CMV-Studien in Lübeck

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Cytomegalievirus (CMV)
der
„hotVon
paper“:
„Durchseuchung“ bis zur
Erkrankung nach Ntx
Martin Nitschke
Transplantationszentrum Lübeck
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Interdisziplinäres Transplantationszentrum
der Klinik für Chirurgie und der Med. Klinik I, Abteilung Nephrologie
Klinik für Chirurgie, Prof. H.-P. Bruch
Leiter Transplantationszentrum: PD Dr. C. Bürk
Med. Klinik I, Prof. H. Lehnert
Leiter Transplantationszentrum, Prof. J. Steinhoff (Nephrologie)
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CMV-Studien in Lübeck:
VIPP-Vorläufer (Kliem-Fricke Studie): Offene, randomisierte Studie
zum Vergleich einer intravenösen Ganciclovir-CMV-Frühtherapie
ohne versus mit zusätzlicher oraler Ganciclovir-Prophylaxe bei
Nierentransplantierten unter Monitoring der CMV-Viruslast
VIPP: Valcyte Infection Prophylaxis and Proteomics
IMPACT: A Randomized, Double-Blind Study to Compare the Effect of
up to 100 Days, and up to 200 Days, of Treatment With Valcyte
(Valganciclovir) on Prevention of Cytomegalovirus Disease in HighRisk Kidney Allograft Recipients
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Das Zytomegalievirus / Die Zytomegalie
- infizierte Zellen sind „mega-groß“
- humanes herpesvirus 5 (HHV-5)
- behülltes doppelstrang (ds) DNA Virus
- Übertragung:
Speichel, Sperma, Blut, Organe,
Blutprodukte, Muttermilch, konatal
- hohe „Durchseuchung“ > 60 %
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Begriffe:
Durchseuchung:
CMV-Syndrom:
CMV-Erkrankung:
tissue-invasive disease:
Schweregrad
Virämie:
Häufigkeit
Infektion:
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Nomenklatur der CMV Infektion:
CMV IgG
Antikörper
CMVViruslast
Unspezifische
Symptomatik, z.B.
mit Fieber,
Leukopenie, etc
Latente
CMV- Infektion
X
Aktive
CMV-Infektion
X
X
CMV-Syndrom
X
X
X
CMV-Erkrankung
X
X
X
Invasive CMVManifestation mit
Organschädigung
X
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Diagnostische Verfahren:
Anzucht: obsolet
Serologie: nur wichtig für die Status-Erhebung prae-Ntx
DNA Nachweis: qualitativ, quantitativ
mRNA Nachweis: pp67
Cytologie: pp65
Histologie: Immunhistologie / Immunfluoreszenz
Experimentell: CMV spez. T-Zellen u.ä.
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Wert der quantitativen Nukleinsäurenachweise (PCR):
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Natürlicher Verlauf ohne Prophylaxe:
„A prospective study of the natural course of cytomegalovirus infection and
disease in renal allograft recipients“. Sagedal S et al., Transplantation 70(8),
1166-74, Oct. 2000
477 Ntx-Pat. pp65-Monitoring für 3 Monate:
Ca. 70 % Infektion in drei Monaten (/+), (+/-)
+/-: 56 % Erkrankung
/+: ca. 20 % Erkrankung
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CMV Infection and Disease in Different Subgroups
Patients (%)
CMV infection
80
CMV disease
70
60
50
40
30
20
10
0
D+R-
D-R+
Sagedal et al. Transplantation 2000
D+R+
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Risikofaktor CMV-Viruslast < Tag 100
Without CMV prevention
p<0.0001
Without CMV prevention
p<0.0001
Sagedal et al. Kidney Int. 2004
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Therapeutische Strategien:
 Prophylaxe
 Vorbeugende Applikation von Virostatika in der Frühphase nach
Transplantation
 Präemptive Therapie
 Initiierung der Therapie nach positivem Test
 Therapie-Ende nach negativem Test und Sekundärprophylaxe
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Risikokonstellationen / Strategie:
Induktionstherapie
Donor / Empfänger : (-/-)
ja / nein
Donor / Empfänger: (-/+)
ja / nein
Donor / Empfänger: (+/+)
ja / nein
Donor / Empfänger: (+/-)
ja / nein
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Delayed‐Onset Primary Cytomegalovirus Disease and the Risk of Allograft Failure and
Mortality after Kidney Transplantation
Supha K. Arthurs,1 Albert J. Eid et al.:
Ende
Prophylaxe:
CMV: + / -
Published in: Supha K. Arthurs; Albert J. Eid; Rachel A. Pedersen; Walter K. Kremers; Fernando G. Cosio; Robin Patel; Raymund R. Razonable;
CLIN INFECT DIS 2008, 46, 840-846.
DOI: 10.1086/528718
Copyright © 2008 the Infectious Diseases Society of America
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Length of CMV Prophylaxis in D+/R- Renal Allograft Recipients:
Paya et al. Am J Transplant 2004
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IMPACT Studie:
 + / - Konstellation
 100 Tage gegen 200 Tage Valcyte Prophylaxe
 Placebo kontrolliert
 Resultate:
 Verlängerte Prophylaxe verhindert erfolgreich die späte CMV
Infektion / Erkrankung ohne dass es im Verlauf zu vermehrten
CMV Virämien kommt.
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Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008
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Studienkonzept:
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Design:
Offene, prospektive, randomisierte, multizentrische Studie
Patienten:
148 Nierentransplantierte Patienten
Standardisierte Immunsuppression (MMF, CNI, Steroide)
Stratifiziert nach ATG Induktionstherapie und Spender /
Empfänger CMV Serokonstellation
Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008
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Einfluss der CMV-Infektion auf die Ausprägung der
Transplantat-Funktionseinschränkung
Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008
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Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008
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Einfluss der CMV Prophylaxe auf die 1-JahresTransplantatfunktion
Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008
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Einfluss der CMV Prophylaxe auf das langfristige Transplantatüberleben
Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008
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4 - Jahres Transplantatüberleben
Prophylaxe :
92.2%
Präemptive Therapie : 78.3%
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Offene Fragen:
• Welche CMV assoziierten Veränderungen laufen in
der Frühphase nach NTX im Transplantat ab?
• Sind frühzeitige Veränderungen im Transplantat allein
CMV assoziiert?
• Wirksamkeit und Verträglichkeit mit Valganciclovir
reproduzierbar?
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VIPP Studie
Valcyte Infection Prophylaxis and Proteomics
VIPP-Studien Design
Randomisierung bis spätestens Tag 14
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Randomisierung
Einschlusskriterium: CMV-seropositive Empfänger (R+)
Prophylaxe
1x 900 mg Valcyte
(bis Tag 100 post-Tx)
Präemptive Therapie
(keine Prophylaxe)
0
1
3
6
Monate nach Transplantation
CMV-Viruslast Monitoring mit Cobas Amplicor® CMV MONITOR
CMV-Viruslast ≥ 400 copies/ml:
=> Präemptive Therapie mit 2x 900 mg Valcyte
9
12
VIPP-Studien Design
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Zusammenfassung
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Erste prospektiv, randomisierte Studie mit Valcyte zum Vergleich der Prophylaxe und Präemptiven Therapie bei R+
Patienten hinsichtlich:
 Primäre Endpunkte
- CMV-Infektion und –Erkrankung
- Transplantatüberleben
- Proteom-Muster
 Sekundäre Endpunkte
- Patienten- und Transplantatüberleben
- akute Abstoßung
- Inzidenz post-Transplantat Diabetes mellitus
- Prädiktiver Wert der Proteom-Muster
 Non-invasives Monitoring der Transplantatfunktion
mittels
Proteom-Analyse im Urin
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Aktuelles Vorgehen TPZ Lübeck 2009:
Induktionstherapie
Valcyte (100 Tage)
Donor / Empfänger : (-/-)
ja / nein
nein / nein
Donor / Empfänger: (-/+)
ja / nein
ja / nein
Donor / Empfänger: (+/+)
ja / nein
ja / ja
Donor / Empfänger: (+/-)
ja / nein
ja / ja (200 Tage)
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Procedere bei manifester CMV-Infektion:
1.) CMV-PCR 1 x / Woche
2.) Therapie bis 2 x negative CMV-PCR im Abstand von 7 Tagen
3.) Sekundärprophylaxe für 14 Tage oder bis Abschluss
Primärprohpylaxe (100 bzw. 200 Tage)
4.) Reduktion von Mycophenolsäure / Aza um 50 %, bei fehlendem
Therapieansprechen Pausieren
5.) weitere Diagnostik nach Klinik (Retinitis? Colitis? Pneumonitis?)
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…., und die Kosten….. !????
1.) eine Tablette Valcyte 450 mg: 33,50 Euro !!!
bei 2 x 900 mg: 134,- Euro / Tag
2.) eine quant. CMV PCR (1fache GOÄ): 128,24 Euro !!!
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