RNS Viren III. Picornavirus, Calicivirus, Rotavirus RNS Viren IV. „Arbo“
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RNS Viren IV. „Arbo“- und „Roboviren“. (Arena-, Filo-, Flavi-, Toga-, Reo-, Orbi-, Bunyavirus); Rhabdovirus Dr. Dóra Szabó Institut für Medizinische Mikrobiologie Semmelweis Universität Arenaviren Arenaviridea • Klassifikation der Arenaviridea – – – – ss (-)RNS (2 Segmente, teilweise, ambisense) Kapsidtyp komplex Virusgröße 50-300 nm Hülle ja • Arten Nagern, haemmoragic Fieber – Virus der Lypmhocytären Choriomeningitis – Lassavirus – Weitere Arenaviren: Junin-, Machupo- Sabia-, Juanorarito-virus • S (kleine) Segment – Nukleoproteine – Glikoprotein Prekurzor • L (großes) Segment – Virale Polimerase – Z-Proteine Altzeitliche Typen • Trägern:Hausemäuse • Europa, Afrika • LCM • Lassa-virus Neuzeitliche Typen • Trägern: Negern • Amerika • Junin-, MachupoSabia-, Juanoraritovirus Arenavirus verursacht kronische, persistante Infektionen in Negern. Virus der Lypmhocytären Choriomeningitis • Epidemiologie – In Australien kommt es vor. – Übertragung durch infizierte Hausmäuse und Goldhamster – KEINE Mensch zu Mensch Übertragung • Übertragung – Ausscheidung von Harnweg von Mause usw – Aerosol Virus der Lypmhocytären Choriomeningitis Pathogenese – LCM induzierte meningoencephalitis – Mononukleäre Zellinflitrate in den Meningen und um die zerebralen Gefäße – Gliaknötchen – Virales Antigen in kortikalen Neuron – CD4+ Lypmhozyten Virus der Lypmhocytären Choriomeningitis • Klinik – Biphasischer Verlauf • Grippeartige Symtomatik, Schmertz bei Augenbewege, Lypmhnadenopathie • Meningitische oder enzephalitische Form • Krankheitsfolgen – Prognose ist gut. – Bei Schwangerschaft: Abort oder Embriopathie • Diagnostik – Direkt Virus Detektion: • Züchtung: Im Babymaus • RT-PCR – Serologie: Fluoreszent, KBR, Neutralizationstest • Therapie – Keine kausele Therapie Lassavirus • Epidemiologie – Westafrika – Übertragung durch infizierte Nager – auch von Mensch zu Mensch • Zielzellen – dendritische Zellen – Epithelzellen • Pathogenese – 7 Tage nach Primärinfektion – Macrophagen sind die Zielzellen – TNFa und IL-6 – Leber und Milz Nekrosen Lassavirus • Klinik – – – – – – Inkubazionszeit 1-2 Wochen Grippeartigge Syndrom Fieber: morgens und abends Gastrointestinale und pulmonale Symptoms Ganzkörperexanthem Petechien und Organeinblutungen • Krankheitsfolgen – Pleural und Pericardialergüsse, Nierenversagen, ZNS-Beteilung (schlechte Prognose), Pneumonien • Diagnostik – Direkt Virus Detektion: • Züchtung: RT-PCR – Serologie: EIA, IFT • Therapie – Ribavirin Weitere Arenaviren: Juninvirus, Machupovirus, Sabiavirus, Juanaritovirus • Hämorrhagiesche Fiebererkrankungen in verschiedenen Ländern des südamerikanischen Kontinents • Virusträger: infizierte Kleinnager • Tiergebiss oder Urinkontakt • Übertragung auch von Mensch zu Mensch Bunyaviren Bunyaviridiae • Klassifikation der Bunyaviridea – – – – ss (-)RNS (3 Segmente, teilweise, ambisense) Kapsidtyp helikal Virusgröße 80-100 nm Hülle ja • Gattungs – Orthobunyavirus Aedes, Culiseta – Phlebovirus Phlebotomus • Pappataci-Fieber- Phlebotomus-Fieber • Rift-Valley-Fieber Virus – Nairovirus • Krim-Kongo-hämmorrhagisches-Fieber-Virus Zecken – Hantanvirus Schmierinfektionen • Hämorrhagosche Fieber mit renalem Syndrom Hantaviren • Hantaan, Seaoul, Dobrave, Puumala • Zielzelle: Epithelzellen in Lungen und in Nieren • Pathogenese – Direkt Zytopathie – Immunologische Schädigunge • Klinische Syndrome: – Haemorragische Fieber Nieder syndrome (HFRS) – Neuropathia epidemica - Puumala Virus – Hantanvirus Pulmonarische Syndrome (HPS) Orthobunyavirus • Europa – Tahyna-Viren – Inkoo-Viren Vektor: Aedes, Culiseta Grippeartige Symtomatik • USA – California-Enzephalitis-Virus • Aedes • Muskulatur Schädigung • Enzepahilitis – La-Crosse Virus – James-Town Virus Phlebovirus • Phlebotomus-Fieber-Virus Typ Toskana (Pappataci Fieber) – Fieber (bis 40 C), Kopfschmerzen Lichtscheu, Nackensteife und Arthralgien • Rift-Valley-Fieber Virus – 1977 Epidemie in Ägypten 20.00 Erkrankten 600 starben • Grippeartige Krankheitsbild • Komplikazionen: Enzephalitis, hämorrhagische Diathese Flaviviren Flaviviridae • Klassifikation der Falviviridea – ss (+)RNS – Kapsidtyp sphärisch, genaue Form nicht bekannt – Virusgröße 45-50 nm – Hülle ja • Gattung – Flavivirus – Pestivirus – Hepacivirus – Hepatitis G Hepatitis C Struktur von Flavivirus • E-Protein: Rolle zur Receptorbindung Gruppierung von Flaviviren Übermittelt durch die Mücken I. - Gelbfieber Virus Denguefieber Virus West-Nile Virus Japanische Encephalitis Virus Übermittelt durch die Zecken II. - Früh-Sommer Meningoencephalitis Virus III. Übermittelt nicht bekannt - Hepatitis C Gelbfieber Erreger • Gelbfieber-Virus verursacht Gelbfieber • Stadtgelbfieber –Mensch • Dschungelgelbfieber – Affe • Vektoren auf den Menschen übertragen Stechmücken Aedes und Haemogogus Krankheitsverlauf/Phase 1 • Fieberkrankheit • Kopf- und Gliederschmerzen, Rückenschmerzen • Schüttelfrost und Übelkeit • Krankheit kann dann vollständig ausheilen • In 15 % der Fälle folgt eine zweite Krankheitsphase Krankheitsverlauf/Phase 2 • Schädigung von Leber – Ikterus – Gerinunnungsstörungen – Haut-Organblutung • Blutungen im Magen-Darm-Trakt kann es zum Erbrechen von zersetztem, schwarzem Blut kommen • Schädigung von Nieren Pathogenese: Immunlogische Schädigungen • In etwa 50 % der Fälle kommt es zum Tod • Wird die Infektion überstanden, besteht lebenslange Immunität. Diagnose • Virus von Blut – Zellinien – RT-PCT • Serologie – ELISA, HH Prevention Schutzimpfung abgeschwächt (17D) Dengue Fieber Dengue Fieber • Dengue Fieber(DF) – Agent: Dengue Virus • Flavivirus vier Serotypen (DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4) – Vektor: Stechmücken [Aedes aegypti; Aedes albopictus (Asiatische Tigermücke)] – Erkrankung: • Inkubationszeit: 7-10 Tagen • Infekt: 3-7 Tage wie grippaler Infekt • Immunität: nur gegen den jeweiligen Serotypen Dengue- Fieber; Klinik • Dengue-Fieber • Hämorrhagische Dengue-Fieber • Dengue-Shocksyndrom • Zielzellen: • Dendrtitische Zellen, Monozyten, Macrophagen, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten • Keine Impfung oder medikamentöse Prophylaxe Dengue-hämorrhagisches Fieber • Dengue-hämorrhagisches Fieber – Hämorrhagisches Fieber: Fieber mit Blutungsneigung – Verlauf: • grippeähnlich mit zwei-gipfeligem Fieber • beim zweiten Schub häufig starke Blutungen • Schocksyndrom, Blutungen in allen Körperhöhlen, Tod – Entstehung: • umstritten • These: Infektion eines Menschen, der immun gegen einen Serotypen ist, mit einem anderen Serotypen Verbreitung • Endemiegebiet: 2,5 Milliarden Menschen • Inzidenz: einige 10 bis 100 Millionen – 95 % der Infizierten sind Kinder • Mortalität: – 2-5 %, primär bei Kindern und Jugendlichen – Fatalität der Kinder < 1 Jahr: 30 %. West-Nil Virus West-Nil-Fieber • Epidemiologie – Afrika, Izrael, Mittlerem Osten, Indien Teilen Südostasien, Rumänien, Italien – USA 2003; 10.000 Erkrankung – 250 Tod – Hauptwirt: wildlebende Vögel – Vektor:Stechmücken • Serotypen – WNV 1: Ausbrüche – WNV 2: sporadische Fälle West-Nil-Fieber • Pathogenese – Mückenstich- regionale Lymphknotenendogen Lymphe – Blutkreislauf – • • • • Milz, Niere, Blut-Hirn-Schranken Zytotoxische Eigenschaft: Apoptosis Viele Virusvarianten Deletion Chemokinrezeptor CC5 West-Nil-Fieber • Klinik – Meist subklinische – Bei 20% grippeähnliche Syndrome – West-Nil-Fieber • Hepatitis, Pancreatitis, Myocarditis, Rhabodomyolysis • Orchitis, Chorioretinitis • <1%: Enzephalitis, Aseptische Meningitis, Meningoencephalitis, Akute Flaccid paralysis • Diagnostik: – Gewebeprobe RT-PCR – EIAs IgG, IgM Antikörper – Kreisreaktion mit anderen Flaviviren West-Nil-Fieber • Epidemiologie – Culex – Vögel- Sekrete (z.B. Stuhl usw) sind ansteckend • Therapie – Ribavirin, IFN-a • Prevention – Keine Impfung Japanische Encephalitis Virus Japanisches Enzephalitis-Virus (JEV) • • • • • • Häufigstes Arbovirus ZNS-Erkrankungen 20.000 Fälle/Jahr in China, Indian, Südostasien Inkubazionszeit: 6-16 Tage Unspezifisches Krankheitsgefühl Nach 2-4 Tagen progressive Kopfschmerzen, Fieber, Rigor, – Maskenhaftes Gesicht, Lähmungen der Arme, Bulbärparalysis, Psychotische Syndrome • Nach 2-4 Tagen Zustandsbesserung oder Tod (2050%) • Diagnose – Zelllinien (Vero, AP16) – Serologie • Prevention! – mit tödlichen oder abgeschwächten Viren Schutzimpfung FSME (Frühsommer-Meningoenzephalitis) FSME (Frühsommer-Meningoenzephalitis) • wird durch FSME-Viren hervorgerufen • Vorkommen innerhalb Deutschlands in Bayern und Baden-Württemberg und in einigen Gebieten von Hessen, Thüringen und Rheinland-Pfalz • In Endemiegebieten sind bis zu 3,5 Prozent der Zecken –Ixodes ricinus FSME • Neurovirulent • Neuroinvaziv FSME-Subtypen • Europäischer Subtyp – – – – – 10-30% Krankheiten Biphasischer Krankheitsverlauf Postencephalitis Syndrome Mortalität 0.5-2% In Kindern milder • Fernöstlicher Subtyp – Monophasischer Krankheitsverlauf – Mortalität 20% – In Kindern schwerer • Siberischer Subtyp – Kronischer Krankheitsverlauf – Mortalität 6-8% FSME Epidemiologie in Europa FSME • Krankheitsbild: • 70% subklinisch • Biphasischer Krankheitsverlauf – Grippeartige – Kopfschmerzen, Fieber, Hirnhautentzündung, Gehirnentzündung, Lähmungen, ZNS • 1% Prozent der Fälle führt die Erkrankung zum Tode • Behandlung: nur symptomatisch möglich • Vorbeugung: Impfung Klinischer Verlauf einer akuten FSME-Virusinfektion Klinischer Verlauf einer akuten FSME-Virusinfektion IgG Infektion Hospitalisierung IgM Inkubation 1. Phase PCR/Liquor Intervall 2. Phase Diagnostik Erregernachweis: • Virusisolierung (Blut, Liquor) • PCR (Blut, Liquor) Serologie (Blut, Liquor): • ELISA (IgM + IgG) • HHT • NT FSME-Impfstoff • Isolat aus Österreich (Neudörfl) • Vermehrung in Hühnerembryonen • Inaktivierung mit Formalin • Al(OH) als Adjuvans • Serokonversionsrate 97-98% Filoviridae Filoviridae • Klassifikation der Filoviridae – ss (-)RNS (Kapsidtyp helikal – Virusgröße 60-80 nm, bis 14 000 nm Länge – Hülle ja • Gattung Art Vorkommen – Marburgvirus Marburg Virus Zentralafrika – Ebolavirus Zairevirus Zaire, Sudan Pathologie von Marburg and Ebola • • • • • • • Nekrotische Schäden im Lebenparenchym Milz und Nieren Macrophagen infiziert Intravasculare Fibrinablagerungen Erhöhte Gefäßpermeabilität Interstitialle pulmonäre Ödeme Fehlfunktion der Nierentubuli, Schocksyndrome • Strakes hämorrhagisches Fieber Margburg- Ebola Virus • Epidemiologie – Direkt Kontakt – Sekret – Aerosol Erregernachweis: • Virusisolierung • PCR Serologie ist nicht informativ Rhabdoviridae Rhabdoviridae • Klassifikation der Rhabdoviridae – ss (-)RNS – Kapsidtyp helikal – Virusgröße 50-90 nm, bis 130-180 nm Länge – Hülle ja Rhabdoviridae Gattung Art Krankheit Lyssavirus Rabiesvirus Tollwut Vesiculovirus VS-Virus Vesikuläre Stomatitis (=VS) Rabiesvirus • Epidemiologie – Silvatische Tollwut – Urbane Tollwut • Pathogenese – Wildvirus für 3 Tage an der Eintrittspforte, in Musculatur und Bindgewebe vermehrt – erste Vermehrung – Wandert zum Axoplasma der Nervenfasern in das ZNS, zweite Vermehrung Rabiesvirus Infektionsweg • Übertragung vom tollwütigen Tier über dessen Speichel. • Übertragung durch Biss, Hautverletzungen oder direkten Speichelkontakt • Ausbruch hängt wesentlich von der Lokalisation, Art und dem Ausmaß der Exposition ab Inkubationszeit • In der Regel 3–8 Wochen. Selten kürzer als 9 Tage, in Einzelfällen bis zu einem oder mehreren Jahren. Bei ZNS-nahen Eintrittspforten kürzere Inkubationszeiten. Rabiesvirus • • • • Reservoir wild lebende Fleischfresser wie Fuchs (häufigste Infektionsquelle), Dachs, Marder, Reh, Hirsch, Wildschwein, Weidetiere (Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde), Hunde und Katzen. Fledermäuse Eichhörnchen, Ratten und Mäuse sind in Deutschland nicht bedeutungsvoll In Amerika Stinktiere, Waschbären, Fledermäuse und Füchse Hauptreservoire 5. Gehirn ist infieziert. 4. Virus repliziert in Spinalganglien and wandert schnell entlang der Nervenzellen in das Gehirn. 6. Von Gehirn geht das Virus in verschiedene Gewebe : Augen, Nieren, Speicheldrüsen 3. Virus ansteckt die Periphere Nervensystem and wandert retrograd. 1. Virus dringt nach Tierbiss ein. 2. Virus repliziert in der Muskel an der Stelle der Biss. • Prodormalstadium – Unspezifisches Krankheitsgefühl • Sensorisches Stadium – Schmerzen oder Juckreiz im Bereich der Verletzungsstelle. Depression, Angstgefühle, vegetative Verstimmung • Exzitationsstadium – Funktionsausfälle des Gehirns - ausgeprägte Hydrophobie. – Krämpfe der Schlundmuskulatur beim Schlucken Angst vor dem Trinken. – Speichel fließt aus dem Mund, um den Speichel nicht schlucken zu müssen. – Gemüstzustand wechselt zwischen aggressiv und depressiv – zunehmend Lähmungen, vor allem der Hirnnerven, ein DD: Guillain-Barré-Syndrom • Paralytisches Stadium – Tod im Koma und unter Atemlähmung; zwischen den ersten Symptomen und dem Tod liegen maximal 7 Tage Rabiesvirus -Diagnostik 1. Histopathologie- Negri-Körper 2. Virus Züchtung 1. 2. Zellinien (?) nicht gut CPE Inoculation in Mause – Gehirn IF-test 3. Serology 1. 2. Antikörper-Nachweis (z. B. IFT, NT, ELISA), Antikörper können zum Nachweis von Impftitern mit dem Neutralisationstest (RFFIT - rapid focus fluorescent inhibition test), nachgewiesen werden. 4. Virus antigen detection 1. 2. 3. Antigennachweise mit dem Kornealtest, direkte Immunofluoreszenz Nukleinsäure-Nachweis in Speichelproben durch PCR Hautbiopsien mit Hilfe des direkten Immunfluoreszenztests Rabiesvirus • Behandlung der Erkrankung: – Behandlung erfolgt symptomatisch unter intensivmedizinischen Bedingungen (Kontrolle von Atmung, Kreislauf, ZNS-Symptomen). – Ist die Krankheit bereits ausgebrochen, verläuft sie immer tödlich. • Immunprohylaxe – Totimpfstoff, aus inaktivierten Tollwut-Viren – passive Immunisierung mit TollwutImmunglobulin Rabiesvirus Vorkommen • in weiten Teilen der Welt verbreitet. • jährlich rund 35.000 Erkrankungen • beim Menschen registriert - erheblichen Dunkelziffer • in Deutschland durch orale Immunisierung der Füchse nahezu eliminiert • Präventiv- und Bekämpfungsmaßnahmen – Einflussnahme auf wild lebende Hauptvirusträger durch orale Immunisierung der Füchse – Rekombinante Imfung mit Vacciniavirus enthalt Glikoproteine von Rabies Virus – Hunde attenuated Fix virus – Menschen totimpfstoff Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
