Antidepressiva

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Aspekte der Behandlung mit
Psychopharmaka
Peter Lehmann (Hg.)
Psychopharmaka
absetzen.
Erfolgreiches
Absetzen von
Neuroleptika,
Antidepressiva,
Lithium,
Carbamazepin und
Tranquilizern
Das weltweit erste Buch zum Thema ›Erfolgreiches Absetzen
von Psychopharmaka‹ richtet sich an die Behandelten, die aus
eigenem Entschluss die verordneten Psychopharmaka
absetzen wollen. Gleichfalls angesprochen sind ihre
Angehörigen und Therapeuten.
Millionen von Menschen nehmen Psychopharmaka (z.B. Imap,
Haldol, Saroten, Tavor, Valium, Zyprexa). Für sie sind detaillierte
Erfahrungsberichte, wie diese Substanzen abgesetzt werden können,
ohne gleich wieder im Behandlungszimmer des Arztes oder in der
Anstalt zu landen, von existentiellem Interesse. In dem Praxisbuch
schreiben 32 Betroffene aus Australien, Belgien, Dänemark,
Deutschland, England, Jugoslawien, Neuseeland, Österreich,
Schweden, Ungarn, der Schweiz, den Niederlanden und den USA über
ihre Erfahrungen beim Absetzen. Alle leben jetzt frei von
Psychopharmaka. Ergänzend berichten neun Psychiater, Ärzte,
Psychotherapeuten, Sozialarbeiter, Heilpraktiker und andere
Professionelle, wie sie ihren Klientinnen und Klienten beim Absetzen
helfen.
Psychopharmaka absetzen - die Kapitel:
Der schwere Entschluss /
Absetzen ohne Entzugsprobleme /
Stufenweises Absetzen /
Absetzen mit Problemen /
Gegengewichte /
Absetzen mit professioneller Hilfe /
Lieber manchmal Psychopharmaka als
immer /
Professionell unterstützen /
Die Zeit danach
Psychopharmaka sind extrem umstritten:
1. Viele Patienten stehen sehr skeptisch der Einnahme von
Psychopharmaka gegenüber (eigene Handlungskompetenz ist
eingeschränkt)
2. Organisationen (z.B.Scientology) machen Kampagnen gegen
die Verordnung von Psychopharmaka
3. „Psychopharmaka verändern die Persönlichkeit“
4. „Psychopharmaka machen süchtig“
5. Die Nebenwirkungen von vielen Psychopharmaka sind
erheblich
6. Statt Therapie Abspeisung mit Psychopharmaka
7. Psychopharmaka dienen der Bereicherung der Herstellerfirmen
8. Psychopharmaka sollen Menschen angepasst machen
z.B. Psychostimulantien bei Kindern:
Mitte der 80er Jahre Definition des Krankheitsbildes
„Aufmerksamkeits-Defizit/Hyperaktivitätsstörung (ADS, ADHS)
In USA:
1990: < 1 Million Kinder behandlungsbedürftig
2000: < 10 Millionen Kinder behandlungsbedürftig
Deutschland: 1990: ca. 1500 Kinder behandlungsbedürftig
2002: ca. 170 000 – 350 000
Theoretisches Modell: genetischer Mangel an Dopaminfreisetzung
im Gehirn
Abgeleitete Therapie: Methylphenidat (z.B. Ritalin) erhöht die
Konzentration von Dopamin an den Synapsen
Methylphenidat (Ritalin, Medikinet, ...)
2002: ca. 10 Millionen Kinder nehmen weltweit täglich MPH ein
USA: 1994: 4 Millionen Kinder mit MPH behandelt
1998: 8 Millionen Kinder mit MPH behandelt
(200 000 Kinder zwischen 2 und 4 Jahre alt)
Produktion von Ritalin:
1990: 2,8 Tonnen
1997: 13,5 Tonnen
Deutschland: 1995: 0,7 Millionen Ritalin-Tabletten verkauft
1999: 31 Millionen-Ritalin Tabletten verkauft
1993: 1,1 Millionen Tagesdosen = 34 kg
1997: 3,9 Millionen Tagesdosen = 119 kg
2001: 16,4 Millionen Tagesdosen
= Ritalin-Verschreibung seit 1990 30-fach angestiegen
= Ritalin-Absatz von 1995 bis 1999 40-fach angestiegen
Psychopharmaka als Wirtschaftsfaktor:
Psychostimulantien in Deutschland an 11. Stelle der
meistverkauften Psychopharmaka
In den USA 4 Psychopharmaka unter den 20 meistverkauften
Medikamenten
(In Deutschland kein Psychopharmakon unter den Top 20)
Deutschland:
2001 Verordnung von Psychopharmaka durch Kassenärzte für
insgesamt 1,3 Milliarden Euro
1999 Verordnung von 49 Millionen Schachteln Psychopharmaka
durch Kassenärzte
(ohne Privatrezepte, ohne Rezept gekaufte und in Krankenhäusern
verabreichte Medikamente!)
Top 10 der Psychopharmaka-Verordnungen 1999 in Deutschland
Insidon
1,6 Mio
Stilnox
1,6 Mio
Diazepam
1,3 Mio
Adumbran
1,2 Mio
Noctamid
1,2 Mio
Saroten
1,2 Mio
Ximovan
1,2 Mio
Tavor
1,1 Mio
Aponal
1,0 Mio
Jarsin
1,0 Mio
.......
Ritalin
ca. 0,45 Mio (1998)
Top 10 der Psychopharmaka-Kosten 2001 in Deutschland
Zyprexa
120
Mio. Euro
Risperdal
94
Mio. Euro
Remergil
63
Mio. Euro
Cipramil
52
Mio. Euro
Trevilor
41
Mio. Euro
Insidon
35
Mio. Euro
Zoloft
34
Mio. Euro
Seroxat
33
Mio. Euro
Stangyl
26
Mio. Euro
Solian
23
Mio. Euro
Anwendung von Psychopharmaka
Gabe von Psychopharmaka
psychodynamische Aspekte
biologische Aspekte
Beziehungsaspekt
der Verabreichung
psychotherapeutischer
Aspekt
pharmakodynamischer
Aspekt
pharmakokinetischer
Aspekt
Verabreichung von Medizin
ist Beziehungsgeschehen
Verordnung v. Medikamenten
hat immer auch eine über die
pharmakologische Wirkung
hinausreichende Bedeutung
Wirkmechanismus
des Medikaments
Stoffwechsel
des Pharmakons
mit den zugehörigen
Einflussfaktoren
jede Verabreichung von
Medikamenten
soll gute Versorgung sein
Medikament als
konkretistische Hilfeleistung
durch den Therapeuten
betroffene Neurotransmitter
Halbwertszeit
bestimmt Serumspiegel
und die Verabreichung
des Pharmakons
Jede Medikamentengabe
muss gut vorbereitet sein
beim Patienten
und im Team
ein Medikament führt
einen unabhängigen und
mächtigen "Dritten"
in die ther. Beziehung ein
(Antidepressiva: Serotonin, Noradrenalin, ...)
Rezeptorprofil
(Neuroleptika: klassisch D2, neuere 5HT2, ...)
Sensibilisierung des Gehirns
für psychotherapeutische
Veränderung
(z.B. Synapsenlockerung durch Cortison)
Stoffwechseleinflüsse
bestimmen Serumspiegel
und damit Wirkungen
und Nebenwirkungen
Folgerungen für die Anwendung von Psychopharmaka
Psychopharmaka haben nie nur eine ganz spezifische
pharmakologische Wirkung.
Die individuelle Reaktion auf jedes Medikament muss
berücksichtigt werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Medikamenten muss
berücksichtigt werden.
Die Verabreichung von Psychopharmaka sollte soweit die Zeit
dazu reicht gut vorbereitet werden.
Bei ausbleibender oder unerwarteter Wirkung oder starken
Nebenwirkungen muss nach Störungen in allen Aspekten der
Psychopharmakaverabreichung gesucht werden.
Nicht „Psychopharmakotherapie“ sondern
„therapieunterstützende Psychopharmakagabe“!
Nicht
„Psychopharmakotherapie“
sondern
„therapieunterstützende
Psychopharmakagabe“!
Behandlungsphasen und therapeutische
Interventionen in der Schizophreniebehandlung
Wichtige Bausteine der Psychosentherapie
¾ Früherkennung von Psychosesymptomen
¾ Möglichst frühzeitiger Therapiebeginn
¾ Beziehung zum psychotisch Erkrankten
¾ Angstreduzierung durch personale Beziehung
¾ Erreichbarkeit eines Ansprechpartners über 24 Stunden
¾ Keine Diskussion über Wahn und Halluzinationen
¾ Klare Struktur ohne schnelle Änderungen
¾ Gute Reintegration in soziale Strukturen
(Wohnung, Schule, Arbeit, Freizeitaktivitäten)
¾ Selbsterkennung drohender Rezidive
Gängige Therapieverfahren der Psychosentherapie:
¾ Symptomreduzierende Psychopharmaka
¾ Psychoanalytische Einzeltherapie der fehlenden ObjektInternalisierung und der Separationsangst
¾ CBT = Cognitive Behaviour Therapie = Umstrukturierung
"verrückter" Denkmuster
¾ Familientherapie, Schulung der Angehörigen
¾ Psychosoziale Reintegration
Medikamentöse Behandlung schizophrener Patienten
Geschichte der Psychopharmakologie
Psychopharmaka = Psychotrope Substanzen
= Substanzen mit Wirkung auf die Psyche, das Seelische
(Erleben, Befinden, Verhalten)
Geschichte der Psychotropen Substanzen:
Rauschdrogen:
Wein im alten Testament (Noah) = berauschend
Haschisch bei Assyrern (700v.Chr.)
Opium im antiken Rom = schmerzstillend
Cocablatt bei südamerikanischen Indianern
= Beseitigung von Hungergefühl, Erschöpfung, Traurigkeit
Peyote-Kaktus bei mexikanischen Indianern
Literarische Schilderungen des Opiumgebrauchs im 19. Jahrhundert
griechische Antike:
Helleboros bei psychischen Erkrankungen
(schwarzer Helleboros = Nieswurz, weißer Helleboros = Germer)
Mittelalter:
alkaloidhaltige Pflanzenextrakte, z.B. Schlafschwamm, Hexentrunk
(Stechapfel, Mandragora, Eisenhut, Rauwolfia, Hyoscyamus, Belladonna)
Begriffsbildung:
1548: „Psychopharmakon“ hoc est: medicina animae (Reinhardus Lorichius)
= Sammlung von Trost- und Sterbegebeten
1883: Über die Einwirkung einiger medikamentöser Stoffe auf die Dauer
einfacherpsychischer Vorghänge (Kraepelin)
1892: Über die Beeinflussung einfacher psychischer Vorgänge durch einige
Arzneimittel = „Pharmakopsychologie“
z.B. Alkohol, Tee, Chloralhydrat, Äther, Morphin, Paraldehyd (Kraepelin)
1955: „Neuroleptika“ (Delay)
1958: „Psycholeptika“ und „Psychoanaleptika“ (Delay)
Überbegriff Psychopharmakologie.
Durch psychopharmakologische Forschung Erkenntnisse über die Funktionsweise
des Gehirns.
Erforschung psychischer Störungen durch Pharmaka (Nebenwirkungen, Sucht,
symptomatische Psychoe) in der Pharmakopsychiatrie.
Erforschung der Modifizierung normaler psychischer Abläufe in der
Pharmakopsychologie.
Erste Psychopharmaka:
1803: Isolierung von Morphin aus Opium
1826: Kaliumbromid als Sedativum
ab Mitte des 19. Jhdt.: Bromide als Beruhigungs- und Schlafmittel
1869: Chloralhydrat wird als Schlafmittel eingeführt
1903: Barbital als erstes Barbiturat wird synthetisiert
1920: Barbiturat-Schlafkuren durch Klaesi
1938: Einführung des Antiepileptikums Diphenylhydantoin
1949: Entdeckung der antimanischen Wirkung des Lithiums
Moderne Psychopharmaka:
1951: Chlorpromazin: zunächst hibernation artificielle,
1951: cocktail lytique:
Chlorpromazin (Megaphen) + Promethazin (Atosil) +
Pethidin (Dolantin)
1952: Chlorpromazin (Megaphen): Behandlung erregter psychisch
Kranker
erstes modernes Psychopharmakon
Vorgänger der Phenothiazin-Neuroleptika
1954: Reserpin: Behandlung erregter psychisch Kranker
1957: Iproniazid, erster MAO-Hemmer: Tuberkulose-Mittel, das
stimulierend wirkt
1957: Imipramin (Tofranil) als Antidepressivum beschrieben
erstes trizyklisches Antidepressivum
1958: Haloperidol (Haldol) durch Janssen entdeckt
erstes Butyrophenon-Neuroleptikum
1960: Chlordiazepoxid (Librium) eingeführt
erstes Benzodiazepin
1963: Diazepam (Valium)
Körperliche psychiatrische Behandlungsmethoden
vor Einführung der modernen Psychopharmaka:
Internierung, Zwangsjacke, Fixierung, Isolierzelle
Aderlaß
Untertauchen in kaltes Wasser
Auslösung von Brechdurchfall
Erzeugen pfenniggroßer Verbrennungen
Auslösung von eiternden Wunden
Fiebertherapie:
seit Ende des 19. Jhdt. mittels Injektion von Bakterien oder Schwefelöl
Malariatherapie:
bei progressiver Paralyse (Spätstadium der Syphilis)
Dauerschlaf-Behandlung:
seit 1920 durch Medikamente Erzeugung eines Schlafs von 8-10 Tagen Dauer zur
Durchbrechung von Erregung und Regression üfr psychotherapeutische Behandlung.
Anfälligkeit für Infektionen und Herz-Kreislauf-Komplikationen.
Insulinkoma-Therapie:
seit 1933 tägliches Erzeugen eines hypoglykämischen Komas durch i.m. Applikation
von Altinsulin von bis zu 80-300-500 I.E. Erwecken durch Traubenzuckerzufuhr und
später Glukagon-Injektion. Mortalität 0,4%.
Körperliche psychiatrische Behandlungsmethoden
vor Einführung der modernen Psychopharmaka 2:
Chemische Heilkrampf-Behandlung:
seit 1935 generalisierter tonisch-klonischer Krampf mit abruptem Bewußtseinsverlust
nach Injektion eines krampfauslösenden Mittels. Mortalität 0,3%.
Elektrische Heilkrampf-Behandlung:
landläufig Elektroschock genannt, heute EKT = Elektrokrampftherapie
seit 1937/38, Mortalität 0,07%.
Heute in Narkose und Muskelrelaxation, dadurch nahezu gefahrlos.
Heute indiziert bei perniziöser Katatonie, therapieresistenter Depression und
ungünstig verlaufender Schizophrenie.
Nebenwirkungen: Gedächtnisstörungen, Verwirrtheitszustände, Kopfschmerzen klingen im allgemeinen nach Tagen oder wenigen Wochen ab. Früher Frakturen und
Luxationen.
Stickstoff-Inhalation:
seit 1938 zur Behandlung manisch-depressiver Erkrankungen
Leukotomie oder Lobotomie:
seit 1936 Durchtrennung des Marks beider Stirnlappen zur Besserung schizophrener
oder anankastischer Symptome
Einteilung der Psychopharmaka
Antidepressiva:
gegen Depressionen und Verstimmung, zur
Antriebssteigerung oder Beruhigung
Phasenprophylaxe affektiver Psychosen sowie
Behandlung manischer Symptome:
zur Behandlung von
manischen und manisch-depressiven Verläufen
Neuroleptika:
zur Behandlung von Psychosen
(Schizophrenie), Erregungszuständen und schweren
anderen psychiatrischen Krankheitsbildern
Tranquilizer:
zur Beruhigung und Angstreduktion
Hypnotika:
Schlafmittel
Nootropika:
zur Besserung des Hirnstoffwechsels
Psychostimulantien: zur Anregung, bei Hyperaktivität
Behandlung extrapyramidalmotorischer Störungen:
gegen
Nebenwirkung von Neuroleptika, gegen Parkinson
Antiparkinsonmittel
Behandlung von Entzugssyndromen
Antiepileptika:
gegen verschieden Formen von zerebralen
Krampfanfällen
Einteilung der Psychopharmaka mit Untergruppen:
Antidepressiva
TZA = Trizyklische Antidepressiva
MAO-Hemmer = Monoaminooxidasehemmer
SSRI = Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (neue AD)
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (neuste AD)
andere
Phasenprophylaxe affektiver Psychosen sowie Behandlung manischer
Symptome
Lithiumsalze
Antikonvulsiva
Antidepressiva
Neuroleptika
Neuroleptika
Trizyklische (v.a. Phenothiazine, Tioxanthene)
Butyrophenone (z.B. Haloperidol)
Diphenylbutylpiperidine
Benzamide
„atypische“ Neuroleptika (Serotoninrezeptorenblockade)
Einteilung der Psychopharmaka mit Untergruppen:
Tranquilizer
Benzodiazepine
Azapirone
ß-Rezeptorenblocker
Antidepressiva
Neuroleptika
Hypnotika
Benzodiazepinhypnotika
Zyklopyrrolone
Imidazopyridine
Derivate von Alkoholen und Aldehyden
Antihistaminika
Antidepressiva
Neuroleptika
Barbiturate
Psychostimulantien
Amphetaminderivate
z.B. Ritalin (BTM-pflichtig)
Einteilung der Psychopharmaka mit Untergruppen:
Behandlung von Entzugssyndromen
Clomethiazol
Clonidin
Naltrexon
Nikotin
Antidepressiva
Neuroleptika
Nootropika
Ginkgo biloba
Piracetam
Nimodipin
Co-dergocrin
Nicergolin
Pyritinol
Behandlung extrapyramidalmotorischer Störungen (Antiparkinsonmittel)
Dopaminvorstufen (L-Dopa)
Dopaminagonisten
Amantadin (setzt Dopamin frei)
MAO-B-Inhibitoren
Anticholinergika
z.B. Biperiden (Akineton)
Einteilung der Psychopharmaka mit Untergruppen:
Antiepileptika
Carbamazepin (z.B. Tegretal)
Benzodiazepine (z.B. Clonazepam (z.B. Rivotril))
Phenobarbital (seit 1912) (z.B. Luminal)
Phenytoin (z.B. Phenhydan, Zentropil)
Primidon (z.B. Mylepsinum)
Valproinsäure (z.B. Orfiril)
Vigabatrin (Sabril)
Sultiam (Ospolot)
Lamotrigin (Lamictal)
ACTH = Adrenocorticotrope Hormon
(früher: Bromide (Dibro-Be) - seit Mitte des 19. Jahrhunderts)
(Unspezifische) Psychopharmaka bei weiteren Krankheitsbildern:
Medikamente zur Behandlung von Persönlichkeitsstörungen
Antidepressiva
Neuroleptika
Benzodiazepine
Lithium und Carbamazepin
Medikamente zur Behandlung von Panikstörungen und
Angsterkrankungen
TZI, MAO-Hemmer
Beta-Rezeptorenblocker
Benzodiazepine
Medikamente zur Behandlung von Zwangserkrankungen
milde - mäßig starke Neuroleptika
Antidepressiva, SSRI
Medikamente zur Behandlung von Tic-Störungen
Neuroleptika (Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Pipamperon)
(Unspezifische) Psychopharmaka bei weiteren Krankheitsbildern:
Aggressives Verhalten bei Störung des Sozialverhaltens
bei genereller Impulskontrollstörung: Methylphenidat
sonst: Pipamperon, Carbamazepin, Propranolol, v.a. bei GB+Aut.
Rsiperidon
Akute Belastungsreaktionen
Erregung: Benzodiazepine
verlängerte depressive Reaktion: Imipramin
Angstreaktionen: Benzodiazepine, Propranolol
Aufmerksamkeitsstörungen
Stimulantien
Imipramin, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Hyperkinetische Störungen
Stimulantien
Pipamperon
bei Angst und Depression: Imipramin
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Antidepressiva)
bei Tics: Tiaprid, Imipramin
(Unspezifische) Psychopharmaka bei weiteren Krankheitsbildern:
Frühkindlicher Autismus
Stimulantien
Neuroleptika (Pipamperon, Sulpirid, Haloperidol, Risperdal)
Enkopresis
Imipramin
s. Depression und Aggression
Enuresis
Desmopressin (ADH)
evtl. angstlösend, antidepressiv
Eßstörungen
bei begeleitender Depression: Amitryptilin, Doxepin, SSRI, neueste AD
bei begleitenden Zwangsstörungen: SSRI, Clomipramin, Sulpirid
Schlafstörungen
Fraglich: Chloralhydrat
Benzodiazepine, niederpotente Neuroleptika, Diphenhydramin
Pavor nocturnus, Schlafwandeln: Imipramin, angstlösend oder antidepressiv
(Unspezifische) Psychopharmaka bei weiteren Krankheitsbildern:
Selbstverletzendes Verhalten
Neuroleptika (Pipamperon, Thioridazin, Sulpirid, atypische)
Carbamazepin, SSRI
Propranolol
Stottern
Verapamil (Calciumantagonist)
Neuroleptika (Haloperidol, Tiaprid)
Vorbereitung auf ärztliche Maßnahmen
Angst: Benzodiazepine
Unruhe: Chloralhydrat, Promethazin + Levomepromazin, Diazepam
Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen
(häufig Folge von Psychopharmaka-Behandlung)
Paraphilie: Cyproteronacetat
sexuelle Funktionsstörungen: intrakavernöse Injektion von Papaverin oder
Prostaglandin E1, Yohimbin, Opiatantagonisten, Viagra
Pflanzliche Psychopharmaka
(Phytopharmaka mit psychotroper Wirkung):
Kava-Kava (Rauschpfeffer):
evtl. serotonerge Wirkung
bei Angst- und Spannungszuständen, Antriebsarmut, Dysphorie,
Konzentrations- und Leistungsschwäche
(Antares, Ardedystin, Cefakava, Kavasedon, Kavatino, Kavosporal,
Laitan)
Nicht in der Schwangerschaft, vor allem in den ersten drei Monaten,
nicht in der Stillzeit oder bei endogenen Depressionen!
Johanniskraut:
evtl. monoaminooxydasehemmend
bei depressiver Verstimmung, Angst- und Spannungszuständen,
psychovegetativen Störungen
Gefahr der Photosensibilisierung bei hellhäutigen Personen
(Cesradyston, Esbericum, Hyperforat, Jarsin, Kneipp Johanniskraut,
Lophakomp Hypericum, Neuroplant, Psychatrin, Psychotonin,
Rephahyval, Turineurin)
Pflanzliche Psychopharmaka
(Phytopharmaka mit psychotroper Wirkung):
Baldrian:
bei nervöder Unruhe und Einschlafstörungen
(Baldrian-Phyton, Kneipp-Pflanzendragees, Nervipan, Sedalint,
Valdispert)
Nur Valeriana officinalis, mexikanischer Baldrian evtl. zelltoxisch!
Hopfen:
bei Schlafstörungen, Nervosität, Erregung
(Seda Kneipp)
Melissenblätter:
leicht dämpfend und damit beruhigend
bei nervös bedingten Einschlafstörungen
Passionsblumenkraut:
Wirkung nicht gesichert
bei nervösen Unruhezuständen
Pflanzliche Psychopharmaka
(Phytopharmaka mit psychotroper Wirkung):
Lavendel,
indische Narde
virginischer Wolfsfuß:
beruhigend, affektiv entspannend
weitere traditionell angewandte:
Zitronenmelisse, Rosmarin, Salbei, Kamille, Pfefferminze,
Quendel, Weißdorn, ...
Kombinationspräparate:
Kava-Kava + Johanniskraut (Hewepsychon)
Johanniskraut + Rauwolfiaextrakt (Hyperforat forte)
Johanniskraut, Baldrian, Passionsblume, Lerchenspornwurzel,
Eschscholzienkraut (Neurapas)
Johanniskraut + Baldrian (Sedariston)
Baldrian + Hopfen (Ardeysedon, Euvegal, Hovaletten, Ivel,
Luvased, Sensinerv)
Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit
Vorsicht vor allem im ersten Drittel der Schwangerschaft, sonst
Abwägen
Psychopharmaka und Fahrtauglichkeit
nicht bei Benzodiazepinen, sedierenden Antidepressiva, sedierenden
Neuroleptika
Es muss immer eine Abwägung erfolgen:
bessert das Medikament die durch die Krankheit hervorgehobene
Einschränkung der Fahrtüchtigkeit
oder
schränkt das Medikament selbst die Fahrtüchtigkeit eher mehr ein
Ursachen für Therapieresistenz
Überlappung von Medikamentennebenwirkungen und
Krankheitssymptomen
Wirkungen der Neuroleptika:
antipsychotisch
sedierend = beruhigend (vorübergehend)
anxiolytisch = angstreduzierend
antiemetisch = gegen Brechreiz
schmerzdämpfend
Wirkungsverlauf:
1. Woche:
Sedierung
2. Woche:
extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen
3. Woche:
Krankheitseinsicht, emotionaler Ausgleich
Starke Neuroleptika:
Haldol, Fluanxol, Risperdal, Zyprexa, Leponex
Mittelstarke Neuroleptika:
Taxilan, Melleril
Schwache Neuroleptika, stark sedierend:
Neurocil, Truxal
Vorteile von atypischen Neuroleptika
Wirkungen der Antidepressiva:
Sedierend
Antriebssteigernd
Stimmungsaufhellend
Wirkungsverlauf:
In dieser Reihenfolge
Stimmungsaufhellende Wirkung erst nach etwa 10 Tagen
(vorher Gefahr der Suicidalität!)
Gewichtszunahme durch Neuroleptika
nach 10 Wochen Behandlungszeit
Nebenwirkungen durch Antidepressiva
Wichtige Neurotransmitter
Azetylcholin
Monoamine:
Katecholamine: Adrenalin, Noradrenalin,
Dopamin
Indoleamine: Serotonin
Aminosäuren
Gamma-amino-buttersäure (GABA), hemmend
Glutamat, erregend
Und viele andere!
Dopamin: Wirkung im Mesostriatalen System
Geht von Substantia Nigra aus
Innerviert Striatum: Nucleus Caudatus, Putamen, Globus Pallidus
Degeneration (durch Altern oder Drogen) führt zu
Schüttellähmung oder Parkinson‘scher Krankheit
Wichtige Rolle für die Motorik!
Dopamin: Mesolimbokortikales System
Geht vom Mittelhirn aus (A10)
Projiziert ins limbische System (Amygdala, Septum,
Hippocampus) und in den Kortex
Überstimulation führt zur Schizophrenie (Dopaminhypothese)
Fünf verschiedene Rezeptortypen: D1 ... D5
Neuroleptika wirken v.a. auf D2 Rezeptor
Wichtige Rezeptoren
Dopamin:
D2
antipsychotisch
Noradrenalin: α1, α2, β1, β 2
alle sedierend, β: depressiv
(längere Medikamentengabe verringert β -Rezeptoren)
Serotonin:
5HT1 ... 5HT5
Acetylcholin:
Nikotin- und Muscarinrezeptoren
Glutamat:
NMDA
exzitatorisch, Lernen, Gedächtnis
GABA:
GABAA+B
inhibitorisch
Adenosin:
A1+2
inhibitorisch
Opioide:
verschiedene Rezeptoren
Schmerz, Stress, Verhalten
Histamin:
H1
Blockade ermüdet
anxiolytisch, antidepressiv, antiemetisch
5HT2: antipsychotisch?, verringert
motorische Nebenwirkungen
Lernen und Gedächtnis
Rezeptorprofil von Neuroleptika:
(stark vereinfacht)
D2
Haloperidol
5HT2
Risperidon
Olanzapin
Taxilan
Clozapin
Neurocil
Seroquel
Solian
Entwicklung eines Pharmakons
Präklinische Phase (ca. 3 Jahre) :
Pharmakologische Charakterisierung, Toxizitätsstudien, Anpassung
des Herstellungsprozesses, Galenikstudien (diese Phase übersteht
nur ein geringer Prozentsatz der Substanzen
Klinische Phase :
1. Gesunde Probanden, meist keine doppel-blind Versuche,
Verträglichkeitsstudien, Blutuntersuchungen, erster Test an
Patienten, Wirkqualität (subjektiv), Vergleich mit herkömmlichen
Substanzen (Unterschied innovative vs. nicht-innovative
Substanzen), Verhältnis Wirkung/Nebenwirkung
2. Klinisch-therapeutische Versuche, Vergleich mit herkömmlichen
Substanzen
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Arzneimittelwechselwirkungen 1
Arzneimittelwechselwirkungen 2
Arzneimittelwechselwirkungen 3
Arzneimittelwechselwirkungen 4
Arzneimittelwechselwirkungen 5
Entwicklungsabhängige biologische Faktoren
Entwicklung und Psychopharmakologie
Altersabhängigkeit der Plasmaspiegel
Plasmaspiegel: Neuroleptikum
Plasmaspiegel: Antidepressiva
Altersabhängige Halbwertszeit
Altersabhängige Nebenwirkungen
Bedeutung der CYP450-Enzyme
Folgerungen für den biologischen Aspekt
der Anwendung von Psychopharmaka
• Nicht nur das Rezeptorprofil bestimmt die individuelle
Wirksamkeit und Nebenwirkungsrate eines Medikaments
• Auch die Pharmakokinetik muß berücksichtigt werden um
zufriedenstellende Wirkungen bei möglichst geringer
Nebenwirkungsrate zu erreichen
• Zur Pharmakokinetik gehört nicht nur die allgemein bekannte
Halbwertszeit, sondern es gehören individuelle Besonderheiten
des Stoffwechsels dazu
• Es muß herausgefunden werden welche Besonderheiten im
Stoffwechsel vorkommen
• Es muß herausgefunden werden, welche Medikamente von
diesen Besonderheiten betroffen sind
• Es sollten einfache und sichere Wege zur Identifizierung der
betroffenen Patienten gefunden werden
Cytochrom P 450 - Enzyme
Cytochrom P 450 nXm
CY
P
nXm
CYP = Cytochrom P 450
n = Nummer der Genfamilie
(30 Genfamilien,
davon 3 beim Menschen)
X = Subfamilie
(alle auf einem Chromosom)
m = Gennummer
CYP 3A:
30-50% aller Cytochrome
CYP 3A3/4: (30%), Abbau von
Benzodiazepinen, Carbamazepin,
Antiarrhytmika u.a.
CYP 2C19: (20%), Abbau von
Diazepam, Barbituraten u.a.
CYP 2D6: (2%), Abbau von
Haloperidol, Risperidon,
Morphin u.a.
Polymorphismus bekannt für CYP 2D6 und CYP 2C19, selten 2C9/10
CYP 3A3/4
Kein genetischer Polymorphismus
Inhibitoren:
Substrate:
Induktoren:
Fluvoxamin
Fluoxetin
Erythromycin
Dexamethason
Midazolam
Diazepam
Clonazepam
klass. AD
Mirtazapin
Terfenadin
Cyclosporin
Östrogene
Diltiazem
Amiodaron
u.a.
Carbamazepin
Phenobarbital
Phenytoin
Rifampicin
Erythromycin
Ketokonazol
Cimetidin
Verapamil
Dexamethason
Valproinsäure
u.a.
Rauchen
u.a.
CYP 2D6
Mitochondrial und mikrosomal, v.a. in Leber und Darm,
Gen auf langem Arm des Chromosoms 22 mit 4378 bp
poor metabolizer
(7%)
normal/extensive
metabolizer
ultrarapid metabolizer (1-7%)
2 nichtfunktionierende Allele
homozygot oder heterozygot
Genamplifikation
Inhibitoren:
Substrate:
Induktoren:
Fluoxetin
Moclobemid
Haloperidol
Levomepromazin
Methadon
Cimetidin
u.a.
Risperidon
viele Neuroleptika
klass. Antidepressiva
z.T. moderne AD
Carbamazepin
Betablocker
Antiarrhythmika
Codein (durch CYP 2D6 aktiviert)
u.a.
Rauchen
Gentypisierung für CYP 2D6
(über Polymerase-Kettenreaktion, DNA aus peripheren Lymphozyten )
wt mut
Gesunde
VP
wt mut wt mut wt mut wt mut
Patient M.
wt mut wt mut
*4-Mutante
*4=bp 298
fehlender wt
CYP 2D6*4-Mutante
CYP 2D6Wildtyp
CYP 2D6*4-Mutante
3 VP mit Enzymdefekt
2 gesunde VP
2 VP mit Enzymdefekt
Referenzkb-Leiter
Pharmakokinetik von Risperidon
>99% enterale Absorption
66% Bioverfügbarkeit nach first pass
Risperidon
9-OH-Risperidon
Cytochrom P 450 2D6
wirksames Medikament
wirksamer Metabolit
100% Gesamt-Bioverfügbarkeit
oxidative N-Dealkylierung
renale Exkretion
⇒ CYP 2D6 - Mangel sollte sich nicht auf die Gesamtmenge
Risperidon + 9-OH-Risperidon auswirken.
⇒ CYP 2D6 - Mangel sollte sich nicht auf Wirkungen und
Nebenwirkungen auswirken.
Serumspiegel von Gesamt-Risperidon
(Risperidon + 9-OH-Risperidon)
in Abhängigkeit von
CYP2D6-Defekt, Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme und CYP2D6-Inhibitoren
Ratio von Risperidon : 9-OH-Risperidon
in Abhängigkeit von
CYP2D6-Defekt, Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme und CYP2D6-Inhibitoren
Folgerungen aus den Serumspiegelbestimmungen
Die Spiegel von 9-OH-Risperidon bleiben konstant niedrig.
Die Spiegel von Risperidon sind erwartungsgemäß abhängig vom
Abnahmezeitpunkt und von der gleichzeitigen Gabe eines Abbauinhibierenden Medikaments.
Die Spiegel von Gesamtrisperidon (Risperidon + 9-OHRisperidon) sind entgegen der Erwartung (Herstellerangaben)
erhöht und stark abhängig vom Bestimmungszeitpunkt und von
der gleichzeitigen Gabe eines Medikaments, das den
enzymatischen Abbau von Risperidon hemmt.
Phänotypisierung
Ratio Risperidon : 9-OH-Risperidon > 1
Gesamt-Risperidon-Clearance deutlich < 100 ml/min
Massive Nebenwirkungen bei niedriger-mittlerer Dosis
Starke persönliche Abneigung des Patienten gegen Risperidon
Perazin, Haloperidol und Olanzapin werden besser vertragen
Patient M. ist wahrscheinlich ein Poor Metabolizer
Patient F
•Starke Nebenwirkungen unter Risperdal, unzufriedenstellende Wirkung, subjektiv
unangenehmes Gefühl, Ablehnung des Medikaments
•Zusatzmedikation von Haloperidol führt zu einer massiven Verstärkung der
Nebenwirkungen
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Risperidon
9-OH-Risperidon
slow metabolizer
Dosis 4mg/d
slow metabolizer
Dosis 4mg/d
+Haldol
Gesam trisperidon =
aktive antipsychotische
Fraktion
Slow metabolizer - Gesamtrisperidon erhöht,
starke Nebenwirkungen, ungenügende Wirkung,
zusätzlich Haloperidol erhöht Gesamtrisperidon und Nebenwirkungen noch
mehr.
Diskussion:
Patienten mit einem genetisch bedingten Mangel an Cytochrom P 450
2D6 (slow metabolizer) zeigen unter üblicher Dosierung (4mg/d)
•einen erhöhten Spiegel an Gesamtrisperidon = erhöhte aktive
antipsychotische Fraktion
•eine unzufriedenstellende antipsychotische Wirkung und sehr starke
Nebenwirkungen.
Dies gilt auch für Patienten mit medikamentöser Inhibition von CYP
2D6 (zusätzliche Inhibition bei slow metabolizern verstärkt
Nebenwirkungen).
Diese Ergebnisse widersprechen den Angaben der Herstellerfirma, die
behauptet, dass der genetische Polymorphismus keinen Einfluß auf die
aktive antipsychotische Fraktion und damit keinen Einfluß auf die
klinische Wirksamkeit ausübe.
Ultra rapid metabolizer (genetisch bedingte Enzymamplifikation) bauen
keine ausreichenden Wirkspiegel an Risperidon auf. Eine
medikamentöse Enzyminhibition führt zu erhöhter Nebenwirkungsrate
wie bei slow metabolizern.
Risperidone and 9-OH-risperidone plasma concentration
(typical patients)
normal/extensive
metabolizer
poor metabolizer
ultrarapid
metabolizer
53
50
50
50
42
40
40
30
30
20
20
10
40
28
20
10
risperidone
11
10
0
risperidone 4mg/d
30
12
11
0
40
risperidone 4mg/d
9-OH-risperidone
0
12
1
risperidone 4mg/d
total active moiety
Ratio = risperidone : 9-OH-risperidone
(typical patients, same as left side)
normal/extensive
metabolizer
poor metabolizer
ultrarapid
metabolizer
3,8
4
4
4
3
3
3
2
2
2
1
1
0
0
0,4
1
0
ratio = risperidone : 9-OH-risperidone
0,05
Risperidone und 9-OH-risperidone plasma concentration
Inhibition by haloperidol
Inhibition by paroxetine
(typical poor metabolizer)
(typical ultrarapid metabolizer)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
80
70
60
50
risperidone
9-OH-risperidone
total active moiety
40
30
20
10
0
risperidone 4mg/d
risperidone +
haloperidol 6mg/d
risperidone risperidone
6mg/d
+ paroxetine
20mg/d
Vergleich unterschiedlicher Metabolisierung 2
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Risperidon
9-OH-Risperidon
ultrrapid
ultrarapid
metabolizer
metabolizer
Dosis 4mg/d
Dosis 6mg/d
Enzyminhibition
mit Paroxetin
Dosis 6mg/d
Gesamtrisperidon = aktive
antipsychotische Fraktion
Schlussfolgerungen
Bei der Behandlung mit Psychopharmaka müssen alle
psychodynamischen und pharmakologischen Aspekte
berücksichtigt werden.
Ungenügende Wirkung oder schlechte Verträglichkeit dürfen
nicht voreilig auf schlechte „Compliance“ zurückgeführt
werden.
Moderne Neuroleptika sind nicht für alle Patienten besser
verträglich als die klassischen.
(Die unspezifischere Wirkung klassischer NL kann
therapieunterstützender sein als die spezifischere
Symptomunterdrückung der neuen NL.)
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