Die Regulation der LFA-1-Aktivität übernimmt eine entscheidende

CF-1.6 Die Regulation der LFA-1-Aktivität übernimmt eine entscheidende
Rolle bei der Abstoßung von kardialen Transplantaten
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M. Laschinger , N. Hüser , P. Schmidbauer , B. Holzmann
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Klinikum rechts der Isar der TUM, München
Zielsetzung: Dem Leukozyten-spezifischen-Antigen (LFA-1) aus der Familie der
Integrine kommt eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von
Entzündungsreaktionen zu. Die Abstoßung von Transplantaten basiert auf einer
Mehrzahl unterschiedlicher immunologischen Reaktionen, die gegen das
transplantierte Organ gerichtet sind. Es sollte aufgeklärt werden, bei welcher
der Events, LFA-1 beteiligt ist und welche Rolle der Regulation der LFA-1
Aktivität zukommt.
Methodik: Die Vorgänge bei der Transplantatabstoßung wurden an Hand des
Mausmodells der heterotopen Transplantation voll-allogener Herzen untersucht.
Es wurde die Abstoßungsreaktion des transplantierten Herzens in einer
Mausmutante, die LFA-1 in einem konstitutiv aktivierten Zustand exprimiert
d/d
(LFA-1 ), untersucht und mit der von wildtypischen Mäusen verglichen. Die
Transplantat-spezifische Proliferation und Differenzierung von T-Zellen wurde in
vitro und in vivo detektiert und die Rekrutierung der T-Zellen in das
transplantierte Organ analysiert.
Ergebnis: Die Abstoßung der transplantierten voll-allogenen Organe fand in
Mäusen, die konstitutiv aktives LFA-1 exprimierten, mit einer signifikanten
d/d
Verzögerung von 4 Tagen statt (Wildtyp: 95%Cl: 7-9 Tage; LFA-1 : 95%Cl: 1113 Tage). Als Ursache der verspäteten Transplantatabstoßung konnte (1) eine
d/d
reduzierte Allogen-spezifische Proliferation und Differenzierung der LFA-1 TZellen
und
(2)
eine
verminderter
Rekrutierung
unterschiedlicher
Leukozytenpopulationen des angeborenen Immunsystems (Makrophagen,
Neutrophile, Dendritische Zellen, NK-Zellen) und des adaptiven Immunsystems
(B-Zellen, CD4+ und CD8+ T-Zellen) identifiziert werden. Konsequenterweise
fanden wir in voll-allogenen Transplantaten wildtypischer Empfängertiere große
d/d
entzündliche Infiltrate, wohingegen in LFA-1 Mäuse transplantierte allogene
Herzen kaum Immunzellen aufwiesen.
Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen, dass im Vergleich zur reinen
Anwesenheit von LFA-1 die De-Aktivierung von LFA-1 eine viel wichtigere
Funktion bei der Entstehung von entzündlichen Infiltraten und der Abstoßung
von kardialen Transplantaten übernimmt, und eröffnen so die Möglichkeit für
neue und vor allem spezifischere Therapieansätze in der Klinik.