genetik in der kardiologie zhl - Zentrum für Humangenetik und

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Abstammungsgutachten
Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD)
(PKP2-, DSP-, DSG2-Gen)
Mutationssuche in diesen Genen (Sensitivität ca. 50 - 60%)
Catecholaminerge polymorphe ventrikulär Tachykardie (CPVT) Stufendiagnostik (RYR2-, CASQ2-Gen)
Stufe I: Mutationssuche von 7 häufig betroffenen Exons im RYR2-Gen
Stufe II: Mutationssuche in den restlichen 98 Exons des RYR2-Gens,
Deletion von Exon 3
Stufe III: Mutationssuche im CASQ2-Gen
Next Generation Sequencing (NGS) - Paneldiagnostik (40 Gene) #
Bei schwieriger Differenzialdiagnostik (z.B. plötzlicher Herztod
ohne strukturelle Ursache) ist nach Rücksprache die parallele Analyse von insgesamt 40 Genen mittels NGS möglich, wodurch sich
die Aussagekraft der molekulargenetischen Diagnostik verbessern
kann. Folgende Gene werden derzeit bei HCM/DCM, ARVD und
SID mittels NGS zusätzlich untersucht: OLFML2B, TPM1, MYL3,
MYL2, ACTC1, CSRP3, TNNC1, PLN, PRKAG2, MYLK2, TCAP,
DES, JUP, DSC2.
# nicht akkreditiertes Verfahren
Untersuchungsmaterial
1 ml EDTA-Blut, normaler Postweg oder kostenlose Probenabholung
Dauer der Untersuchung
Stufe I: ca. 3 Wochen; Stufen II und III: ca. 6–12 Wochen
G ENETIK IN DER K ARDIOLOGIE
Herzrhythmusstörungen | Kardiomyopat hien
Angeborene Herzfehler | Systemerkrankungen
Akkreditiert nach DIN EN ISO/ IEC 17025, DIN EN ISO 15189, EFI-Akkreditierung
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Z ENTRUM FÜR H UMANGENETIK UND L ABORATORIUMSMEDIZIN
Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen
Medizinisches Versorgungszentrum
Lochhamer Str. 29
82152 Martinsried
Tel.: +49.89.895578-0
Fax: +49.89.895578-780
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Version 06.3/24.04.2012
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) - Stufendiagnostik
(MYH7-, TNNT2-, MYBPC3-, TNNI3-Gen)
Stufe I (Sensitivität ca. 30%): Mutationssuche in 16 Exons des
MYH7- und MYBPC3-Gens
Stufe II (zusätzliche Sensitivität ca. 25%): Mutationssuche in allen
verbleibenden 79 Exons der Gene MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3
Molekulargenetik
Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen
Brugada-Syndrom (BrS) - Stufendiagnostik
(SCN5A-, GPD1L-, CACNA1C-, CACNB2-, SCN1B-, KCNE3-,
SCN3B-Gen)
Stufe I (Sensitivität ca. 25%): Mutationssuche SCN5A-Gen
Stufe II (zusätzliche Sensitivität ca. 5%): Mutationssuche in den
Genen GPD1L, CACNA1C, CACNB2, SCN1B, KCNE3, SCN3B
Stufe III (zusätzliche Sensitivität ca. 1%): Deletions-/Duplikationsdiagnostik SCN5A-Gen
Klinische Genetik
Z ENTRUM FÜR H UMANGENETIK UND L ABORATORIUMSMEDIZIN
Long QT-Syndrom (LQTS) - Stufendiagnostik
(KCNQ1-, KCNH2-, SCN5A-, KCNE1-, KCNE2- ANK2-, KCNJ2-,
CAV3-, SCN4B-, KCNE3-, SNTA1-Gen)
Stufe I (Sensitivität ca. 40%): Mutationssuche in 10 Exons des
KCNQ1- und KCNH2-Gens
Stufe II (Sensitivität inkl. Stufe I ca. 70%): Mutationssuche in allen
verbleibenden 51 Exons der Gene KCNQ1, KCNH2, SCN5A,
KCNE1, KCNE2
Stufe III (zusätzliche Sensitivität ca. 2%): Deletions-/Duplikationsdiagnostik der Gene KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2
Stufe IV (zusätzliche Sensitivität ca. 1%): Mutationssuche in weiteren
Genen, die seltener ursächlich für LQTS sind (Rücksprache erforderlich): ANK2, KCNJ2, CAV3, SCN4B, KCNE3, SNTA1
Long QT-Syndrom (LQTS), familiäre Form
Brugada-Syndrom (BrS)
LQTS ist eine klinisch und genetisch heterogene Erkrankung des Herzreizleitungssystems, die durch eine verlängerte ventrikuläre Repolarisation gekennzeichnet ist. Im Langzeit - EKG lässt sich in der Regel eine
verlängerte frequenzkorrigierte QT - Zeit (QTc) von 440 bis > 500 ms
nachweisen. In Abhängigkeit von der QTc kommt es zu Arrhythmien,
die zu Bewusstlosigkeit und plötzlichem Herztod führen können. Die
Prävalenz des LQTS wird in der kaukasischen Bevölkerung mit ca.
1:5.000 angegeben. In ca. 70% der klinisch gesicherten Fälle können
Mutationen in einem von 5 myokardialen Ionenkanal-Genen nachgewiesen werden:
BrS ist eine der häufigsten Ursachen für plötzlichen Herztod und
ursächlich für ca. 20-30% der Todesfälle mit strukturell unauffälligem
Herzen. Es handelt sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung (Häufigkeit ca. 1:2.000), 90% der Betroffenen sind männlichen
Geschlechts. Charakteristisch für BrS ist eine persistierende ST-SegmentHebung im EKG (rechts präkordiale Ableitung), die in manchen Fällen
nur mittels Antiarrhythmika wie Ajmalin oder Flecainid demaskiert
werden kann. Beim BrS besteht eine Neigung zu schnellen polymorphen ventrikulären Tachykardien und Kammerflimmern. Die Symptome
treten oft nachts auf und führen häufig zum plötzlichen Herztod.
KCNQ1 (LQTS Typ 1; 47 % der Mutationen, eigene Daten) kodiert
für einen spannungsabhängigen kardialen K+-Kanal. Mutationen mit
dominanter oder rezessiver Ausprägung (Romano-Ward [RW]- und
Jervell-Lange-Nielsen-Form [JLN]-Form) sind beschrieben. Es besteht ein
hohes Risiko für kardiale Ereignisse.
Brugada-Syndrom
KCNH2 (LQTS Typ 2; 31 % der Mutationen, eigene Daten) kodiert für
einen weiteren K+-Kanal (HERG). Mutationen sind ursächlich für RWFormen. Es besteht ein hohes Risiko für kardiale Ereignisse.
SCN5A (LQTS Typ 3; 18 % der Mutationen, eigene Daten) kodiert für
einen kardialen Na+- Kanal. Kardiale Ereignisse sind seltener, die
Letalität ist jedoch deutlich höher.
KCNE1 (LQTS Typ 5; 3 % der Mutationen, eigene Daten) kodiert
für die regulatorische ß-Untereinheit des KCNQ1-Kanals. Mutationen
können zur RW- oder JLN-Form führen.
KCNE2 (LQTS Typ 6; 1% der Mutationen, eigene Daten) kodiert für
MIRP1, eine Untereinheit des HERG-Kanals.
Typ1-EKG
Typ2-EKG Typ3-EKG
BrS Typ 1 (links):
schulterförmige ST-Hebung
≥ 2mm, negative T-Welle
in mindestens 2 der
Ableitungen V1-V3
BrS Typ 2 (Mitte):
sattelförmige ST-Hebung,
erhöhter ST-Abgang ≥ 2 mm,
ST-Hebung ≥ 1 mm
BrS Typ 3-EKG (rechts):
sattel- oder schulterförmige
ST-Hebung < 1mm
mod. n. Beckmann et al., Dt. Ärtzeblatt 2011
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
Bei der HCM handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte,
strukturelle Erkrankung des Herzmuskels (Häufigkeit ca. 1:500), die in
der Regel mit einer asymmetrisch erhöhten Muskelmasse des linken
Ventrikels unter Beteiligung des interventrikulären Septums assoziiert
ist. Hierdurch kommt es zu charakteristischen Veränderungen im EKG,
insbesondere der Q-Welle, der ST-Strecke und der P-Welle. Der Phänotyp variiert von benignen, unvollständig penetranten bis hin zu malignen Formen mit hohem Risiko für plötzlichen Herztod bereits im
Kindesalter. Bislang wurden im Zusammenhang mit HCM Mutationen
in 15 verschiedenen Genen identifiziert, die bis auf zwei Gene ausschließlich für kardiale Proteine der Sarkomere kodieren. Über 85%
der bisher beschriebenen Mutationen befinden sich in den Genen für
die schwere Kette des ß-Myosins (MYH7), das Myosinbindeprotein-C
(MYBPC3), Troponin T (TNNT2) und Troponin I (TNNI3).
Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie/
Kardiomyopathie (ARVD)
Long QT-Syndrom
LQTS Typ 1-EKG: charakteristisch sind breitbasige T-Wellen und verlängerte QTc
Die ARVD ist eine meist autosomal-dominant vererbte, progredient
verlaufende Erkrankung des Herzmuskels (Häufigkeit ca. 1:5.000), bei
der das Myokard vorwiegend des rechten Ventrikels durch Fett- und
Bindegewebe ersetzt wird. Es kommt zu Störungen der Reizleitung
(ventrikuläre Arrhythmien mit Linksschenkelblock), Palpitationen oder
Synkopen, die durch körperliche Anstrengungen ausgelöst werden
und zu plötzlichem Herztod führen können. Im EKG zeigt sich bei
rechts präkordialer Ableitung eine invertierte T-Welle mit verbreitertem QRS-Komplex. Die häufigsten Formen der ARVD sind in ca. 5060% der Fälle mit Mutationen in Genen assoziiert, die für Bestandteile
der Desmosomen kodieren (Desmoplakin [DSP], Plakophilin-2 [PKP2]
oder Desmoglein-2 [DSG2]).
Catecholaminerge polymorphe ventrikuläre
Tachykardie (CPVT)
Die CPVT ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung des strukturell gesunden Herzmuskels (Häufigkeit ca. 1:10.000). Die Arrhythmien
sind adrenerg induziert und manifestieren sich im Kindes- und Jugendalter. Unbehandelt führt die CPVT oft zu Synkopen und in 30-50% der
Fälle zu plötzlichem Herztod vor dem 30. Lebensjahr. Je früher Synkopen auftreten, desto schlechter ist die Prognose. Unter Therapie mit ßBlockern bleiben jedoch ca. 30% der
Patienten symptomatisch und benötigen
eventuell einen implantierbaren Defibrillator. Bei ca. 50% der CPVT-Patienten
können ursächliche Mutationen im Ryanodin Typ 2-Rezeptor-Gen (RYR2) nachgewiesen werden, welches für den
wichtigsten Ca++-freisetzende Kanal des
sarkoplasmatischen Retikulums kodiert,
der eine zentrale Rolle bei der Aktivierung der Kardiomyozyten spielt. Seltener
sind Mutationen im Calsequestrin-Gen
(CASQ2), die bei ca. 7% der Patienten
nachweisbar sind und zu einer rezessiv
CPVT - EKG: ventrikuläre ES
vererbten Form der CPVT führen.
Angeborene Herzfehler/Systemerkrankungen
Noonan-Syndrom (PTPN11-, KRAS-, SOS1-Gen): meist Pulmonalstenose, seltener hypertrophe Kardiomyopathie.
CHARGE-Syndrom (CHD7-Gen): verschiedene, angeborene Herzfehler
Williams-Beuren-Syndrom (Mikrodel. 7q11.23): supravalvuläre Aortenstenose und/oder (supravalvuläre und/oder periphere) Pulmonalstenose.
Mikrodeletion 22q11.2 (z.B. DiGeorge- oder Shprintzen-S.): konotrunkale Herzfehler (z.B. Transposition der großen Arterien, Fallotsche
Tetralogie). Oft mit Aortenbogenanomalien.
Marfan-Syndrom (FBN1-Gen): Erweiterung der Aortenwurzel, Aortenaneurysma und -dissektion; ähnliche Veränderungen auch bei MarfanSyndrom Typ II und Loeys-Dietz-Syndrom (TGFBR1- und 2-Gen).