100505s Psychopharmaka SS 10
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Psychopharmaka SS 2010 100505 1 Psychopharmaka Psychopharmaka – Neuropsychopharmaka - Neuropharmaka Einteilung Neuroleptika / Antipsychotika - Typische/erste Generation - Atypische/zweite Generation Antidepressiva - Mood Stabilizer Anxiolytika, Tranquilizer Schlafmittel 100505 Trizyklische Antidepressiva Selektive Serotonin-Reuptakeinhibitoren (SSRI) Selektive Noradrenalin-Reuptakeinhibitoren (SNRI) Monoaminoxidase-Inhibitoren Lithium Antiepileptika Benzodiazepine Nicht-Benzodiazepine 2 Psychopharmaka Antipsychotika – Neuroleptika (Major Tranquilizer) 100505 3 Psychopharmaka Symptomatische klinische Wirkung von Antipsychotika (Neuroleptika) Antipsychotisch Antimanisch Sedierend Wirkung auf Symptome der Schizophrenie Positiv > Negativ >> Kognitiv Kompetetiver Antagonismus an Dopamin D2-Rezeptoren Rolle von D1-, D3-, D4 - Rezeptoren? 5-HT2A-Antagonismus a1-Adrenoceptor-Antagonismus H1-Rezeptor-Antagonismus 100505 4 Psychopharmaka Schizophrenie Klassifikation der Symptome N. C. Andreasen and S. Olsen 1982 Positivsymptome Negativsymptome • Wahnvorstellungen • Halluzinationen • Formale Denkstörungen (zerfahrenes Denken) • Bizarres Verhalten • • • • • Affektverflachung Alogie (Sprachverarmung, Antwortlatenz) Apathie (Avolition) Anhedonie Aufmerksamkeitsstörungen Kognitive Störungen (MATRICS - Domänen) 2003 • Geschwindigkeit der Verarbeitung Wirkung von Antipsychotika: Positivsymptome • Aufmerksamkeit/ Vigilanz > • Arbeitsgedächnis Negativsymptome • Verbales Lernen >> Kognitive Defizite • Logisches Denkvermögen und Problemlösung • Soziale Kognition 100505 5 Psychopharmaka Dopaminergic tracts in the CNS 1. Nigrostriatal System S. nigra - A9 Striatum Extrapyramidal Effect on Movements 2. Mesolimbic System VTA - A10 Ventral Striatum, Limbic Areas Arousal, Reward, Stimulus Processing, Emotional Behavior 3. Mesocortical System VTA - A10 Frontal Cortex Cognition, Social Behavior 4. Tuberoinfundibular System Prolactin Release 100505 6 Psychopharmaka Pathophysiologie der Psychosen Dopaminhypothese der Schizophrenie • Überfunktion mesolimbisches System • Unterfunktion mesokortikales System Glutamathypothese • Glutamaterge Unterfunktion • Positiv- und Negativsymptome Psychoseauslösend: Basal ganglia, N. accumbens Dopamin • • • Amphetamin Cocain L-DOPA • DA-Agonisten Glutamat NMDA-Antagonisten • PCP • Ketamin Brain stem nuclei Serotonin • 100505 LSD, Psilocybin 7 Psychopharmaka Die dopaminerge Synapse als Angriffspunkt von Antipsychotika (Neuroleptika) 100505 8 Psychopharmaka D2 Rezeptoren als Angriffspunkt von Antipsychotika (Neuroleptika) 100505 9 Psychopharmaka Neuroleptika /Antipsychotika: Chemische Strukturen Chlorpromazin (Phenothiazin) Flupentixol (Thioxanthen) Haloperidol (Butyrophenon) 100505 Olanzapin 10 Psychopharmaka Antagonismus am Dopamin D2-Rezeptor Hauptwirkung - Rezeptorbesetzung 60-80% 100505 11 Psychopharmaka Antipsychotics: Rodent Models 5-HT Dopamine (Meth-)Amphetamine hyperactivity Apomorphine climbing Apomorphine stereotypy Mescaline-induced scratching Conditioned avoidance response Disease models PPI/gating models Glutamate DA, 5-HT agonists, NMDA antagonists PCP hyperactivity (DBA/2J mice) MK-801 hyperactivity Neonatal lesion of ventral hippocampus MK-801 deficit in Y-Maze DA supersensitivity MK-801/PCP deficit in social interaction or social discrimination 100505 social interaction deficits cognitive deficits 12 Psychopharmaka Antipsychotics: Rodent Models - Side Effects Motor behavior - Catalepsy Cognitive Deficit - Barnes Maze, Y-Maze Anhedonia 100505 - Intracranial Self Stimulation - Sucrose consumption - Sexual behavior 13 Psychopharmaka Effect of Antipsychotics on Dopaminergic Functions Typical Antipsychotics DA Tract 100505 Effect on DA Clinical Atypical Antipsychotics Effect on DA Clinical Mesolimbic Positive symptoms improved Positive Symptoms improved Nigrostriatal EPS No EPS Mesocortical Negative symptoms not improved or worsened Negative symptoms improved Tuberoinfundibular Prolactin Prolactin 14 Psychopharmaka Rezeptorprofile Antipsychotika: In-vitro-Inhibitionskonstanten (KI; nmol/l) Haloperidol Haldol 100505 D1 210 D2 0,7 D3 2 D4 Amisulprid Solian Aripiprazol Abilify Clozapin Leponex Olanzapin Zyprexa Quetiapin Seroquel Risperidon Risperdal 265 85 31 499 430 3 0,45 126 11 160 4 3 0,8 473 49 340 10 3 44 35 27 1600 9 5-HT1A 1100 4,4 875 >10000 2800 210 5-HT2A 45 3,4 16 4 295 0,5 5-HT2C >10000 15 16 23 α1 6 47 7 19 7 0,7 H1 440 61 6 7 11 20 M1 >1500 >10000 1,9 1,9 120 >10000 15 25 Psychopharmaka Antipsychotika (Neuroleptika) chem. niederpotent Levomepromazin Phe Thioridazin Phe Chloprothixen Thx Sulpirid Bza hochpotent Perphenazin Phe Fluphenazin Phe Haloperidol But atypisch Clozapin Dbz Risperidon Bnzisoxl Quetiapin Olanzapin Depot-Neuroleptika FluphenazinPhe decanoat FlupentixolThx decanoat Fluspirilen Dpbp Risperidon Bnzisoxl 100505 t ½ (h) Sedierung vegetative NW EPS 17-48 4-10 8-12 16 +++ +++ +++ - +++ +++ +++ - + + ++ + 12 10-18 10-35 ++ + + + ++ ++ ++ +++ +++ 8-16 24 7 5-20 +++ ++ ++ + +++ ++ ++ ++ (+) +(++) (+) (+) + ++ +++ + ++ +++ + ++ ++ ++ +++ +(++) 16 Psychopharmaka "Atypische" Antipsychotika (Neuroleptika) Pharmakologie, klinische Eigenschaften • EPS seltener – Akathisie seltener – Spätdyskinesien seltener oder gebessert – im Tierversuch geringe oder fehlende Katalepsie • Wirksamkeit auch bei – Negativsymptomen – Behandlungsresistenz (?) – kognitiven Störungen (?) • bessere Compliance • Viele atypische Antipsychotika: Affinität 5-HT2 > 10-fach D2 100505 17 Psychopharmaka Dosis Wirkungskurven typischer / atypischer Antipsychotika 100505 18 Psychopharmaka Clozapin - das erste atypische Antipsychotikum D2 / 5-HT2A ~ 0,1 Wirksamkeit bei ~ 40% D2 Rezeptorbesetzung Reservemittel wegen Nebenwirkungen • Praktisch keine EPS • Hohe Wirksamkeit, - auch bei Negativsymptomen • Wirksamkeit bei Therapieresistenz • Wirsamkeit gegen Suizidalität • • • • • • • Rezeptorprofil Arnt and Skarsfeldt (1998) 100505 D1 D2 D4 5-HT2A α1 H1 mACh 53 36 50 4 4 17 1 19 Agranulocytose ~ 1% Sedierung Hypersalivation Epileptische Anfälle Orthostatische Hypotonie Tachykardie Gewichtszunahme / Hyperglykämie Psychopharmaka Neuere atypische Antipsychotika (Neuroleptika) 100505 Vorteile Nachteile Olanzapin EPS relativ selten, Wirkung gegen Negativsymptome Gewichtszunahme ausgeprägt Quetiapin EPS sehr selten, Wirkung gegen Negativsymptome Starke Sedierung Risperidon EPS bei höherer Dosierung, Wirkung gegen Negativsymptome Blutdruckabfall möglich Ziprasidon EPS selten, keine Gewichtszunahme, Wirkung gegen Negativsymptome Verlängerung des QT-Intervalls Amisulprid Reiner D2/D3 Antagonist EPS selten, Wirkung gegen Negativsymptome Prolaktinerhöhung Aripiprazol Partialagonist EPS selten, Sedierung und veg. Symptome selten,Wirkung gegen Negativsymptome Übelkeit, Erregung, Angst 20 Psychopharmaka Rezeptor-vermittelte unerwünschte Wirkungen Rezeptor Wirkung mACh Mundtrockenheit, Obstipation, Akkomodationsstörung Tachykardie Harnretention, Miktionsstörung Gedächtnisstörung Histamin H1 Sedierung, Schlafinduktion Gewichtszunahme α1-Adrenozeptor Orthostase, Blutdrucksenkung Reflextachykardie, Benommenheit, Sedierung Serotonin 5-HT2C Appetit-, Gewichtszunahme Dopamin D2 Anhedonie, EPS, Hyperprolaktinämie, sexuelle Funktionsstörung 100505 21 Psychopharmaka Antipsychotika (Neuroleptika): unerwünschte ZNS-Wirkungen Sedierung Extrapyramidalmotorische Symptome (EPS) • Akute Dystonien Therapie mit m-Cholinozeptor Antagonisten • Parkinsonoid z.B. Biperiden • Spätdyskinesien • Akathisie Hyperprolaktinämie Senkung der Krampfschwelle, epileptische Anfälle (z.B. Phenothiazine, Clozapin) Gewichtszunahme malignes neuroleptisches Syndrom 100505 22 Psychopharmaka Gewichtszunahme durch Antipsychotika Gewichtszunahme: Blockade von H1- und 5-HT2C-Rezeptoren Diabetes: 100505 Blockade von M1-Rezeptoren 23 Psychopharmaka Anwendung von Antipsychotika (Neuroleptika) Schizophrenien (akut; chronisch) Manie, “Bipolar Disorder” Organisch bedingte psychotische Syndrome u. Störungen – Verwirrtheit - z.B. Melperon – (Alkoholdelir Clomethiazol, Tranquilizer) Neuroleptanalgesie (Droperidol) Ch. Huntington (z.B. Haloperidol) Tourette-Syndrom (z.B. Haloperidol, Pimozid) (Nausea, Emesis) 100505 24 Psychopharmaka Antidepressiva 100505 25 Psychopharmaka Klassifikation der Depression Diagnostische Kriterien der depressiven Episode nach ICD-10 Zusatzsymptome (Auswahl) Hauptsymptome • • • • • Gedrückte Stimmung Freudlosigkeit Interessenlosigkeit Antriebsstörung • • • • • • Schweregrade Leicht Mittel Schwer - ohne psychotische Symptome - mit psychotischen Symptomen 100505 • 26 Konzentration Selbstwertgefühl Alltagsaktivitäten Schuldgefühle Hemmung/Unruhe Schlafstörungen Appetitverlust Gedanken an den Tod Psychopharmaka Pathophysiologie der Depression Chronischer Stress; endokrine Veränderungen Genetische Komponente Hypothalamus-Hypophyse-NNR CRF im Liquor ↑a Produktion von ACTH und Cortisol ↑ a Dexamethason ⇒ fehlende Suppression von ACTH und Glucocortikoidena a state-dependent Gestörte Neurogenese, Plastizität? Veränderungen von zirkadianen Rhythmen und des Schlafes Slow-wave Schlaf ↓ REM-Schlaf ↑, 100505 27 Psychopharmaka Neurochemische Veränderungen in der Depression Beteiligung der serotoninergen und noradrenergen Systeme • Depressionsauslösende Wirkung von Reserpin • Depressionsauslösende Wirkung von Propranolol • Antidepressive Wirksamkeit von SSRIs, TCAs, MAO-A-I • p-Chlorphenylalanin Rückfall nach Remission unter Imipramin • L-Tryptophanmangel Aufhebung der Wirkung von AD • Erniedrigte Konzentration von 5HIAA im Liquor 100505 28 Psychopharmaka The Evolution of Antidepressants 100505 29 Psychopharmaka Wiederaufnahme von Neurotransmittern: Transporter Energy provided by the electochemical Na+ gradient. 100505 30 Psychopharmaka Monoamine Transporters 100505 Transporter Endogenous Synthetic Substrate Substrates Potent Inhibitors Therapeutic Use and Potential 5-HT 5-HT MDMA (Ecstasy) Fluoxetine Citalopram Imipramine Cocaine Depression, Anxiety, OCD NA NA, A, DA Amphetamine MPP+ Desipramine Reboxetine Atomoxetine Cocaine Depression, ADHD DAT DA, A, NA Amphetamine MPP+ Cocaine Nomifensine ADHD 31 Psychopharmaka Mechanism of Action of Serotonergic Antidepressants Raphe 100505 32 Psychopharmaka Mechanism of NA Reuptake Inhibitors and α2-Adrenoceptor Antagonists Locus coeruleus 100505 33 Psychopharmaka Postsynaptic Effects of Antidepressant Drugs CREB = cAMP response element-binding protein - a transcription factor 100505 34 Psychopharmaka Antidepressants: Chemical Structures 100505 35 Psychopharmaka Antidepressants – Inhibition of h 5-HT, NE and DA transporters h SERT Kd (nM) h DAT Kd (nM) Selectivity SERT vs NET Imipramine 1.4 37 8500 27 Desipramine 17.6 0.8 3190 0.05 Amitriptyline 4.3 35 3250 0.3 Nortriptyline 18 4.4 1140 0.24 Clomipramine 0.3 38 2190 130 Fluoxetine 0.8 240 3600 300 Paroxetine 0.13 40 490 300 Citalopram 1.2 4070 28,100 3500 NRI Reboxetine 129 1.1 - 0.008 SNRI Venlafaxine 8.9 1060 9300 120 TCA SSRI 100505 h NET Kd (nM) 36 Psychopharmaka Animal Models of Depression and Antidepressant Action Experimental trigger Neurobehavioral endpoints • Acute stressors • Exploration-based tests - Novel environment Immobilization Inescapable foot shocks - • Chronic stressors - • Social interaction-based tests Chronic mild unpredictable stress Psychosocial (defeat, isolation) - • Early manipulations - - Olfactory bulbectomy - Reserpine Tryptophan 100505 Sucrose drinking Intracranial self-stimulation • Neuroendocrine and neuroanatomical measures • Psychostimulant-induced - Forced swimming Tail suspension Learned helplessness • Reward-based tests • Monoamine depletion - Dominant-submissive behaviors Distress vocalizations Social approach-avoidance • Despair-based tests Maternal separation Prenatal stress • Lesions - Open field, dark-light Elevated plus maze Hyponeophagia Amphetamine withdrawal MDMA (ecstasy) 37 Psychopharmaka Animal Models of Depression and Antidepressant Action 100505 38 Psychopharmaka Antidepressants: animal models 100505 39 Psychopharmaka Antidepressiva - Nebenwirkungen Tricylische Antidepressiva (NSMRI) nicht selektive MonoaminReuptake-Inhibitoren) SSRI (selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren) Nausea, Erbrechen anticholinerge Wirkungen (cave Glaukom, Prostatahypertrophie) Erregung, Unruhe, Schlafstörung verstärkte Catecholaminwirkung sexuelle Dysfunktion kardiovaskuläre Nebenwirkungen Serotoninsyndrom – Tachycardie Verstärkung der depressiven Symptomatik – RR oder Suizidalität (auch oder v.a. bei Kindern) – Kardiotoxizität SNRI und andere – QT-Verlängerung Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren Sedierung, Erregung, Delir, Tremor Puls , Blutdruck Senkung der Krampfschwelle 100505 40 Psychopharmaka Affektive Erkrankungen Antidepressiva - Intoxikation, Interaktionen Intoxikation (klassische, tricyclische A.D.) • atropinartige Wirkungen – Therapie: Physostigmin • zerebrale Krämpfe – Therapie: Antiepileptika 100505 41 Psychopharmaka Antidepressants – Monoamine Oxidase Inhibitors 100505 42 Psychopharmaka Monoaminoxidase-Inhibitoren Substanz Inhibition Indikation Iproniazid A und B Irreversibel Depression Phenelzin A und B Irreversibel Depression Tranylcypromin A und B Irreversibel Depression A Reversibel Depression Selegilin B>A Irreversibel Parkinson Rasagilin B Irreversibel Parkinson Moclobemid 100505 MAO Selektivität 43 Psychopharmaka Spontan- und Behandlungsverlauf Depressionen Remission on ssi gre Pro der Symptoms Relapse to d r iso Increased severity Euthymia Syndrome Treatment phases Relapse Recurrence Continuation (4–9 mo) Maintenance (≥1 yr) + Response + Acute (6–12 wk) Time 100505 44 Psychopharmaka Affektive Erkrankungen Antidepressiva - Therapierichtlinien Auswahl nach Antriebsverhalten, erwünschter Sedierung Auswahl nach Begleiterkrankungen, Kontraindikationen – z.B. kardiale Vorerkrankungen, Asthma (Sympathomimetika - MAO-I), Demenz, Epilepsie, Hypertonie, Glaukom, Prostatahyperplasie Vermeidung anticholinerger N.W. Dosierung: einschleichend v.a. NSMRI (Zyklische AD) genügend hoch ausreichend lang zu beachten: Suizidgefahr Umschlag in Manie 100505 45 Psychopharmaka Affektive Erkrankungen Antidepressiva - Therapeutische Anwendung Depression (monopolar, bipolar) Angsterkrankungen SSRI Zwangskranheiten in den meisten Fällen Mittel der ersten Wahl PTSD Gehemmt - Desipramin-Typ Ängstl. agitiert - Amitriptylin-Typ Schizoaff. Psych. - Kombination mit Neuroleptika Bipolare Erkr. (v.a.Typ I) - gleichzeitige Li-Prophylaxe, andere Mood Stabilizer 100505 Spannungskopfschmerz Amitriptylin, Doxepin, Imipramin, Clomipramin chronischer Schmerz CyAD + NSAID oder Opioide oder Neuroleptika 46 Psychopharmaka Affektive Erkrankungen Antidepressiva - Johanniskaut (Hypericum perforatum) Wirkstoffe / Pharmakodynamische Wirkung • • Hypericin: Hyperforin: Klinische Studien Kinetik Nebenwirkungen Interaktionen 100505 MAO-Hemmung IC50 10-5M Hemmung der Wiederaufnahme von NA, DA, 5-HT, GABA, Glutamat 10-9 - 10-6M zumeist ungenügendes Studiendesign; Metaanalysen: Wirkung entsprechend niedrig dosierten AD geringe Bioverfügbarkeit, geringe Hirnverfügbarkeit Gastrointestinale Störungen, Photosensibilisieung, Allergie, Kombination mit SSRI: Serotoninsyndrom durch Enzyminduktion (u.a. CYP3A4) betroffen: Digoxin, Theophyllin, Phenprocoumon, Antidepressiva Amitriptylin, Nortriptylin, Alprazolam, Makrolidantibiotika, Cyclosporin Carbamezepin, Antikonvulsiva, HIV-Mittel, orale Kontazeptiva 47 Psychopharmaka Mood Stabilizer 100505 48 Psychopharmaka Affective Disorders MOOD STATES TYPES OF DISORDERS DYSTHYMIA 100505 UNIPOLAR DEPRESSION CYCLOTHYMIA BIPOLAR II BIPOLAR I SEVERE DEDRESSIVE SYMPTOMS: At least two weeks of hopelessness, apathy, decreased appetite, insomnia MILD/MODERATE NORMAL HYPOMANIC DEPRESSIVE SYMPTOMS: Similar to severe depression but not as debilitating MANIC OR MIXED MANIC Moods may change from day to day but not in a way that interferes with life 49 SYMPTOMS: Four days of unusually elevated mood, less need for sleep, distractability, inflated self-esteem SYMPTOMS: At least a week of even greater mania; mixed states show signs of both mania and depression Psychopharmaka Mood Stabilizer zur Behandlung bipolare affektiver Erkrankungen Akute Manie Lithium Valproat Lamotrigin Carbamazepin Olanzapin Quetiapin Antidepr. Wirkung Erhaltungstherapie + +? + + ? + + + + + ? + + ? ?/+ + (+) ?/+ Antiepilektika Atypische Antipsychotika Weitere potentielle “Mood Stabilizer” Anikonvulsiva: Gabapentin, Topiramat 100505 50 Psychopharmaka Lithium - Pharmakodynamik PI Turnover – Inositolmonophosphatase – Hemmung des Phosphoinositolzyklus Glykogensynthase-Kinase-3ß Bindung an G-Proteine Hemmung der Adenylatcyclase Hochaff. l-Tryptophantransport gesteigert Präsynaptische 5-HT Autorezeptoren (5HT1B/D) verminderte Empfindlichkeit (GSK-3ß) 100505 51 Psychopharmaka Lithium - Pharmakodynamik PI Turnover – Inositolmonophosphatase – Hemmung des Phosphoinositolzyklus Glykogensynthase-Kinase-3ß Bindung an G-Proteine Hemmung der Adenylatcyclase Hochaff. l-Tryptophantransport gesteigert Präsynaptische 5-HT Autorezeptoren (5HT1B/D) verminderte Empfindlichkeit (GSK-3ß) 100505 52 Psychopharmaka Lithium - Klinische Wirkung Akuttherapie - Prophylaxe verzögerte Wirkung • prophylaktisch – Frequenz, Schwere, Dauer der Phasen • antimanisch • antidepressiv ("augmentation therapy") Klinische Anwendung • Manie 70-80% "response rate" • bipolar > unipolar 60-80% / 30-40% • “Augmentation therapy” 100505 53 Psychopharmaka Lithium - Pharmakokinetik rasche, vollständige Resorption: > 85% Plasmapeak: 2 h Verteilungsvolumen: 0,7-0,9 l/kg keine Plasmaproteinbindung Eliminations t1/2: 20-24 h ZNS-Spiegel bis 24 h verzögert > 95% renale Elimination – direkt abhängig von glomerulärer Filtrationsrate – 80% Reabsorption im proximalen Tubulus – renale Clearance unabhängig von Plasmakonzentration 100505 54 Psychopharmaka Lithium - Nebenwirkungen Tremor Gedächtnisstörung, Lethargie, selten EPS, Krämpfe Polydipsie, Polyurie, Dehydratation (reduzierte Reaktion auf Vasopressin/ADH) – cave NaCl-Mangel Struma (ca. 10% der Patienten) Morphologische Nierenveränderungen (10-20% nach 10 J.) • interstitielle Fibrose, tubuläre Atrophie, Glomerulosklerose Übelkeit Gewichtszunahme Intoxikation – Hämodialyse wirksam • • • • 100505 Durst, Diarrhoe Tremor, Myoklonien, Reflexsteigerung Dysarthrie, Ataxie, Dyskinesien, Parkinsonoid EEG: Allgemeinveränderung, Krampfschwelle herabgesetzt 55 Psychopharmaka Lithium - Kontrollen Li-Spiegel (12h nach Einnahme) • zunächst wöchentlich • später längere Abstände; z.B.alle 4 - 8 Wo Therap. Spiegel • 0.5 - 0.8 (1.0) mM • (0,8-1,2 bei Manie) Niere - Kreatinin Schilddrüse Herz (EKG) – T-Wellensuppression Blutbild Gewicht 100505 56 Psychopharmaka Lithium - Interaktionen Diuretika veränderte Li-Clearance • Thiazide, Aldosteronantagonisten, Xanthinderivate (üblicherweise) erhöhte Li-Plasmaspiegel • Schleifendiuretika, K+-sparende Diuretika geringere Probleme NSAID • Indometacin, Ibuprofen, Naproxen, Phenylbutazon, Sulindac verminderte Li-Clearance, erhöhte Li-Plasmaspiegel Neuroleptika Verstärkung von EPS Neurotoxizität (v.a. hochpotente Antipsychotika) Antiarrhythmika verstärkte Wirkung auf Reizleitung 100505 57 Psychopharmaka Anxiolytika, Tranquilizer, Schlafmittel 100505 58 Psychopharmaka GABAA-Rezeptor-vermittelte Wirkungen von Pharmaka 100505 59 Psychopharmaka GABAA-Rezeptor - Angriffspunkt für Anxiolytika und Schlafmittel 100505 60 Psychopharmaka Intrinsische Aktivität an der BDZ-Bindungsstelle 100505 61 Psychopharmaka Benzodiazepine modulieren die Wirkung von GABA 100505 62 Psychopharmaka Benzodiazepine Pharmakologische Wirkungen Nebenwirkungen • anxiolytisch Psychische u. physische Abhängigkeit • hypnotisch Anterograde Amnesie • antikonvulsiv Hangover • muskelrelaxierend Psychomotorische Störungen Muskelrelaxation Unterdrückung des REM-Schlafes (Atemdepression) Entzugssymptome Affektive Reaktionen (Euphorie, Depression, paradoxe Effekte ) • Angst, Alpträume • Rebound-Insomnie, REM-Rebound • Delir, epileptische Anfälle 100505 63 Psychopharmaka Benzodiazepine: Rolle der GABA A Rezeptorsubtypen BDZ α1 γ ß α Cl ß α Sedierung + Amnesie + Antikonvulsive Wirkung + α2 α3 α5 + + Anxiolyse + Muslelrelaxation + Koordinationsstörung + Ethanolpotenzierung + (+) GABA 100505 64 Psychopharmaka Animal Tests: Anxiety / Unconditioned / Conditioned Conflict tests Exploration (avoidance, conflict) Elevated plus maze Novelty suppressed feeding Light/dark box Open field Vogel Geller Seifter Conditioned place aversion Interaction based Non-Conflict tests Social interaction Resident intruder Separation-induced vocalization Conditioned fear-induced freezing Fear-induced ultrasonic vocalization Acute response to aversive stimuli Fear-potentiated startle Marble burying Stress-induced hyperthermia Shock-induced ultrasonic vocalization Freezing, startle, autonomic cardiovascular parameters Defensive burying Defensive behavior to threatening stimuli 4Plate Defense test battery 100505 65 Psychopharmaka Therapeutische Verwendung von Benzodiazepinen Pharmakologische Wirkung sedativ, hypnotisch antikonvulsiv α1 α1,α3 Indikation Wirkstoff (Beispiele) Nebenwirkung Anästhesiologie Schlafstörungen Midazolam Triazolam Flurazepam Brotizolam Zolpidem Tagessedation eingeschränkte Aufmerksamkeit Absence-Epilepsie Status epilepticus Clonazepam Diazepam Sedierung amnestisch α1 Anästhesiologie Midazolam zentral muskelrelaxierend α2 Muskelverspannung Spastik Tetrazepam Muskelschwäche Ataxie α2, (α3) Angsterkrankungen Alprazolam Lorazepam Oxazepam Affektabflachung Gleichgültigkeit anxiolytisch 100505 Untereinheit 66 Psychopharmaka Strukturen von Anxiolytika und Schlafmitteln 100505 67 Psychopharmaka Benzodiazepines - Metabolism 100505 68 Psychopharmaka Angststörungen Pharmakotherapie - Benzodiazepine 100505 Alprazolam ANX SED Musk.- AntiRel konv +++ + Bromazepam +++ + Chlordiazepoxid ++ + Clobazam ++ + Diazepam ++ ++ Dikaliumdiclorazepat ++ + Lorazepam +++ + 10-18 (20-80) 10-30 (36-50) 30-40 (50-80) 1.5-2,5 (50-80) 10-18 Oxazepam ++ +(+) 5-18 ++ ++ 69 ++ t1/2 (Metab.) 10-15 (12-15) 12-24 Wirkungsdauer mittel lang mittel mittel mittel lang lang lang Psychopharmaka Schlafstörungen Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Schlafmittel kurzt1/2 Triazolam (Halcion®) Temazepam (Planum®) Lormetazepam (Noctamid®) Flunitrazepam (Rohypnol®) Nitrazepam (Mogadan®) Clotiazepam (Trecalmo®) Flurazepam (Dalmadorm®) Zolpidem (Bikalm®) Zopiclon (Ximovan®) Zaleplon (Sonata®) 100505 intermediär- langwirkend 3-6 h 6-24 h > 24 h t1/2 (h) t1/2 Metab. (h) ED (mg) 2-5 5-8 11-13 10-24 10-48 3-6 2 2-5 3,5-8 <4 18 30-90 - 70 0,5-1 10-20 0,5-2 0,5-2 5-10 5-15 15-30 10 7,5 5-10 Psychopharmaka Angststörungen Benzodiazepine - Leitlinien für die Therapie Anwendung möglichst zeitlich beschränken intermittierende Therapie Kontraindikationen beachten langsames Absetzen nach chronischer Therapie – Personen, die nachts aufstehen – Autofahren, Maschinenbedienung Auswahl nach Potency, Pharmakokinetik cave hochpotente BDZ mit kurzer t1/2 – Schlafapnoe Kumulation bei langer t1/2 – Myasthenia gravis Alter des Patienten beachten – Medikamentenabusus, Dosis Alkoholismus amnestische Wirkungen – (Schwangerschaft) Motorik 100505 71 Psychopharmaka Benzodiazepine - Interaktionen BDZ • Verstärkung der Sedierung durch andere sedierend wirkende Pharmaka – Atemdepression • Verstärkung der Sedierung durch Valproat (außer Lorazepam) • Verstärkung der Muskelrelaxation – z.B. Gallamin, Succinylcholin • verlängerte Halbwertzeit von Digoxin Erhöhung von BDZ-Plasmaspiegeln • Cimetidin, Disulfiram, Ethanol, Östrogene Verminderung von BDZ-Plasmaspiegeln • Östogene, Tabak, Methylxanthine, Rifampicin 100505 72 Psychopharmaka
