UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Cytomegalievirus (CMV) der „hotVon paper“: „Durchseuchung“ bis zur Erkrankung nach Ntx Martin Nitschke Transplantationszentrum Lübeck UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Interdisziplinäres Transplantationszentrum der Klinik für Chirurgie und der Med. Klinik I, Abteilung Nephrologie Klinik für Chirurgie, Prof. H.-P. Bruch Leiter Transplantationszentrum: PD Dr. C. Bürk Med. Klinik I, Prof. H. Lehnert Leiter Transplantationszentrum, Prof. J. Steinhoff (Nephrologie) UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck CMV-Studien in Lübeck: VIPP-Vorläufer (Kliem-Fricke Studie): Offene, randomisierte Studie zum Vergleich einer intravenösen Ganciclovir-CMV-Frühtherapie ohne versus mit zusätzlicher oraler Ganciclovir-Prophylaxe bei Nierentransplantierten unter Monitoring der CMV-Viruslast VIPP: Valcyte Infection Prophylaxis and Proteomics IMPACT: A Randomized, Double-Blind Study to Compare the Effect of up to 100 Days, and up to 200 Days, of Treatment With Valcyte (Valganciclovir) on Prevention of Cytomegalovirus Disease in HighRisk Kidney Allograft Recipients UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Das Zytomegalievirus / Die Zytomegalie - infizierte Zellen sind „mega-groß“ - humanes herpesvirus 5 (HHV-5) - behülltes doppelstrang (ds) DNA Virus - Übertragung: Speichel, Sperma, Blut, Organe, Blutprodukte, Muttermilch, konatal - hohe „Durchseuchung“ > 60 % UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Begriffe: Durchseuchung: CMV-Syndrom: CMV-Erkrankung: tissue-invasive disease: Schweregrad Virämie: Häufigkeit Infektion: UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Nomenklatur der CMV Infektion: CMV IgG Antikörper CMVViruslast Unspezifische Symptomatik, z.B. mit Fieber, Leukopenie, etc Latente CMV- Infektion X Aktive CMV-Infektion X X CMV-Syndrom X X X CMV-Erkrankung X X X Invasive CMVManifestation mit Organschädigung X UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Diagnostische Verfahren: Anzucht: obsolet Serologie: nur wichtig für die Status-Erhebung prae-Ntx DNA Nachweis: qualitativ, quantitativ mRNA Nachweis: pp67 Cytologie: pp65 Histologie: Immunhistologie / Immunfluoreszenz Experimentell: CMV spez. T-Zellen u.ä. UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Wert der quantitativen Nukleinsäurenachweise (PCR): UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Natürlicher Verlauf ohne Prophylaxe: „A prospective study of the natural course of cytomegalovirus infection and disease in renal allograft recipients“. Sagedal S et al., Transplantation 70(8), 1166-74, Oct. 2000 477 Ntx-Pat. pp65-Monitoring für 3 Monate: Ca. 70 % Infektion in drei Monaten (/+), (+/-) +/-: 56 % Erkrankung /+: ca. 20 % Erkrankung UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck CMV Infection and Disease in Different Subgroups Patients (%) CMV infection 80 CMV disease 70 60 50 40 30 20 10 0 D+R- D-R+ Sagedal et al. Transplantation 2000 D+R+ UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Risikofaktor CMV-Viruslast < Tag 100 Without CMV prevention p<0.0001 Without CMV prevention p<0.0001 Sagedal et al. Kidney Int. 2004 UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Therapeutische Strategien: Prophylaxe Vorbeugende Applikation von Virostatika in der Frühphase nach Transplantation Präemptive Therapie Initiierung der Therapie nach positivem Test Therapie-Ende nach negativem Test und Sekundärprophylaxe UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Risikokonstellationen / Strategie: Induktionstherapie Donor / Empfänger : (-/-) ja / nein Donor / Empfänger: (-/+) ja / nein Donor / Empfänger: (+/+) ja / nein Donor / Empfänger: (+/-) ja / nein UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Delayed‐Onset Primary Cytomegalovirus Disease and the Risk of Allograft Failure and Mortality after Kidney Transplantation Supha K. Arthurs,1 Albert J. Eid et al.: Ende Prophylaxe: CMV: + / - Published in: Supha K. Arthurs; Albert J. Eid; Rachel A. Pedersen; Walter K. Kremers; Fernando G. Cosio; Robin Patel; Raymund R. Razonable; CLIN INFECT DIS 2008, 46, 840-846. DOI: 10.1086/528718 Copyright © 2008 the Infectious Diseases Society of America UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Length of CMV Prophylaxis in D+/R- Renal Allograft Recipients: Paya et al. Am J Transplant 2004 UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck IMPACT Studie: + / - Konstellation 100 Tage gegen 200 Tage Valcyte Prophylaxe Placebo kontrolliert Resultate: Verlängerte Prophylaxe verhindert erfolgreich die späte CMV Infektion / Erkrankung ohne dass es im Verlauf zu vermehrten CMV Virämien kommt. UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008 UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Studienkonzept: Campus Lübeck Design: Offene, prospektive, randomisierte, multizentrische Studie Patienten: 148 Nierentransplantierte Patienten Standardisierte Immunsuppression (MMF, CNI, Steroide) Stratifiziert nach ATG Induktionstherapie und Spender / Empfänger CMV Serokonstellation Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008 UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Einfluss der CMV-Infektion auf die Ausprägung der Transplantat-Funktionseinschränkung Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008 UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008 UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Einfluss der CMV Prophylaxe auf die 1-JahresTransplantatfunktion Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008 UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Einfluss der CMV Prophylaxe auf das langfristige Transplantatüberleben Kliem and Fricke et al. Am J Transplant 2008 UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck 4 - Jahres Transplantatüberleben Prophylaxe : 92.2% Präemptive Therapie : 78.3% UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Offene Fragen: • Welche CMV assoziierten Veränderungen laufen in der Frühphase nach NTX im Transplantat ab? • Sind frühzeitige Veränderungen im Transplantat allein CMV assoziiert? • Wirksamkeit und Verträglichkeit mit Valganciclovir reproduzierbar? UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck VIPP Studie Valcyte Infection Prophylaxis and Proteomics VIPP-Studien Design Randomisierung bis spätestens Tag 14 UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Randomisierung Einschlusskriterium: CMV-seropositive Empfänger (R+) Prophylaxe 1x 900 mg Valcyte (bis Tag 100 post-Tx) Präemptive Therapie (keine Prophylaxe) 0 1 3 6 Monate nach Transplantation CMV-Viruslast Monitoring mit Cobas Amplicor® CMV MONITOR CMV-Viruslast ≥ 400 copies/ml: => Präemptive Therapie mit 2x 900 mg Valcyte 9 12 VIPP-Studien Design UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Zusammenfassung Campus Lübeck Erste prospektiv, randomisierte Studie mit Valcyte zum Vergleich der Prophylaxe und Präemptiven Therapie bei R+ Patienten hinsichtlich: Primäre Endpunkte - CMV-Infektion und –Erkrankung - Transplantatüberleben - Proteom-Muster Sekundäre Endpunkte - Patienten- und Transplantatüberleben - akute Abstoßung - Inzidenz post-Transplantat Diabetes mellitus - Prädiktiver Wert der Proteom-Muster Non-invasives Monitoring der Transplantatfunktion mittels Proteom-Analyse im Urin UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Aktuelles Vorgehen TPZ Lübeck 2009: Induktionstherapie Valcyte (100 Tage) Donor / Empfänger : (-/-) ja / nein nein / nein Donor / Empfänger: (-/+) ja / nein ja / nein Donor / Empfänger: (+/+) ja / nein ja / ja Donor / Empfänger: (+/-) ja / nein ja / ja (200 Tage) UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Procedere bei manifester CMV-Infektion: 1.) CMV-PCR 1 x / Woche 2.) Therapie bis 2 x negative CMV-PCR im Abstand von 7 Tagen 3.) Sekundärprophylaxe für 14 Tage oder bis Abschluss Primärprohpylaxe (100 bzw. 200 Tage) 4.) Reduktion von Mycophenolsäure / Aza um 50 %, bei fehlendem Therapieansprechen Pausieren 5.) weitere Diagnostik nach Klinik (Retinitis? Colitis? Pneumonitis?) UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck …., und die Kosten….. !???? 1.) eine Tablette Valcyte 450 mg: 33,50 Euro !!! bei 2 x 900 mg: 134,- Euro / Tag 2.) eine quant. CMV PCR (1fache GOÄ): 128,24 Euro !!!