Stickler-Syndrom Typ 1
Stickler-Syndrom Typ 4
Stickler-Syndrom Typ 5
108300
614134
614284
Senior-Løken-Syndrom (8 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
Q87.8
Q87.8
AD
AR
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
-
Q61.5
AR
Senior-Løken-Syndrom Typ 4
606996
Q61.5
Senior-Løken-Syndrom Typ 6
610189
Senior-Løken-Syndrom Typ 1
Senior-Løken-Syndrom Typ 2
Senior-Løken-Syndrom Typ 3
Senior-Løken-Syndrom Typ 5
Senior-Løken-Syndrom Typ 7
Senior-Løken-Syndrom Typ 8
24
Q87.8
607215
-
609254
613524
616307
COL2A1
COL9A1
120140
120210
120260
Gen
OMIM-Gen
INVS
243305
AR
NPHP1
Q61.5
AR
NPHP3
Q61.5
AR
IQCB1
609237
SDCCAG8
613524
Q61.5
Q61.5
Q61.5
Q61.5
AR
AR
AR
AR
NPHP4
CEP290
WDR19
607100
608002
607215
610142
608151
Erkrankung
OMIM-P
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 2
615981
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 1
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 3
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 4
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 5
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 6
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 7
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 8
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 9
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 10
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 11
AR
Q87.89
615982
615983
605231
615984
615985
615986
615987
615988
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 14
615991
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 16
Q87.89
600151
615989
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 15
Vererbung
Q87.89
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 12
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 13
Bardet-Biedl-Syndrom, Modifier
ICD-10
209900
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
BBS5
AR
AR
AR
AR
AR
BBS4
MKKS
BBS10
MKS1
BBS12
Q87.89
AR
SDCCAG8
Q87.89
AR
BBIP1
615995
209900
209900
-
-
203800
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.8
AR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
603650
604896
607986
TTC8
AR
615993
600374
BBS9
TRIM32
AR
608845
607590
AR
AR
209901
BBS7
Q87.89
Q87.89
Bardet-Biedl-Syndrom Phänotyp
AR
AR
Q87.89
615996
Alström-Syndrom
ARL6
615992
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 19
Bardet-Biedl-Syndrom Phänotyp
606151
AR
AR
Q87.89
Bardet-Biedl-Syndrom, Modifier
BBS2
Q87.89
615994
Bardet-Biedl-Syndrom, Modifier
OMIM-Gen
BBS1
615990
209900
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 17
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 18
Gen
AR
CEP290
C2ORF86
(BBS15;
WDPCP)
608132
610148
602290
610683
609883
610142
613580
613524
LZTFL1
606568
IFT27
615870
613605
CCDC28B
610162
IFT172
607386
ALMS1
606844
TMEM167
NPHP1
Humangenetik
Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) (Sub-Panel, 24 krankheitsassoziierte Gene)
609884
607100
25
Bindegewebserkrankungen/Skelettdysplasien
Osteogenesis Imperfecta (OI) (Sub-Panel, 14 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
OI oder Glasknochenkrankheit (Häufigkeit ca. 1:10.000) ist eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe
von Erkrankungen mit erhöhter Knochenbrüchigkeit, die - abgesehen von sehr seltenen Sonderformen autosomal-dominant vererbt werden. Ursächliche Mutationen können in ca. 90% der Fälle in den Genen
COL1A1 und COL1A2 nachgewiesen werden, die häufig zur Substitution von Glycin in der Tripel-Helix-Domäne des Typ I-Kollagens führen. Die Schwere der klinischen Symptomatik hängt vom betroffenen Gen
sowie von Art und Lokalisation der Mutation ab (Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Die seltenen, in der Regel
autosomal-rezessiv vererbten Sonderformen sind meist durch spezifische klinische Merkmale charakterisiert. Die Analyse dieser Gene wird derzeit in internationalen Leitlinien nur nach gründlicher klinischer Evaluierung empfohlen. Bei Patienten, bei denen aufgrund der klinischen Symptomatik und des unklaren oder
rezessiven Erbgangs auch seltenere Formen der OI vorliegen könnten, kann eine umfangreiche Analyse der
OI-Gene mittels NGS sinnvoll sein.
Literatur
Valadares et al, J Pediatr 90:536 (2014)/Caparros-Martin et al, Am J Med Genet 161:1354 (2013)/van Dijk et al, EJHG 20:11
(2012)/Forlino et al, Nat Rev Endocrinol 7:540 (2011)/Alanay et al, Am J Hum Genet 86:551 (2010)/Barnes et al, NEJM
362:521 (2010)/Willaert et al, J Med Genet 46:233 (2009)/Baldridge et al, Hum Mutat 29:1435 (2008)/Marini et al, Hum
Mutat 28:209 (2007)/Cabral et al, nature genetics 39:359 (2007)/Barnes et al. 2006, N Engl J Med 355:2757/Hartikka et
al, Hum Mutat 24:147 (2004)/Rauch et al, The Lancet 363:1377 (2004)/Roughly et al, Eur Cells and Materials 5:41 (2003)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Osteogenesis Imperfecta, Typ II
166210
Q78.0
AD
Osteogenesis Imperfecta, Typ I
Osteogenesis Imperfecta, Typ II
Osteogenesis Imperfecta, Typ III
Osteogenesis Imperfecta, Typ III
Osteogenesis Imperfecta, Typ IV
Osteogenesis Imperfecta, Typ IV
Osteogenesis Imperfecta, Typ IX
166200
166210
259420
259420
166220
166220
259440
Q78.0
Q78.0
Q78.0
Q78.0
Q78.0
Q78.0
Q78.0
AD
AD
AD
AR
Osteogenesis Imperfecta, Typ VII
610682
Q78.0
AR
Osteogenesis Imperfecta, Typ VIII
610915
AR
Q78.0
AR
Q78.0
Osteogenesis Imperfecta, Typ XII
613849
Q78.0
Osteogenesis Imperfecta, Typ XIII
Osteogenesis Imperfecta, Typ XIV
Osteogenesis Imperfecta, Typ XV
Osteogenesis Imperfecta, Bruck-Syndrom
610968
614856
615066
615220
609220
AR
Q78.0
613848
Osteogenesis Imperfecta, Typ XI
Q78.0
Q78.0
Q78.0
Q78.0
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
26
AD
AD
Osteogenesis Imperfecta, Typ X
120160
COL1A1*,**
Q78.0
Q78.0
COL1A2*,**
AD
610967
613982
OMIM-Gen
COL1A1*,**
Osteogenesis Imperfecta, Typ V
Osteogenesis Imperfecta, Typ VI
Gen
AD
COL1A2*,**
COL1A1*,**
COL1A2*,**
COL1A1*,**
PPIB*
120150
120150
120160
120150
120160
120150
123841
IFITM5
614757
CRTAP*
605497
SERPINF1
LEPRE1*
172860
610339
AR
SERPINH1
600943
AR
SP7
606633
AR/AD
AR
FKBP10
BMP1
TMEM38B
WNT1
PLOD2
607063
112264
611236
164820
601865
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Stickler-Syndrom (STL) (Sub-Panel, 5 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Humangenetik
Das Stickler-Syndrom (STL) wird autosomal-dominant vererbt und zählt zu den Kollagen-Typ-II-Erkrankungen. Bisher sind über 300 Fälle beschrieben, die Inzidenz wird auf ca. 1:10.000 geschätzt. Charakteristisch
sind insbesondere Mittelgesichtshypoplasie (bis zu 100% der Fälle), schwere Sehstörungen durch Myopie
(>90%) z.T. bereits bei Neugeborenen, Katarakt und Netzhautablösung (60% der Fälle) bereits im ersten
Lebensjahrzehnt, Gaumenspalte (41%), Pierre-Robin-Sequenz (23%) sowie Gelenkbeschwerden. Darüber
hinaus besteht eine Disposition für Mitralklappenprolaps (40-50% der Fälle) und Taubheit (10-50% der
Fälle).
Literatur
Acke et al, Mol Genet Metab 113:230 (2014)/Vijzelaar et al, BMC Med Gen 14:48 (2013)/Hoornaert et al, Eur J Hum Genet
18:872 (2010); Richards et al, Hum Mutat 31:E1461 (2010)/Zechi-Ceide et al, Eur J Med Genet. 51:183 (2008)/Majava et
al, Am J Hum Genet A 143A:258 (2007)/Richards et al, Hum Mutat 27:696 (2006)/Nishimura et al, Hum Mutat 26:36
(2005)/Stickler et al, Genet Med 3:19 (2001)/Richards et al, Br J Ophthalmol 84:364 (2000)/Freddi et al, Am J Med Genet
28:398 (2000)/Ballo et al, Am J Med Genet 80:6 (1998)/Korkko et al, Am J Hum Genet 53:55 (1993)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Stickler-Syndrom Typ 2
604841
Q87.8
AD
COL11A1*,**
AR
COL9A1
Stickler-Syndrom Typ 1
Stickler-Syndrom Typ 3
Stickler-Syndrom Typ 4
Stickler-Syndrom Typ 5
108300
184840
614134
614284
Q87.8
Q87.8
Q87.8
Q87.8
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Skelettdysplasien (Sub-Panel, 2 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Hypochondroplasie (HCH)
146000
Q77.4
Thanatophore Dysplasie Typ 1 (TD1)
187600
Q77.1
Achondrogenesie
200610
Achondroplasie (ACH)
Achondroplasie, schwere - Entwicklungsverzögerung - Acanthosis nigricans (SADDAN)
Thanatophore Dysplasie Typ 2 (TD2)
100800
616482
187601
Q77.4
Q77.4
Q77.0
200610
Q77.0
Spondyloepiphysäre Dysplasie
183900
Q78.9
156550
AD
AR
OMIM-Gen
120140
120280
COL11A2*
120290
COL9A2
120260
120210
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
AD
FGFR3*
134934
AD
COL2A1*
120140
Q77.1
Hypochondrogenesie
Kniest-Syndrom
Gen
COL2A1*,**
AD
Q78.9
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
„Core Genes“ sind fett gedruckt
27
Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom (Sub-Panel, 17 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 3
613091
Q77.2
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 2
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 4
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 5
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 4
611263
613819
614376
614378
Q77.2
Q77.2
Q77.2
OMIM-Gen
AR
DYNC2H1
603297
AR
WDR19
AR
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 6
263520
Q77.2
AR
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 8
615503
Q77.2
AR
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 7
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 9
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 10
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 11
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 13
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 1
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 2
614091
266920
615630
615633
616300
225500
225500
Jeune-Syndrom/Joubert-Syndrom Typ 21
Phänotyp
615636
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 1
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
IFT80
TTC21B
NEK1
611177
612014
608151
604588
AR
WDR35
613602
AR
IFT140
614620
AR
WDR60
IFT172
AR
WDR34
AR
EVC
AR
AR
Q77.2
AR
Jeune-Syndrom/OFD Typ 4 Phänotyp
258860
218330
Q77.2
Q77.2
AR
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 3
614099
Q77.2
AR
Kraniosynostosen (Sub-Panel, 38 krankheitsassoziierte Gene)
AR
615462
607386
613363
CEP120
613446
EVC2
607261
TCTN3
613847
IFT43
614068
Gen
OMIM-G
ALX4
605420
CSPP1
IFT122
(WDR10)
604831
611654
606045
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Kraniosynostose Typ 5, Suszeptibilität; CRS5
615529
Q75.0
AD
Trigonozephalie Typ 1; TRIGNO1
190440
Q75.0
AD
FGFR1*
Q75.0
AD
FGFR1*
136350
Q75.0
AR
RECQL4
603780
TCF12
600480
AR
SEC24D
607186
AD
FGFR3*
134934
Kraniosynostose Typ 2; CRS2
Trigonozephalie Typ 2; TRIGNO2
Shprintzen-Goldberg-Kraniosynostose-Syndrom; SGS
Jackson-Weiss-Syndrom
604757
614485
182212
123150
Baller-Gerold-Syndrom; BGS
218600
Kraniosynostose Typ 3; CRS3
615314
Robinow-Sorauf-Syndrom
180750
Q75.0
Q75.0
Q75.0
Q75.0
AD
AD
AD
AD
Q75.0
AD
Q75.0
AD
MSX2
608944
SKI
164780
FGFR2*
TWIST1*,**
P4HB
112240
Q75.0
AD
Kraniosynostose Typ 4; CRS 4
600775
Q75.0
AD
Q75.0
AD
TWIST1*,**
Q75.0
AR
FGFR2*
Muenke-Syndrom; MNKES
Kraniosynostose Typ 1; CRS1
Kraniosynostose und Zahnanomalien; CRSDA
Antley-Bixler-Syndrom ohne Genitalanomalien
oder Steroidsynthesestörungen
616294
602849
123100
614188
207410
Q75.0
Q75.0
Q75.0
AR
123101
FREM1
Cole-Carpenter-Syndrom Typ 1; CLCRP1
Cole-Carpenter-Syndrom Typ 2; CLCRP2
28
Gen
AR
ERF
IL11RA
136350
176943
601622
176790
611888
601622
600939
176943
201750
Q75.0
Beare-Stevenson-Cutis-Gyrata-Syndrom; BSTVS
613571
123790
Q75.0
Q75.0
AD
Cranioektodermale Dysplasie Typ 1; CED1
218330
Q75.0
AR
Cranioektodermale Dysplasie Typ 3; CED3
614099
Q75.0
Steroidsynthesestörung durch Cytochrom
P450-Oxidoreductase-Defekt
Dysplasie mit gekrümmten Knochen
Cranioektodermale Dysplasie Typ 2; CED2
Cranioektodermale Dysplasie Typ 4; CED4
Carpenter-Syndrom Typ 1; CRPT1
Carpenter-Syndrom Typ 2; CRPT2
Crouzon-Syndrom
614582
613610
614378
201000
614976
123500
Pfeiffer-Syndrom
101600
Saethre-Chotzen-Syndrom; SCS (und SCS mit
Augenlid-Anomalien)
101400
Apert-Syndrom
101200
Q75.0
Q75.0
Q75.0
Q75.0
Q75.0
Q75.0
AR
POR
FGFR2*
FGFR2*
AR
WDR35
AR
WDR19
AR
MEGF8
604267
FGFR1*
136350
AR
AR
AD
IFT122
IFT43
RAB23
FGFR2*
176943
TWIST1*,**
AD
FGFR2*
176943
TGFBR2*,**
190182
AD
Q75.0
AD
Q75.0
FGFR2*
FGFR2*
Craniofrontonasales Syndrom; CFNS
304110
Q75.0
XLD
EFNB1
AR
Q75.0
Q75.0
Hennekam-Lyphangiektasie-Lymphödem-Syndrom Typ 1; HKLLS1
235510
Q75.0
Hartsfield-Bixler-Demyer-Syndrom
615465
Q75.0
147060
606144
AD
Q75.0
TGFBR1*,**
Hyper-IgE-Syndrom mit wiederholten Infektionen
608151
Q75.0
AD
166250
614068
AD
Q75.0
Osteoglophonische Dysplasie; OGD
606045
613602
Q75.0
609192
610168
176943
176943
AD
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1; LDS1
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2; LDS2
124015
AD
AD
FGFR1*
176943
601622
176943
190181
300035
136350
CCBE1
612753
AD
FGFR1*
136350
Q75.0
AD
STAT3
BMP4
102582
112262
Mikrophthalmie-Syndrom Typ 6; MCOPS6
607932
Q75.0
AD
Kurzrippen-Thoraxdysplasie Typ 13 mit oder
ohne Polydaktylie; SRTD13
AR
IFT140
614620
616300
Q75.0
AR
CEP120
613446
SPECC1L
614140
Kurzrippen-Thoraxdysplasie Typ 9 mit oder
ohne Polydaktylie
266920
Q75.0
Van Den Ende-Gupta-Syndrom; VDEGS
600920
Q75.0
Chondrodysplasie mit Gelenkdislokation, Typ
Grapp
614078
Q75.0
Opitz G/BBB-Syndrom Typ II, GBBB2
Hamamy-Syndrom
145410
611174
Q75.0
Q75.0
AR
AD
AR
AR
Distale Arthrogrypose Typ 8, DA8
178110
Q75.0
AD
SC Phocomelie-Syndrom
269000
Q75.0
AR
Roberts-Syndrom
Noonan-Syndrom Typ 3
Crouzon-Syndrom mit Acanthosis nigricans; CAN
Thanatophore Dysplasie Typ 1; TD1
Greig-Cephalopolysyndaktylie-Syndrom; GCPS
268300
609942
612247
187600
175700
Q75.0
Q75.0
Q75.0
Q75.0
Q75.0
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
SCARF2
IMPAD1
IRX5
609353
KRAS*
AD
606195
ESCO2
AD
AD
614010
160720
ESCO2
AD
613619
MYH3
AR
FGFR3*
FGFR3*
GLI3
Humangenetik
Antley-Bixler-Syndrom mit Genitalanomalien
und Steroidsynthesestörungen
609353
190070
134934
134934
165240
„Core Genes“ sind fett gedruckt
29
Blut und blutbildendes System
Hereditäre Sphärozytose (HS) (5 krankheitsassoziierte Gene)
Dipl.-Biol. Birgit Busse, Dipl.-Biol. Wolfgang Rupprecht
Die hereditäre Sphärozytose (HS) ist die häufigste Ursache einer kongenitalen hämolytischen Anämie bei
Kaukasiern (Prävalenz ca. 1:2.000 bis 1:5.000). Es handelt sich um ein klinisch, biochemisch und genetisch
heterogenes Krankheitsbild. Die molekulare Ursache liegt in einem Defekt der Erythrozytenmembranproteine, die bei der Stabilisierung und Organisation der Plasmamembran eine zentrale Rolle spielen. Betroffene zeigen hauptsächlich eine normozytäre hämolytische Anämie, Ikterus und Splenomegalie. Häufig
finden sich auch Gallensteine. Die Klinik kann stark variieren von einer asymptomatischen Form bis hin zu
einer schweren lebensbedrohlichen Anämie, die durch Transfusionen und Splenektomie behandelt werden
muss.
Erkrankung
Hereditäre Sphärozytose Typ 1
Hereditäre Sphärozytose Typ 2
Hereditäre Sphärozytose Typ 3
Hereditäre Sphärozytose Typ 4
Hereditäre Sphärozytose Typ 5
OMIM-P
ICD-10
-
D58.0
182900
270970
612653
612690
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
D58.0
D58.0
D58.0
D58.0
Gen
OMIM-Gen
SPTB*
182870
ANK1*
SPTA1*
182860
EPB42*
177070
SLC4A1*
Sphärozyten im peripheren Blutausstrich by Paulo Henrique Orlandi Mourao (Own work) [CC BY-SA 3.0
(http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) or GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html)], via Wikimedia
Commons
30
612641
109270
Fiebersyndrome
Hereditäre periodische Fiebersyndrome (HPF) (10 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. rer. nat. Barbara Bangol, Dr. med. Kaimo Hirv
Humangenetik
Fieber ist ein häufiges Symptom im Kindesalter, welches nicht immer auf einen gewöhnlichen Infekt
zurückzuführen ist. Wurden Infektionen, autoimmune und maligne Erkrankungen ausgeschlossen, kann
ein angeborenes/hereditäres periodisches Fiebersyndrom (HPF) vorliegen. HPF-Syndrome gehören zu den
autoinflammatorischen Erkrankungen, die durch eine Fehlregulation der angeborenen Immunantwort
verursacht werden. HPF-Syndrome zeichnen sich durch rezidivierende Fieberschübe aus, begleitet von
einer systemischen Entzündungsreaktion (erhöhtes CRP, Serum-Amyloid-Protein A), die insbesondere die
Haut, Schleimhäute, seröse Grenzflächen und Gelenke betrifft und bei einigen Erkrankungen zu einer
sekundären Amyloidose führen kann. Da die differenzialdiagnostische Abklärung aufgrund der Ähnlichkeit
und Variabilität der Symptome oft schwierig ist, stellt die genetische Diagnostik mittels NGS eine Möglichkeit der Ursachenfindung dar.
Literatur
Bangol et al. J Lab Med in press (2015)/ter Haar et al. Ann Rheum Dis 74:1636 (2015)/Federici et al. Ann Rheum Dis 74:799
(2015)/de Jesus et al. Ann Rev Immunol 33:823 (2015)/Federici and Gattorno. Best Pract Res Clin Rheumatol 28:263
(2014)/Grumbt (Bangol) et al, Kinderärztliche Praxis 82:232 (2011)/Shinar et al. Ann Rheum Dis 71:1599 (2012)
Erkrankung
Blau-Syndrom
CINCA-Syndrom
OMIM-P
ICD-10
607115
E85.0
186580
Hyper-IgD-und-periodisches-Fiebersyndrom
260920
Interleukin-36-Rezeptorantagonist-Defizienz
614204
Interleukin-1-Rezeptorantagonist-Defizienz
M08.9
R77.1
612852
M86.9
Majeed-Syndrom
609628
M86.39
Muckle-Wells-Syndrom
191900
E85.0
Mevalonazidurie
PAPA-Syndrom
TNF-Rezeptor-1-assoziiertes periodisches Syndrom
Familiäres Kälte-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom
Typ I
Familiäres Kälte-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom
Typ II
Familiäres Mittelmeerfieber
610377
L40.1
E88.8
604416
M08.9
120100
L50.2
Gen
NOD2
NLRP3*
MVK*
OMIM-Gen
605956
606416
251170
IL1RN
147679
LPIN2
605519
NLRP3*
606416
IL36RN
MVK*
PSTPIP1
605507
251170
606347
R50.9
TNFRSF1A*
191190
611762
E85.0
NLRP12
609648
249100
E85.0
MEFV*
608107
142680
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
NLRP3*
606416
31
Gerinnungsstörungen
Dipl.-Biol. Birgit Busse, Dipl.-Biol. Wolfgang Rupprecht
Angeborene Gerinnungsstörungen sind durch Mutationen in Genen der an der Blutgerinnung beteiligten
Proteine bedingt. Je nach Defekt zeigt sich eine Blutungsneigung (Koagulopathie) oder Thromboseneigung
(Thrombophilie). In der Regel wird das betroffene Protein mittels einer biochemischen Untersuchung ermittelt, bevor eine gezielte genetische Untersuchung angeschlossen wird. Diese erfolgt zumeist mittels
Sanger-Sequenzierung. Die Sequenzierung auf einer NGS-Plattform ist technisch möglich. Die genetische
Diagnostik dient der Diagnosesicherung und ist im Rahmen einer Familienuntersuchung relevant.
Blutungsneigung (Sub-Panel, 6 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Hämophilie B
306900
D67.0
Hämophilie A
Faktor VII Mangel
Faktor XIII Mangel
von Willebrand Erkrankung TYP 1
von Willebrand Erkrankung TYP 2
306700
227500
613225
613225
193400
613554
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Gen
F8*,**
D68.23
F7*,**
613878
F13B*
134580
VWF*
613160
Gen
OMIM-Gen
D68.26
D68.26
D68.0
F9*,**
F13A1*
VWF*
D68.0
Thromboseneigung/Thrombophilie (Sub-Panel, 4 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Protein S
612336
I82.9
PROS1*,**
I82.9
F2
Protein C
Faktor V
Faktor II
176860
188050
188050
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
32
OMIM-Gen
D66.0
I82.9
I82.9
PROC*
F5
300841
306900
134570
613160
612283
176880
612309
176930
Herzerkrankungen
Arrhythmogene Erkrankungen
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Humangenetik
Zu den arrhythmogenen Erkrankungen zählen zum einen die primären Arrhythmiesyndrome, bei denen
es sich um die Ionenkanalerkrankungen des Herzmuskels handelt, und zum anderen die Kardiomyopathien
mit Arrhythmierisiko. Die drei häufigsten Ionenkanalerkrankungen sind das Long-QT-Syndrom (LQTS), das
Brugada-Syndrom (BrS) und die catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT). Bei den
Kardiomyopathien sind die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), die dilatative Kardiomyopathie (DCM)
sowie die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVD) von besonderer Bedeutung. Die
meisten Formen dieser Erkrankungen folgen einem autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger
Penetranz und variabler Ausprägung. Die wichtigsten ursächlichen Gene sind bereits seit einigen Jahren
bekannt. Eine genetische Diagnostik wird in den meisten Fällen als sinnvoll erachtet (s. Ackerman et al, Europace 13:1077, 2011). Sie dient häufig zur Diagnosesicherung, kann aber auch prognostische oder therapeutische Bedeutung haben. Nach Identifikation der ursächlichen Mutation beim Indexpatienten ist die
gezielte Analyse der Blutsverwandten von besonderem Nutzen bei den Ionenkanalerkrankungen. Aufgrund
der therapeutischen Konsequenzen wird die prädiktive Diagnostik auch bei Minderjährigen uneingeschränkt empfohlen. Bei den Kardiomyopathien hingegen sollte die Indikation zur prädiktiven Diagnostik
insbesondere bei Minderjährigen im Rahmen der genetischen Beratung sorgfältig abgewogen werden. Einerseits kann es für die Interpretation einiger Mutationen hilfreich sein, die Segregation in der Familie zu
überprüfen. Andererseits ist aufgrund der eingeschränkten Therapiemöglichkeiten (Ausnahme: DCM mit
LMNA-Mutation) der Nachweis einer Mutation eher belastend.
Die molekulargenetische Diagnostik aller hier verfügbaren arrhythmogenen Erkrankungen basiert auf der
DNA-Sequenzierung der bekanntermaßen ursächlichen Gene. Die Analyse bzw. die Auswertung der Ergebnisse erfolgt indikationsbezogen und stufenweise. In den letzten Jahren hat sich die Zahl der Gene, die in
ursächlichem Zusammenhang mit den arrhythmogenen Erkrankungen stehen drastisch erhöht. Dennoch
finden sich bei den Ionenkanalerkrankungen (LQTS, BrS, CPVT) und der ARVD auch bei Analyse aller bekannten Gene 90-95% der Mutationen in wenigen Hauptgenen. Zur Erreichung einer möglichst hohen
diagnostischen Sensitivität kann es daher wie beim LQTS sinnvoller sein, die Hauptgene KCNQ1, KCNH2
und SCN5A auch auf große Deletionen zu untersuchen, als möglichst alle bekannten Gene zu analysieren.
Hinzu kommt, dass sich aus der Analyse der selten betroffenen Gene oft unklare Ergebnisse oder Zusatzbefunde ergeben. Folglich beschränken sich auch die aktuellen Empfehlungen zur Diagnostik oft auf die
Hauptgene. Im Gegensatz zu den Ionenkanalerkrankungen sind die Ursachen der HCM und der DCM noch
wesentlich heterogener. Hier bietet sich der Einsatz von NGS an. Diese Technologie ermöglicht die parallele
Analyse von derzeit über 50 kardiologisch relevanten Genen in einem Ansatz. Hierzu zählt auch Titin (TTN),
das größte menschliche Gen, das in ca. 25% der DCM-Fälle in ursächlichem Zusammenhang gesehen wird.
Allerdings ist die Interpretation der NGS-Ergebnisse nach wie vor eine große Herausforderung. Beispielsweise ist derzeit eine Validierung der TTN-Mutationen durch Segregationsanalysen nötig. Daher sollte die
Analyse dieses Gens eventuell auf größere Familien mit mehreren Betroffenen beschränkt bleiben. Der
Einsatz von NGS ist in ausgewählten Fällen auch bei den Ionenkanalerkrankungen vorteilhaft, wenn die
Differenzialdiagnose schwierig ist und primär mehrere Verdachtsdiagnosen im Raum stehen.
Literatur
Abriel et al, Gene 517:1 (2013)/Beckmann et al, pädiat prax 80:31 (2013)/Campuzano et al, J Med Genet 50:280 (2013)/Sikkema-Raddatz et al, Human Mutat online April (2013)/Kaufman et al. JACC 60:1419 (2012)/Herman et al, N Engl J Med
366:619 (2012)/Ackerman et al, Europace 13:1077 (2011)/Tester et al, Am J Cardiol 106:1124 (2010)
33
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Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei arrhythmogenen Herzerkrankungen. Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, „Core
Genes“ sind fett gedruckt.
Master-Panel Arrhythmogene Erkrankungen (80 krankheitsassoziierte Gene): ABCC9, ACTC1, ACTN2,
AKAP9, ANK2, ANKRD1, BAG3, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, CALM1, CALR3, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3,
DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, FKTN, GPD1L, HCN4, ILK, JPH2, JUP, KCND3, KCNE1, KCNE1L, KCNE2, KCNE3,
KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNJ8, KCNQ1, LAMA4, LAMP2, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3,
MYLK2, MYOZ2, MYPN, NEBL, NEXN, PKP2, PLN, PRDM16, PRKAG2, RAF1, RANGRF, RBM20, RYR2, SCN10A,
SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B, SCN5A, SGCD, SLMAP, SNTA1, TAZ, TCAP, TGFB3, TMEM43, TNNC1, TNNI3,
TNNT2, TPM1, TRDN, TRPM4, TTN, VCL
Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD) (8 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
ARVD10
610193
I42.8
AD
DSG2*,**
125671
AD
JUP*,**
173325
ARVD11
ARVD8
ARVD12
ARVD9
ARVD2
ARVD
ARVD5
610476
607450
611528
609040
600996
604400
I42.8
I42.8
I42.8
I42.8
I42.8
I42.8
AD
AD
AD
DSP*,**
OMIM Gen Diag. Sensitivität
125645
125647
PKP2*,**
602861
TGFB3
190230
AD
RYR2*,**
AD
TMEM43**
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
34
Gen
DSC2*,**
612048
612048
>1%
10-15%
10-15%
<1%
30%
<1%
<1%
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankung
Brugada 3
Brugada
Brugada 4
Brugada 2
Brugada 8
Brugada
Brugada
Brugada 6
Brugada
OMIM-P
611875
611876
611777
613123
613119
Brugada
Brugada 5
612838
Brugada 7
613120
Brugada
Brugada 1
Brugada
Vererbung
I45.8
AD
CACNA2D1
I45.8
AD
GPD1L*
I45.8
I45.8
I45.8
601144
Brugada
AD
AD
AD
I45.8
AD
I45.8
AD
I45.8
AD
Gen
CACNA1C*
CACNB2*
HCN4
<1%
SCN10A
604427
SCN2B
601327
SCN1B*
I45.8
I45.8
I45.8
I45.8
AD
<1%
600935
AD
AD
605206
1%
<1%
KCNJ8
RANGRF
I45.8
611778
<1%
<1%
AD
I45.8
600003
1-2%
604433
I45.8
AD
-
KCNE3*
KCNE1L
KCNH2*,**
I45.8
114205
605411
AD
AD
OMIM Gen Diag. Sensitivität
KCND3
I45.8
I45.8
Brugada
Brugada
ICD-10
SCN3B*
-
152427
-
<1%
<1%
<1%
<1%
600235
<1%
608214
<1%
<1%
AD
SCN5A*,**
600163
25%
AD
TRPM4
606936
<1%
AD
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
SLMAP
-
Humangenetik
Brugada-Syndrom (BrS) (18 krankheitsassoziierte Gene)
<1%
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Catecholaminerge polymorphe ventrikulär Tachykardie (CPVT) (4 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
CPVT2
611938
I45.8
AR
CASQ2*
114251
CPVT1
604772
AD
RYR2*
180902
CPVT
170390
I45.8
I45.8
I45.8
AD
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
Gen
CALM1
KCNJ2*
OMIM Gen Diag. Sensitivität
114180
600681
7%
<1%
40-70%
„Core Genes“ sind fett gedruckt
35
Dilatative Kardiomyopathie (DCM) (33 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
DCM1O
OMIM-P
HCM
HCM
DCM1HH
613881
DCM1I
604765
DCM1II/HCM
DCM3B
DCM
DCM1X
DCM
Vererbung
I42
AD
I42
I42
615235
DCM1C
601493
AD
I42
AD
I42
AD
I42
AD
I42
AD
I42
AD
I42
I42.0
I42.0
DCM1JJ
DCM
ICD-10
I42
I42
600133
<1%
AD
LDB3
605906
<1%
LDB3
605906
I42
AD
DCM1S
HCM22
DCM
DCM1CC
HCM18
DCM
613251
613426
615248
613122
613874
DCM
I42
I42
I42
I42
I42
DCM
DCM1D
DCM1Y
DCM1G
HCM15
601494
611878
604145
613255
160710
160760
11%
AD
NEBL
-
<1%
172405
<1%
AD
MYPN
AD
I42
AD
I42
<1%
3-8%
MYH7*,**
I42
I42
600958
<1%
AD
AD
AD
AD
PLN
RBM20
613121
605557
SGCD
601411
TCAP*
604488
TAZ
TNNI3*
AD
TTN
TPM1*
VCL
25%
<1%
<1%
<1%
613171
164760
TNNT2*
AD
608517
RAF1
AD
AD
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
36
MYH6
SCN5A*,**
I42
605906
MYBPC3*
AD
AD
I42
309060
<1%
AD
I42
I42
-
150330
PRDM16
I42.0
125647
LMNA*
AD
DCM1L
607487
LDB3
I42
I42.0
DCM1N
LAMP2
NEXN
DCM1NN/HCM
DCM
ILK
AD
I42
DCM
AD
DSP*,**
I42
I42
>1%
LAMA4
115200
115197
125660
<1%
AD
DCM1A
HCM14
DES*
603883
123590
<1%
<1%
607440
AD
HCM4
BAG3
CRYAB
-
FKTN
I42
I42
ANKRD1
601439
102573
300377
601493
601493
ACTN2
OMIM Gen Diag. Sensitivität
DMD
DCM1C
DCM1C
Gen
ABCC9
600163
300394
191044
191045
191010
188840
193065
<1%
4%
<1%
>20%
<1%
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankung
HCM11
HCM
HCM
OMIM-P
612098
HCM19
613875
HCM12
612124
HCM
DCM1I
HCM17
604765
618873
ICD-10
Vererbung
I42
AD
I42
I42
I42
I42
I42
I42
I42
Gen
AD
ACTC1*
AD
ANKRD1
AD
CAV3*
AD
DES*
AD
AD
AD
OMIM Gen Diag. Sensitivität
102540
ACTN2
102573
CALR3
611414
CSRP3
JPH2
null
601253
600824
125660
605267
>1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
>1%
<1%
HCM4
115197
I42
AD
MYBPC3*
600958
25%
DCM1S
613426
I42
AD
MYH7*
160760
11%
AD
MYL3*
160790
<1%
HCM14
HCM10
HCM8
HCM
HCM16
HCM22
DCM1CC
HCM18
HCM6
DCM1N
HCM13
613251
608758
608751
192600
613838
615248
613122
613874
600858
607487
613243
I42
I42
I42
I42
I42
I42
I42
I42
I42
I42
I42
AD
AD
MYLK2*
AD
MYPN
AD
AD
AD
AD
AD
613690
I42
AD
DCM1Y
611878
I42
AD
HCM15
601494
613255
I42
I42
MYL2*
AD
AD
HCM7
DCM1D
MYH6
MYOZ2
NEXN
PLN
PRKAG2
TCAP*
TNNC1
TNNI3*
AD
TNNT2*
AD
VCL
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
TPM1*
160710
160781
606566
605602
<1%
<1%
<1%
<1%
608517
<1%
172405
<1%
613121
602743
604488
191040
<1%
<1%
<1%
<1%
191044
2-7%
191010
<1%
191045
193065
Humangenetik
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) (25 krankheitsassoziierte Gene)
4%
<1%
„Core Genes“ sind fett gedruckt
37
Long QT-Syndrom (LQTS) (15 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
LQT4
600919
I45.8
AD
LQTS
LQT8
LQT14
LQT9
611818
LQT6
613693
LQT2
613688
LQT5
LQT
613695
I45.8
AD
Gen
AKAP9
ANK2*
I45.8
AD
CAV3*
601253
I45.8
I45.8
AD
603796
<1%
AD
KCNH2*,**
152427
25%
AD
KCNJ5
600734
KCNE3*
KCNJ2*
LQT1
192500
I45.8
AD
KCNQ1*,**
AD
SCN5A*,**
LQT12
611819
612955
I45.8
I45.8
I45.8
<1%
>1%
KCNE2*,**
AD
I45.8
176261
<1%
AD
I45.8
I45.8
KCNE1*,**
AD
603830
<1%
114205
CALM1
I45.8
LQT10
114180
CACNA1C*
AD
<1%
<1%
AD
I45.8
170390
LQT3
604001
106410
I45.8
LQT7 Anderson-Syndrom
LQT13
OMIM Gen Diag. Sensitivität
AD
AD
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
SCN4B*
SNTA1*
604433
600681
607542
608256
600163
-
<1%
<1%
<1%
35%
<1%
9%
<1%
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Non-compaction Kardiomyopathie (NCCM) (8 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
NCCM
NCCM
NCCM
NCCM
NCCM
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
I42
AD
I42
I42
I42
I42
ACTC1*
AD
MYBPC3*
AD
PRDM16
AD
TNNT2*
AD
NCCM
I42
AD
NCCM
I42
AD
NCCM
I42
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
38
Gen
AD
LDB3
MYH7*
TAZ
TPM1*
OMIM Gen Diag. Sensitivität
102540
>2%
600958
>2%
605906
160760
>2%
>5%
605557
>2%
191045
>2%
300394
191010
>2%
>2%
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Angeborene Herzfehler
Dr. med. Sandra Dölken, Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Humangenetik
Kongenitale Herzfehler werden bei ca. 8 von 1.000 Lebendgeburten beobachtet und sind eine der häufigsten Ursachen der Kindermorbidität und -mortalität weltweit. Die Ursachen angeborener Herzfehler
sind vielfältig und häufig multifaktoriell. In den letzten Jahren wurden durch moderne zytogenetische und
molekulargenetische Methoden immer mehr genetische Ursachen für angeborene Herzfehler identifiziert.
Inzwischen geht man davon aus, dass ein signifikanter Anteil angeborener kardialer Malformationen
genetisch bedingt ist, wohingegen vermutete exogene Faktoren noch weitestgehend ungeklärt sind.
Angeborene Herzfehler können familiär gehäuft auftreten, sowohl isoliert, als auch in syndromaler Form.
Mit Herzfehlern assoziierte Gene codieren für Transkriptionsfaktoren, Chromatin-Regulatoren, WachstumsFaktoren und Signaltransduktionswege, die eine entscheidende Rolle bei der normalen Herz-Entwicklung
spielen. Insgesamt sind mehr als 80 Gene bekannt, die mit isolierten und häufigeren syndromalen Formen
von angeborenen Herzfehlern assoziiert sind. Mittels neuer Sequenziertechnologien (NGS) ist es in familiären Fällen oder bei Verdacht auf ein übergeordnetes Syndrom möglich, genetische Ursachen für angeborene Herzfehler wie z.B. ASD, VSD, TOF, TGA, HLHS, AS, PS, konotrunkale Defekte, Ebstein-Anomalie und
Heterotaxien sowie RASopathien und andere syndromale Formen zu untersuchen.
Abkürzungen: AS - Aortenstenose, ASD - Atrium Septum Defekt, HLHS - Hypoplastisches Linksherz Syndrom, PS - Pulmonalstenose, TGA - Transposition der großen Arterien, TOF - Fallot Tetralogie, VSD - Ventrikulärer Septum Defekt
Master-Panel Angeborene Herzfehler (84 krankheitsassoziierte Gene): ACTC1, ACVR2B, ADAMTS10,
ARHGAP31, BMPR2, BRAF, CBL, CCDC11, CFC1, CHD7, CITED2, CREBBP, CRELD1, DNAH11, DNAH5, DNAI1,
DOCK6, DTNA, EHMT1, ELN, EOGT, EP300, EVC, EVC2, FBN1, FBN2, FLNA, FOXC1, FOXH1, FOXP1, GATA4,
GATA5, GATA6, GDF1, GJA1, GPC3, HRAS, JAG1, KDM6A, KRAS, LEFTY2, MAP2K1, MAP2K2, MED12, MED13L,
MGP, MLL2, MYH11, MYH6, NIPBL, NKX2-5, NKX2-6, NODAL, NOTCH1, NOTCH2, NPHP4, NR2F2, NRAS,
NSD1, PITX2, PTPN11, RAF1, RASA2, RBM10, RBPJ, RIT1, SALL1, SALL4, SEMA3E, SMAD6, SOS1, SOS2, TAB2,
TBX1, TBX20, TBX3, TBX5, TFAP2B, TGFBR1, TGFBR2, TLL1, ZEB2, ZFPM2, ZIC3
Herzfehler, Heterotaxie assoziierte (Sub-Panel, 12 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Heterotaxie, viszeral Typ 2
605376
Q89.3
AD
Heterotaxie, viszeral Typ 1
Heterotaxie, viszeral Typ 4
Heterotaxie, viszeral Typ 5
Heterotaxie, viszeral Typ 6
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 1 /
Kartagener Syndrom
306955
Q89.3
X-linked
Gen
OMIM-Gen
CFC1
605194
ZIC3
300265
613751
Q89.3
AD
ACVR2B
614779
Q89.3
AR
CCDC11
614759
270100
244400
Q89.3
Q89.3
AD
AR
NODAL
DNAI1
602730
601265
604366
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 3/
Kartagener Syndrom
608644
Q89.3
AR
DNAH5
603335
270100
Q89.3
AR
DNAH11
611884
Heterotaxie Phänotyp
601877
AD
LEFTY2
601877
Heterotaxie/Atrioventrikulärer Septum Defekt,
Suszeptibilität Typ 2
606217
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 7/
Kartagener Syndrom
Heterotaxie Phänotyp
Heterotaxie
Fallot Tetralogie
Transposition der großen Gefäße Typ 3
Double-outlet right ventricle
Q89.3
NPHP4
607215
-
Q89.3
AD
AD
CRELD1
607170
208530
187500
613854
217095
Q89.3
AD/AR
GDF1
602880
Q89.3
39
Herzfehler, isolierte (Sub-Panel, 22 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
angeborene Herzfehler, multiple
angeborene Herzfehler, multiple
Supravalvuläre Aortenstenose
Atrium Septum Defekt Typ 3/Hypoplastisches
Linksherz
Atrium Septum Defekt Typ 4
Atrium Septum Defekt Typ 5
Atrium Septum Defekt Typ 6
Atrium Septum Defekt Typ 7
Ventrikulärer Septum Defekt Typ 3
Hypoplastisches Linksherz Syndrom Typ 2
Fallot Tetralogie
Konotrunkale Malformationen
Atrium Septum Defekt Typ 8
Ventrikulärer Septum Defekt Typ 3
Atrium Septum Defekt Typ 9/Atrioventrikulärer
Septum Defekt, Suszeptibilität Typ 5/Fallot Tetralogie/Persistierender Ductus arteriosus/Pankreasagenesie und kongenitale Herzfehler
ICD-10
Vererbung
-
Q24.9
614089
Q24.9
-
185500
611363
612794
613087
108900
614432
614435
187500
217095
614433
614431
614475
614474
187500
217095
600001
Q24.9
Q25.3
Q21.1
Gen
OMIM-Gen
AD
FOXH1
603621
AD/AR
MYH6
AD
AD
AD
GATA5
ELN
TBX20
611496
130160
160710
606061
102540
AD
ACTC1
Q24.9
AD
NKX2-5
600584
Q24.9
AD
CITED2
602937
Q24.9
AD
GATA6
601656
Q21.1
Q21.1
AD
TLL1
TAB2
606742
605101
Kongenitale Herzfehler, nicht-syndromal Typ 2
614980
Q24.9
AD
Persistierender Truncus arteriosus/Konotrunkale Malformationen
217095
Q24.9
AR
NKX2-6
Transposition der großen Gefäße Typ 1
608808
745.10
AD
MED13L
Fallot Tetralogie
Velokardiofaziales Syndrom
DiGeorge Syndrom
Konotrunkale Malformationen
187500
192430
188400
217095
Q24.9
AD/AR
TBX1
602054
Q24.9
AD
GATA4
600576
Atrioventrikulärer Septum Defekt, Suszeptibilität Typ 3
Hypoplastisches Linksherz Syndrom Typ 1
600309
Q24.9
AD/AR
GJA1
121014
-
Q24.9
AD
FOXP1
605515
Erkrankung der Aortenklappe Typ 2
614823
Q23.9
AD
SMAD6
602931
Linksventrikuläre Non-compaction Kardiomyopathie, mit und ohne Herzfehler
606617
Q24.9
AD
DTNA
601239
Kongenitale Herzfehler, verschiedene, Typ 4
Fallot Tetralogie
Atrioventrikulärer Septum Defekt, Suszeptibilität Typ 4/Atrium Septum Defekt Typ 2/Fallot
Tetralogie/Ventrikulärer Septum Defekt Typ 1
Atrioventrikulärer Septumdefekt und hypoplastischer linker Ventrikel
Primäre pulmonale Hypertonie, mit und ohne
Herzfehler
40
OMIM-P
615779
187500
614430
607941
187500
614429
241550
178600
Q24.9
Q21.3
Q24.9
AD
AD
AD
NR2F2
ZFPM2
BMPR2
107773
611770
608771
603693
600799
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
TAAD Typ 4
132900
Q24.9
AD
Kongenitale Kontrakturelle Arachnodaktylie
Loeys-Dietz Syndrom Typ 1
Loeys-Dietz Syndrom Typ 2
Lujan-Fryns Syndrom
Weill-Marchesani Syndrom Typ 1
Weill-Marchesani Syndrom Typ 2
Kabuki Syndrom Typ 1
Kabuki Syndrom Typ 2
Rubinstein-Taybi Syndrom Typ 1
Rubinstein-Taybi Syndrom Typ 2
Cornelia de Lange Syndrom Typ 1
Mowat-Wilson Syndrom
Sotos Syndrom
121050
609192
610168
Q24.9
Q24.9
Q24.9
Q24.14
AD
180849
613684
122470
235730
117550
Q24.13
Q24.15
Q24.16
Q24.17
Q24.18
Q24.19
300037
Q24.20
Kleefstra Syndrom
610253
Q24.21
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 1
225500
Q24.23
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 2
MED12
AD
Simpson-Golabi-Behmel Syndrom
Keutel Syndrom
AD
Q24.12
300867
245150
225500
Q24.22
Q24.24
160745
TGFBR2*,**
AD
608328
147920
MYH11*
TGFBR1*,**
Q24.10
Q24.11
OMIM-Gen
AD
309520
277600
Gen
FBN2*
AD
ADAMTS10
AR
FBN1*,**
600140
AD
NIPBL
EP300
AD
AD
ZEB2*
X-linked rezessiv
GPC3
EHMT1
607001
AR
EVC
604831
AR
AR
MGP
DOCK6
614194
EOGT
614789
616028
109730
Q24.29
AD
Alagille Syndrom Typ 2/Hajdu-Cheney Syndrom
610205
Q24.31
AD
NOTCH2
CHARGE Syndrom
214800
Q24.33
AD
SEMA3E
SALL4
CHARGE Syndrom
Holt-Oram Syndrom
214800
Q24.30
Q24.32
AR
AD
AD
608166
TFAP2B
601601
Q24.40
X-linked
FLNA*
602482
Q24.41
AD
FOXC1
601090
180500
Q24.42
AD
PITX2
601542
181450
Q24.37
AD
Kardiale Septumdefekte/Axenfeld-Rieger-Syndrom, Typ 1
608892
AD
Ulnar-mammary Syndrom
Axenfeld-Rieger-Syndrom Typ 3, mit und ohne
Herzfehler
CHD7
601920
600275
602218
AD
Kardiale valvuläre Dysplasie, X-linked
periventrikuläre Heterotopie
Melnick-Needles Syndrom
JAG1
190198
SALL1
AD
Q24.35
TARP Syndrom
NOTCH1*
147183
601620
Q24.34
607323
Char Syndrom
RBPJ
610911
TBX5
142900
Okihiro Syndrom - Duane Radial Ray Syndrom
Townes-Brocks-Syndrom
154870
607261
Adams-Oliver Syndrom Typ 5
Erkrankung der Aortenklappe Typ 1
AR
300037
EVC2
ARHGAP31
AD
118450
608667
605802
AD
Q24.27
Alagille Syndrom Typ 1/Fallot Tetralogie
602700
606681
614814
Q24.28
300128
NSD1
AD
Adams-Oliver Syndrom Typ 3
615297
608990
134797
CREBBP
AD
Adams-Oliver Syndrom Typ 4
300188
AD
Q24.25
Q24.26
190182
602113
KDM6A
100300
614219
190181
MLL2
AD
Adams-Oliver Syndrom Typ 1
Adams-Oliver Syndrom Typ 2
612570
107480
169100
311900
314400
300049
309350
Q24.36
Q24.38
Q24.39
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
AD
AD
TBX3
RBM10
Humangenetik
Herzfehler, syndromale (Sub-Panel, 37 krankheitsassoziierte Gene)
607343
601621
300080
300017
„Core Genes“ sind fett gedruckt
41
Herzfehler/RASopathien (Sub-Panel, 13 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
Noonan-Syndrom; CBL-Mutatuin-assoziiertes
Syndrom
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 1
LEOPARD-Syndrom Typ 3
Noonan-Syndrom Typ 7
Costello-Syndrom
ICD-10
Vererbung
AD
BRAF*
Gen
OMIM-Gen
613563
Q87
AD
CBL*
165360
218040
L81.9
AD
HRAS*
190020
176872
155150
613707
613706
Q87
L81.9 Q87.1
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 2
Costello-Syndrom
Noonan-Syndrom Typ 3
615278
609942
609942
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 4
615280
LEOPARD-Syndrom Typ 1
Neurofibromatose-Noonan-Syndrom (NFNS)
Noonan-Syndrom Typ 1
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 3;
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom Typ 6
LEOPARD-Syndrom Typ 2
Noonan-Syndrom Typ 5
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom Typ 8
Noonan-Syndrom Typ 4
Noonan-Syndrom
AD
Q87
AD
MAP2K1*
Q87
AD
MAP2K2*
151100
601321
163950
L81.9
Q87.1
611554
611563
615355
-
Q87.1
615279
613224
610733
-
190070
601263
AD
NRAS*
PTPN11*
164790
L81.9
Q87.1
AD
RAF1*
164760
Q87.1
AD
AD
RASA2*
AD
SOS1*
Q87.1
Q87.1
Q87.2
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
42
KRAS*
Q87
L81.9
Q87.1
164757
AD
AD
RIT1*
SOS2*
176876
-
609591
182530
-
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Immundefekte (im Kindesalter) primäre
Dr. rer. nat. Barbara Bangol, Dr. med. Kaimo Hirv
Kombinierte T- und B-Zellimmundefekte
Humangenetik
Kombinierte Immundefekte (CID), einschließlich der schweren kombinierten Immundefekte (SCID), sind
eine heterogene Gruppe genetischer Erkrankungen, die durch einen Mangel und/oder eine Fehlfunktion
der T-Zellen charakterisiert sind. Bei den SCID unterscheidet man Erkrankungen mit zusätzlich erniedrigter
Anzahl zirkulierender B-Zellen (T-B-SCID, bei etwa 35% der SCID-Patienten) von SCID-Formen, bei denen
B-Zellen vorhanden sind, wobei die B-Zell-Funktion – selbst bei normaler Entwicklung dieser Zellen – aufgrund der fehlenden T-Zell-Hilfe für die Antikörperantwort immer beeinträchtigt ist (T-B+SCID, bei etwa
65% der SCID-Patienten). Zudem kann die Anzahl der NK-Zellen vermindert sein. Während beim CID Restfunktionen der Abwehr erhalten bleiben und CID-Patienten verhältnismäßig gesund sein können, verläuft
ein SCID ohne Blutstammzelltransplantation vor dem zweiten Lebensjahr letal. Klinische Manifestationen
eines SCID treten in der Regel innerhalb der ersten 6 Lebensmonate auf. Es sind meist protrahiert verlaufende Infektionen des Magen-Darm-Trakts und der Atemwege, schwere Varizellen, komplizierte Infektionen
mit EBV, CMV oder Adenovirus oder ein hartnäckiger Soorbefall. In manchen Fällen kann die Persistenz
maternaler T-Zellen, die bei SCID-Patienten nicht abgestoßen werden und proliferieren können, zu Symptomen einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) führen.
Bei der SCID-Erkrankung sind im wesentlichen Gene betroffen, deren Produkte an der Reifung von Lymphozyten beteiligt sind. Hierzu gehören Zytokin-Rezeptoren, und deren Signal-transduzierende Moleküle,
die für die frühe Differenzierung und Reifung von Lymphozyten essentiell sind, sowie Proteine, die für die
Ausbildung und Funktion von B- und/oder T-Zell-Rezeptoren notwendig sind. Die häufigste SCID-Form wird
durch Mutationen im IL2RG-Gen auf dem X-Chromosom verursacht und macht etwa 80% der SCID-Fälle
bei männlichen Patienten aus. Weitere häufiger betroffene Gene (autosomal-rezessiv) sind RAG1/RAG2,
DCLRE1C (Artemis), ADA und JAK3 (insgesamt bis zu 40% aller SCID-Fälle). Hypomorphe Mutationen in
SCID-typischen Genen, die noch eine Restfunktion des betroffenen Proteins zulassen, können zu atypischem
SCID führen, bei dem der klinische Phänotyp bisher nicht eindeutig definiert ist. Der Krankheitsverlauf ist
nicht so schwer wie bei einem typischen SCID und die Diagnose sollte auch bei älteren Kindern und selbst
bei erwachsenen Patienten berücksichtigt werden. Hypomorphe Mutationen in einigen SCID-assoziierten
Genen können zum Omenn-Syndrom (OS) führen, einer entzündlichen Erkrankung ähnlich einer GvHD.
Neben typischen SCID-Symptomen zeigen OS-Patienten zusätzlich entzündliche Symptome wie Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, generalisierte Erythrodermie und Alopezie. Der Einsatz von NGS zur simultanen Analyse CID/SCID-relevanter Gene kann hilfreich sein, um eine frühzeitige genetische Diagnose
stellen zu können.
Literatur
Al-Herz et al, Front Immunol 5:162 (2014)/Routes et al, J Clin Immunol 34:398 (2014)/Bousfiha et al, J Clin Immunol
33:1078 (2013)/Felgengreff et al, Clin Immunol 141:73 (2011)/Fischer et al, Immunol Rev 203:98 (2005)/Buckley et al,
Annu Rev Immunol 22:625 (2004)/Muller et al, Blood 98:1847 (2001)
Master-Panel Kombinierte T- und B-Zellimmundefekte (43 krankheitsassoziierte Gene): ADA, AK2, CD247,
CD3D, CD3E, CD3G, CD40, CD40L, CD8A, CIITA, CORO1A, DCLRE1C, DOCK8, FOXN1, IKZF1, IL2RG, IL7R, ITK,
JAK3, LCK, LIG4, MAGT1, NHEJ1, ORAI1, PNP, PRKDC, PTPRC, RAG1, RAG2, RFX5, RFXANK, RFXAP, RHOH,
RMRP, STAT5B, STIM1, STK4, TAP1, TAP2, TAPBP, TRAC, UNC119, ZAP70
43
Kombinierte T- und B-Zellimmundefekte (43 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Anauxetische Dysplasie
607095
Q77.7
612782
D81.8
ORAI1
610277
612783
D81.8
STIM1
605921
615607
D81.2
CD3G
186740
Omenn-Syndrom
Knorpel-Haar-Hypoplasie (CHH)
Immundefizienz 9 (IMD9)
Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Mangel
Immundefizienz 10 (IMD10)
Kombinierter Immundefekt infolge ZAP70-Mangel
Immundefizienz 17 (IMD17)
Familiärer CD8-Mangel
250250
613179
269840
608957
Gen
OMIM-Gen
RMRP
157660
D81.8
RMRP
Q78.8
RMRP
D81.5
D81.8
D84.8
PNP
ZAP70
CD8A
157660
157660
164050
176947
186910
Hyper-IgE-Syndrom infolge DOCK8-Mangel, autosomal-rezessiv
243700
D81.1
DOCK8
611432
Hyper-IgM-Syndrom Typ III (HIGM3)
606843
D80.5
CD40
109535
D84.8
RHOH
602037
D81.8
IKZF1
603023
MAGT1
300715
LCK
153390
TAP1
170260
Hyper-IgM-Syndrom Typ I (HIGM1), X-chromosomal
308230
Lymphoproliferatives Syndrom I (LPFS1)
613011
Kombinierter Immundefekt infolge STK4-Mangel
614868
T-Zell-Defizienz mit Epidermodysplasia verruciformis
Kombinierter Immundefekt infolge Ikaros-Mangel
Immundefizienz 7 (IMD7)
615387
D80.5
D72.8
D81.8
D84.8
Immundefekt mit Magnesium-Defekt, Epstein-Barr-Virus-Infektion und Neoplasie, X-chromosomal
300853
D81.8
Immundefizienz 22 (IMD22)
Immundefizienz 13 (IMD13)
615758
D81.1
MHC-Klasse-I-Defekt
615518
604571
D81.6
MHC-Klasse-I-Defekt
MHC-Klasse-I-Defekt
MHC-Klasse-II-Defekt
MHC-Klasse-II-Defekt
MHC-Klasse-II-Defekt
604571
604571
209920
209920
209920
CD40L
ITK
STK4
TRAC
D81.8
UNC119
D81.6
TAP2
D81.6
TAPBP
D81.7
RFX5
D81.7
D81.7
604965
186880
604011
170261
601962
RFXAP
601861
D81.7
RFXANK
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge RAG1-Mangel ,
autosomal-rezessiv, T- B- NK+
601457
D81.1
RAG1
D82.8
186973
600005
209920
245590
300386
CIITA
MHC-Klasse-II-Defekt
Laron-Syndrom mit Immundefekt
601863
603200
STAT5B
604260
179615
Omenn-Syndrom
603554
D81.8
RAG1
179615
Omenn-Syndrom
603554
D81.8
RAG2
169616
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge DCLRE1C-Mangel
mit Strahlungs-Sensitivität
602450
D81.1
DCLRE1C
605988
D81.8
DCLRE1C
605988
D81.1
LIG4
601837
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge RAG2-Mangel ,
autosomal-rezessiv, T- B- NK+
Kombinierter zellulärer und humoraler Immundefekt mit Hautgranulomen (CCHIDG)
Omenn-Syndrom
601457
233650
603554
D81.1
D81.8
Omenn-Syndrom
603554
D81.8
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge ADA-Mangel,
autosomal-rezessiv, T- B- NK-
102700
D81.3
LIG4-Syndrom
44
603554
606593
RAG2
RAG2
LIG4
ADA
169616
169616
601837
608958
OMIM-P
ICD-10
Retikuläre Dysgenesie
267500
D81.0
Omenn-Syndrom
Immundefizienz 26 (IMD26)
603554
603554
D81.8
D81.8
Gen
OMIM-Gen
AK2
103020
ADA
AK2
608958
103020
615966
D81.1
PRKDC
NHEJ1
611290
Schwerer kombinierter Immundefekt mit Mikrozephalie,
Wachstumsverzögerung und Strahlungs-Sensitivität
611291
300400
D81.2
IL2RG
308380
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge JAK3-Mangel,
autosomal-rezessiv, T- B+ NK+
600802
D81.2
JAK3
600173
608971
D81.2
IL7R
146661
615617
D81.2
CD3D
Schwerer kombinierter Immundefekt, X-chromosomal,
T- B+ NK-
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge IL7Ra-Mangel,
autosomal-rezessiv, T- B+ NK+
Immundefizienz 19 (IMD19)
Immundefizienz 18 (IMD18)
Immundefizienz 25 (IMD25)
615615
610163
D81.1
600899
D81.2
D81.2
CD3E
186780
PTPRC
154060
615401
D81.2
CORO1A
Kongenitale alymphoide zystische Thymus-Dysgenesie,
Alopezie und Nageldystrophie
601705
D82.8
FOXN1
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge Coronin-1A-Mangel, autosomal-rezessiv, T- B+ NK+
608971
D81.2
186790
186830
CD247
Immundefizienz 8 (IMD8)
Schwere kombinierte Immundefekte, T-B- (Sub-Panel, 8 krankheitsassoziierte Gene)
605000
600838
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
D81.1
RAG1
Gen
OMIM-Gen
Omenn-Syndrom
603554
D81.8
RAG1
179615
Omenn-Syndrom
603554
D81.8
RAG2
169616
schwerer kombinierter Immundefekt infolge DCLRE1C-Mangel
mit Strahlungs-Sensitivität
602450
D81.1
DCLRE1C
605988
D81.8
DCLRE1C
605988
D81.1
LIG4
601837
D81.8
ADA
608958
D81.8
AK2
103020
schwerer kombinierter Immundefekt infolge RAG1-Mangel,
autosomal-rezessiv, T- B- NK+
schwerer kombinierter Immundefekt infolge RAG2-Mangel,
autosomal-rezessiv, T- B- NK+
kombinierter zellulärer und humoraler Immundefekt mit Hautgranulomen (CCHIDG)
Omenn-Syndrom
Omenn-Syndrom
LIG4-Syndrom
schwerer kombinierter Immundefekt infolge ADA-Mangel,
autosomal-rezessiv, T- B- NKOmenn-Syndrom
Retikuläre Dysgenesie
Omenn-Syndrom
Immundefizienz 26 (IMD26)
schwerer kombinierter Immundefekt mit Mikrozephalie,
Wachstumsverzögerung und Strahlungs-Sensitivität
601457
601457
233650
603554
603554
606593
102700
603554
267500
603554
615966
611291
D81.1
D81.8
D81.8
D81.3
D81.0
D81.1
D81.1
RAG2
RAG2
LIG4
ADA
AK2
PRKDC
NHEJ1
Humangenetik
Erkrankung
Omenn-Syndrom
179615
169616
169616
601837
608958
103020
600899
611290
45
Schwere kombinierte Immundefekte, T-B+ (Sub-Panel, 9 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge JAK3-Mangel,
autosomal-rezessiv, T- B+ NK+
600802
D81.2
Schwerer kombinierter Immundefekt, X-chromosomal, T- B+ NK-
300400
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge IL7Ra-Mangel,
autosomal-rezessiv, T- B+ NK+
608971
Immundefizienz 18
615615
Immundefizienz 19
Immundefizienz 25
Immundefizienz 8
Schwerer kombinierter Immundefekt infolge Coronin-1AMangel, autosomal-rezessiv, T- B+ NK+
Alymphoide zystische Thymus-Dysgenesie, kongenitale
Alopezie und Nageldystrophie
615617
610163
146661
D81.2
CD3D
186790
D81.2
CD247
186780
D81.2
CD3E
308380
186830
D81.2
CORO1A
PTPRC
154060
601705
D82.8
FOXN1
600838
Gen
OMIM-Gen
RAG1
179615
D81.2
ICD-10
Omenn-Syndrom
603554
D81.8
603554
603554
603554
D81.8
RMRP
D81.8
RAG2
D81.8
DCLRE1C
D81.8
ADA
LIG4
605000
157660
169616
605988
601837
Omenn-Syndrom
603554
D81.8
Omenn-Syndrom
603554
D81.8
D81.2
IL7R
146661
300400
D81.2
IL2RG
308380
Omenn-Syndrom
603554
schwerer kombinierter Immundefekt infolge IL7Ra-Mangel ,
autosomal-rezessiv, T- B+ NK+
608971
schwerer kombinierter Immundefekt infolge JAK3-Mangel,
autosomal-rezessiv, T- B+ NK+
600802
schwerer kombinierter Immundefekt, X-chromosomal, T- B+ NK-
46
600173
IL7R
OMIM-P
Omenn-Syndrom
JAK3
D81.2
Erkrankung
Omenn-Syndrom
OMIM-Gen
IL2RG
615401
608971
Omenn-Syndrom (OS) (Sub-Panel, 10 krankheitsassoziierte Gene)
Omenn-Syndrom
Gen
D81.2
D81.2
AK2
JAK3
608958
103020
600173
Agammaglobulinämie, hereditär (8 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. rer. nat. Barbara Bangol, Dr. med. Kaimo Hirv
Humangenetik
Agammaglobulinämie ist eine primäre Immundefekterkrankung, charakterisiert durch stark erniedrigte
oder fehlende Serumantikörper und massiv erniedrigte oder fehlende zirkulierende B-Zellen, hervorgerufen
durch eine frühe Reifungsstörung der B-Zellen. Betroffene entwickeln schwere, rekurrierende bakterielle
Infektionen in den ersten Lebensjahren. Die häufigste Form der Agammaglobulinämie ist die X-chromosomale Agammaglobulinämie (Typ Bruton), die durch Mutationen im BTK-Gen verursacht wird und bei etwa
85-95% der männlichen Patienten vorliegt. Die seltenen autosomal vererbten Agammaglobulinämien sind
anhand klinischer Symptome kaum von der X-chromosomalen Form zu unterscheiden und tragen für bis
zu 15% der Patienten mit Agammaglobulinämie bei. Aufgrund ihrer genetischen Heterogenität kann eine
Analyse mittels NGS sinnvoll sein.
Literatur
Al-Herz et al, Front Immunol 5:162 (2014)/Bousfiha et al, J Clin Immunol 33:1078 (2013)/Conley, Curr Opin Immunol
21:466 (2009)/Conley et al, Immunol Rev 203:216 (2005)/Conley et al, J Clin Immunol 12:139 (1992)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM1
601495
D80.0
Agammaglobulinämie Typ Bruton
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM3
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM6
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM2
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM4
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM7
Agammaglobulinämie, autosomal-dominant, AGM5
300755
613501
612692
613500
613502
615214
613506
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Gen
OMIM-Gen
IGHM
147020
CD79B
147245
D80.0
BTK*,**
D80.0
CD79A
D80.0
IGLL1
D80.0
D80.0
D80.0
D80.9
BLNK
PIK3R1
LRRC8A
300300
112205
146770
604515
171833
608360
Neutropenien, kongenitale (21 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. rer. nat. Barbara Bangol, Dr. med. Kaimo Hirv
Die schweren kongenitalen Neutropenien (SCN) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen der Myelopoese und charakterisiert durch absolute Neutrophilenzahlen <200/µl Blut, bei normaler Anzahl der Lymphozyten. Im Knochenmark besteht ein isolierter Block in der Ausreifung der myeloischen Reihe auf der
Stufe der Promyelozyten. Bei Patienten mit einer SCN fällt als erstes ein verzögerter Abfall der Nabelschnur
auf, ebenso treten rezidivierende Fieberepisoden auf und bakterielle Infekte, vor allem der Ohren (Mittelohrentzündung), Lunge (Lungenentzündung), Haut (Hautabszesse) und Schleimhäute (Zahnfleischentzündungen, Aphthen). Charakteristisch ist, dass sich meist keine oder wenig Eiterbildung zeigt. 10-30% der
Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie entwickeln im Laufe ihres Lebens ein MDS oder eine
AML. Neutropenie ist zudem ein häufiges Merkmal verschiedener genetischer Syndrome, die mit extrahämatopoetischen Manifestationen assoziiert sind, wie dem Barth-Syndrom, dem Cohen-Syndrom, der
Glykogenose durch Glukose-6-Phosphatase-Mangel Typ b, dem Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2, der Poikilodermie mit Neutropenie oder dem Shwachman-Diamond-Syndrom. Häufigste genetische Ursache einer
kongenitalen Neutropenie sind Mutationen im ELANE-Gen. Sie werden bei etwa 40-55% der Patienten mit
permanent schwerer Neutropenie oder zyklischer Neutropenie gefunden. In selteneren Fällen liegen Mutationen in anderen SCN-assoziierten Genen vor. In bis zu 40% der SCN-Fälle ist die genetische Ursache
weiterhin unbekannt.
Literatur
Al-Herz et al, Front Immunol 5:162 (2014)/Bousfiha et al, J Clin Immunol 33:1078 (2013)/Boztug und Klein, Hematol Oncol
Clin North Am 27:43 (2013)/Hauck und Klein, Curr Opin Allergy Clin Immunol 13:596 (2013)/Donadieu et al, Orphanet J
Rare Dis 6:26 (2011)/Xia et al, Br J Haematol 147:535 (2009)
47
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Adulte idiopathische Neutropenie
607847
D70.0
Zyklische Neutropenie
162800
Schwere kongenitale Neutropenie (SCN 5)
615285
Schwere kongenitale Neutropenie (SCN 6)
Poikilodermie mit Neutropenie
Schwere kongenitale Neutropenie (SCN 1)
Dyserythropoetische Anämie mit abnormen Blutplättchen und
Neutropenie, X-chromosomal
Schwere kongenitale Neutropenie, X-chromosomal (SCN X)
MEGCANN
Schwere kongenitale Neutropenie (SCN 4)
604173
202700
300835
300299
616271
612541
Gen
OMIM-Gen
GFI1
600871
D70.0
ELANE
130130
D70.0
VPS45A
D70.0
D82.8
D70.0
D64.4
D70.0
D70.7
D70.0
JAGN1
USB1
ELANE
GATA1
WAS
616012
613276
130130
610035
305371
300392
CLPB
616254
HAX1
605998
G6PC3
611045
Schwere kongenitale Neutropenie (SCN 3), Kostmann-Syndrom
610738
D70.0
Glykogenose durch Glukose-6-Phosphatase-Mangel Typ b
232220
E74.0
SLC37A4
602671
Immundefekte infolge MAPBPIP-Defekt
610798
D82.8
LAMTOR2
610389
D70.7
GATA2
E70.3
AP3B1
Barth-Syndrom
Cohen-Syndrom
302060
E71.1
216550
Q87.8
-
D70.7
WHIM-Syndrom
193670
D81.8
Shwachman-Diamond-Syndrom (SDS)
260400
D61.0
Griscelli-Syndrom Typ 2
607624
E70.3
Schwerer kongenitalen Neutropenie
GATA2-Defizienz
Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2 (HPS 2)
Chediak-Higashi-Syndrom (CHS)
48
616022
614172
608233
214500
E70.3
TAZ
VPS13B
300394
607817
CSF3R
138971
CXCR4
162643
SBDS
607444
LYST
RAB27A
137295
603401
606897
603868
Lungenerkrankungen
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
600376
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
I27.0
AD
ENG**
131195
615343
I27.0
AD
CAV1
601047
I27.0
I27.0
I27.0
-
I27.0
-
AD
AD
EIF2AK4
609280
Gen
OMIM-Gen
SFTPC*
178620
AD
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Surfactant-Dysfunktion Typ 2
610913
J84.0
AD
J84.0
XL
Surfactant-Dysfunktion Typ 4
Surfactant-Dysfunktion Typ 5
610921
300770
614370
J84.0
J84.0
Erkrankung
Brain-Lung-Thyroid-Syndrome
OMIM-P
610978
SFTPB*
AR
ABCA3*
AR
ICD-10
Vererbung
J84.-
AD
FLNA-assoziierte Lungenerkrankung (1 krankheitsassoziiertes Gen)
Erkrankung
FLNA-assoziierte Lungenerkrankung
OMIM-P
-
ICD-10
J84.-
TBX4
AR
J84.0
Brain-Lung-Thyroid-Syndrome (1 krankheitsassoziiertes Gen)
Vererbung
XL
Erkrankung
OMIM-P
601089
ICD-10
J84.-
Vererbung
AD
Cystische Fibrose (Mukoviszidose, CF) (1 krankheitsassoziiertes Gen)
Erkrankung
Cystische Fibrose (Mukoviszidose, CF)
OMIM-P
219700
ICD-10
E84.9
*auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Vererbung
AR
603248
601719
178640
601615
CSF2RA*,**
306250
Gen
OMIM-Gen
Gen
OMIM-Gen
CSF2RB*
NKX2-1*,**
FLNA*
Kongenitale alveolar-kapilläre Dysplasie (ACDMPV) (1 krankheitsassoziiertes Gen)
Kongenitale alveolar-kapilläre Dysplasie (ACDMPV)
603295
AR
I27.0
I27.0
265120
SMAD9
603220
BMPR1B
234810
Surfactant-Dysfunktion (5 krankheitsassoziierte Gene)
KCNK3
AD
Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD)
Surfactant-Dysfunktion Typ 3
600799
-
615342
Surfactant-Dysfunktion Typ 1
601284
AD
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
ACVRL1
(ALK1)**
I27.0
615344
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
OMIM-Gen
BMPR2*,**
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Gen
AD
178600
138981
600635
300017
Gen
OMIM-Gen
Gen
OMIM-Gen
FOXF1*,**
CFTR*,**
Humangenetik
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) (9 krankheitsassoziierte Gene)
265380
602421
„Core Genes“ sind fett gedruckt
49
Muskelerkrankungen
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Muskelerkrankungen. Die einzelnen Sub-Panels sind farblich voneinander abgegrenzt, „Core Genes“ sind fett
gedruckt.
Spinale Muskelatrophien (SMA) (21 krankheitsassoziierte Gene)
Genetisch bedingte spinale Muskelatrophien werden verursacht durch den Untergang von Vorderhornzellen im Rückenmark. Die häufigste Form ist die SMA infolge von Deletionen (seltener Punktmutationen)
des SMN1-Gens (z.B SMA1 Typ Werdning-Hoffmann). Bei V. a. SMA wird eine konventionelle Deletionssuche
durchgeführt (MLPA SMN1-Gen), im Einzelfall auch eine Mutationssuche. Weitere seltene Formen wurden
v.a. durch Next Generation Sequencing identifiziert (s. unten stehende Tabelle). Bei SMA handelt sich eine
klinisch sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen, bei denen teilweise auch andere Leitsymptome im
Vordergrund stehen (z.B. Pontocerebelläre Hypoplasien).
Literatur:
Peeters K. et al, Brain 137:2879 (2014)
50
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Neonatale SMA mit Arthrogrypose, X-chromosomal
(SMAX2)
301830
G12.9
XR
604320
G12.9
Gen
OMIM-Gen
UBA1
314370
AR
IGHMBP2
600502
Distale spinale Muskelatrophie, X-chromosomal
(SMAX3)
300489
G12.9
XR
ATP7A
300011
158600
G12.9
AD
DYNC1H1
600112
SMA-LED2
615290
G12.9
Amyotrophe Lateralsklerose Typ 8 (ALS8)
608627
G12.2
SMA, lower extremity-predominant, autosomal-dominant (SMA-LED1)
SMA, spätmanifestierend, Typ Finkel
Spastische Paraplegie 17, autosomal-dominant
(SPG17)
Distale SMA VA (HMN5A)
Charcot-Marie-Tooth-Syndrom, axonaler Typ 2D
(CMT2D)
G12.9
AD
AD
BICD2
609797
270685
G82.19
AD
BSCL2
616158
601472
G60.0
GARS
600287
AD
TRPV4*
605427
G60.9
AD
REEP1
609139
G60.0
AR
PLEKHG5*
611101
G12.9
AR
DNAJB2
182980
600794
G12.9
Kongenitale, nicht progressive distale SMA
600175
G12.9
Hereditäre motorisch-sensorische Neuropathie Typ
2C (HMSN2C)
606071
G60.0
Skapuloperoneale SMA
Hereditäre motorische Neuropathie VB (HMN5B)
181405
614751
Distale SMA, autosomal-rezessiv, 4 (DSMA4)
611067
Distale SMA, autosomal-rezessiv, 5 (DSMA5)
614881
Charcot-Marie-Tooth-Syndrom, rezessiver intermediärer Typ (CMTRIC)
Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 1C (PCH1C)
Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 1A (PCH1A)
Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 1B (PCH1B)
615376
Q04.3
614678
Q04.3
615575
G60.9
607596
615048
Hereditäre motorische Neuropathie 7A (HMN7A)
158580
Hereditäre motorische Neuropathie 2A (HMN2A)
SMA mit progressiver Myoklonus-Epilepsie
(SMAPME)
Hereditäre motorisch-sensorische Neuropathie,
Typ Okinawa (HMSNO)
G12.9
616081
SMA Typ Jokela (SMAJ)
Hereditäre motorische Neuropathie 2D (HMN2D)
G12.9
158590
Q04.3
AD
AR
AR
AR
605704
604139
EXOSC8
606019
EXOSC3
606489
VRK1
602168
G12.9
AD
CHCHD10
615903
G60.9
AD
SLC5A7
608761
G60.9
159950
G12.9
604484
G60.9
*auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
AD
VABP
AD
AD
FBXO38
HSPB8
Humangenetik
Erkrankung
SMA with Respiratory Distress (SMARD)
608533
608014
AR
ASAH1
613468
AD
TFG
602498
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Kongenitale Myopathien (I), Muskeldystrophien (II), Myofibrilläre Myopathien (III)
Kongenitale Myopathien sind eine Gruppe seltener, klinisch heterogener Erkrankungen, die durch Strukturauffälligkeiten in der Muskelhistologie bzw. Elektronenmikroskopie gekennzeichnet sind. Die häufigsten
kongenitalen Strukturmyopathien sind die Nemaline Myopathie, die Central-Core-Myopathie und die Zentronukleäre Myopathie. Wegen der vielfältigen Differenzialdiagnosen muss eine breite diagnostische Abklärung erfolgen. Die genetische Paneldiagnostik kann zur definitiven Zuordnung beitragen. Die kongenitalen Muskeldystrophien sind ebenfalls selten, klinisch und genetisch heterogen mit unterschiedlichen,
z.T. schweren Begleitsymptomen wie Fehlbildungen des Zentralen Nervensystems oder der Augen und
damit sehr variablen Verläufen.
51
Literatur
North KN et al, Neuromuscular Disorders 24:97, 2014/Nigro V et al, Acta Myologica XXXI:196, 2012
I. Kongenitale Myopathien (23 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
NEM1
609284
G71.-
AR/AD
TPM3*
NEB
161650
AD/AR
ACTA1*
102610
G71.-
AD/AR
TPM2
190990
G71.-
AD
KBTBD13
AR
KLHL40
AR
LMOD3
AD
TPM2
Nemaline Myopathien, einschließlich CAP-Myopathie
NEM2
NEM3
256030
161800
G71.G71.-
Kongenitale Actin-Myopathie mit Exzess von Myofilamenten
161800
G71.-
Kongenitale Actin-Myopathie mit "cores"
NEM4
161800
G71.-
NEM5
609285
605355
G71.-
NEM6
609273
AR
AR
NEM7
610687
G71.-
AD
NEM9
615731
G71.-
AR
NEM8
NEM10
CAP-Myopathie 1
CAP-Myopathie 2
615348
616165
609284
609285
G71.-
G71.G71.-
G71.-
AD
Core Myopathien, einschließlich Central Core- und Multi-Minicore-Myopathien
Central Core Myopathie
Minicore-Myopathie mit externer Ophthalmoplegie
117100
255320
AR/AD
AR
CNM1
160150
G71.-
AD
CNM2
255200
G71.-
AR
Modifier für CNM1
CNM3
160150
614408
G71.-
G71.-
AD
AD
191030
191041
613727
CFL2
601443
KLHL41
607701
TPM3*
RYR1
RYR1
615340
616112
191030
190990
180901
180901
DNM2
602378
BIN1
601248
MTMR14
MYF6
611089
159991
CNM4
614807
G71.-
AD
CCDC78
614666
CNMX
310400
G71.-
XR
MTM1
300415
Myosinspeichermyopathie
608358
G71.-
AD
MYH7*,**
166760
CFTD
215310
CNM5
Myosinspeicher-Myopathie
Kongenitale Fasertypen-Dysproportion (CFTD)
615959
Sonstige kongenitale Strukturmyopathien
Kongenitale Myopathie mit fataler
Kardiomyopathie
Kongenitale letale Myopathie Compton-North
611705
612540
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
52
G71.-
G71.-
TNNT
OMIM-Gen
G71.-
G71.G71.-
G71.-
G71.-
G71.-
AR
AR
AD
AD
AR
AR
SPEG
SEPN1
TPM3*
ACTA1*
TTN
CNTN1
615950
606210
191030
102610
188840
600016
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
MDDGA1
236670
G71.-
AR
POMT1
607423
MDDGA3
253280
G71.-
AR
POMGNT1
Dystroglycanopathien Typ A (mit Gehirn- und Augenanomalien) (MDDGA)
MDDGA2
MDDGA4
MDDGA5
MDDGA6
MDDGA7
MDDGA8
MDDGA9
MDDGA10
MDDGA11
MDDGA12
MDDGA13
MDDGA14
613150
253800
613153
613154
614643
614830
616538
615041
615181
615249
615287
615350
G71.-
AR
G71.G71.-
G71.-
LARGE
603590
AR
POMGNT2
AR
G71.-
AR
G71.G71.-
Dystroglycanopathien Typ B (Kongenital, mit mentaler Retardierung) (MDDGB)
FKRP
ISPD
DAG1
615247
GMPPB
615320
AR
B3GNT1
613155
G71.-
AR
POMT1
MDDGB3
613151
G71.-
AR
POMGNT1
MDDGB4
MDDGB5
MDDGB6
MDDGB14
Kollagen-assoziierte kongenitale Muskeldystrophien
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
Bethlem kongenitale Muskeldystrophie
Sonstige
613156
613152
606612
608840
615351
254090
158810
G71.-
G71.G71.G71.-
G71.G71.
AR
AR
AR
AR
LARGE
603590
FKRP
606596
COL6A1
120220
AD/AR
COL6A3
120250
AD/AR
G71.
AD/AR
AD/AR
COL6A2
COL6A1
COL6A2
COL6A3
G71.-
AR
ITGA7
Muskeldystrophie mit rigider Wirbelsäule
602771
G71.-
AR
SEPN1
Myopathie mit reduzierenden Einschlusskörpern
(RBM)
300718
G71.-
XL
FHL
607855
G71.-
Kongenitale Muskeldystrophie mit Merosindefizienz (MDCA1)
606822
AD/AR
G71.
G71.-
607439
607440
613204
602541
607423
FKTN
Kongenitale Muskeldystrophie mit Integrindefekt
Kongenitale Muskeldystrophie mit abnormen mitochondrialen Strukturen (MDCMC)
601517
GMPPB
AD/AR
G71.
POMT2
610184
AR
G71.
G71.
614828
128239
POMK
MDDGB1
MDDGB2
614631
605862
B3GALNT2
AR
606596
TMEM5
AR
AR
G71.-
G71.-
AR
AR
G71.-
606822
607440
AR
G71.-
607439
FKTN
AR
G71.-
POMT2
AR
XL
AR
CHKB
Humangenetik
II. Muskeldystrophien (22 krankheitsassoziierte Gene)
615320
120240
120220
120240
120250
600536
612395
606210
FHL
300163
LAMA2
156225
300163
53
III. Myofibrilläre Myopathien (MFM) (6 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
MFM2
608810
G71.-
AR
CRYAB
123590
AR
CRYAB
AD
MYOT
MFM1
MFM, Fatale infantile Hypertrophie, α-B-Crystallinabhängig
MFM3
Sphäroidkörper-Myopathie
MFM4
MFM4
MFM6
601419
G71.-
613869
G71.-
182920
G71.-
609200
609452
609524
G71.-
AD
G71.-
AD
G71.-
612954
AR/AD
G71.-
DES
MYOT
LDB3
FLNC
AD
BAG3
AD
125660
123590
604103
604103
605906
102565
603883
Progressive Muskeldystrophien (37 krankheitsassoziierte Gene)
Zu den progressiven Muskeldystrophien können die Muskeldystrophie Duchenne/Becker-Kiener, die heterogene Gruppe der Gliedergürtelmuskeldystrophien, teilweise die Dystroglycanopathien und die EmeryDreifuß-Muskeldystrophie gerechnet werden. Es handelt sich also um eine heterogene Gruppe von
Erkrankungen, die unterschiedliche Manifestationsalter, Schweregrade, Verläufe und Begleitsymptome zeigen. Insgesamt machen die progressiven Muskeldystrophien einen Anteil von rund einem Drittel aller Muskelerkrankungen in verschiedenen Populationen aus. Da es teilweise erhebliche klinische Überlappungen
gibt, kann unter Berücksichtigung der Häufigkeiten und nach sorgfältiger Vordiagnostik eine Paneldiagnostik
bei der genauen Zuordnung hilfreich sein.
Literatur
Nigro, V. et al, Acta Myologica XXXIII:1, (2014); Wicklund MP, Continuum 19(6):1535
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
Muskeldystrophie Duchenne
310200
G71.0
XR
DMD
300377
G71.0
AD
Dystrophinopathien
Muskeldystrophie Becker
300376
Gliedergürtel-Muskeldystrophien, autosomal-dominante (LGMD1)
LGMD1A
LGMD1B
LGMD1C
LGMD1E
LGMD1F
LGMD1G
159000
159001
607801
603511
608423
609115
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
54
XR
DMD
MYOT
AD
LMNA*
AD
DNAJB6
AD
HNRNPDL
AD
AD
CAV
TNPO3
300377
604103
150330
601253
611332
610032
607137
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
LGMD2A
253600
G71.0
AR
CAPN3*
114240
LGMD2C
253700
G71.0
AR
SGCG*
608896
SGCB*
LGMD2B
LGMD2D
253601
608099
G71.0
G71.0
AR
DYSF
603009
SGCA*
600119
AR
SGCD*
601411
AR
TRIM32
602290
AR
TTN
188840
AR
600900
LGMD2E
604286
G71.0
AR
LGMD2G
601954
G71.0
AR
-
G71.0
AR
-
G71.0
AR
POMT1
607423
-
G71.0
AR
FKTN
607440
LGMD2O
-
G71.0
AR
POMGNT1
606822
LGMD2Q
613723
G71.0
AR
PLEC1
601282
LGMD2S
615326
AR
TRAPPC11
614138
AR
ISPD
614631
LGMD2F
LGMD2H
LGMD2I
601287
254110
LGMD2J
608807
LGMD2L
611307
LGMD2K
LGMD2M
LGMD2N
LGMD2P
?LGMD2R
LGMD2T
LGMT2U
LGMD2V (Morbus Pompe)
-
615325
-
(232300)
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
AR
AR
AR
AR
AR
AR
TCAP
FKRP*
ANO5*
POMT2
DAG1
DES
GMPPB
GAA
604448
606596
608622
607439
128239
125660
615320
606800
-
G71.0
AR
LIMS2
607908
MDDGC1
609308
G71.0
AR
POMT1
607423
MDDGC3
613157
G71.0
AR
POMGNT1
606822
AR
FKRP*
AR
DAG1
LGMD2W
Dystroglycanopathien Typ C
MDDGC2
MDDGC4
MDDGC5
613158
611588
607155
G71.0
G71.0
G71.0
AR
AR
MDDGC7
616052
G71.0
AR
MDDGC12
616094
G71.0
AR
MDDGC9
MDDGC14
Emery-Dreifuß Muskeldystrophie (EDMD)
EDMD1
EDMD2
EDMD3
613818
615352
G71.0
G71.0
310300
181350
181350
G71.-
AR
XR
G71.-
AD
G71.-
AR
POMT2
FKTN
ISPD
POMK
GMPPB
EMD
LMNA
LMNA
607439
607440
606596
614631
128239
615247
615320
300384
150330
150330
EDMD4
612998
G71.-
AD
SYNE1
608442
EDMD6
300696
G71.-
XR
FHL1
301163
EDMD5
EDMD7
612999
614302
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
G71.G71.-
AD
AD
SYNE2
TMEM43
Humangenetik
Gliedergürtelmuskeldystrophien, autosomal-rezessive (LGMD2)
608442
612048
„Core Genes“ sind fett gedruckt
55
Nicht-dystrophische Myotonien und periodische Paralysen (5 krankheitsassoziierte Gene)
Als Myotonie wird eine unwillkürliche vorübergehende Anspannung eines Skelettmuskels bezeichnet. Die
nicht-dystrophischen Myotonien Thomsen und Becker sowie die differenzialdiagnostisch wichtigsten Formen der periodischen Paralysen werden durch Mutationen in verschiedenen Ionenkanalgenen verursacht.
Es handelt sich im Gegensatz zur häufigsten Myotonen Dystrophie (Curschmann-Steinert) um seltene, nicht
zur Muskeldystrophie führende Erkrankungen. Die Krankheiten beginnen im Kindesalter bzw. bei Geburt
(Paramyotonia Congenita). Da es unterschiedliche auslösende Faktoren und Prophylaxe- bzw. Therapieansätze gibt, ist eine eindeutige Diagnose anzustreben, wobei die Paneldiagnostik hilfreich sein kann.
Literatur
Trivedi JR et al, Exp Neurol, 253:28 (2014)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
Myotonia congenita Thomsen
160800
G71.0
AD
CLCN1
118425
Hypokaliämische periodische Paralyse Typ 1
(HOKPP1)
170400
G72.-
AD
CACNA1S
114208
613345
G72.-
AD
SCN4A
603967
Hyperkaliämische periodische Paralyse Typ 2
(HYPP)
170500
G72.-
AD
SCN4A
603967
AD
SCN4A
603967
AD
KCNJ2*
600681
Chloridkanalmyotonien
Myotonia congenita Becker
Natriumkanalmyotonien; Schwartz-Jampel-Syndrom
Hypokaliämische periodische Paralyse Typ 2
(HOKPP2)
Paramyotonia Congenita
Atypische Myotonia Congenita
Andersen-Tawil-Syndrom
Schwartz-Jampel-Syndrom
255700
G71.0
163300
608390
170390
255800
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
G72.-
G72.-
G72.-
Q78.-
AR
AD
AD
Stoffwechselmyopathien (31 krankheitsassoziierte Gene)
CLCN1
SCN4A
HSPG2
118425
603967
142461
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Metabolische Myopathien betreffen den Stoffwechsel von Kohlehydraten, v.a. Glucose, und Fetten, den
beiden Hauptenergielieferanten des Skelettmuskels. Es handelt sich damit u.a. um Störungen der Glycolyse
und des Glycogen-Abbaus, der ß-Oxidation von Fettsäuren sowie Atmungskettendefekte. Die klinische
Symptomatik dieser heterogenen Krankheitsgruppe ist variabel und umfasst unter anderem Muskelhypotonie, Muskelschwäche, -steifheit und/oder -krämpfe oder akute Rhabdomyolyse. Sowohl auslösende
Faktoren als auch das Manifestationsalter sind unterschiedlich. Als Differenzialdiagnosen kommen sowohl
andere genetisch bedingte als auch erworbene Erkrankungen infrage, dementsprechend ist ein breiter
diagnostischer Ansatz erforderlich. Die genetische Paneldiagnostik kann zur genauen Einordnung beitragen.
Literatur
Angelini C, Biochim Biophys Acta 1852:615 (2015); Olpin SE, J Clin Pathol 68:410 (2015)
56
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Morbus Pompe (Glycogenose Typ II) (GSD II)
232300
E74.-
AR
Morbus Tarui (GSD VII)
232800
E74.-
AR
Glycogenosen mit muskulärer Symptomatik
Morbus McArdle (GSD V)
GSD IXb
GSD IXd
GSD X
GSD XI
GSD XII
Carnitinstoffwechselstörungen
Carnitin-Acylcarnitin-Translocase-Mangel (CACTD)
Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel
Neonatale letale Form
Infantile Form
Myopathie durch CPTII-Mangel
Defekte der mitochondrialen β-Oxidation
Very long chain Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel
(VLCAD-Mangel)
Mangel an mitochondrialem trifunktionalen Protein (MTP-Mangel)
Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MADMangel)
232600
261750
300559
261670
612933
611811
E74.-
E74.-
E74.-
AR
AR
XR
Gen
OMIM-Gen
GAA
606800
PFKM
610681
PHKA1
311870
PYGM
PHKP
E74.-
AR
PGAM2
E74.-
E74.-
608455
172460
612931
AR
LDHA
ALDOA
150000
AR
103850
212138
E71.-
AR
SLC25A20
613698
608836
600649
255100
E71.3
AR
CPT2
600650
201475
E71.3
AR
ACADVL
609575
609015
E71.3
AR
HADHA
600890
231680
E71.3
AR
ETFDH
231675
ETFB
130410
Mitochondriale Deletionssyndrome (MTDPS) mit Myopathie
HADAB
ETFA
143450
608053
MTDPS1
603041
G72.8
AR
TYMP
131222
MTDPS3 (hepatozerebraler Typ)
251880
G72.8
AR
DGUOK
604465
AR
POLG
MTDPS2 (myopathischer Typ)
MTDPS4 A (Alpers-Typ)
MTDPS4 B (MNGIE-Typ)
MTDPS5 (enzephalomyopathischer Typ mit/ohne
Methylmalonazidurie)
609560
203700
613662
612073
G72.8
G72.8
G72.8
AR
AR
AR
MTDPS6 (hepatozerebraler Typ)
256810
G72.8
AR
MTDPS8 A (enzephalomyopathischer Typ mit Tubulopathie)
612075
G72.8
AR
MTDPS7 (hepatozerebraler Typ)
271245
G72.8
AR
MTDPS8 B (MNGIE-Typ)
612075
G72.8
AR
MTDPS10 (Sengers-Syndrom)
212350
G72.8
AR
MTDPS9 (enzephalomyopathisch mit Methylmalonazidurie)
MTDPS11
245400
615084
G72.8
G72.8
AR
AR
TK2
POLG
SUCLA2
188250
174763
174763
603921
MPV17
137960
RRM2B
604712
C10orf2
RRM2B
SUCLG1
AGK
606075
604712
611224
610345
MGME1
615076
MTDPS13 (enzephalomyopathischer Typ, schwer)
615471
G72.8
AR
AR
SLC25A4
FBXL4
605645
Lipin-1-Mangel (akute rekurrierende Myoglobinurie)
268200
268200
AR
LPIN1
605518
MTDPS12 (kardiomyopathischer Typ)
Sonstige
615418
G72.8
Humangenetik
Erkrankung
103220
57
Neurologische Erkrankungen
Dr. rer. hum. biol. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. rer. nat. K. Mayer, Dipl.-Biol. A. Munzig
Ataxien
Dr. rer. hum. biol. S. Chahrokh-Zadeh
Vorab erfolgt die Analyse der u.a. häufigsten Ataxie-Gene ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, TBP,
FXN und FMR1 im Hinblick auf Triplett-Repeat-Expansionen.
Master-Panel Ataxien (84 krankheitsassoziierte Gene): ABCB7, ADCK3, AFG3L2, AHI1, ANO10, APTX,
ARL13B, ATM, ATP8A2, ATXN10, C5orf42, CA8, CACNA1A, CACNB4, CC2D2A, CCDC88C, CEP290, CEP41,
CLCN2, CLN5, CSPP1, CYP27A1, DARS2, DNMT1, EEF2, EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5, ELOVL4,
ELOVL5, FGF14, FLVCR1, GJB1, GOSR2, GRID2, GRM1, INPP5E, ITPR1, KCNA1, KCNC3, KCND3, KIAA0586,
KIF7, MRE11A, NPC1, NPC2, NPHP1, OFD1, PDE6D, PDYN, PIK3R5, PNKP, PNPLA6, POC1B, POLG, PRKCG,
RPGRIP1L, SACS, SETX, SLC1A3, SNX14, SPTBN2, SPTBN2, STUB1, TCTN1, TCTN2, TCTN3, TDP1, TGM6,
TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM240, TMEM67, TPP1, TRPC3, TTBK2, TTC21B, TTPA,
WWOX, ZNF423
Autosomal-dominante Spinocerebelläre Ataxien (Sub-Panel, 16 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
?Spinocerebelläre Ataxie 40
616053
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie 28
?Spinocerebelläre Ataxie 26
609306
G11.9
G11.9
Gen
OMIM-Gen
AD
CCDC88C
611204
AD
AD
AFG3L2
EEF2
604581
130610
?Spinocerebelläre Ataxie 34
133190
G11.9
AD
ELOVL4
605512
Spinocerebelläre Ataxie 27
609307
G11.9
AD
FGF14
601515
Spinocerebelläre Ataxie 38
Spinocerebelläre Ataxie 15
Spinocerebelläre Ataxie 29, kongenital, nicht
progressiv
615957
606658
117360
G11.9
G11.9
G11.9
AD
AD
AD
Spinocerebelläre Ataxie 13
605259
G11.9
AD
Spinocerebelläre Ataxie 23
610245
G11.9
AD
Spinocerebelläre Ataxie 19
Spinocerebelläre Ataxie 14
Spinocerebelläre Ataxie 5
607346
605361
600224
G11.9
G11.9
G11.9
147265
147265
176264
605411
131340
176980
SPTBN2
604985
AD
TMEM240
616101
AD
TTBK2
616410
G11.9
AD
G11.9
PDYN
611805
AD
?Spinocerebelläre Ataxie 41
604432
KCNC3
PRKCG
AD
Spinocerebelläre Ataxie 11
ITPR1
AD
G11.9
G11.9
ITPR1
KCND3
613908
607454
ELOVL5
AD
Spinocerebelläre Ataxie 35
Spinocerebelläre Ataxie 21
58
610246
TGM6
TRPC3
613900
602345
611695
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 14
615386
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 20
616354
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 12
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 18
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 16
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 10
614322
616204
615768
613728
G11.9
G11.9
G11.9
G11.9
Gen
OMIM-Gen
AR
SPTBN2
604985
AR
SNX14
AR
ANO10
AR
AR
AR
WWOX
GRID2
605131
602368
616105
STUB1
607207
SETX
608441
604473
613726
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 8
610743
G11.9
AR
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 13
614831
G11.9
AR
GRM1
TDP1
607198
AR
TTPA
600415
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 7
Spinocerebelläre Ataxie mit Axonaler Neuropathie
Ataxie mit isolierter Vitamin E Defizienz
609270
607250
277460
G11.9
G11.9
G11.9
AR
AR
TPP1
Humangenetik
Spinocerebelläre Ataxien, autosomal-rezessive (Sub-Panel, 11 krankheitsassoziierte Gene)
607998
Ataxien, syndromale Formen (Sub-Panel, 19 krankheitsassoziierte Gene)
Hier werden ausschließlich syndromale Formen untersucht, bei denen die Ataxie ein Leitsymptom ist.
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Ataxia-Telangiektasia
208900
G11.9
AR
SANDO-Syndrom
607459
G11.9
Gen
OMIM-Gen
ATM
208900
AR
POLG
174763
615268
G11.9
AR
ATP8A2
Cerebelläre Ataxie und mentale Retardierung
mit oder ohne Vierfüßlergang
613227
G11.9
AR
CA8
114815
Neuronale Ceroidlipofuszinose Typ 5 (CLN5)
256731
G11.9
AR
AR
CLCN2
600570
Leukoencephalopathie mit Hirnstamm- und
Rückenmarksbeteiligung, Lactat Erhöhung
611105
G11.9
AR
AR
CYP27A1
DARS2
610956
AD
DNMT1
126375
AR
FLVCR1
609144
AR
MRE11A
600814
AR
NPC2
601015
?Cerebelläre Ataxie, mentale Retardierung, und
Dysequilibrium Syndrom 4 (CAMRQ4)
Leukoencephalopathie mit Ataxie
Cerebrotendinöse Xanthomatose
Cerebelläre Ataxie, Taubheit und Narcolepsie,
autosomal-dominant
Hinterstrang-Ataxie mit Retinitis pigmentosa
615651
213700
604121
609033
G11.9
G11.9
G11.9
G11.9
progressive Myoklonus-Epilepsie Typ 6
614018
G11.9
AR
Morbus Niemann-Pick Typ C1
257220
G11.9
AR
Ataxia-Telangiektasia-ähnliche Erkrankung
Morbus Niemann-Pick Typ C2
604391
607625
G11.9
G11.9
603197
XR
ABCB7
Boucher-Neuhauser Syndrom
215470
G11.9
Sideroblastische Anämie mit Ataxie (X-gebunden)
301310
G11.9
302800
G11.9
607623
PNPLA6
AR
Charcot-Marie-Tooth Neuropathie, X-dominant, 1
604027
AR
G11.9
G11.9
NPC1
606530
604490
270550
612016
GOSR2
608102
SACS
Spastische Ataxie Typ Charlevoix-Saguenay
Primäre Coenzym Q10 Defizienz Typ 4
CLN5
605870
AR
XD
ADCK3
GJB1
606980
304040
300135
59
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz (Sub-Panel, 5 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AR
EIF2B3
Gen
OMIM-Gen
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen
Substanz
603896
G11.9
AR
EIF2B4
606687
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen
Substanz
603896
G11.9
AR
EIF2B5
603945
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen
Substanz
603896
G11.9
AR
EIF2B1
606686
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen
Substanz
603896
AR
EIF2B2
606454
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen
Substanz
603896
G11.9
Ataxie mit Okulomotorischer Apraxie (AR) (Sub-Panel, 4 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ2
606002
G11.9
AR
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ4
616267
G11.9
AR
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ1
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ3
60
208920
615217
G11.9
G11.9
606273
Gen
OMIM-Gen
SETX
608465
PNKP
605610
AR
APTX
AR
PIK3R5
606350
611317
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Joubert-Syndrom Typ 2
608091
Q04.3
Joubert-Syndrom Typ 4
609583
Q04.3
Joubert-Syndrom Typ 1
Joubert-Syndrom Typ 3
Joubert-Syndrom Typ 5
Joubert-Syndrom Typ 6
213300
608629
610188
610688
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Gen
OMIM-Gen
AR
TMEM216
613277
AR
NPHP1
AR
AR
AR
AR
INPP5E
AHI1
CEP290
TMEM67
613037
608894
607100
610142
609884
Joubert-Syndrom Typ 7
611560
Q04.3
AR
RPGRIP1L
Joubert-Syndrom Typ 9
612285
Q04.3
AR
CC2D2A
612013
Q04.3
AR
TTC21B
612014
Q04.3
AR
TCTN1
Joubert-Syndrom Typ 8
Joubert-Syndrom Typ 10
Joubert-Syndrom Typ 11
Joubert-Syndrom Typ 12
Joubert-Syndrom Typ 13
Joubert-Syndrom Typ 14
Joubert-Syndrom Typ 15
Joubert-Syndrom Typ 16
Joubert-Syndrom Typ 17
Joubert-Syndrom Typ 18
Joubert-Syndrom Typ 19
Joubert-Syndrom Typ 20
Joubert-Syndrom Typ 21
Joubert-Syndrom Typ 22
Joubert-Syndrom Typ 23
Joubert-/Meckel-Syndrom Phänotyp
Joubert-/Nephronophthise Phänotyp
612291
300804
613820
200990
614173
614424
614464
614465
614615
614815
614844
614970
615636
615665
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
AR
TMEM138
614459
AR
TCTN3
AR
AR
CEP41
614571
ZNF423
604557
612656
160120
Hyperekplexie (3 krankheitsassoziierte Gene)
TMEM231
614949
AR
PDE6D
602676
TCTN2
613846
POC1B
614784
Gen
OMIM-Gen
CACNB4
601949
AR
AR
AR
CSPP1
AD
CACNA1A
AD
SLC1A3
AD
AD
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Hyperekplexie, Typ 3
614618
G25.9
149400
614619
613847
AR
Vererbung
613855
610523
C5orf42
ICD-10
G11.9
609863
AR
AR
ATXN10
108500
611254
614423
AR
Q04.3
300170
TMEM237
Q04.3
-
Q04.3
610937
608922
AR
-
Episodische Ataxie, Typ 5
Hyperekplexie, Typ 2
KIF7
KIAA0586
OMIM-P
Hyperekplexie, Typ 1
OFD1
AR
Erkrankung
Episodische Ataxie, Typ 1
Q04.3
XR
ARL13B
Q04.3
613885
Episodische Ataxien (4 krankheitsassoziierte Gene)
Episodische Ataxie, Typ 6
Q04.3
AR
616490
Joubert-Syndrom Phänotyp
Episodische Ataxie, Typ 2
Q04.3
G25.8
G25.10
KCNA1
611654
610178
611150
601011
600111
176260
Gen
OMIM-Gen
SLC6A5
604159
GLRA1
GLRB
Humangenetik
Joubert-Syndrom (Sub-Panel, 26 krankheitsassoziierte Gene)
138491
138492
61
Epilepsien, genetisch bedingt
Dr. rer. nat. Karin Mayer, M.Sc. Anna Munzig, Dr. med. Imma Rost
Epilepsien treten mit einer Häufigkeit von 0,5 bis 1% auf und knapp die Hälfte beginnt bereits im Kindesalter.
In der heterogenen Gruppe der Epilepsien sind mindestens 50% genetisch bedingt, wobei die Ursache in
den meisten Fällen multifaktoriell bzw. polygen ist. Nur 1 bis 2% der sog. idiopathischen Epilepsien folgt
einem monogenen Erbgang. Zu diesen gehören unter anderem die epileptischen Enzephalopathien des
Kindesalters (EIEE), die früh beginnen, einen schweren Verlauf zeigen, oft therapieschwierig sind und neben
der fast immer vorhandenen Störung der kognitiven Entwicklung weitere Komorbiditäten zeigen. Bei den
idiopathischen generalisierten Epilepsien beispielsweise erlaubt der Nachweis einer Mutation in einem
der aufgeführten Gene allerdings häufig nur den Schluss auf ein erhöhtes Risiko, eine Epilepsie zu entwickeln (Suszeptibilitätsfaktoren). Ein Großteil der genetischen Epilepsien sind durch Mutationen in Untereinheiten neuronaler spannungsabhängiger Na+ , K+ , Ca2+ , Cl– -Ionenkanäle und Untereinheiten
ligandenabhängiger Rezeptoren wie dem GABAA -Rezeptor und dem Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor bedingt.
Den genetischen Epilepsien können die symptomatischen Epilepsien gegenüber gestellt werden, die z.B.
sekundär als Folge einer angeborenen Gehirnfehlbildung (z.B. Migrationsstörung), im Rahmen eines übergeordneten genetischen Syndroms (z.B. Angelman-Syndrom, Rett-Syndrom, Tuberöse Sklerose) oder bei
chromosomalen Imbalancen auftreten.
Die klinische Differenzialdiagnose kann oft schwierig sein, weshalb die genetische Diagnostik auch mittels
NGS zunehmend eine Möglichkeit der Ursachenklärung darstellt. Der Nachweis einer Mutation kann eine
Verdachtsdiagnose bestätigen, was bei einigen Formen eine gezielte Therapie ermöglicht (z.B. beim Glucose-Transporter-Defekt). Zudem kann weitere Diagnostik eingespart, eine prognostische Einschätzung
und Aussagen zu einem eventuellen Wiederholungsrisiko gegeben werden.
Literatur
Lesca G et al, Rev Neurol (Paris), 6-7:539 (2015)/Poduri A et al, Nat Rev Neurol, 10(5):293 (2014)/Scheffer IE, Neuropediatrics, 45(2):70 (2014)/Thomas RH et al, Nat Rev Neurol, 10(5):283 (2014)/Thomas RH et al, Nat Rev Neurol, 10(5):283
(2014)/Hoppman-Chaney N et al, Clin Genet, 83:345 (2012)/Tavyev Asher YJ et al, Eur J Med Genet 55:299 (2012)/Striano
P et al, Arch Neurol 69(3):322 (2012)/Noh GL et al, Eur J Med Genet 55: 281 (2012)/Jiang Y et al, Hum Genet 131:1217
(2012)/Weber YGet al, Z Epileptol 24: 100 (2011)/von Spiczak S et al, Z Epileptol 24:108 (2011)/Nicita F et al, Seizure 21:3
(2011)/Muhle H et al,Epilepsia 52(12):e194 (2011)/Mefford HC et al, Ann Neurol 70(6):974 (2011)/Kortüm F et al, J Med
Genet 48:396 (2011)/Fountain-Capal JK et al, Ped Neurol 45: 319 (2011)/Depienne C et al, Hum Mut 32:E1959 (2010)/Berg
AT et al, Akt Neurol 37:120 (2010)/OMIM, Online Mendelian Inheritance In Man
Master-Panel Epilepsie (89 krankheitsassoziierte Gene): AARS, ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARHGEF15,
ARX, ATP1A2, BRAT1, CACNA1A, CACNA1H, CACNB4, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLCN2,
CLCN4, CPA6, DCX, DEPDC5, DNM1, DOCK7, DYRK1A, EEF1A2, EFHC1, ELP4, FASN, FOXG1, GABBR2, GABRA1,
GABRB3, GABRD, GABRG2, GLUL, GNAO1, GPR98, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, HDAC4, IQSEC2, KCNA1, KCNA2,
KCNB1, KCNC1, KCNH5, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, LGI1, MBD5, MECP2, MEF2C, NECAP1, NIPA2,
PCDH19, PIGA, PIK3AP1, PLCB1, PNKP, PNPO, PRRT2, RANBP2, RANGAP1, ROGDI, RYR3, SCN1A, SCN1B,
SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3,
STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, TNK2, WWOX
62
Humangenetik
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Epilepsien. Die
einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, „Core Genes“ sind fett gedruckt.
63
Frühkindliche epileptische Enzephalopathien (49 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
EIEE1 - Partington-Syndrom
309510
EIEE2 - Atypisches Rett-Syndrom
300672
EIEE1 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie,
Ohtahara-Syndrom
EIEE1 - Proud-Syndrom
308350
G40.8
ARX*,**
Gen
OMIM-Gen
G40.8
ARX*,**
300382
F84.2
CDKL5*,**
300203
G40.3
STXBP1*
ARX*,**
300382
300382
300004
Q87.8
609304
G40.3
EIEE5 - West-Syndrom
613477
G40.4
EIEE6 - GEFS+ (Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus)
604403
G40.3
SCN1A*,**
182389
EIEE7 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie,
Ohtahara-Syndrom
613720
G40.3
KCNQ2
602235
EIEE3 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE4 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie,
Ohtahara-Syndrom
EIEE6 - Dravet-Syndrom, SMEI
EIEE6 - Panayiotopoulos-Syndrom
612164
607208
G40.4
G40.8
SLC25A22
SPTAN1
SCN1A*,**
SCN1A*,**
609302
602926
182810
182389
182389
EIEE8 - Hyperekplexie - Epilepsie
300607
G25.8
G40.8
PCDH19*,**
ARHGEF9
300429
EIEE10 - Mikrozephalie-Krämpfe-Entwicklungsverzögerung-Syndrom (MCSZ)
613402
G40.8
PNKP
605610
613721
G40.3
SCN2A*
182390
EIEE12 - Infantile maligne migrierende Partialepilepsie
(MMPSE)
613722
G40.8
PLCB1
607120
EIEE14 - Infantile maligne migrierende Partialepilepsie (MMPSI)
614959
G40.3
G40.3
SCN8A
EIEE16 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615338
EIEE9 - Epilepsie mit mentaler Retardierung bei Mädchen
(EFMR, Juberg-Hellmann-Syndrom)
EIEE11 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie,
Ohtahara-Syndrom
EIEE13 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE15 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
300088
614558
615006
300460
600702
KCNT1
608167
G40.8
TBC1D24
613577
G40.8
SZT2
615463
G40.3
ST3GAL3
GNAO1
606494
139311
EIEE17 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615473
G40.3
EIEE19 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615744
G40.3
GABRA1
137160
EIEE20 - Multiple kongenitale Anomalien-Hypotonie-Krampfanfälle-Syndrom Typ 2 (MCAHS2)
300868
Q87.8
PIGA
311770
EIEE21 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615833
G40.3
E77.8
SLC35A2
NECAP1
611623
EIEE23 - Early onset epileptic encephalopathy-cortical blindness-intellectual disability-facial dysmorphism syndrome
615859
G40.8
DOCK7
615730
615871
G40.3
HCN1
602780
EIEE18 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie ohne Burst
Suppression
EIEE22 - Kongenitaler Defekt der Glycoproteinbiosynthese Typ 2m
(CDG2M)
EIEE24 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE25 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615476
300896
615905
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
64
ICD-10
G40.3
SLC13A5
314375
608305
„Core Genes“ sind fett gedruckt
OMIM-P
ICD-10
EIEE27 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
616139
EIEE29 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
616339
EIEE28 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE30 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE31 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE32 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
616056
616211
616341
616346
616366
Gen
OMIM-Gen
G40.3
GRIN2B
138252
G40.3
AARS
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
EIEE33 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
616409
G40.3
Atypisches Rett-Syndrom, kongenitale Variante
613454
F84.2
Atypisches Rett-Syndrom
Rett-Syndrom
Autosomal-dominante, nicht-syndromale Intelligenzminderung
Epileptische Enzephalopathie
Epileptische Enzephalopathie
300672
312750
612621
615369
-
Epileptische Enzephalopathie
-
Epileptische Enzephalopathie
Epileptische Enzephalopathie
-
Kindliche Absence-Epilepsie 2 (ECA2)
Kindliche Absence-Epilepsie 4 (ECA4)
Kindliche Absence-Epilepsie 5 (ECA5)
Kindliche Absence-Epilepsie 6 (ECA6)
Kindliche Absence-Epilepsie
LISX1 - X-chromosomale Lissenzephalie Typ 1
LISX2 - X-chromosomale Lissenzephalie Typ 2
176262
DNM1
EEF1A2
602377
602959
300203
F84.2
CDKL5*,**
F84.2
MECP2*,**
300005
G40.3
CHD2
602119
GABBR2
607340
RYR3
180903
G40.8
G40.3
G40.3
G40.3
FOXG1*
SYNGAP1
FASN
RANGAP1
164874
603384
600212
602362
182389
G40.3
GABRD
137163
613060
613863
616172
137164
611136
137192
611942
-
300067
300215
Benigne Neugeborenenkrämpfe (4 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
KCNA2
SCN1A*,**
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
BFIE - Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe
benigne, familiäre, neonatale Krampfanfälle (BFNS1)
benigne, familiäre, neonatale Krampfanfälle (BFNS2)
benigne, familiäre, infantile Krampfanfälle (BFIS2)
benigne, familiäre, infantile Krampfanfälle (BFIS3)
605705
G40.3
611277
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus Typ 9 (GEFSP9)
601065
SIK1
604403
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus Typ 3 (GEFSP3)
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus Typ 7 (GEFSP7)
605131
G40.3
604233
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus Typ 5 (GEFSP5)
WWOX
600397
-
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus Typ 1 (GEFSP1)
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus Typ 2 (GEFSP2)
KCNB1
OMIM-P
121200
121201
605751
607745
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
Q04.3
Q04.3
ICD-10
G40.3
SCN1B*
GABRG2*
SCN9A
STX1B
GABRG2*
GABRA1
GABRB3
600235
137164
603415
601485
607681
137160
612269
CACNA1H*
607904
DCX
300121
NIPA2
ARX*
Humangenetik
Erkrankung
EIEE26 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
608146
300382
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Gen
OMIM-Gen
KCNQ2
KCNQ3
PRRT2
SCN2A*
602235
602232
614386
182390
„Core Genes“ sind fett gedruckt
65
Fokale Epilepsien (9 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
ADLTE - Autosomal-dominante laterale Temporallappenepilepsie
ADNFLE - Autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepilepsie
ADNFLE Typ 1
ADNFLE Typ 3
ADNFLE Typ 4
ADNFLE Typ 5
OMIM-P
600512
600513
605375
610353
615005
ICD-10
G40.8
BRE - Benigne Rolando-Epilepsie (BECTS)
117100
G40.0
FESD - fokale Epilepsie und Sprachstörung
245570
E72.1
EA1 - Episodische Ataxie Typ 1
FFEVF - Autosomal-dominante familiäre fokale Epilepsie mit veriablen Foci
160120
604364
Gen
OMIM-Gen
CHRNA4
CHRNB2
CHRNA2
KCNT1
118504
118507
118502
608167
LGI1
G40.8
G11.8
G40.8
ELP4
606985
GRIN2A
138253
KCNA1
DEPDC5
Generalisierte, juvenile, myoklonische Epilepsien (10 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
EJM1 - Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 1
254770
G40.3
EJM6 - Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 6
607682
G40.3
EJM8 - Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 8
607628
G40.3
EJM5 - Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 5
EJM7 - Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 7
FIME - Familiäre infantile myoklonische Epilepsie
108500
611136
613060
605021
CACNA1A* ,**
G40.3
GABRA1
G40.3
GABRD
G40.3
Epilepsien mit erhöhter Therapierelevanz (7 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Dravet-Syndrom
607208
G40.4
610090
G40.8
Glucose-Transporter-Defekt Typ 1
Pyridoxial-Phosphat-abhängige Epilepsie
Pyridoxin-abhängige Epilepsie
Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
Infantile Konvulsionen und Choreoathetose
300884
606777
266100
613720
602066
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
66
E77.8
KCNMA1
600150
KCNC1
176258
Gen
OMIM-Gen
SCN1A* ,**
182389
PNPO
603287
KCNQ2
602235
137163
613577
137165
„Core Genes“ sind fett gedruckt
ALG13
SLC2A1* ,**
G40.8
ALDH7A1*
G40.4
608815
137160
600570
G93.4
G40.3
601011
CLCN2
SLC6A1
616187
OMIM-Gen
601949
G40.4
PME7 - Progressive myoklonische Epilepsie Typ 7
CDG1s - Kohlenhydrat-defizientes Glykoprotein-Syndrom 1s
614191
CACNB4
TBC1D24
G40.3
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
EFHC1
G40.8
609446
616421
Gen
G43.1
GEPD - Generalisierte Epilepsie mit paroxysmaler Dyskinesie
MAE - Epilepsie mit myoklonisch-atonischen Anfällen
KCNA1
„Core Genes“ sind fett gedruckt
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
EA2 - Episodische Ataxie
604619
PRRT2
300776
138140
107323
614386
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Familiäre hemiplegische Migräne (FHM) (13 krankheitsassoziierte Gene)
OMIM-P
141500
602481
609634
ICD-10
G43.1
Gen
OMIM-Gen
CACNA1A*,**
ATP1A2*
SCN1A*,**
601011
182340
182389
„Core Genes“ sind fett gedruckt
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Rett-Syndrom/Rett-Syndrom-ähnliche Erkrankungen (16 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
Angelman-Syndrom
EIEE11 - Frühinfantile epileptische Encephalopathie
OMIM-P
105830
613721
607745
EIEE2 - Atypisches Rett-Syndrom
300672
EIEE7 - Frühinfantile epileptische Encephalopathie
613720
121200
EIEE4 - Frühinfantile epileptische Encephalopathie
Entwicklungsstörung, Stereotypien, Epilepsie, Gehirnfehlbildung
612164
300419
Phelan-McDermid-Syndrom
606232
Pitt-Hopkins-Syndrom
Mowat-Wilson-Syndrom
Rett Syndrom
G40.8
308350
300215
309510
300004
312080
610954
235730
312750
Gen
OMIM-Gen
SCN2A
182390
CDKL5*,**
300203
KCNQ2
602235
UBE3A
STXBP1
MEF2C
613443
Mentale Retardierung, X-gebunden, Nr. 29 und andere (32, 33,
38, 43, 54, 76, 87)
EIEE1 - Frühinfantile epileptische Encephalopathie
Lissenzephalie, X-gebunden, Typ2
Partington-Syndrom, X-gebunden
Proud-Syndrom, X-gebunden
Pelizaeus-Merzbacher Erkrankung
ICD-10
F89.0
300401
TCF4*,**
602272
ZEB2*,**
MECP2
FOXG1*,**
Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency
271980
ALDH5A1
-
-
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
-
-
600662
PLP1
613454
602081
602926
300382
Rett Syndrom, kongenitale Variante
Speech-language disorder-1
601623
ARX*,**
SHANK3
FOXP2
NTNG1
BDNF
Humangenetik
Erkrankung
FHM
Familiäre hemiplegische Migräne Typ 1
Familiäre hemiplegische Migräne Typ 2
Familiäre hemiplegische Migräne Typ 3
606230
605802
300005
164874
605317
610045
608818
113505
„Core Genes“ sind fett gedruckt
67
Autosomal-rezessive primäre Mikrozephalien (MCPH) - Mikrozephalie-Kleinwuchs-Syndrome
( 12 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Die autosomal-rezessiven primären Mikrozephalien sind seltene genetisch heterogene Störungen des Großhirns, die durch eine primäre, also angeborene Mikrozephalie gekennzeichnet sind. Der Kopfumfang liegt
dabei bei Geburt mindestens 2 Standardabweichungen unterhalb der Norm. Die kognitive Entwicklung ist
meist beeinträchtigt, andere neurologische Symptome oder Fehlbildungen sind dagegen selten. Es besteht
v.a. eine Reduktion der grauen Substanz als Zeichen einer reduzierten Zahl von Neuronen; zusätzlich können
als Zeichen einer neuronalen Migrationsstörung z.B. auch Heterotypien, kortikale Dysplasien oder eine Polymikrogyrie gefunden werden. Da die klinische Unterscheidung der einzelnen Formen schwierig ist, kann
eine genetische Stufendiagnostik unterstützt durch NGS die Einordnung erleichtern.
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
MCPH2
604317
Q02
MCPH4
604321
Q02
MCPH1
251200
MCPH3
604804
MCPH5
608716
Seckel-Syndrom (SKCL) 4
MCPH6
MCPH8
OMIM-Gen
WDR62
613583
CDK5RAP2
Q02
ASPM*
Q02
CENPJ
Q87.-
612703
Q02
607117
608201
CASC5
609173
CENPJ
609279
STIL
181590
CEP152
613529
CEP135
605481
609279
611423
614673
Q02
MCPH10
615095
Q02
ZNF335
610827
MCPH12
616080
Q02
CDK6
603368
MCPH9
614852
MCPH11
615414
MCPH13
616051
MCPH14
616402
MCPH15
616486
MOPD2
210720
Seckel-Syndrom (SKCL) 5
613823
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
Alzheimer-Erkrankung, familiär (3 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Alzheimer Erkrankung Typ 1
104300
F00.0
AD
Alzheimer Erkrankung Typ 4
606889
F00.0
AD
Alzheimer Erkrankung Typ 3
68
Gen
MCPH1
Q02
613676
608393
MCPH7
Q02
607822
F00.0
AD
Q02
Q02
PHC1
Q02
CENPE
Q02
MFSD2A
Q87.-
CEP152
Q02
Q87.-
Gen
APP
PSEN1
PSEN2
SASS6
PCNT
OMIM-Gen
104760
104311
600759
602978
117143
616402
614397
605925
613529
Diag.
Sensivität
20%
50%
5%
Nierenerkrankungen (Master-Panel, 105 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. med. Sandra Dölken, Dipl.-Biol. Christina Sofeso
Humangenetik
Genetische Ursachen angeborener Nierenerkrankungen sind vielfältig, mit verschiedensten Krankheitsbildern mit sehr großer klinischer und auch genetischer Heterogenität. Die molekulargenetische Diagnostik
zur Diagnosefindung oder Bestätigung ist oft entscheidend für die Beratung betroffener Familien und zum
Teil auch für die Therapie der Patienten. Mittels Next Generation Sequencing (NGS) können viele mit angeborenen Nierenerkrankungen assoziierte Gene auf einmal untersucht werden. Dies ist besonders bei klinisch schwer abzugrenzenden Phänotypen, aber auch bei großer intrafamiliärer Variabilität der Ausprägung
von Fehlbildungen von großem Vorteil.
Je nach Phänotyp und familiärer Vorgeschichte, ist bei klinischem Verdacht auf angeborene Fehlbildungen
der Nieren und ableitenden Harnwege (congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT) eventuell eine Eingrenzung auf isolierte Fehlbildungen der ableitenden Harnwege oder auf isolierte Nierenagenesie oder Hypoplasie möglich. Mit diesen Phänotypen sind jeweils ca. 20 Gene assoziiert. Eine weitere
klinisch abgrenzbare Untergruppe von CAKUT ist die Renale tubuläre Dysgenesie, bei der es sich um eine
schwere seltene fetale Störung mit fehlenden oder ungenügend entwickelten proximalen Nierentubuli handelt, mit der aktuell 4 Gene assoziiert werden. Bei größerer intrafamiliärer Variabilität der Ausprägung der
Symptomatik kann in vielen Fällen allerdings keine eindeutige phänotypische Zuordnung getroffen werden,
und es kommen dann die bereits mehr als 50 Gene in Frage, die mit zum Teil sehr variablen CAKUT-Phänotypen assoziiert sind. Bei den Polyzystischen Nierenerkrankungen unterscheidet man die oft mildere
autosomal-dominant erbliche polyzystische Nierenerkrankung, die meist erst im Erwachsenenalter symptomatisch wird, von der oft sehr schweren, meist bereits vorgeburtlich manifestierenden autosomal-rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung. Phänotypische Überlappungen sind jedoch beschrieben, ebenso
existieren Hinweise auf eine oligogene Vererbung. Bei der Gruppe der Nephronophthisen (NPHP) handelt
es sich um autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankungen, die für 6–10% des terminalen Nierenversagens bei Kindern verantwortlich gemacht werden. Die NPHP weist eine große Genlocus-Heterogenität auf. Bisher konnten Mutationen in mehr als 20 Genen bei NPHP identifiziert werden. Beim
Nephrotischen Syndrom (NS) kommt es durch eine Dysfunktion des glomerulären Filters zu einem exzessiven Verlust von Plasmaproteinen (Proteinurie) sowie einer Hypalbuminämie. Eine der häufigsten Ursachen
des NS ist die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS). 58% der Patienten mit einem steroid-resistenten
NS (SRNS) zeigen einen raschen Verlust der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen. Retrospektive Studien an Patienten mit genetisch und nicht-genetisch bedingtem steroid-resistenten NS (SRNS) konnten belegen, dass Betroffene mit genetisch bedingter Erkrankung nicht durch eine intensivierte Immunsuppression
in (Voll-) Remission zu bringen sind, d.h. die molekulargenetische Untersuchung ist wichtig für die Therapie-Planung der Patienten. Bisher sind bereits mehr als 20 verschiedene Gene bekannt, die mit NS bzw.
FSGS assoziiert sind. Beim Alport-Syndrom handelt es sich um eine progressive hereditäre Nephropathie.
Klinische Zeichen sind zunächst Proteinurie und Hämaturie, im weiteren Verlauf entwickeln die Patienten
ein terminales Nierenversagen (ESRD). Zusätzlich werden extrarenale Manifestationen wie InnenohrSchwerhörigkeit und Augenveränderungen (Lenticonus anterior) beobachtet. Abhängig vom ursächlichen
Gen werden ein X-chromosomaler, ein autosomal-rezessiver und ein autosomal-dominanter Erbgang unterschieden. Bei der Hyperoxalurie handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheit, die bereits im Säuglings- oder Kleinkindalter durch Oxalatablagerung zu einer chronischen
Niereninsuffizienz und/oder zu Urolithiasis begleitet von Fieber, Hämaturie und Nierenkoliken und, bei vollständigem Verschluss der Harnwege, zu akutem Nierenversagen führt. Als ursächlich sind Mutationen in 3
verschiedenen Genen beschrieben.
Aufgrund der großen klinischen und auch genetischen Heterogenität erblicher Nierenerkrankungen kann
eine molekulargenetische Abklärung mittels NGS die exakte Zuordnung erleichtern, zur Identifikation modifizierender genetischer Faktoren beitragen und die Therapie und damit die Prognose der betroffenen Patienten verbessern.
Literatur
Wolf, Curr Opin Pediatr 27:201 (2015)/Hwang et al, Kidney Int 85:1429 (2014)/Humbert et al, Am J Hum Genet Feb 94:288
(2014)/Rodriguez, Fetal Pediatr Pathol 33:293 (2014)/Vivante et al, Pediatr Nephrol 29:695 (2014)/Bergmann et al, J AM
Soc Nephrol 22:2047 (2011)/Saisawat et al, Kidney Int 81:196 (2011)
69
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität in der Nephrogenetik. Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, „Core Genes“ sind fett gedruckt.
Exon 1-33 des PKD1-Gens werden auf Grund der Pseudogenproblematik mittels Long-Range-PCR
und Sanger-Sequenzierung analysiert.
Master-Panel Nierenerkrankungen (105 krankheitsassoziierte Gene): ACE, ACTA2, ACTG2, ACTN4, ADCK4,
AGT, AGTR1, AGXT, AHI1, ANKS6, ANLN, APOL1, ARHGDIA, ATXN10, BICC1, BMP4, BMP7, CC2D2A, CD2AP,
CDC5L, CEP164, CEP83, CHD1L, CHRM3, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COQ6, CRB2, DACH1, DGKE, DSTYK,
EMP2, ETV4, ETV5, EYA1, FGF20, FOXC1, FOXC2, FRAS1, FREM1, FREM2, GATA3, GDNF, GLIS2, GREM1,
GRHPR, GRIP1, HNF1B, HOGA1, HPSE2, IFT172, INF2, INVS, ITGA3, ITGA8, KAL1, LAMB2, LRIG2, MUC1,
MYH9, MYO1E, NEK8, NPHP1, NPHP3, NPHP4, NPHP5 (IQCB1), NPHP6 (CEP290), NPHS1, NPHS2 (PODOCIN),
OFD1, PAX2, PAX8, PKD1, PKD2, PKHD1, PLCE1, PTPRO, REN, RET, ROBO2, RPGRIP1L, SALL1, SDCCAG8, SIX1,
SIX2, SIX5, SLC41A1, SOX17, TMEM216, TMEM237, TMEM67, TRAP1, TRPC6, TTC21B, UMOD, UPK2, UPK3A,
WDR19, WNT4, WT1, XPNPEP3, ZIC3, ZNF423
Angeborene Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
(Sub-Panel, 50 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
Renale tubuläre Dysgenesie
Prune-Belly-Syndrom
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
-
Q79.4
AD
ACTA2
102620
267430
Q63.8
AR
267430
Viscerale Myopathie/Prune-Belly-Syndrom
155310
Renale tubuläre Dysgenesie
267430
Renale tubuläre Dysgenesie
Renal-zystische Dysplasie, Suszeptibilität
CAKUT
CAKUT
CAKUT
CAKUT
70
OMIM-P
Q63.8
Q79.4
Q63.8
AR
AD
ACTG2
AR
AGTR1
AD
BMP4
AD
CDC5L
601331
Q63.8
AD
-
Q63.9
AD
-
-
Q63.9
Q63.9
Q63.9
ACE
AD
AGT
BICC1
BMP7
CHD1L
106180
102545
106150
106165
614295
112262
112267
602868
613039
CAKUT
CAKUT
CAKUT
CAKUT
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
-
Q79.4
AR
100100
-
Q79.4
Q63.9
CHRM3*
AD
DSTYK
k.A.
Q63.9
k.A.
615721
Q63.9
AR
113650
CAKUT/Axenfeld-Rieger-Syndrom Typ 3
602482
Q87.8
Q13.8
AD
FOXC1*,**
Q82.0
AD
CAKUT/Fraser-Syndrom
Manitoba-okulo-tricho-anales Syndrom/Bifide
Nase, anorektale und renale Fehlbildungen BNAR
219000
248450
Q87.0
AR
CAKUT/Fraser-Syndrom
219000
Q87.0
Q63.9
AD
219000
CAKUT
CAKUT
CAKUT/Fraser-Syndrom
CAKUT
Urofaziales Syndrom Typ 1
Interstitielle Lungenerkrankung, Nephrotisches
Syndrom und Epidermolysis bullosa, kongenital
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
-
139720
236730
614748
191830
CAKUT/Kallmann-Syndrom Typ 1
308700
Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 1
174000
Urofaziales Syndrom Typ 2
CAKUT
Papillorenales Syndrom
Renales Kolombom Syndrom
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 7
615112
CAKUT
Branchio-oto-renales-Syndrom Typ 2
GDNF**
600837
Q63.9
AR
GRIP1
CAKUT/Vesicoureteraler Reflux Typ 3
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp - CAKUT
und/oder VACTERL Phänotyp
AR
GREM1
AD
HNF1B*,**
Q63.9
AR
ITGA3
Q63.9
Q63.9
Q63.9
Q63.9
Q63.9
Q63.9
Q63.9
Q63.9
604063
AR
LRIG2*
608869
AD
PAX2
AD
KAL1*
MUC1
k.A.
PAX8
AR
RET*,**
SALL1
AD; AR
AD
AD
613674
Q63.9
AD
Q63.9
604597
189907
ITGA8
AR
X-linked
Q63.9
Q87.8
603054
613469
-
Q87.8
131320
HPSE2*
AR
AD
-
GATA3
Q63.9
Q87.8
610896
607830
k.A.
Q63.9
107480
608389
602402
Q63.9
610878
Branchio-oto-renales-Syndrom Typ 3
605558
601090
608945
CAKUT/Vesicoureteraler Reflux Typ 2
Townes-Brocks-Syndrom
601653
FREM2
Q63.8
191830
600711
601600
AR
613092
267430
FRAS1
603803
612666
608944
Hyperurikämische Nephropathie, familiär juvenil Typ 2
renale tubuläre Dysgenesie
CAKUT/Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
FOXC2**
118494
FREM1
Q63.9
-
FGF20
OMIM-Gen
AR
Q87.8
191830
191830
120330
616002
CAKUT
ETV4
ETV5
EYA1*,**
153400
146255
DACH1
AD
CAKUT/Lymphödem-Distichiasis mit Nierenfehlbildung und Diabetes mellitus
Hypoparathyroidismus, sensorineurale Schwerhörigkeit und renale Dysplasie
Gen
AR
-
Branchio-oto-renales-Syndrom Typ 1
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Q79.4
AD
AD
AR
REN
605025
300836
158340
167409
167415
179820
164761
ROBO2
602431
SIX1*
601205
SIX2
SIX5*
SOX17
TRAP1
Humangenetik
Erkrankung
Prune-Belly-Syndrom
602218
604994
600963
610928
606219
71
Erkrankung
Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 2
UMOD-assoziierte Nierenerkrankung
Hyperuricämische Nephropathie, familiär juvenil Typ 1
Glomerulozystische Nierenerkrankung mit Hyperurikämie und Isosthenurie
CAKUT
OMIM-P
603860
162000
ICD-10
Vererbung
Q63.9
k.A.
Q63.9
AR
Q63.9
-
UPK2
611558
WNT4
603490
191845
UPK3A
Q63.9
AD
WT1*,**
607102
Q63.9
X-linked
ZIC3
300265
Q63.9
Denys-Drash-Syndrom
Fraser-Syndrom
Wilms-Tumor, isoliert
Nephrotisches Syndrom, isoliert - NPHS4
Meacham Syndrom
194080
136680
194070
256370
608978
611812
314390
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
72
OMIM-Gen
AD
191830
CAKUT/VACTERL Assoziation, X-linked
Gen
UMOD*
609886
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
SERKAL-Syndrom
AD
611559
Erkrankung
Fehlbildungen der ableitenden
Harnwege/Prune-Belly-Syndrom
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
CAKUT
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
OMIM-P
-
-
-
Q79.4
Q63.9
Q63.9
-
Q63.9
-
Q79.4
113650
Q87.8
Fehlbildungen der ableitenden
Harnwege/Prune-Belly-Syndrom
100100
CAKUT
610805
Fehlbildungen der ableitenden
Harnwege/Fraser-Syndrom
CAKUT
ICD-10
Q79.4
Vererbung
AD
ACTA2
Gen
OMIM-Gen
AD
BMP4
112262
AD
CHD1L
613039
AD
BMP7
AR
CHRM3*
AR
DACH1
102620
112267
118494
603803
AD
DSTYK
EYA1*,**
612666
Q63.9
AR
FRAS1
607830
248450
Q63.9
AR
FREM1
608944
Fehlbildungen der ableitenden
Harnwege/Fraser-Syndrom
219000
Q63.9
AR
FREM2
608945
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
139720
Q63.9
AD
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
191830
Q63.9
AR
Q63.9
AD
Q63.9
AD
Q63.9
AD
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege/
Branchio-oto-renales-Syndrom Typ 1
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege/
Manitoba-okulo-tricho-anales Syndrom/BNAR
CAKUT
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege/Urofaziales Syndrom Typ 1
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege/Urofaziales Syndrom Typ 2
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
Q63.9
AD
219000
146255
236730
615112
-
Q63.9
Q63.9
Q63.9
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
191830
Q63.9
Fehlbildungen der ableitenden
Harnwege/Townes-Brocks-Syndrom
107480
Q87.8
Vesicoureteraler Reflux Typ 2
Vesicoureteraler Reflux Typ 3
Fehlbildungen der ableitenden
Harnwege/CAKUT und/oder VACTERL Phänotyp
610878
613674
-
Q63.9
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
AD
AR
AR
GATA3
HNF1B*,**
HPSE2*
ITGA8
LRIG2*
PAX2
601653
131320
189907
613469
604063
608869
167409
AR
RET*,**
164761
AD
SALL1
602218
AR
ROBO2
SOX17
TRAP1
Humangenetik
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege (Sub-Panel, 22 krankheitsassoziierte Gene)
602431
610928
606219
„Core Genes“ sind fett gedruckt
73
Nierenagenesie/Hypoplasie (Sub-Panel, 18 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
615721
Q63.9
AR
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
-
139720
191830
191830
191830
Q63.9
AD
Q63.9
AD
Q63.9
AD
Q63.9
AR
Q63.9
248450
Q63.9
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp/FraserSyndrom
219000
Q63.9
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp/Kallmann-Syndrom Typ 1
308700
-
Q63.9
Q63.9
X-linked
107480
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp/SERKALSyndrom
AD
-
Q63.9
AD
219000
Q63.9
AR
74
UPK3A
611559
AR
FREM1
608944
AR
FREM2
608945
AR
GREM1
603054
Q87.8
AD
SALL1
602218
FRAS1
KAL1*
607830
300836
-
Q63.9
Q63.9
AD
AR
TRAP1
SIX2
604994
611812
Q63.9
AR
WNT4
603490
-
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Renale tubuläre Dysgenesie
267430
Q63.8
AR
267430
267430
267430
Q63.8
Q63.8
Q63.8
606219
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankung
Renale tubuläre Dysgenesie
167409
612666
AD
Renale tubuläre Dysgenesie (Sub-Panel, 4 krankheitsassoziierte Gene)
Renale tubuläre Dysgenesie
PAX2
189907
DSTYK
Q63.9
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Renale tubuläre Dysgenesie
604063
602868
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp/Manitoba-okulo-tricho-anales Syndrom/BNAR
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
und/oder VACTERL Phänotyp
ITGA8
HNF1B*,**
112262
CDC5L
610805
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp/TownesBrocks-Syndrom
605558
164761
Nierenagenesie/Hypoplasie Typ 1
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
FGF20
RET*,**
191830
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp/FraserSyndrom
Q63.9
OMIM-Gen
AR
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
CAKUT
Gen
BMP4
AR
AR
AR
Gen
REN
AGT
AGTR1
ACE
OMIM-Gen
179820
106150
106165
106180
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AD
PKD1*,**,***
Gen
OMIM-Gen
autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)
613095
Q61.2
AD
PKD2*,**
173910
263200
Q61.1
AR
PKHD1
606702
AD
HNF1B*,**
autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)
autosomal-rezessive polyzystische Nieren- und
Lebererkrankung (ARPKD)
Renale Zysten und Diabetes-Syndrom (RCAD)
173900
139720
Q61.2
Q61.8
614295
AR
FRAS1
607830
XD
OFD1
300170
SIX2
604994
CHD1L
613039
MUC1
158340
601331
Q63.8
AD
Polyzystische Nieren Phänotyp/Fraser-Syndrom
219000
Q63.9
Polyzystische Nieren Phänotyp/Oro-facio-digitales Syndrom Typ 1 und 7
311200
Q04.3
Polyzystische Nieren Phänotyp/CAKUT
CAKUT
CAKUT
CAKUT
Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 1
Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ
2/UMOD-assoziierte Nierenerkrankung
-
-
-
610878
174000
603860
Q60.4
Q63.9
Q63.9
Q63.9
Q63.9
Q63.9
Q63.9
189907
BICC1
Renal-zystische Dysplasie, Suszeptibilität
Polyzystische Nieren Phänotyp
601313
AD
AD
AD
AD
PAX2
BMP4
AD
ROBO2
AD
UMOD*
AD
Humangenetik
Polyzystische Nierenerkrankungen (Sub-Panel, 14 krankheitsassoziierte Gene)
167409
112262
602431
191845
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
„Core Genes“ sind fett gedruckt
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
*** Exon 1-33 des PKD1-Gens werden auf Grund der Pseudogenproblematik mittels Long-Range-PCR
und Sanger-Sequenzierung analysiert.
75
Nephronophthise (NPHP) (Sub-Panel, 26 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Nephronophthise Typ 2, infantil
602088
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 4
606966
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 1
Nephronophthise Typ 3
Nephronophthise Typ 5
604387
Q61.5
Q61.5
OMIM-Gen
INVS
243305
NPHP1**
AR
NPHP3
NPHP5
(IQCB1)
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 6
-
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 7
611498
Nephronophthise Typ 9
613824
Nephronophthise Typ 11
613550
Q61.5
Gen
AR
-
AR
NPHP4
NPHP6
(CEP290)
607100
608002
607215
609237
610142
GLIS2
608539
NEK8
609799
-
Q61.5
AR
RPGRIP1L
-
Q61.5
AR
SDCCAG8
613524
Nephronophthise Typ 12
613820
Q61.5
AR
TTC21B
612014
Nephronophthise Typ 14
614844
Q61.5
AR
ZNF423
AR
ANKS6
Nephronophthise Typ 8
Nephronophthise Typ 10
Nephronophthise Typ 13
614377
Q61.5
Q61.5
Q61.5
AR
AR
AR
TMEM67
CEP164
614848
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 17
-
Q61.5
AR
IFT172
Nephronophthise-ähnliche Nephropathie Typ 1
613159
Q61.5
AR
XPNPEP3
Nephronophthise Phänotyp/Joubert-Syndrom
Typ 3
608629
Nephronophthise Phänotyp/Joubert-Syndrom
Typ 14
Q61.5
609884
608151
614845
615382
610937
WDR19
Nephronophthise Typ 15
Nephronophthise Typ 16
604557
615370
607386
CEP83
615847
AR
TMEM216
613277
Q04.3
AR
AHI1
608894
612285
Q04.3
AR
CC2D2A
612013
614424
Q04.3
AR
TMEM237
614423
Nephronophthise Phänotyp
-
Q61.5
AR
SLC41A1
Nephronophthise Phänotyp
-
Q60.4
AD
Nephronophthise Typ 18
Nephronophthise Phänotyp/Joubert-Syndrom
Typ 2
Nephronophthise Phänotyp/Joubert-Syndrom
Typ 9
Nephronophthise Phänotyp
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
76
256100
615862
608091
-
Q61.5
Q04.3
Q61.5
AR
AR
ATXN10
PAX2
613553
610801
611150
167409
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Nephrotisches Syndrom (NS)/Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Nephrotisches Syndrom Typ 2
600995
N04.9
AR
Nephrotisches Syndrom Typ 1
Nephrotisches Syndrom Typ 3
Nephrotisches Syndrom Typ 4
256300
610725
256370
N04.9
N04.9
Nephrotisches Syndrom Typ 10
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 1
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 2
615861
603278
603965
PTPRO
600579
N04.9
N04.9
N04.9
N04.9
N04.9
AR
AR
AR
LAMB2*
DGKE
ARHGDIA
ACTN4*
604638
AR
AD
EMP2
TRPC6*
AD
CD2AP*
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 5
613237
N04.9
AD
INF2*
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 6
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 7
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 8
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 9
Ventrikulomegalie mit zystischer Nierenerkrankung
Coenzyme Q10 Defizienz
AD
APOL1
616220
219730
N04.9
AD
ANLN
616027
614650
N04.9
AR
N04.9
AD
AR
PAX2
609720
COQ6 *
614647
Gen
OMIM-Gen
120131
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Vererbung
Alport-Syndrom, autosomal-dominant
Alport-Syndrom, autosomal-rezessiv
203780
Q87.8
AD
AR
COL4A4*,**
153650
153640
Q87.8
AD
MYH9*,**
104200
203780
301050
Q87.8
Q87.8
AD
AR
X-linked
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Hyperoxalurie, primär, Typ 2 (HP2)
260000
E74.8
AR
259900
613616
E74.8
E74.8
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
COL4A3*,**
COL4A5*,**
120070
303630
160775
„Core Genes“ sind fett gedruckt
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Hyperoxalurie (Sub-Panel, 3 krankheitsassoziierte Gene)
167409
CRB2
ICD-10
Hyperoxalurie, primär, Typ 3 (HP3)
610982
N04.9
616002
616032
OMIM-P
Hyperoxalurie, primär, Typ 1 (HP1)
603743
601479
Erkrankung
Alport-Syndrom Phänotyp
Epstein-Syndrom
Fechtner-Syndrom
603652
604241
MYO1E
N04.9
Alport-Syndrom (Sub-Panel, 4 krankheitsassoziierte Gene)
Alport-Syndrom, X-linked
602334
AR
614131
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
Alport-Syndrom, autosomal-dominant
Alport-Syndrom, autosomal-rezessiv
601925
AD
N04.9
N04.9
601440
615567
607832
612551
150325
ADCK4
AR
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 3
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 4
608414
AR
N04.9
615573
PLCE1*
602716
N04.9
615008
Nephrotisches Syndrom Typ 9
604766
607102
Nephrotisches Syndrom Typ 7
615244
NPHS2
(PODOCIN)*
WT1*,**
N04.9
Nephrotisches Syndrom Typ 8
OMIM-Gen
AD
614199
614196
AR
Gen
NPHS1 *
N04.9
Nephrotisches Syndrom Typ 5
Nephrotisches Syndrom Typ 6
AR
Humangenetik
(Sub-Panel, 20 krankheitsassoziierte Gene)
AR
AR
Gen
OMIM-Gen
GRHPR**
604296
AGXT*,**
HOGA1
604285
613597
„Core Genes“ sind fett gedruckt
77
Pankreatitis, hereditäre
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Nach heutigem Kenntnisstand können Veränderungen in den Genen PRSS1 (kationisches Trypsinogen),
SPINK1 (Serinproteaseinhibitor Kazal Typ I), CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator),
CTRC (Chymotrypsin C) und CPA1 (Carboxypeptidase A1) eine chronische Pankreatitis hervorrufen. Diese
Gene sind allerdings unterschiedlich stark an der Entstehung und Penetranz einer chronischen Pankreatitis
ursächlich oder prädisponierend beteiligt. Es werden verschiedene Erbgänge beobachtet, unter anderem
ein sog. digenischer Vererbungsmodus, bei dem in zwei der o.g. Gene Mutationen gemeinsam vorliegen.
Die Inzidenz der chronischen Pankreatitis wird in industrialisierten Ländern auf 3,5 bis 10:100.000 geschätzt.
In vielen Fällen ist sie durch äußere Faktoren, wie oft übermäßigen Alkoholkonsum, Hypertriglyzeridämie,
Autoimmunität und Hyperkalzämie bedingt. Neben diesen Umweltfaktoren können bei verschiedenen Formen der Pankreatitis, insbesondere bei chronischer oder rezidivierender Pankreatits, auch genetische Faktoren eine Rolle spielen.
Erkrankung
OMIM-P
Pankreatitis, chronisch
167800
Pankreatitis, chronisch
167800
Pankreatitis, chronisch
167800
Pankreatitis, chronisch
Pankreatitis, chronisch
Pankreatitis, chronisch
.
78
167800
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
CFTR
602421
K86.10
CASR
K86.9
CPA1
K86.9
K86.9
K86.9
K86.9
601199
114850
CTRC
601405
SPINK1
167790
PRSS1
276000
RASopathien
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Humangenetik
Als „RASopathien“ wird eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen bezeichnet, die
durch Keimbahnmutationen in Genen, die für Proteine des RAS/Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalwegs codieren, verursacht werden. Die klinischen Symptome betreffen mehrere Organsysteme (Integument, kardiovaskuläres System, Skelett, Muskulatur, Gastrointestinaltrakt, ZNS, Auge). Bei einigen
Syndromen liegen charakteristische kraniofaziale Merkmale vor, bei einigen besteht ein erhöhtes Tumorrisiko. Klinisch gibt es starke Überlappungen zwischen den einzelnen Krankheitsbildern, die eine sichere
klinische Diagnose und damit eine gezielte Diagnostik erschweren können. Da zudem mehrere dieser Erkrankungen durch Mutationen in verschiedenen Genen des RAS/MAPK-Signalwegs verursacht sein können,
kann zur Abklärung eine Stufendiagnostik unter Einsatz des Next Generation Sequencing (NGS) sinnvoll
sein.
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Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei RASopathien.
Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, „Core Genes“ sind fett gedruckt.
NFNS:
NF1:
CFC:
NSLL:
NSLAH:
Neurofibromatose-Noonan-Syndrom
Neurofibromatose Typ 1
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom
Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit oder ohne juvenile myelomonozytäre Leukämie
Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit losem Anagenhaar
Gesamt-Panel RASopathien (17 krankheitsassoziierte Gene)
BRAF, CBL, HRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, NF1, NRAS, PTPN11, RAF1, RASA2, RIT1, RRAS, SHOC2, SOS1,
SOS2, SPRED1
79
RASopathien (Master-Panel, 17 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 1
155150
Q87
BRAF*
164757
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 3
615279
Q87
MAP2K1*
176872
609942
L81.9
KRAS*
190070
151100
L81.9
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 2
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 4
Costello-Syndrom
Costello-Syndrom
615278
615280
218040
LEOPARD-Syndrom Typ 1
LEOPARD-Syndrom Typ 2
611554
LEOPARD-Syndrom Typ 3
613707
Q87
Q87
L81.9
L81.9
L81.9
Neurofibromatose-Noonan-Syndrom (NFNS)
601321
L81.9
Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit losem
Anagenhaar
607721
Q87
Neurofibromatose-Noonan-Syndrom (NFNS)
601321
KRAS*
MAP2K2*
601263
190020
HRAS*
176876
PTPN11*
RAF1*
75%
2-3%
25%
20%
unbekannt
80-90%
90%
164760
< 5%
NF1* ,**
613113
häufig
164757
BRAF*
176876
< 5%
L81.9
PTPN11*
SHOC2*
602775
unbekannt
selten
Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit oder
ohne juvenile myelomonozytäre Leukämie (CBLMutatuin-assoziiertes Syndrom)
613563
Q87
CBL*
165360
selten
Noonan-Syndrom Typ 1
Noonan-Syndrom Typ 3
163950
Q87.1
PTPN11*
176876
50%
Noonan-Syndrom Typ 4
609942
610733
Q87.1
SOS1*
182530
10-13%
164790
<1%
Q87.1
Noonan-Syndrom Typ 5
611563
Q87.1
Noonan-Syndrom Typ 7
613706
Q87.1
Noonan-Syndrom Typ 6
613224
Noonan-Syndrom Typ 8
615355
Noonan-Syndrom
-
Noonan-Syndrom
Q87.1
RIT1*
Q87.2
-
Q87.1
-
Noonan-Syndrom
-
RAF1*
NRAS*
Q87
190070
KRAS*
Q87.1
-
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
164760
164757
BRAF*
609591
165360
CBL*
SOS2
5%
<2%
5%
selten
unbekannt
-
unbekannt
SHOC2*
602775
Q87
MAP2K1*
176872
RASA2*
<5%
-
Q87
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
unbekannt
unbekannt
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom (Sub-Panel, 4 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom
(CFC) Typ 1
155150
Q87
AD
BRAF*
164757
615278
Q87
AD
KRAS
190070
2-3%
615279
Q87
AD
MAP2K1
176872
25%
615280
Q87
AD
MAP2K2
601263
20%
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom
(CFC) Typ 2
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom
(CFC) Typ 3
Cardio-Facio-Cutanes-Syndrom
(CFC) Typ 4
80
190070
Diag.
Sensivität
Diag.
Sensivität
75%
Erkrankung
LEOPARD-Syndrom Typ 1
LEOPARD-Syndrom Typ 2
LEOPARD-Syndrom Typ 3
OMIM-P
151100
611554
613707
ICD-10
L81.9
L81.9
L81.9
Vererbung
Gen
AD
PTPN11*
AD
BRAF*
AD
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLP
Noonan-Syndrom (Sub-Panel, 14 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Noonan-Syndrom Typ 7
613706
Q87.1
Noonan-Syndrom Typ 3
609942
Q87.1
Noonan-Syndrom
601321
Q85.0
Noonan-Syndrom Typ 1
163950
Q87.1
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom Typ 6
613224
Noonan-Syndrom Typ 5
611563
Noonan-Syndrom Typ 8
615355
Noonan-Syndrom Typ 4
610733
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
RAF1*
OMIM-Gen
176876
164760
164757
Gen
OMIM-Gen
AD
BRAF
164757
KRAS
190070
CBL
AD
Q87
AD
MAP2K1
Q87.1
AD
NRAS
AD
90%
< 5%
< 5%
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Vererbung
Q87
Diag.
Sensivität
Diag.
Sensivität
<2%
165360
selten
176872
unbekannt
<5%
NF1
613313
AD
PTPN11*
176876
50%
Q87.1
AD
RASA2
601589
unbekannt
Q87
AD
SHOC2
602775
unbekannt
Q87
AD
RRAS
165090
unbekannt
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Q87
AD
AD
AD
AD
AD
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
164790
RAF1
164760
RIT1
609591
SOS1*
182530
SOS2
601247
Humangenetik
LEOPARD-Syndrom (Sub-Panel, 3 krankheitsassoziierte Gene)
selten
<1%
5%
5%
10-13%
unbekannt
„Core Genes“ sind fett gedruckt
81
Schwerhörigkeit/Taubheit
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Bilateraler, permanenter, sensorineuraler Hörverlust, mit einer Inzidenz von 1:500 Neugeborenen, stellt
eine der häufigsten angeborenen Störungen dar. Bei Erwachsenen wächst die Prävalenz auf 3,5:1.000 an.
Der Anteil genetisch bedingter, sensorineuraler Taubheit beträgt ca. 50-70%. Nur ein kleiner Prozentsatz
der prälingualen Taubheit ist syndromal oder wird autosomal-dominant oder mitochondrial vererbt. Mehr
als 70% genetisch bedingter Taubheit ist nicht-syndromal, ca. 80% der nicht-syndromalen, genetisch bedingten Taubheit folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Mit der Untersuchung der Gene GJB2 und
GJB6 (s. entsprechende Einträge im Kapitel Molekulargenetik) können ca. 50% der Fälle mit autosomalrezessiver, nicht-syndromaler, sensorineuraler Taubheit aufgeklärt werden. Aufgrund der klinischen und
genetischen Heterogenität angeborener Hörstörungen kann eine Stufendiagnostik unter Einsatz von NGS
mit zusätzlicher Analyse von rund 100 Genen, einschließlich mitochondrial codierter, sinnvoll sein.
Bei der Anforderung dieser Panels sind Stammbauminformationen und die Angabe umfassender klinischer
Daten dringend notwendig, um die Interpretationssicherheit zu gewährleisten.
Literatur
Vona et al, Mol Cell Probes (2015)/Mani et al, Europ J of Hum Genet 17:502 (2009)/Petersen et al, Clin Genet 69:371
(2006)/Snoeckx et al, Am J Hum Genet 77:945 (2005)/Cryns et al, J Med Genet 41:147 (2004)/Pallares-Ruiz et al, Eur J
Hum Genet 10:72 (2002)/Rabionet et al, Hum Genet 106:40 (2000)/Murgia et al, J Med Genet 36:829 (1999)/Lench et al,
Lancet 351:415 (1998)
Master-Panel Taubheit (116 Gene krankheitsassoziierte Gene): ABHD12, ACTG1, ATP6, ATP8, BSND, CABP2,
CCDC50, CDH23, CEACAM16, CIB2, CLDN14, COCH, COL11A2, COX1, COX2, COX3, CRYM, CYTB, DFNA5,
DFNB31, DFNB59, DIABLO, DIAPH1, DIAPH3, DSPP, ELMOD3, ESPN, ESRRB, EYA1, EYA4, FOXI1, GIPC3, GJB2,
GJB3, GJB6, GPSM2, GRHL2, GRXCR1, HGF, ILDR1, KARS, KCNE1, KCNJ10, KCNQ1, KCNQ4, LHFPL5, LOXHD1,
LRTOMT, MARVELD2, MSRB3, MYH14, MYH9, MYO15A, MYO1A, MYO3A, MYO6, MYO7A, ND1, ND2, ND3,
ND4, ND4L, ND5, ND6, OTOA, OTOF, OTOG, OTOGL, P2RX2, PCDH15, PNPT1, POU4F3, PTPRQ, RDX, RNR1,
RNR2, SERPINB6, SIX1, SIX5, SLC17A8, SLC26A4, SLC26A5, STRC, TECTA, TJP2, TMC1, TMIE, TMPRSS3, TPRN,
TRIOBP, TRNA, TRNC, TRND, TRNE, TRNF, TRNG, TRNH, TRNI, TRNK, TRNL1, TRNL2, TRNM, TRNN, TRNP,
TRNQ, TRNR, TRNS1, TRNS2, TRNT, TRNV, TRNW, TRNY, TSPEAR, USH1C, USH2A, WFS1
Taubheit, autosomal-dominant (Sub-Panel, 38 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
DFNA44
607453
H91.9
AD
DFNA20/DFNA26
DFNA4B
DFNA9
Deafness, X-linked 6
DFNA13 (auch DFNB53, s. autosomal-rezessive
Formen)
Schwerhörigkeit, autosomal-dominant 40
DFNA5
614614
601369
300914
601868
600994
H91.9
H91.9
H91.9
AD
AD
AD
H91.9
X-linked
H91.9
AD
H91.9
H91.9
AD
AD
DFNA64
614152
H91.9
AD
Auditorische Neuropathie
609129
H91.9
AD
DFNA1
DFNA39
DFNA10
82
604717
124900
605594
601316
H91.9
H91.9
H91.9
Gen
OMIM-Gen
CCDC50
611051
COCH
603196
COL11A2
120290
ACTG1
CEACAM16
COL4A6
614591
303631
CRYM
123740
DIABLO
605219
DFNA5
AD
DIAPH1
AD
DSPP
AD
102560
DIAPH3
EYA4
608798
602121
614567
125485
603550
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AD
GJB2
Gen
OMIM-Gen
DFNA2B (auch Schwerhörigkeit mit peripherer
Neuropathie; auch autosomal-rezessive digenische Vererbung mit GJB2-Gen s. 220290)
612644
H91.9
AD
GJB3
603324
612643
H91.9
AD
GJB6
604418
DFNA28
608641
DFNA3B (auch DFNB1B, s. autosomal-rezessive
Formen; auch digenische Vererbung mit GJB2Gen s. 220290)
DFNA2A
601544
600101
H91.9
H91.9
AD
GRHL2
H91.9
AD
HOMER2
H91.9
AD
KCNQ4
121011
608576
604799
603537
DFNA4A
600652
H91.9
AD
MYH14
MYH9
160775
DFNA48
607841
H91.9
AD
MYO1A
601478
DFNA11 (auch Usher-Syndrom Typ 1B, s. syndromale Formen; auch DFNB2, s. autosomalrezessive Formen)
601317
H91.9
AD
MYO7A
276903
AD
OSBPL2
606731
H91.9
X-linked
POU3F4
300039
H91.9
X-linked
PRPS1
DFNA17 (auch Makrothrombozytopenie und
progressive sensorineurale Taubheit, s. syndromale Formen)
DFNA22 (auch DFNB37, s. autosomal-rezessive
Formen)
Deafness, autosomal-dominant 67
603622
606346
616340
DFNA15
602459
DFNA23 (auch Brachiootic syndrome 3)
605192
DFNA25
605583
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
AD
AD
AD
AD
AD
AD
DFNA51 (nur, wenn das Gen dupliziert ist)
613558
H91.9
AD
Deafness, autosomal-dominant 56
615629
H91.9
AD
DFNA36 (auch DFNB7, s. autosomal-rezessive
Formen)
DFNA6/14/38 (auch Wolfram-Syndrom, s. syndromale Formen)
606705
600965
H91.9
H91.9
H91.9
AD
AD
600970
600844
602460
311850
601205
SMPX
300226
TECTA
602574
TBC1D24
H91.9
608568
SIX1
AD
601543
616044
POU4F3
SLC17A8
X-linked
Deafness, autosomal-dominant 65
P2RX2
AD
H91.9
DFNA12 (DFNA8) (auch DFNB21, s. autosomalrezessive Formen)
MYO6
TJP2
607557
613577
607709
TMC1
606706
TNC
187380
WFS1
Humangenetik
DFNA3A (auch DFNB1A, s. autosomal-rezessive
Formen)
606201
83
Taubheit, autosomal-rezessiv (Sub-Panel, 67 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
Deafness, autosomal recessive 44
610154
Sensorineural Deafness with mild renal dysfunction (ehemals DFNB73)
602522
DFNB48 (auch Usher-Syndrom Typ IJ, s. syndromale Formen)
Polyneuropathy, hearing loss, ataxia, retinitis
pigmentosa, and cataract
DFNB49
612674
ICD-10
H91.9
H91.9
AR
ABHD12
Gen
OMIM-Gen
AR
ADCY1
103072
AR
BSND
606412
BDP1
613599
607012
H91.9
AR
H91.9
AR
AR
CDH23
605516
609439
H91.9
AR
CIB2
605564
DFNB29
614035
H91.9
AR
CLDN14
Deafness, X-linked 6
300914
H91.9
X-linked
DFNB12 (auch Usher-Syndrom Typ 1D s. syndromale Formen)
Deafness, autosomal recessive 103
DFNB53 (auch DFNA13 s. autosomal-dominante Formen)
Deafness, autosomal recessive 66
DFNB31 (auch Usher-Syndrom Typ IID, s. syndromale Formen)
601386
616042
609706
610212
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
AR
AR
AR
607084
H91.9
AR
DFNB59 (Deafness, autosomal recessive 59)
610220
H91.9
AR
Deafness, autosomal recessive 102
615974
H91.9
AR
Deafness, autosomal recessive 88
DFNB36 (auch autosomal-dominant)
DFNB35
Deafness, autosomal recessive 104
615429
609006
608565
616515
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
AR
607928
610219
EPS8
ESRRB
FAM65B
FOXI1
600206
602167
611410
601093
H91.9
AR
GJB2*
GJB3
603324
GJB6
604418
604213
H91.9
AR
Deafness, autosomal recessive 101
615837
H91.9
AR
613916
DFNB59
605755
AR
DFNB82/32
DFNB89
DCDC2
DFNB31
303631
H91.9
AR
609646
120290
COL4A6
606351
AR
H91.9
DFNB42
COL11A2
ESPN
612645
608265
607293
AR
612644
DFNB39
605608
CLIC5
615427
autosomal-rezessiv digenische Vererbung mit
GJB2-Gen s. 220290, auch DFNA2B; auch
Schwerhörigkeit mit peripherer Neuropathie AD)
613285
607314
ELMOD3
601869
DFNB25
CABP2
AR
DFNB15 (DFNB72; DFNB95)
DFNB1B (auch DFNA3B s. autosomal-dominante Formen, auch digenische Vererbungen
mit GJB2-Gen, s. 220290)
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
84
Vererbung
AR
AR
GIPC3
GPSM2
AR
GRXCR1
AR
HGF
AR
AR
GRXCR2
ILDR1
KARS
608792
121011
609245
613283
615762
147620
609739
601421
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
DFNB77
613079
H91.9
AR
DFNB49
610153
H91.9
AR
MARVELD2
610572
AR
MSRB3
613719
DFNB63
610265
611451
DFNB74
613718
DFNB30
607101
DFNB3
DFNB37 (auch DFNA22, s. autosomal-dominante Formen)
600316
607821
DFNB2 (auch Usher-Syndrom Typ 1B, s. syndromale Formen; auch DFNA11, s. autosomal-dominante Formen)
600060
DFNB22
607039
DFNB94
DFNB9
DFNB84B
601071
614944
DFNB23 (auch Usher-Syndrom Typ 1F, s. syndromale Formen, auch digenische Vererbung
mit CDH23 Gen, s. 601067)
609533
DFNB84A
613391
DFNB91
613453
DFNB24
DFNB4
DFNB61
DFNB16
Deafness, autosomal recessive 76
611022
600791
613865
603720
615540
H91.9
H91.9
AR
AR
Gen
OMIM-Gen
LOXHD1
613072
LHFPL5
LRTOMT
MET
H91.9
AR
H91.9
AR
MYO15A
AR
MYO6
H91.9
H91.9
H91.9
AR
602666
600970
H91.9
AR
MYO7A
276903
H91.9
AR
NARS2
612803
H91.9
AR
OTOF
H91.9
AR
OTOA
607038
603681
OTOG
604487
AR
PCDH15
605514
H91.9
X-linked
POU3F4
300039
H91.9
AR
PTPRQ
603317
AR
SERPINB6
AR
SLC26A5
H91.9
AR
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
AR
AR
X-linked
AR
AR
H91.9
X-linked
H91.9
AR
H91.9
AR
OTOGL
PNPT1
PRPS1
605646
SMPX
300226
SYNE4
615535
TECTA
602574
STRC
DFNB7 (auch DFNA36, s. autosomal-dominante
Formen)
600974
H91.9
AR
TMC1
DFNB6
600971
H91.9
AR
TMEM132E
AR
311850
SLC26A4
TBC1D24
H91.9
610316
179410
AR
H91.9
614925
RDX
AR
DFNB99
164860
606808
H91.9
614617
612414
MYO3A
603629
Deafness , autosomal recessive 86
DFNB21 (auch DFNA12 (DFNA8), s. autosomaldominante Formen)
609427
TMIE
173321
604943
606440
613577
606706
616178
607237
DFNB8 (DFNB10)
601072
H91.9
AR
TMPRSS3
605511
DFNB28
609823
H91.9
AR
TRIOBP
609761
USH1C
605242
DFNB79
DFNB98
DFNB18 (auch Usher-Syndrom Typ 1C, s. syndromale Formen)
613307
614861
602092
H91.9
H91.9
H91.9
AR
AR
AR
TPRN
TSPEAR
Humangenetik
DFNB67 (DFNB66)
613354
612920
85
Taubheit, syndromal (Sub-Panel, 24 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Usher-Syndrom Typ 1D (auch DFNB12. s. autosomal-rezessive Formen; auch digentische Vererbung mit PCDH15-Gen, s. 602083)
601067
H91.9
614869
Perrault-Syndrom 3
Usher-Syndrom Typ IID (auch DFNB31, s. autosomal-rezessive Formen)
Bartter Syndrom, Typ 4A
Usher-Syndrom Typ IJ (auch DFNB48 s. autosoman-rezessive Formen)
Usher-Syndrom Typ 3A
Branchiootic syndrome 1, BOS1
DFNB4 mit erweitertem vestibulären Aquädukt
(EVA); auch digenisch vererbt mit SLC26A4Gen, s. 605646; auch digenisch vererbt mit
KCNJ10-Gen, s. 602208)
Usher-Syndrom Typ 2C
OMIM-Gen
AR
CDH23
605516
H91.9
AR
CIB2
605564
614129
H91.9
AR
CLPP
601119
607084
H91.9
AR
DFNB31
607928
EYA1
601653
GPR98
602851
276902
602588
600791
605472
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
604213
H91.9
Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom 2
612347
H91.9
DFNB4 mit erweitertem vestibulären Aquädukt
(EVA); auch digenisch vererbt mit FOXI1-Gen, s.
600791; auch digenisch vererbt mit SLC26A4)
Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom 1
614504
600791
220400
AR
AD
AR
H91.9
Chudley-McCullough-Syndrom
Usher-Syndrom Typ 3B
BSND
CLRN1
FOXI1
GPSM2
HARS
H91.9
AR
H91.9
AR
KCNJ10
AR
KCNQ1
H91.9
AR
KCNE1
606412
606397
601093
609245
142810
176261
602208
607542
MYH9
160775
H91.9
MYO7A
276903
602083
H91.9
PCDH15
605514
Usher-Syndrom Typ 1G
605472
H91.9
PDZD7
612971
Branchiootic Syndrom 2
610896
H91.9
Makrothrombozytopenie und progresive sensorineurale Taubheit
600208
H91.9
Usher-Syndrom Typ 1B (auch DFNB2, s autosomal-rezessive Formen; auch DFNA11, s. autosomal-dominante Formen)
276900
Usher-Syndrom Typ 1F (auch DFNB23, s. autosomal-rezessive Formen, auch digenische Vererbung mit CDH23-Gen, s. 601067)
Usher-Syndrom Typ 2C
Pendred-Syndrom (auch DFNB4 mit erweitertem vestibulären Aquädukt (EVA); beide auch
digenisch vererbt mit FOXI1-Gen, s 600791,
auch digenisch vererbt mit KCNJ10-Gen, s.
612780)
Usher-Syndrom Typ 1C (auch DFNB18, s. autosomal-rezessive Formen)
Usher-Syndrom Typ 2A
Wolfram-Syndrom
Wolfram-ähnliche Syndrom AD
86
Gen
602522
606943
274600
276904
276901
222300
614296
AD
SANS
607696
H91.9
AR
H91.9
AR
SLC26A4
605646
H91.9
AR
USH1C
605242
AR
USH2A
AD
WFS1
H91.9
H91.9
H91.9
AR
SIX5
WFS1
600963
608400
606201
606201
Taubheit, mitochondrial (Sub-Panel, 3 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
mitochondriale Taubheit
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Gen
OMIM-Gen
RNR1
561000
COX1
TRNS1
516030
590080
Usher-Syndrom ( 9 krankheitsassoziierte Gene)
Humangenetik
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh
Das Usher Syndrom (USH), eine Gruppe von klinisch und genetisch heterogenen, autosomal-rezessiven
Erkrankungen, ist die Hauptursache (>50%) für Taub-Blindheit. Die drei Haupt-Subtypen USH1, USH2 und
USH3 werden vor allem durch Schwere und Progression der Schwerhörigkeit und Präsenz von vestibulären
Defekten unterschieden. Bisher sind 12 Gene und ein sog. Modifier-Gen (PDZD7) identifiziert.
Der am häufigsten auftretende Subtyp ist USH2 (moderater bis schwerer Hörverlust, eher postpubertäre
RP und normale vestibuläre Funktion). Die meisten Mutationen sind im USH2A-Gen (USH2A; 57%-79%)
nachweisbar.
USH1 macht 30-40% aller USH-Typen aus und stellt die schwerste Form mit hochgradiger kongenitaler
Taubheit, präpubertärer Beeinträchtigung der Sehkraft (RP) und vestibulärer Dysfunktion dar. Die Klassifikation der einzelnen Subtypen aufgrund klinischer Daten ist nur unzureichend, da die phänotypische Variabilität, selbst bei Vorliegen identischer Mutationen, sehr hoch sein kann. Neun Loci und 6 Gene sind
bisher bekannt: MYO7A (USH1B; 53%-63% aller USH1), USH1C (USH1C; 1%-15%), CDH23 (USH1D; 7%-20%),
PCDH15 (USH1F; 7%-12%), USH1G (USH1G) und CIB2 (USH1J).
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
H91.9
MYO7A*
Gen
OMIM-Gen
Usher-Syndrom Typ 1C (auch DFNB18, s. autosomal-rezessive
Formen)
276904
H91.9
USH1C
605242
Usher-Syndrom Typ 1D (auch DFNB12. s. autosomal-rezessive
Formen; auch digentische Vererbung mit PCDH15-Gen, s.
602083)
601067
H91.9
CDH23*
605516
Usher-Syndrom Typ 1F (auch DFNB23, s. autosomal-rezessive
Formen, auch digenische Vererbung mit CDH23-Gen, s.
601067)
602083
H91.9
PCDH15* ,**
605514
Usher-Syndrom Typ 1G
Usher-Syndrom Typ 2A
606943
H91.9
SANS
607696
Usher-Syndrom Typ 2C
276901
PDZD7
612971
Usher-Syndrom Typ 1B (auch DFNB2, s. autosomal-rezessive
Formen; auch DFNA11, s. autosomal-dominante Formen)
276900
605472
H91.9
H91.9
USH2A* ,**
Usher-Syndrom Typ 2C
605472
H91.9
GPR98
Usher-Syndrom Typ 3A
276902
H91.9
CLRN1
Usher-Syndrom Typ 2D
Usher-Syndrom Typ 3B
Usher-Syndrom Typ IJ (auch DFNB48 s. autosomal-rezessive
Formen)
611383
614504
614869
H91.9
H91.9
H91.9
WHRN
HARS
CIB2
276903
608400
602851
607928
606397
142810
605564
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLP
87
Stoffwechselerkrankungen
Dipl.-Biol. Birgit Busse
Congenitale Defekte der Glykosylierung (CDG) (38 krankheitsassoziierte Gene)
Congenitale Defekte der Glykosylierung sind erblich bedingte Defekte der Glykoproteinbiosythese, die zu
Multiorganerkankungen mit häufig schweren neurologischen Störungen führen. Das Panel weist 38 Gene
nach, die zu einem CDG-Syndrom führen können.
Literatur
Timal et al., Human Molecular Genetics 21, No. 19, 2012
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ib
602579
E77.8
601110
E77.8
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ia
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ic
603147
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ie
608799
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Id
Congenital disorder of glycosylation - Typ- If
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ig
609180
607143
Gen
OMIM-Gen
MPI
154550
E77.8
PMM2
E77.8
ALG6
E77.8
DPM1
ALG3
ALG8
608103
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ij
608093
E77.8
DPAGT1
E77.8
ALG9
Congenital disorder of glycosylation - Typ- IL
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Im
608540
608776
610768
E77.8
E77.8
ALG1
TMEM15
E77.8
DPM3
612015
E77.8
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ip
613661
E77.8
612937
ALG2
E77.8
Congenital disorder of glycosylation - Typ- In
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Io
RFT1
ALG11
Congenital disorder of glycosylation - Typ Iq
612379
E77.8
SRD5A3
Congenital disorder of glycosylation - Typ Is
300884
E77.8
ALG13
Congenital disorder of glycosylation - Typ Ir
Congenital disorder of glycosylation - Typ It
614507
614921
616457
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIb
606056
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIc
212066
266265
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
DPM2
STT3B,
SSR4
CAD
MGAT2
MOGS
606973
E77.8
SLC35A1
E77.8
COG8
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIh
611182
602616
601336
COG1
603585
E77.8
114010
606978
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIf
611209
608605
300090
COG7
B4GALT1
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIg
603564
601134
605881
E77.8
E77.8
300776
SLC35C1
607091
608779
613666
611715
STT3A
Congenital disorder of glycosylation, Typ IId
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIe
605951
E77.8
E77.8
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIa
611908
171900
615597
Congenital disorder of glycosylation - Typ Iz
606941
610746
PGM1,
Congenital disorder of glycosylation - Typ Ix
300934
605907
E77.8
E77.8
Congenital disorder of glycosylation - Typ Iy
607905
191350
602202
615042
615596
607144
DDOST
E77.8
Congenital disorder of glycosylation - Typ Iu
Congenital disorder of glycosylation - Typ Iw
608750
603503
604041
ALG12
E77.8
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ik
604566
MPDUI
E77.8
608104
607906
601785
E77.8
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ih
Congenital disorder of glycosylation - Typ- Ii
88
212065
137060
605634
606979
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIj
613489
E77.8
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIi
613612
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIk
614727
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIl
614576
Congenital disorder of glycosylation, Typ IIm
300896
Gen
OMIM-Gen
COG4
606976
E77.8
COG5
E77.8
TMEM165
E77.8
SLC35A2
E77.8
COG6
606821
614726
606977
314375
Humangenetik
Harnstoffzyklus-Defekte (8 krankheitsassoziierte Gene)
Für den Nachweis von Harnstoffzyklus-Defekten wird die genetische Diagnostik empfohlen, da die Messung
von Enzymaktivitäten z.T. an Biopsie-Gewebe vorgenommen werden müsste und zudem nicht immer zuverlässig ist.
Literatur
UCD GUIDELINE-AWMF-Leitlinien-Registernummer 027/006, 2012
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Carbamoyl-Synthase-(CPS1)-Mangel
237300
E72.2
AR
N-Acetylglutamat-Synthase-(NAGS)-Mangel
237310
E72.2
Ornithin-Transcarbamylase-(OTC)-Mangel
311250
E72.2
Zitrullinämie Typ1
215700
E72.2
Ornithin-Translocase-Mangel
Zitrullinämie Typ2
ASL-Defizienz (Argininbersteinsäurekrankheit)
Hyperargininämie
238970
603471
207900
207800
Hyperoxalurie (3 krankheitsassoziierte Gene)
AR
XR
300461
ASS1
603470
AR
SLC25A13
AR
ARG1
E72.2
AR
E72.2
Hyperoxalurie, primär, Typ 2 (HP2)
260000
E74.8
AR
E74.8
E74.8
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
AR
AR
608300
OTC
E72.2
AR
Vererbung
613616
608307
SLC25A15
ICD-10
Hyperoxalurie, primär, Typ 3 (HP3)
CPS1
AR
OMIM-P
259900
OMIM-Gen
E72.2
Erkrankung
Hyperoxalurie, primär, Typ 1 (HP1)
Gen
NAGS
603861
603859
ASL
608310
Gen
OMIM-Gen
GRHPR**
604296
AGXT*,**
HOGA1
608313
604285
613597
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Maligne Hyperthermie (MH) (2 krankheitsassoziierte Gene)
Bei der Malignen Hyperthermie (MH) handelt es sich um eine pharmakogenetisch bedingte Ca2+-Regulationsstörung der Skelettmuskulatur. Bei genetisch prädisponierten Personen kann dabei die Gabe volatiler
Anästhetika (Flurane) sowie depolarisierender Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethason) zu einer potentiell
lebensbedrohlichen hypermetabolischen Stoffwechselentgleisung führen.
Literatur
Bandschapp et al, Swiss Med Wkly. ;142:w13652 (2012)/Glahn et al, British Journal of Anaesthesia 105:417 (2010)/DGAInfo
Anästh Intensivmed 49:483-488 (2008)/Rosenberg et al, Orphanet encyclopedia (2004)
Erkrankung
Maligne Hyperthermie
OMIM-P
ICD-10
601887
T88.3
145650
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
T88.3
Gen
OMIM-Gen
CACNA1S*
114208
RYR1*
180901
89
MODY-Diabetes (13 krankheitsassoziierte Gene)
Dipl.-Biol. Kathrin Wittkowski, Dipl.-Biol. Birgit Busse
"Maturity-onset Diabetes of the Young" (MODY) bezeichnet eine autosomal-dominant vererbte Gruppe
klinisch heterogener nicht immer insulin-abhängiger Formen des Diabetes, die durch verschiedene Störungen der Betazell-Funktionen im Pankreas charakterisiert werden. MODY ist die häufigste Form des monogenen Diabetes und ist für bis zu 5% diabetischer Erkrankungen in Europa verantwortlich. Die verschiedenen
Formen des MODY-Diabetes werden nach ihrer Klinik und den entsprechenden von Mutationen betroffenen
Genen klassifiziert. Derzeit werden 13 Typen unterschieden, wobei MODY Typ 2 und 3 die häufigsten Formen darstellen.
Literatur
Yorifuji et al, Pediatr Diabetes 13:26 (2012)/Thanabalasingham et Owen, BMJ 343:d6044 (2011)/Ellard et al, Diabetologia
51:546 (2008)/Bellanne-Chantelot et al, Diabetes 57:503 (2008)/Skupien et al, Diabetes & Metabolism 34. 524 (2008)/Ellard
et al, Hum Mut 27:854 (2006)/Fajans et al, N Engl J Med 345:971 (2001)
Erkrankung
MODY-Diabetes Typ 1
MODY-Diabetes Typ 2
MODY-Diabetes Typ 3
MODY-Diabetes Typ 4
OMIM-P
ICD-10
125851
E11.9
125850
600496
606392
E11.9
MODY-Diabetes Typ 7
610508
E11.9
MODY-Diabetes Typ 9
MODY-Diabetes Typ 10
609812
612225
613370
E11.9
CEL*
E11.9
E11.9
E11.9
MODY-Diabetes Typ 13
125853
E11.9
MODY-Diabetes Typ 14
616511
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
HNF1B**
NEUROD1*
613375
125853
PDX1*
E11.9
MODY-Diabetes Typ 11
MODY-Diabetes Typ 12
138079
HNF1A*,**
E11.9
MODY-Diabetes Typ 8
GCK*,**
E11.9
137920
606394
OMIM-Gen
HNF4A*,**
MODY-Diabetes Typ 5
MODY-Diabetes Typ 6
Gen
E11.9
E11.9
E11.9
KLF11*
PAX4*
INS*
BLK*
ABCC8*
KCNJ11*
APPL1
600281
142410
600733
189907
601724
603301
114840
167413
176730
191305
600509
600937
604299
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Mukopolysaccharidosen (MPS) (11krankheitsassoziierte Gene)
Mukopolysaccharidosen gehören zur Gruppe der lysosomalen Speichererkrankungen. Das Krankheitsbild
wird durch den Defekt eines lysosomalen Enzyms bestimmt, das den schrittweisen Abbau komplexer Kohlenhydrate katalysiert. Bei den Mukopolysaccharidosen handelt es sich um eine Störung im Abbau der Glykosaminoglykane. Das Krankheitsbild ist abhängig vom MPS-Typ. Für eine Reihe dieser Erkrankungen steht
mittlerweile eine Enzym-Ersatztherapie zur Verfügung.
Literatur
Beck, medgen DOI 10.1007/s11825-015-0057-z(2015)/Giuliani, Genet Mol Biol 35(4):924 (2012)/Beck M. Dtsch Arztebl
98(34-35): A-2188/B-1891/C-1764, 2001
90
OMIM-P
ICD-10
Mukopolysaccharidosis Ih/s Hurler/Scheie Syndrom
607015
E76.-
607014
Mukopolysaccharidosis Is Scheie Syndrom
607016
Mukopolysaccharidosis II (Hunter)
309900
Gen
E76.-
IDUA
E76.-
IDUA
IDUA
E76.-
IDS**
E76.-
NAGLU
SGSH
OMIM-Gen
252800
252800
252800
300823
Mukopolysaccharidisis Typ IIIA (Sanfilippo A)
252900
E76.-
Mukopolysaccharidosis Typ IIIC (Sanfilippo C)
252930
E76.-
HGSNAT
610453
Mukopolysaccharidosis Typ IVB (Morquio)
253010
E76.-
GLB1
611458
Mukopolysaccharidosis Typ IIIB (Sanfilippo B)
252920
Mukopolysaccharidosis IVA
253000
Mukopolysaccharidosis V
607016
Mukopolysaccharidosis Typ VI (Maroteaux-Lamy)
253200
Mukopolysaccharidosis VII
253220
Mukopolysaccharidosis Typ IX
601492
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
E76.-
E76.-
E76.-
E76.-
E76.-
GALNS
IDUA
ARSB
GUSB
HYAL1
605270
609701
Humangenetik
Erkrankung
Mukopolysaccharidosis Ih Hurler Syndrom
612222
252800
611542
611499
607071
Porphyrien (8 krankheitsassoziierte Gene)
Dipl.-Biol. Birgit Busse
Porphyrien werden durch Enzymdefekte der Häm-Biosynthese verursacht, wodurch es zur Akkumulation
und Ablagerung von Intermediärprodukten im Gewebe kommt. Die Porphyrien werden in akute und nicht
akute Porphyrien unterteilt. Je nach Typ und Noxen-Exposition treten abdominale, neurologische und/oder
kutane Symptome auf. Klinisch und laborchemisch gibt es zum Teil Überlappungen zwischen den verschiedenen Porphyrie-Typen, so dass keine sichere Differenzialdiagnose gestellt werden kann. Sollte das Metaboliten-Profil aus Urin- und/oder Stuhlprobe keinen eindeutigen Hinweis auf einen bestimmten
Porphyrie-Typ geben, kann zur Abklärung eine genetische Diagnostik unter Einsatz von NGS zielführend
sein.
Literatur
Whatley et al, Ann Clin Biochem. 50):204 (2013)/Thunell et al, Br J Clin Pharmacol 64:668 (2007)/Poblete-Gutiérrez et al,
Hautarzt 57:493 (2006) Herrick et al, Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 19:235 (2005)/Petrides, Deutsches
Ärzteblatt 94: A3407 (1997)
Nicht akute Porphyrien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Erythropoetische Protoporphyrie (EPP)
177000
300752
E80.2
AR
X-linked
Porphyria cutanea tarda (PCT)
Kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP)
Hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP)
176100
263700
E80.2
E80.2
AD
AR
176100
E80.2
AR
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Porphyria variegata (PV)
176200
E80.2
AD
Akute hepatische Porphyrie (ALA-Dehydratase-Defizienz)
612740
E80.2
AR
Akute Porphyrien
Akute intermittierende Porphyrie
Hereditäre Koproporphyrie (HCP)
176000
121300
E80.2
E80.2
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Gen
OMIM-Gen
FECH*,**
ALAS2*
612386
301300
UROD*,**
UROS*,**
613521
606938
UROD*,**
613521
Gen
OMIM-Gen
PPOX*,**
600923
AD
HMBS*,**
AD
CPOX*,**
ALAD**
609806
612732
125270
91
Ziliopathien (Master-Panel, 132 krankheitsassoziierte Gene)
Dr. med. Sandra Dölken, Dipl.-Biol. Christina Sofeso
Zilien gehören zu den elementar wichtigen Zellorganellen und dienen z.B. in der Niere als Mechano-,
Chemo- und Osmosensoren. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei zahlreichen Signalwegen, die für eine
adäquate Organentwicklung, die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und bei grundsätzlichen Entwicklungsprozessen wichtig sind. Am Aufbau von Zilien sind zahlreiche Proteine und damit Gene beteiligt,
was die klinische und auch genetische Heterogenität der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen erklärt.
Bei den primären ziliären Dyskinesien (PCD) handelt es sich um autosomal-rezessive Erkrankungen, bei
denen die Anlage und Bewegung des Flimmerepithels (Cilien) in den Atemwegen gestört ist, wodurch es
zu einer Infekt-Neigung der Atemwege, Nasennebenhöhlen und zu gehäuften Mittelohrentzündungen
kommt. Des Weiteren kann es zu Fertilitätsstörungen durch Bewegungsstörung der Samenzellen oder
Bewegungsstörung der Zilien in den Eileitern kommen. Bei zusätzlichem Auftreten einer seitenverkehrten
Anlage der inneren Organe (Situs inversus) spricht man von einem Kartagener-Syndrom. Inzwischen sind
bereits mehr als 30 Gene identifiziert worden, die mit PCD bzw. Kartagener-Syndrom assoziiert werden.
Der Begriff Heterotaxie wird für Patienten mit isoliertem Situs inversus verschiedenster Ausprägung
verwendet, wobei hier oft auch Herzfehler und andere Organfehlbildungen wie z.B. Asplenie oder Polysplenie beobachtet werden. Bisher sind mehr als 10 Gene bekannt, die mit isolierter Heterotaxie assoziiert
sind, meist handelt es sich um autosomal-dominant erbliche Ursachen, selten sind autosomal-rezessive
und auch X-chromosomale Erbgänge beschrieben. Aufgrund der phänotypischen Überlappung wird vermutet, dass es sich bei einigen Patienten mit der klinischen Diagnose einer Heterotaxie auch um ein Kartagener-Syndrom handeln kann, so dass dies bei der molekulargenetischen Diagnostik berücksichtigt
werden muss. Zilien spielen unter anderem in den Nieren eine große Rolle. Sowohl polyzystische Nierenerkrankungen (autosomal-dominant und autosomal-rezessiv erbliche) als auch die Gruppe der Nephronophthisen zählen zu den Ziliopathien. Beim Krankheitsbild der Nephronophthisen (NPHP) handelt es sich
um autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankungen, die oft auch in Kombination mit zusätzlichen extrarenalen Manifestationen auftreten. Eine Nephronophthise in Kombination mit einer Retinitis
pigmentosa wird als Senior-Løken-Syndrom bezeichnet, mit dem aktuell 8 Gene assoziiert sind. Eine Nephronophthise in Kombination mit Sehnervenkolobomen oder Retinopathie und Kleinhirnwurmaplasie wird
als Joubert-Syndrom bezeichnet, mit dem aktuell über 20 Gene assoziiert sind. Eine Nephronophthise in
Kombination mit Kleinwuchs, schmalem Thorax mit kurzen Rippen, einer Polydaktylie und Retinopathie
wird als Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom, Jeune-Syndrom oder auch als Ellis-van-Creveld-Syndrom bezeichnet, eine Gruppe von Erkrankungen mit der derzeit mehr als 15 Gene assoziiert sind. Eine Nephronophthise in Kombination mit einer okzipitalen Omphalozele, Polydaktylie und Leberfibrose wird als
Meckel-Gruber-Syndrom bezeichnet, ein Phänotyp mit dem ebenfalls aktuell bereits mehr als 15 Gene assoziiert sind. Eine Retinitis pigmentosa wird in Kombination mit verschiedensten anderen Fehlbildungen
und Symptomen bei Ziliopathien sehr oft beobachtet, da Zilien im Auge eine große Rolle spielen. Beim
Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) handelt es sich um eine Ziliopathie, bei der eine Retinitis pigmentosa, Nierenfunktionsstörungen und eine Polydaktylie in Kombination mit Adipositas, einem Hypogonadismus und
Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden. Es handelt sich überwiegend um autosomal-rezessiv erbliche
genetische Ursachen, allerdings wurde beim Bardet-Biedl-Syndrom auch eine sogenannte „triallelische Vererbung“ beschrieben. Es können mehr als zwei Mutationen in mehr als einem Genlokus ursächlich sein, so
dass zu einer rezessiven Vererbung zweier Mutationen in einem Gen, noch eine weitere Mutation in einem
anderen BBS-Gen als Modifikator zur klinischen Ausprägung der Erkrankung beitragen kann. Inzwischen
wurden bereits 19 verschiedene BBS-Gene sowie noch weitere Modifikator-Gene beschrieben. Beim Alström-Syndrom handelt es sich um eine seltene Erkrankung, die phänotypische Ähnlichkeiten zum Bardet-Biedl-Syndrom zeigt, und die durch autosomal-rezessive genetische Veränderungen im ALMS1-Gen
verursacht wird. Zu den Symptomen des Alström-Syndroms gehören eine Retinitis pigmentosa, eine Adipositas, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, eine Insulin-Resistenz und Hyperinsulinämie sowie eine dilatative Kardiomyopathie. Auch die Gruppe der Oro-facio-digitalen Syndrome (OFD) zählt zu den
Ziliopathien. Typische Symptome sind kraniofaziale Fehlbildungen und Dysmorphien, Fehlbildungen der
Finger und ZNS-Fehlbildungen. Gelegentlich werden auch polyzystische Nierenerkrankungen sowie Beteiligung von Leber und Pankreas beobachtet. Das OFD-Syndrom zählt zu den Differenzialdiagnosen von Meckel-Gruber-Syndrom und Joubert-Syndrom. Die häufigste Form des OFD-Syndroms, OFD-Syndrom Typ 1,
wird X-chromosomal vererbt und ist embryonal letal im männlichen Geschlecht. Andere Subtypen des OFDSyndroms folgen in der Regel einem autosomal-rezessiven Erbgang.
92
Aufgrund der großen klinischen und auch genetischen Heterogenität der Ziliopathien kann eine molekulargenetische Abklärung mittels NGS die exakte Zuordnung erleichtern.
Literatur
Humangenetik
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014)/Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014)/Romani et al, Lancet Neurol 12:894
(2013)/Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012)/Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Ziliopathien.
Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt.
Exon 1-33 des PKD1-Gens werden auf Grund der Pseudogenproblematik mittels Long-Range-PCR
und Sanger-Sequenzierung analysiert.
Master-Panel Ziliopathien (132 krankheitsassoziierte Gene): ACVR2B, AHI1, AHI1, ALMS1, ANKS6, ARL13B,
ARL6, ARMC4,ATXN10, B9D1, B9D2, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, BICC1,
BMP4, C21orf59, C2CD3, C2ORF86 (BBS15; WDPCP), C5orf42, CC2D2A, CCDC103, CCDC11, CCDC114,
CCDC151, CCDC28B, CCDC39, CCDC40, CCDC65 (DRC2), CCNO, CENPF, CEP120, CEP164, CEP290, CEP41,
CEP83, CFC1, CHD1L, CRELD1, CSPP1, DDX59, DNAAF1 (LRRC50), DNAAF2 (KTU), DNAAF3, DNAH1, DNAH11,
DNAH5, DNAH8, DNAI1, DNAI2, DNAL1, DRC1 (CCDC164), DYNC2H1, DYX1C1, EVC, EVC2, FRAS1, GDF1,
GLIS2, HEATR2, HNF1B, HYDIN, IFT122 (WDR10), IFT140, IFT172, IFT27, IFT43, IFT80, INPP5E, INVS,
KIAA0586, KIF14, KIF7, LEFTY2, LRRC6, LZTFL1, MCIDAS, MKKS, MKS1, MKS3, MUC1, NEK1, NEK8, NME8
(TXNDC3), NODAL, NPHP1, NPHP3, NPHP4, NPHP5 (IQCB1), NPHP6 (CEP290), OFD1, PAX2, PDE6D, PKD1,
PKD2, PKHD1, POC1B, ROBO2, RPGRIP1L, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, SDCCAG8, SIX2, SLC41A1, SPAG1,
TCTN1 (TECT1), TCTN2, TCTN3, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TRIM32, TTC21B,
TTC8, UMOD, WDR19, WDR34, WDR35, WDR60, XPNPEP3, ZIC3, ZMYND10, ZNF423
93
Joubert-Syndrom (Sub-Panel, 26 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Joubert-Syndrom Typ 2
608091
Q04.3
Joubert-Syndrom Typ 4
609583
Q04.3
Joubert-Syndrom Typ 1
Joubert-Syndrom Typ 3
Joubert-Syndrom Typ 5
Joubert-Syndrom Typ 6
213300
608629
610188
610688
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Gen
OMIM-Gen
AR
TMEM216
613277
AR
NPHP1
AR
AR
AR
AR
AHI1
CEP290
TMEM67
613037
608894
607100
610142
609884
Joubert-Syndrom Typ 7
611560
Q04.3
AR
RPGRIP1L
Joubert-Syndrom Typ 9
612285
Q04.3
AR
CC2D2A
612013
Q04.3
AR
TTC21B
612014
Q04.3
AR
TCTN1
Joubert-Syndrom Typ 8
Joubert-Syndrom Typ 10
Joubert-Syndrom Typ 11
Joubert-Syndrom Typ 12
Joubert-Syndrom Typ 13
Joubert-Syndrom Typ 14
Joubert-Syndrom Typ 15
Joubert-Syndrom Typ 16
Joubert-Syndrom Typ 17
Joubert-Syndrom Typ 18
Joubert-Syndrom Typ 19
Joubert-Syndrom Typ 20
Joubert-Syndrom Typ 21
Joubert-Syndrom Typ 22
Joubert-Syndrom Typ 23
Joubert-/Meckel-Syndrom Phänotyp
Joubert-/Nephronophthise Phänotyp
Joubert-Syndrom Phänotyp
612291
300804
613820
200990
614173
614424
614464
614465
614615
614815
614844
614970
615636
615665
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
AR
XR
AR
ARL13B
OFD1
KIF7
TMEM138
614459
AR
TCTN3
AR
AR
CEP41
610523
C5orf42
614571
ZNF423
604557
613847
AR
TMEM231
614949
AR
PDE6D
602676
TCTN2
613846
POC1B
614784
Gen
OMIM-Gen
AR
CSPP1
KIAA0586
-
Q04.3
AR
ATXN10
Q04.3
609863
AR
AR
AR
-
611254
614423
Q04.3
Q04.3
300170
TMEM237
616490
613885
610937
608922
AR
AR
AR
Meckel-Gruber-Syndrom (Sub-Panel, 18 krankheitsassoziierte Gene)
611654
610178
611150
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 2
603194
Q61.9
AR
TMEM216
613277
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 4
611134
Q61.9
AR
CEP290
610142
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 6
612284
Q61.9
AR
CC2D2A
612013
TCTN2
613846
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 1
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 3
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 5
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 7
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 8
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 9
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 10
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 11
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 12
94
INPP5E
249000
607361
611561
267010
613885
614209
614175
615397
616258
Q61.9
Q61.9
Q61.9
Q61.9
Q61.9
Q61.9
Q61.9
Q61.9
Q61.9
AR
AR
MKS1
TMEM67
AR
RPGRIP1L
AR
NPHP3
AR
AR
AR
AR
AR
B9D1
B9D2
TMEM231
KIF14
609883
609884
610937
608002
614144
611951
614949
611279
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Meckel-/Joubert-Syndrom Phänotyp
-
Q61.9
AD
Meckel-/Joubert-Syndrom Phänotyp
-
Q61.9
AR
TMEM138
614459
Meckel-/Joubert-Syndrom Phänotyp
-
Q61.9
AD
TTC21B
612014
Meckel-/Joubert-Syndrom Phänotyp
Meckel-/Joubert-Syndrom Phänotyp
-
-
-
Q61.9
Q61.9
Q61.9
Gen
AR
C5orf42
AR
TCTN3
AR
CEP41
TMEM237
Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom (Sub-Panel, 17 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 3
613091
Q77.2
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 2
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 4
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 5
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 4
611263
613819
614376
614378
Q77.2
DYNC2H1
603297
AR
WDR19
263520
Q77.2
AR
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 8
615503
Q77.2
AR
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 9
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 10
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 11
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 13
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 1
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 2
614091
266920
615630
615633
616300
225500
225500
Jeune-Syndrom/Joubert-Syndrom Typ 21
Phänotyp
615636
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 1
218330
Jeune-Syndrom/OFD Typ 4 Phänotyp
258860
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 3
614099
Erkrankung
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
614620
AR
EVC
AR
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
-
Q61.5
AR
Senior-Løken-Syndrom Typ 4
606996
Q61.5
Senior-Løken-Syndrom Typ 6
610189
Senior-Løken-Syndrom Typ 3
Senior-Løken-Syndrom Typ 5
Senior-Løken-Syndrom Typ 7
Senior-Løken-Syndrom Typ 8
IFT172
WDR34
AR
Senior-Løken-Syndrom Typ 2
WDR60
AR
Q77.2
Senior-Løken-Syndrom Typ 1
604588
IFT140
AR
Senior-Løken-Syndrom (Sub-Panel, 8 krankheitsassoziierte Gene)
608151
AR
AR
Q77.2
NEK1
612014
613602
AR
Q77.2
TTC21B
611177
WDR35
AR
Q77.2
IFT80
AR
AR
Q77.2
614423
AR
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 6
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 7
610523
613847
OMIM-Gen
AR
Q77.2
614571
Gen
AR
Q77.2
OMIM-Gen
615462
607386
613363
CEP120
613446
EVC2
607261
TCTN3
613847
IFT43
614068
Gen
OMIM-Gen
INVS
243305
CSPP1
IFT122
604831
611654
606045
AR
NPHP1
Q61.5
AR
NPHP3
609254
Q61.5
AR
IQCB1
609237
613524
Q61.5
SDCCAG8
613524
607215
-
616307
Q61.5
Q61.5
Q61.5
AR
AR
AR
AR
NPHP4
CEP290
WDR19
Humangenetik
Erkrankung
Meckel-/Joubert-Syndrom Phänotyp
607100
608002
607215
610142
608151
95
Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) (Sub-Panel, 24 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 2
615981
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 1
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 3
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 4
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 5
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 6
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 7
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 8
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 9
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 10
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 11
Q87.89
AR
600151
Q87.89
615982
615983
605231
615984
615985
615986
615987
615988
615989
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 14
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 16
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 15
Vererbung
Q87.89
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 12
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 13
Bardet-Biedl-Syndrom, Modifier
ICD-10
209900
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
AR
BBS5
AR
AR
AR
AR
AR
AR
615991
615992
Q87.89
AR
615993
Q87.89
Q87.89
Bardet-Biedl-Syndrom Phänotyp
Alström-Syndrom
-
203800
Q87.89
Q87.89
Q87.8
Erkrankung
AR
AR
AR
AR
AR
Oro-facio-digitales Syndrom Typ 3
Vererbung
-
Q04.3
AR
Oro-facio-digitales Syndrom Typ 4
Mohr-Majewski-Syndrom
258860
Oro-facio-digitales Syndrom Typ 6
277170
Oro-facio-digitales Syndrom Typ 14
615948
Oro-facio-digitales Syndrom Typ 5
Oro-facio-digitales Syndrom Typ 6-ähnlich
96
ICD-10
174300
-
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
BBS10
BBS12
608132
610148
602290
610683
609883
BBIP1
OMIM-P
311200
607986
TTC8
AR
Oro-facio-digitales Syndrom (OFS) Sub-Panel, 7 krankheitsassoziierte Gene)
Oro-facio-digitales Syndrom Typ 1 und 7
BBS9
613524
AR
-
604896
607590
SDCCAG8
Q87.89
Bardet-Biedl-Syndrom Phänotyp
603650
AR
615996
Q87.89
600374
610142
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 19
Q87.89
608845
CEP290
AR
AR
209900
209901
BBS7
MKS1
AR
AR
209900
MKKS
TRIM32
Q87.89
Bardet-Biedl-Syndrom, Modifier
BBS4
AR
615994
Bardet-Biedl-Syndrom, Modifier
606151
ARL6
Q87.89
Q87.89
BBS2
AR
615990
209900
615995
OMIM-Gen
BBS1
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 17
Bardet-Biedl-Syndrom Typ 18
Gen
AR
XD
AR
AR
AR
AR
AR
WDPCP
613580
LZTFL1
606568
IFT27
615870
613605
CCDC28B
610162
IFT172
607386
ALMS1
606844
Gen
OMIM-Gen
TMEM231
614949
TMEM167
NPHP1
OFD1
TCTN3
DDX59
609884
607100
300170
613847
615464
C5ORF42
614571
C2CD3
615944
TMEM216
613277
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 2
606763
J98.0
AR
DNAAF3
AR
HYDIN
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 1
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 3
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 5
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 6
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 7
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 9
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 10
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 11
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 12
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 13
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 14
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 15
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 16
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 17
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 18
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 19
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 20
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 21
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 22
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 23
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 24
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 25
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 26
244400
608644
608647
610852
611884
612444
612518
612649
612650
613193
613807
613808
614017
614679
614874
614935
615067
615294
615444
615451
615481
615482
615500
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 27
615504
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 29
615872
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 28
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 30
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 31
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 32
Primäre ziliäre Dyskinesie Phänotyp
Primäre ziliäre Dyskinesie Phänotyp
Primäre ziliäre Dyskinesie Phänotyp
615505
616037
616369
616481
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
AR
AR
AR
Gen
DNAI1
DNAH5
NME8
AR
DNAH11
AR
DNAAF2
AR
RSPH9
AR
AR
AR
DNAI2
RSPH4A
LRRC50
AR
CCDC39
AR
DNAL1
AR
CCDC40
OMIM-Gen
604366
614566
603335
610812
607421
603339
605483
612517
612647
612648
613190
613798
613799
610062
AR
CCDC103
614677
AR
LRRC6
614930
AR
HEATR2
614864
AR
CCDC114
615038
AR
ZMYND10
607070
AR
RSPH1
AR
AR
AR
DRC1
ARMC4
609314
CCDC65
611088
CCNO
607752
CENPF
600236
AR
SPAG1
AR
CCDC151
AR
RSPH3
AR
615408
608706
C21orf59
AR
615288
DYX1C1
AR
AR
615494
603395
615956
615876
-
J98.0
AR
DNAH1
603332
-
J98.0
AR
MCIDAS
614086
-
J98.0
AR
DNAH8
Humangenetik
Primäre ziliäre Dyskinesie (Sub-Panel, 33 krankheitsassoziierte Gene)
603337
97
Heterotaxie (Sub-Panel, 12 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Heterotaxie, viszeral Typ 2
605376
Q89.3
AD
Heterotaxie, viszeral Typ 1
Heterotaxie, viszeral Typ 4
Heterotaxie, viszeral Typ 5
Heterotaxie, viszeral Typ 6
Heterotaxie Phänotyp
Heterotaxie/Atrioventrikulärer Septum Defekt,
Suszeptibilität Typ 2
306955
613751
270100
614779
601877
606217
Q89.3
Q89.3
Q89.3
Q89.3
X-linked
OMIM-Gen
CFC1
605194
AD
ACVR2B
AR
CCDC11
614759
607170
AD
NODAL
LEFTY2
Q89.3
AD
AD
CRELD1
Q89.3
300265
602730
601265
601877
Heterotaxie
Fallot Tetralogie
Transposition der großen Gefäße Typ 3
Double-outlet right ventricle
208530
187500
613854
217095
Q89.3
AD/AR
GDF1
602880
244400
Q89.3
AR
DNAI1
604366
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 3
Kartagener Syndrom
608644
Q89.3
AR
DNAH5
603335
270100
Q89.3
AR
DNAH11
611884
-
Q89.3
AD
NPHP4
607215
Gen
OMIM-Gen
INVS
243305
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 1
Kartagener-Syndrom
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 7
Kartagener Syndrom
Heterotaxie Phänotyp
Nephronophthise (NPHP) (Sub-Panel, 26 krankheitsassoziierte Gene)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Nephronophthise Typ 2, infantil
602088
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 4
606966
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 1
Nephronophthise Typ 3
Nephronophthise Typ 5
256100
604387
-
Q61.5
Q61.5
Q61.5
AR
NPHP1**
AR
NPHP3
AR
IQCB1
NPHP4
607100
608002
607215
609237
-
Q61.5
AR
CEP290
-
Q61.5
AR
RPGRIP1L
-
Q61.5
AR
SDCCAG8
613524
Nephronophthise Typ 12
613820
Q61.5
AR
TTC21B
612014
Nephronophthise Typ 14
614844
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 6
Nephronophthise Typ 7
611498
Nephronophthise Typ 9
613824
Nephronophthise Typ 11
613550
Nephronophthise Typ 8
Nephronophthise Typ 10
Nephronophthise Typ 13
614377
Q61.5
Q61.5
Q61.5
Q61.5
AR
AR
AR
AR
Nephronophthise Typ 15
614845
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 17
-
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 16
Nephronophthise Typ 18
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
98
Gen
ZIC3
615382
615862
Q61.5
Q61.5
AR
AR
GLIS2
NEK8
TMEM67
610142
608539
610937
609799
609884
WDR19
608151
CEP164
614848
IFT172
607386
ZNF423
ANKS6
CEP83
604557
615370
615847
„Core Genes“ sind fett gedruckt
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Nephronophthise Phänotyp/
Joubert-Syndrom Typ 2
608091
Q04.3
613159
Q61.5
Gen
OMIM-Gen
AR
TMEM216
613277
AR
XPNPEP3
613553
Nephronophthise Phänotyp/
Joubert-Syndrom Typ 3
608629
Q04.3
AR
AHI1
608894
Nephronophthise Phänotyp/
Joubert-Syndrom Typ 9
612285
Q04.3
AR
CC2D2A
612013
Nephronophthise Phänotyp/
Joubert-Syndrom Typ 14
614424
Q04.3
AR
TMEM237
614423
Nephronophthise Phänotyp
Nephronophthise Phänotyp
-
Q61.5
AR
SLC41A1
610801
Nephronophthise Phänotyp
-
Q60.4
AD
PAX2
167409
Q61.5
AR
ATXN10
Polyzystische Nierenerkrankungen (Sub-Panel, 14 krankheitsassoziierte Gene)
611150
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AD
PKD1*,**,***
Gen
OMIM-Gen
Polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD),
autosomal-dominante
613095
Q61.2
AD
PKD2*,**
173910
263200
Q61.1
AR
PKHD1
606702
Renale Zysten und Diabetes-Syndrom (RCAD)
139720
Q61.8
AD
HNF1B*,**
-
Q60.4
AD
Polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD),
autosomal-dominante
Polyzystische Nieren- und Lebererkrankung
(ARPKD), autosomal-rezessive
Renal-zystische Dysplasie, Suszeptibilität
Polyzystische Nieren Phänotyp
Polyzystische Nieren Phänotyp
Fraser-Syndrom
Polyzystische Nieren Phänotyp
Oro-facio-digitales Syndrom Typ 1 und 7
Polyzystische Nieren Phänotyp/CAKUT
173900
601331
219000
311200
-
Q61.2
Q63.8
Q63.9
Q04.3
Q63.9
AR
FRAS1
607830
XD
OFD1
300170
SIX2
604994
CHD1L
613039
MUC1
158340
AD
PAX2
BMP4
-
Q63.9
AD
CAKUT
610878
Q63.9
AD
ROBO2
Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ
2/UMOD-assoziierte Nierenerkrankung
603860
AD
UMOD*
Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 1
-
174000
Q63.9
Q63.9
Q63.9
189907
614295
CAKUT
CAKUT
601313
BICC1
AD
AD
AD
Humangenetik
Erkrankung
Nephronophthise-ähnliche Nephropathie Typ 1
167409
112262
602431
191845
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
„Core Genes“ sind fett gedruckt
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
*** Exon 1-33 des PKD1-Gens werden auf Grund der Pseudogenproblematik mittels Long-Range-PCR
und Sanger-Sequenzierung analysiert.
99
Multi-Gen-Panels (MGPS) bei hereditären Tumorprädispositionssyndromen
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom (10 krankheitsassoziierte Gene)
Etwa 5-10% aller Mamma- und Ovarialkarzinome sind erblich bedingt und folgen einem autosomal-dominanten Erbgang. Bei rund 25% der Familien, die die Einschlusskriterien des Deutschen Konsortiums familärer Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) erfüllen, wird eine kausale Mutation in BRCA1 oder BRCA2
identifiziert. Neben den hochpenetranten Genen BRCA1 und BRCA2 hat das GC-HBOC mittlerweile 8 weitere Core-Gene (ATM, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53) konsentiert, die in eine erweiterte Diagnostik eingeschlossen werden sollen und über deren Varianten eine Befundmitteilung erfolgen
soll. Die Krankheitsassoziation ist jedoch z.T. weniger ausgeprägt, so dass auch mit unklaren Befunden gerechnet und die Patienten entsprechend aufgeklärt werden müssen. Die Mutationssuche in BRCA1 und
BRCA2 ist außerdem die Basis einer Therapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib bei rezidivierenden highgrade serösen Ovarialkarzinom (s. a. Molekularpathologie, Indikationskriterien s. www.medizinischegenetik.de/index.php?id=brustkrebs)
Stufe I: BRCA1/BRCA2
Stufe II: Core-Gene
Master-Panel Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom (10 Gene): BRCA1, BRCA2, ATM, CDH1, CHEK2,
NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom
Erkrankung
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom (Stufe I)
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom (Stufe II)
OMIM-P
604370
612555
ICD-10
114480
114480
114480
114480
114480
613399
614291
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
E11.9
Gen
OMIM-Gen
ATM*,**
CDH1*,**
CHEK2*,**
NBN*
PALB2*,**
TP53*,**
RAD51C*,**
RAD51D*,**
607585
192090
604373
602667
610355
191170
602774
602954
BRCA1*,**
BRCA2*,**
113705
600185
„Core Genes“ sind fett gedruckt
Literatur
Meindl et al, medgen 27:202 (2015)/Antoniou et al, NEngl J Med 371:497 (2014)
Kolorektales Karzinom, familiär (6 krankheitsassoziierte Gene)
Klinisch stehen zwei Formen der erblichen Kolorektalen Karzinome im Vordergrund: das Hereditäre Nichtpolypöse Kolonkarzinom-Syndrom (HNPCC oder Lynch-Syndrom, ca. 2-3% aller CRC), das durch Mutationen
in DNA-Reparaturgenen (MMR-Gene) verursacht wird und die Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP, ca.
0,5% der CRC), die durch kolorektale Polypose gekennzeichnet ist und durch Mutationen im APC-Gen verursacht wird. Die attenuierte Form der FAP (MAP) wird durch Mutationen im MUTYH-Gen verursacht. Für
die genetische Diagnostik bei Verdacht auf HNPCC müssen bestimmte Einschlusskriterien (Amsterdam bzw. revidierte Bethesda-Kriterien, s. www.medizinische-genetik.de/index.php?id=kolonkarzinom-hnpcc)
erfüllt sein.
Literatur
Aretz et al, Eur J Hum Genet, doi:10.1038 ejhg. 2014.163 (2014)/Steinke et al, DÄB 110/3:32 (2013)
100
Erkrankung
HNPCC (Lynch-Syndrom)
OMIM-P
609310
ICD-10
C18.-
* auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP, MAP)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
MAP
608456
D12.6
FAP, aFAP
175100
* Auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
D12.6
Gen
OMIM-Gen
Gen
OMIM-Gen
MUTYH*
604933
MLH1*,**
MSH2*,**
MSH6*,**
PMS2*,**
APC*,**
120436
609309
600678
600259
Humangenetik
Hereditäres nicht polypöses Kolonkarzinom (HNPCC)
611731
101
neonatalis®-Neugeborenen-Screening
neonatalis® basic (18 Gene)
Das Neugeborenen-Screening dient als bevölkerungsmedizinische Präventionsmaßnahme der frühzeitigen
Erkennung und qualitätsgesicherten Therapie aller Neugeborenen mit bestimmten behandelbaren endokrinen und metabolischen Störungen. Die genetische Diagnostik dient dabei in der Regel der Diagnosesicherung des Screeningbefundes sowie in manchen Fällen auch der Therapieplanung. Falls aufgrund des
Screening-Resultats bereits ein betroffenes Enzym als defekt identifiziert werden konnte, erfolgt die gezielte
genetische Untersuchung des relevanten Gens zumeist mittels-Sanger-Sequenzierung. Die parallele Sequenzierung aller Gene des Neugeborenen-Screenings mittels NGS-Panel ist alternativ bei schwer erkrankten Neugeborenen und unklarer Biochemie möglich.
Literatur
Nennstiel-Ratzel et al, AWMF Leitlinige 024/012 Neugeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselstörungen und
Endokrinopathien (2011)
Erkrankung
OMIM-P
Ahornsiruperkrankung (MSUD)
248600
Adrenogenitales Syndrom (AGS)
Ahornsiruperkrankung Typ 2
Biotinidase-Defizienz
201910
253260
ICD-10
E25.09
E71.0
E71.0
E71.0
Gen
OMIM-Gen
BCKDHB*
608348
CYP21A2*,**
BCKDHA*
DBT*
BTD*
Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel Typ1A
255120
E71.1
CPT1A*
Carnitin Acylcarnitin Translokase Defizienz (CACTD)
212138
E71.1
SLC25A20
E72.9
GCDH*
Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel Typ2
Galaktosämie
Glutarazidurie Typ I
Isovalerianazidämie
Mittelketten-Acyl-CoA-Dehydrogenase Defizienz (MCAD)
Very Longchain-Acyl-CoA-Dehydrogenase Defizienz (VLCAD)
Longchain-Acyl-CoA-Dehydrogenase Defizienz (LCHAD)
Phenylketonurie/Hyperphenylalaninämie (PKU/HPA)
608836
230400
231670
243500
201450
E74.2
E71.1
E71.-
CPT2*
GALT*,**
248611
248610
609019
600528
600650
613698
606999
608801
IVD*
607036
ACADM*
607008
201475
E71.3
ACADVL*,**
609575
261600
E70.0/
E70.01
PAH*,**
612349
609016
* Auch einzeln als Sanger-Sequenzierung (Regelleistung) anforderbar,
neonatalis® extended (> 600 Gene)
E71.1
613815
E71.-
HADHA*
600890
** Deletions-/Duplikationsanalyse durch MLPA
Schwere und schwerste Erkrankungen des Neugeborenen können auch auf monogen vererbten, meist seltenen Erkrankungen beruhen, die nicht immer durch das Neugeborenen-Screening erfasst werden. Für
die prognostische Einschätzung und eine mögliche Therapie ist eine rasche Diagnostik essentiell. Da die
manche Erkrankungen nur durch aufwendige Stoffwechseluntersuchungen diagnostiziert werden können,
stellt die genetische Diagnostik mittels umfangreichen NGS-Panels zunehmend eine Möglichkeit der Ursachenklärung dar.
Das neonatalis®extended - Panel soll primär der raschen Diagnosefindung, Früherkennung bzw. Bestätigung von schwerwiegenden Erkrankungen des Neugeborenen, Säuglings und Kleinkindes dienen, die mittels herkömmlicher Nachweisverfahren nur durch (zeit-)aufwendige Testverfahren nachgewiesen werden
können. Derzeit können verschiedene Erkrankungsgruppen bereits als Panel angefordert werden. Die Vorstellung des neonatalis®extended - Panels erfolgt nach Abschluss der Validierung in Kürze. Für Rückfragen
stehen wir jederzeit gerne zur Verfügung.
Literatur
Soden et al, Sci Transl Med, 6(265): 265ra168 (2014)/Saunders et al., Sci Transl Med.4(154): 154ra135.(2012)
102
Clinical Exome Sequencing (CES)/Whole Exome Sequencing (WES) bei kindlicher Entwicklungsverzögerung
CES/WES
Dr. med. Sandra Dölken, Dr. med. Imma Rost
Da Entwicklungsstörungen sehr oft sporadisch, d.h. als Einzelfall in der Familie auftreten, ist es naheliegend,
Neumutationen in Genen, die z.B. bedeutsam für die Entwicklung und Verschaltung von Neuronen sind,
als häufige Ursache zu vermuten, zumal der Mensch eine hohe Neumutationsrate aufweist.
Humangenetik
Mehrere Studien in den letzten beiden Jahren, in denen Patienten mit schwerer Intelligenzminderung
(IQ<50) mittels neuer Hochdurchsatz-Techniken wie der Exom-Sequenzierung untersucht wurden, konnten
bestätigen, dass dominante Neumutationen offenbar zu einem großen Teil zur Ursache der schweren Intelligenzminderung beitragen (z. B. Vissers L. et al, Nat Genet, 2010, de Ligt, J. et al, NEJM, 2012 und Rauch,
A. et al, Lancet, 2012). Während bei chromosomalen Trisomien das Risiko mit dem mütterlichen Alter steigt,
nimmt die Rate an dominanten Neumutationen mit dem väterlichen Alter zu (Veltman JA et al, Nat Rev
Genet, 2012). Bei den untersuchten Patienten wurden Varianten in verschiedenen Genen gefunden, wobei
in der Studie von de Ligt et al bei 16% der Patienten eine kausale Mutation in einem bereits im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen beschriebenen Gen gefunden wurde, bei Rauch et al bei 35% der Patienten. Man geht daher nach diesen Studien davon aus, dass bis zu 50% der schweren, nicht-syndromalen
Entwicklungsstörungen durch de novo Punktmutationen und kleine Indels verursacht werden, wobei eine
große genetische Heterogenität zu beobachten ist. Mutationen in noch unbekannten bzw. nicht im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen bekannten Genen erfordern einen immensen Aufwand, einschließlich
funktioneller Tests, um den ursächlichen Zusammenhang zu beweisen, weshalb Whole Exome Sequencing
(und noch mehr die Gesamtgenom-Sequenzierung) noch nicht für den Routineeinsatz geeignet sind. Denkbar als Diagnostik ist aber die simultane Sequenzierung aller Gene, die mit neurologischen bzw. Entwicklungsstörungen in Zusammenhang stehen und die bereits in den Datenbanken gelistet sind, mittels CES.
Um bei der aufwendigen Auswertung vererbte genetische Varianten erkennen zu können, sollten bei dieser
Fragestellung immer “Trios”, d.h. das betroffene Kind und seine Eltern, untersucht werden.
Unter Anwendung von Next Generation Sequencing ist also zu erwarten, dass ein weiterer Anteil von wahrscheinlich ca. 30% der bisher ungeklärten schweren Entwicklungsstörungen ursächlich definiert werden
kann. Die diagnostische Vorgehensweise könnte daher in Zukunft wie im Diagramm dargestellt, verlaufen.
Vor der Untersuchung mit CES muss immer eine genetische Beratung erfolgen. Inhalt der Beratung ist
dabei auch, wie mit zusätzlichen Informationen, die neben der eigentlichen Indikation bei der Untersuchung
einer Vielzahl von Genen anfallen können, umgegangen werden soll. Bei Minderjährigen würden z.B. entsprechend dem GenDG Gene, die spätmanifestierende Erkrankungen verursachen können, nicht in die Auswertung einbezogen.
Zusätzlich zu der Diagnostik von Entwicklungsstörungen kann CES genutzt werden, um die bestehende
Diagnostik bei einer gezielten Fragestellung bzw. Verdachtsdiagnose zu erweitern. Im Bereich der Epilepsien,
Ziliopathien (Joubert-Syndrom) und weiteren Indikationen ist die Sequenzierung von krankheitsrelevanten
Genen, die im Clinical Exome enthalten sind, nach Rücksprache möglich. Dabei werden ausschließlich die
mit der jeweiligen Erkrankung assoziierten Gene in die Auswertung einbezogen.
103
Auch die Untersuchung mit CES ist derzeit keine Regelleistung der Krankenkassen. Vor der Untersuchung
muss daher eine Kostenübernahme bei der Krankenversicherung beantragt werden. CES unterliegt den Regelungen des Gendiagnostik-Gesetzes (GenDG), d.h. es ist eine ausführliche Aufklärung und eine schriftliche Einwilligung sowie vor prädiktiven Analysen (d.h. Untersuchung von Gesunden) zusätzlich eine
genetische Beratung erforderlich. Da der Untersuchungsansatz sehr viele krankheitsassoziierte Gene umfasst, bieten wir für bestimmte Erkrankungen (z.B. hereditäre Krebserkrankungen oder neurodegenerative
Erkrankungen) eine Wahlmöglichkeit, diese Gene in die Auswertung mit einzubeziehen oder auszublenden
(Opt-in/Opt-out).
104
Ultradeep Sequencing einzelner Gene bei Seltenen Erkrankungen
Nachweis von Mosaiken am Beispiel des Tuberöse Sklerose Complex (TSC)
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Humangenetik
Mit den bisher eingesetzten Routineverfahren zur Mutationssuche (Sanger-Sequenzierung) kann z.B. bei
Tuberöse Sklerose Complex (TSC) bei 15-20 % der Patienten mit klinisch gesicherter Diagnose molekulargenetisch keine Ursache nachgewiesen werden. Bei einem Teil dieser Patienten liegen genetische Mosaike
in verschiedenen Geweben in z. T. unterschiedlichem Ausmaß vor, wobei der Anteil der Zellen mit Mutation
im TSC1- oder TSC2-Gen im untersuchten Gewebe unter der Nachweisgrenze der Sanger-Sequenzierung
liegt. Ein weiterer Anteil von Mutationen befindet sich in den regulatorischen Regionen beider TSC-Gene.
Durch die Analyse der gesamten genomischen Regionen beider TSC-Gene mit einer Sequenziertiefe (coverage) von 5.000-10.000 x ist es möglich, Mosaike mit <1 % Mutationsanteil und Intronmutationen jenseits
der Exon/Intron-Übergänge zu detektieren.
Methode
Aus genomischer DNA wird die gesamte genomische Region der Gene TSC1 und TSC2 angereichert und
mittels Next Generation Sequencing (NGS) mit einer coverage von mindestens 1.000 sequenziert (Illumina,
MiSeq).
Literatur
Nellist et al, BMC Med Genet 16:10 (2015)/Mayer et al, Eur J Hum Genet 20 (Supp1): Abstract P11.132, 287 (2012)/Qin et
al, Hum Genet 127:573 (2010)/Mayer K et al, Biochim Biophys Acta 1502:495 (2000)
Nachweis einer Mutation (SNV) in 7% der reads
Nachweis von Intron-Mutationen: Beispiel TSC2 c.848+281C>T
105
Multi-Gen-Panel-Sequenzierung und Ultradeep Sequencing (UDS) bei Leukämien und Lymphomen
Erkrankungen der myeloischen Zellreihe
Akute myeloische Leukämie (AML)
Erkrankung
Akute myeloische Leukämie (AML)
Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Erkrankung
Myelodysplastisches Syndrom
OMIM-P
ICD-10
601626
C92.00
OMIM-P
ICD-10
153550
D46.9
ASXL1
BCOR
CEBPa
DNMT3A
FLT3
GATA2
IDH1
IDH2
KIT
KRAS
NPM1
NRAS
PTPN11
RUNX1
TET2
TP53
WT1
Exon
13
2-15
1
7-23
20
2-6
4
4
8, 17
2-4
11
2-4
3, 4, 8, 13
3-8
3-11
4-9
7,9
OMIM-Gen
Gene
Exon
OMIM-Gen
Gene
ASXL1
DNMT3A
ETV6
EZH2
NRAS
RUNX1
SF3B1
SRSF2
TET2
TP53
U2AF1
ZRSR2
BCOR
CBL
CEBPa
KIT
KRAS
NPM1
PTEN
PTPN11
106
13
7-23
2-8
2-20
2-4
3-8
13-16
1-2
3-11
4-9
2, 6, 7
1-11
seltene Gene
2-15
8-9
1
8, 17
2-4
11
1-9
3, 4, 8, 13
612990
300485
116897
602769
136351
137295
147700
147650
164920
190070
164040
164790
176876
151385
612839
191170
607120
612990
602769
600618
601573
164790
151385
605590
600813
612839
191170
191317
300028
300485
165360
116897
164920
190070
164790
164040
601728
Erkrankung
Chronische myelomonozytäre Leukämie
(CMML)
OMIM-P
607785
Atypische chronische myeloische Leukämie (aCML)
Erkrankung
Atypische chronische myeloische Leukämie
(aCML)
Chronische myeloische Leukämie (CML)
Erkrankung
Chronische myeloische Leukämie (CML)
Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
Erkrankung
Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
Polyzythämia vera (PV)
Erkrankung
Polyzythämia vera (PV)
Primäre Myelofibrose (PMF)
Erkrankung
Primäre Myelofibrose (PMF)
ICD-10
C93.1
Gene
Exon
OMIM-Gen
Gene
ASXL1
CBL
EZH2
JAK2
KIT
KRAS
NRAS
RUNX1
SRSF2
TET2
13
8-9
2-20
14
8, 17
2-4
2-4
3-8
1-2
3-11
612990
165360
601573
147796
164920
190070
164790
151385
600813
612839
OMIM-P
ICD-10
C92.2
ASXL1
CBL
CSF3R
KRAS
NRAS
SETBP1
Exon
13
8-9
14-17
2-4
2-4
4
OMIM-Gen
OMIM-P
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
OMIM-P
ICD-10
D47.1
ASXL1
CSF3R
SETBP1
ELANA
Gene
Exon
13
14-17
4
2-6
OMIM-Gen
OMIM-P
ICD-10
Gene
JAK2
EZH2
TET2
Exon
12, 14
2-20
3-11
OMIM-Gen
OMIM-P
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
608232
608232
-
263300
254450
C92.1
D45.0
D47.4
ABL1
ASXL1
CALR
EZH2
IDH1
IDH2
JAK2
MPL
SRSF2
TET2
3-9
13
9
2-20
4
4
14
10
1-2
3-11
Humangenetik
Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
612990
165360
138971
190070
164790
611060
151410
612990
138971
611060
130130
147796
601573
612839
612990
109091
301573
147700
147650
147796
159530
600813
612839
107
Essentielle Thrombozythämie (ET)
Erkrankung
Essentielle Thrombozythämie (ET)
Mastozytose
Erkrankung
Mastozytose
OMIM-P
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
OMIM-P
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
OMIM-P
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
OMIM-P
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
187950
154800
D47.3
C96.2
JAK2
CALR
MPL
TET2
KIT
14
9
10
3-11
17
147796
109091
159530
612839
164920
Erkrankungen der lymphatischen Zellreihe
Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Erkrankung
B-Zell-Reihe
T-Zell-Reihe
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Erkrankung
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
613065
151400
C91.0
C91.1
ABL1
DNMT3A
NOTCH1
FBXW7
IDH1
IDH2
RUNX1
PHF6
BIRC3
NOTCH1
SF3B1
TP53
BTK
PLCG2
FBXW7
MYD88
XPO1
Haarzellleukämie (HZL)
Erkrankung
Haarzellleukämie (HZL)
Morbus Waldenström (MW)
Erkrankung
Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
108
OMIM-P
ICD-10
OMIM-P
ICD-10
-
153600
C91.4
C88.0
3-9
7-23
34
8-12
4
4
3-8
2-10
3-9
34
13-16
4-9
15
19
seltene Gene
151410
602769
190198
606278
147700
147650
151385
300414
601721
190198
605590
191170
300300
600220
8-12
5
14-16
606278
612260
602559
Gene
Exon
OMIM-Gen
Gene
Exon
OMIM-Gen
BRAF
MYD88
CXCR4
15
5
1
164757
612260
162643
Erkrankung
Lymphom
OMIM-P
diverse
ICD-10
diverse
Großzellige granuläre Lymphozyten-Leukämie (T-LGL, NK-LGL)
Erkrankung
Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
OMIM-P
-
ICD-10
C91.7
Gene
TP53
UBR5
Gene
STAT3
Exon
OMIM-Gen
Exon
OMIM-Gen
4-9
57-59
19-23
191170
608413
102582
Humangenetik
Lymphom
109
Prenatalis®-Nicht-invasiver Pränataltest (NIPT)
Wissenschaftlicher Hintergrund des nicht-invasiven Pränataltests (NIPT) Prenatalis®
Die Existenz zellfreier, fetaler DNA (cell free fetal DNA, cffDNA) im mütterlichen Blut und die Verfügbarkeit
von Hochdurchsatz-Technologien zur DNA-Sequenzanalyse (Next Generation Sequencing, NGS) ermöglichen
seit wenigen Jahren eine neue Form der nicht-invasiven pränatalen Untersuchung, durch die mit hoher Sicherheit Aussagen über das Vorliegen bestimmter Aneuploidien getroffen werden können. Aus einer Blutprobe der Schwangeren wird zellfreie DNA isoliert (incl. des Anteils an zellfreier, fetaler DNA) und nach
Anreicherung sequenziert. Da sich fetale und mütterliche DNA-Sequenzen geringfügig unterscheiden, kann
durch quantitative Auswertung einer sehr großen Anzahl der Sequenz-Reads festgestellt werden, ob beim
Feten mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Trisomie für Chromosom 21 (Down-Syndrom), 18 (Edwards-Syndrom) oder 13 (Pätau-Syndrom) oder eine Aneuploidie der Geschlechtschromosomen vorliegt.
Technologie und Methode
Sequencing-by-Synthesis (SBS) (s. Seite 10)
Ablauf eines nicht-invasiven Pränataltests (NIPT)
Ein NIPT kann mittels moderner Hochdurchsatzverfahren (Next Generation Sequencing, NGS) an zellfreier
fetaler DNA, die während der Schwangerschaft im mütterlichen Blut bzw. Plasma vorhanden ist, die häufigsten chromosomalen Fehlverteilungen (Trisomie 21, 18 und 13 und ggf., abhängig vom Testverfahren,
Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen) nachweisen. Damit kann das Eingriffsrisiko der invasiven
Pränataldiagnostik für diese Fragestellung vermieden werden. Allerdings sollten positive Ergebnisse durch
eine Fruchtwasserpunktion bestätigt werden.
Alle Testverfahren sind auf eine ausreichend hohe Fraktion an fetaler DNA vor dem Hintergrund mütterlicher DNA angewiesen. Die fetale Fraktion steigt mit der Schwangerschaftsdauer und sollte nicht unter 6%
liegen. Obwohl die Tests auch für frühere Schwangerschaftswochen validiert sind, lautet die derzeitige
Empfehlung, die Blutabnahme nicht vor der 10. Schwangerschaftswoche vorzunehmen.
Die derzeit in Deutschland verfügbaren Tests wurden an Kollektiven mit einem erhöhten Risiko validiert,
d.h. erhöhtes mütterliches Alter bzw. auffälliges Ersttrimester-Screening. Für Ratsuchende ohne erhöhtes
Risiko (z.B. Schwangere mit unauffälliger Familienana