Vorlesung Neuropharmakologie WS 2006/07

Vorlesung
Allgemeine Pharmakologie WS 2006/07
Entwicklung und
Plastizität des Gehirns
Neuropharmakologie
Ein einzelnes Neuron
hat oft mehr als
10.000 Verschaltungen.
Prof. Dr. Heinfried H. Radeke
Neben der elektrischen
Signalleitung gibt es
ca. 40 verschiedene
Neurotransmitter
pharmazentrum frankfurt
www.radeke.de Æ courses / lectures
Stoffwechselwege der Aminosäure-Neurotransmitter
1. Exzitatorische Neurotransmitter - Systeme
Ligand: Glutamat, Aspartat
Rezeptor: NMDA, AMPA, Kainat, metabotrophisch
(normal vs. excitotoxicity)
-
+
-
2. Inhibitorische Neurotransmitter – Systeme
GABA, Glycin
3. Modulierende Neurotransmitter – Systeme
Noradrenalin, Dopamin, Serotonin
+
+
exzitatorisch
-
inhibitorisch
1
Neuronale Grundaktivität wird reguliert durch einfache Moleküle
Modulierende Neurotransmitter - Noradrenalin
Mangel = Depression
aber siehe auch Serotonin
Modulierende Neurotransmitter - Dopamin
Zuviel = Schizophrenie
Modulierende Neurotransmitter - Serotonin
5-HT agonists
Clozapin
5-HT2+3 antagonist
schizophrenia
Tranquilizer, Depression, Schizophrenie
2
Wirkungen von Pharmaka an der Synapse
Synthese
Metabolisierung
Wirkungen von Neuropharmaka an der Synapse
Synthese: Levodopa- Morbus Parkinson
Speicherung: Reserpin
Speicherung
Wiederaufnahme: Trizyklische Antidepressiva
Wiederaufnahme
Freisetzung
Abbau
Rezeptor
Postsynaptischer Rezeptor: Morphin- Analgesie,
Haloperidol- Schizophrenie
Ionenkanäle: Phenytoin- Epilepsie,
Benzodiazepine- Angst, Unruhe, Schlaflosigkeit
Ionenkanäle
Second messenger: Lithium- Cyclothymie
Second messengers
2
1
2
4
3
Neuroleptika
(Antipsychotika)
- Phenothiazine
- Butyrophenone
- Clozapin
LEITLINIEN 2005: http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/038-009.htm
Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde DGPPN (Hrsg.).
S3 Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie. Band 1 – Behandlungsleitlinie Schizophrenie.
Steinkopff-Verlag, Darmstadt, November 2005
An der Schizophrenie beteiligte dopaminerge Bahnen
Dopamin-Rezeptorsubtypen
- D1: ?
- D2: Schizophrenie?
- D4: gehäuft im mesolimbischen System
- Schizophrenie?
Ätiopathogenetisches Grundkonzept: „Vulnerabilitäts-Stress-Coping-Modell“
Neurobiochemisch: u. a. Überaktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems (D2/D4)
3
Serotonin-Rezeptorsubtypen
- HT1A: Angst,
Depression
Schizophrenien
sind eine Gruppe endogener Psychosen,
denen eine vielschichtige Persönlichkeitsstörung mit
- HT1C: Migräne
Veränderung des Denkens
- HT2A: Migräne, Angst,
Hunger
Fühlens und
- HT3 : Nausea, Angst,
Psychosen
der Beziehung zur Umwelt
zugrunde liegt
Epidemiologie
0.5 -1.6 %
Prävalenz
0.06%
Inzidenz
Altersmedian
25 Jahre Männer, 33 Jahre Frauen
gleich
Geschlechtsverteilung
untere Klassen häufiger,
“Abwärtsdriften”
Winter häufiger
Sozioökonomischer Status
Jahreszeit
Kultur
50/50
verschiedene Länder und Kulturen gleich
Schizophrenie Leitsymptome (nach ICD-10)
1. Gedankenlautwerden, -eingebung, -entzug, -ausbreitung
2. Kontroll- oder Beeinflussungswahn; Gefühl des Gemachten bzgl. Körperbewegungen, Gedanken, Tätigkeiten oder Empfindungen; Wahnwahrnehmungen.
3. Kommentierende oder dialogische Stimmen.
4. Anhaltender, kulturell unangemessener oder völlig unrealistischer „ bizarrer“ Wahn
Subgruppen schizophrener Störungen
Typ I
Plussymptomatik Æ spricht gut auf Neuroleptika an.
Basisstörung ist vermutlich Hypersensitivität von D2Rezeptoren
Beteiligung von Monoaminen, Acetylcholin und GABA Æ
Verschiebung des Transmittergleichgewichtes zu Dopamin
5. Anhaltende Halluzinationen jeder Sinnesmodalität.
6. Gedankenabreißen oder -einschiebungen in den Gedankenfluss.
7. Katatone Symptome wie Erregung, Haltungsstereotypien, Negativismus oder
Stupor.
8. Negative Symptome wie auffällige Apathie, Sprachverarmung, verflachter oder
inadäquater Affekte
Typ II
Minussymptomatik Æ chronischer Verlauf, spricht schlecht auf
Neuroleptika an
Hirnorganische Veränderungen mit Ventrikelerweiterung und
Hirnatrophie
> ein eindeutiges Symptom der Gruppen 1–4
ODER
> zwei Symptome der Gruppen 5–8; fast ständig einen Monat oder länger
4
“Typische” Neuroleptika
Neuroleptika /Antipsychotika
I. Phenothiazine/ Thioxanthene
sind Substanzen, die
eine antipsychotische Wirkung besitzen
ohne Bewußtsein und intellektuelle Fähigkeiten
zu beeinflussen
Hemmung psychischer Erregbarkeit
relative Indifferenz zur Umwelt
Distanzierung von der Psychose
Beispiel:
Chlorpromazin
S
N
Cl CH
H2 H2
3
CH2 C C N
CH3
II. Butyrophenone
O
sedierende und vegetativ dämpfende Wirkung
rezidivprophylaktisch
Beispiel:
Haloperidol
bei Ersterkrankung: atypische Neuroleptika zuerst !*
*aber nicht Clozapin
“Atypische” Neuroleptika
Einteilung der Neuroleptika nach neuroleptischer Potenz
neuroleptische
Potenz
III. Dibenzodiazepine
N
N
Beispiel:
Clozapin
Cl
N
H
N
CH3
N
O
O
N
Beispiel:
Risperidon
Beispiel eines typischen Neuroleptikums
Blockade von:
Schwach
Promazin
Sulpirid
Chlorprothixen
0.5
0.5
0.7
Mittelstark
Chlorpromazin
Clopenthixol
Perazin
1.0
2-3
5
extrapyramidale
Nebenwirkungen
sedierende
Wirkung
vegetative
Wirkung
F
IV. Benzisoxazole
N
Cl
hohe „Evidenz“: Haloperidol, Flupentixol, Fluphenazin, Perazin
CH3
N
OH
C CH2 CH2 CH2 N
F
H1-Histamin
Stark
Perphenazin
Trifluperazin
10
10-20
Sehr stark
Reserpin
Haloperidol
Benperidol
20-50
50
200
Dopaminerge Bahnen und Symptome bei
Blockade
extrapyramidale Symptome
verminderte schizophrene Symptomatik
alpha-1-adrenerg
Minussymptome
M1-cholinerg
D2-dopaminerg
Laktation
5
Wirkungen von typischen Neuroleptika
Gewichtszunahme
Schwindel
Blockade von:
α1
H1
Benommenheit
Atypische Neuroleptika
trockener Mund
erniedrigter
Blutdruck
D2
M1
verschwommene Sicht
Obstipation
antipsychotisch
+ erniedrigen Krampfschwelle (!), verursachen allergische Reaktionen
Spektrum der Neuroleptika
Atypika zur Erstbehandlung: Risperidon oder Olanzapin
Neuroleptika: Wirkungen und UAW
M1
H1
α-1
α-1
5HT2
Präferenzielle
D2 Antagonisten
D2
D2
D2
D4
z.B. Chlorpromazin
Erwünschte Wirkungen :
(D2, D4, 5HT2 (Clozapin))
Fluphenazin, etc.
Unerwünschte
Wirkungen:
Konventionelle
:
Neuroleptika
Atypische
Neuroleptika:
Multiple therapeutische
Mechanismen
= verbesserte Wirkung
= verbesserte Rezidivprophylaxe
Multiple Mechanismen
und UAW
Haloperidol
Hypothetisch, episodischer Verlauf einer
Schizophrenie
(D2, α-1, H1, M1):
•
•
•
•
z.B. Clozapin
antips ychotische W. (weniger Plussymptome)
anxiolytische Wirkung
Seda tion (weniger bei Clozapin)
geringe antidepressiv e W.
• motorische Wirkungen (D2)
• extra pyramidale Störungen (nic ht bei Clozapin)
• chore atisc he Be wegung, Tremor, Se nkung der Krampfschwelle
• Hyperprolactinä mie (D2)
• weniger starke vegeta tive Wirkungen im V ergle ich zu TCA:
• Mundtrock enheit , Obs tipation, Gewichts zuna hme, Hypotonie (M1, H1, α-1)
• vers tärkte Nega tivsy mptome (nicht bei atypische n Ne uroleptika)
• Agra nulozytose (0.5-2% be i Clozapin!!)
• Wec hselwirkung mit anderen zentral-wirk enden Pharmaka, u.a . an CYP450
Extrapyramidale Komplikationen der
neuroleptischen Therapie
Frühdyskinesien
akut
Hyperkinesie der mimischen Muskulatur, Augen, Zunge,
Parkinson-Syndrom
abhängig von der Dosierung, Behandlung mit Anticholinergika
Akathesie
nach Parkinsonsyndrom, Unruhe, Patient kann nicht “sitzen bleiben”,
Verminderung der Anticholinergika, Benzodiazepine
residual prodromal
Spätdyskinesien
Patienten über 50 mit organischer Hirnschädigung, hyperkinetisches
Syndrom, Verminderung der Neuroleptikadosis, Clozapin.
malignes, neuroleptisches Syndrom
+
-
Symptomatik
Mortalität bis zu 20%, schwere extrapyramidal-motorische Störungen
(Rigor, Stupor), Bewußtseinstörung, Kreislaufstörung, hohes Fieber,
Absetzen der Neuroleptika, Behandlung mit Dantrolen, Bromocriptin
6
Pharmakokinetik
variable orale Bioverfügbarkeit
hohes Verteilungsvolumen, gute Verteilung ins ZNS
hohe Plasmaproteinbindung
Oxidation durch Cytochrom P450-Enzyme in der Leber
Klinische Verwendung von Neuroleptika
Schizophrenie
Schwindel und Erbrechen
Tranquilizer
Butyrophenone werden Phase II-metabolisiert: Glucuronidierung
Angstsyndrome
Halbwertszeiten in der Regel zwischen 20-40h
Kinder elimieren Pharmaka schneller als Erwachsene
in Kombination mit Analgetika
in der Schmerztherapie
hauptsächlich hepatische Elimination
Neuroleptanästhesie
Bewegungssyndrome (z.B. Chorea Huntington)
“Slow Release” Formulierungen
Vernetzung von Neuronen bei Schizophrenie
Beispiele
Haloperidoldecanoat, Fluphenazindecanoat, Depot-Risperidon
i.m.-Gabe, terminale Halbwertszeit: 7-10 Tage
bei Patienten mit schlechter Compliance
Problem:
30% der Patienten entwickeln bei typischen Antipsychotika
extrapyramidale Symptome
Toleranzentwicklung:
ja, aber klinisch weniger bedeutend, hauptsächlich
sedativer Effekt betroffen
Abhängigkeit:
nein
normale DNA
3
abnormale DNA
Antidepressiva
(affektive Erkrankung uni- / bipolar)
- Trizyklische Antidepressiva
- Monoaminooxidase-Hemmer
- alpha-2-Antagonisten
- Selektive SerotoninrücknahmeInhibitoren (SSRI)
Stiftung Warentest 07/2004
7
Depressives Syndrom
Symptomgruppen:
1. Stimmung und Verhalten
- Verlust von Freude, Motivation und Interesse
2. Kognitive Funktionen
- Verlust von Konzentration
- niedrige Frustrationstoleranz
- vermindertes Erinnerungsvermögen
3. Vegetative Funktionen
- Schlafstörungen
- verminderte Libido
- Gewichtsverlust
- Obstipation
4. Antriebsverminderung
5. Somatisierung
- Kopfschmerz
- Muskelspannung
Stiftung Warentest 07/2004
Gesamtbehandlungsplan der Depression
Internistische
Internistische
Therapie
Therapie
Pharmakotherapie
Pharmakotherapie
mit
mitAntidepressiva
Antidepressiva
Psychotherapie
Psychotherapie
Prognose der unbehandelten Depression
Normalzustand
40% komplette Erholung
20% Dysthymie
40% Depression
Depression
Körperlich
Körperlich
begründbare
begründbare
Depression
Depression
Endogene
Endogene
Depression
Depression
Neurotische
Neurotischeund
und
reaktive
reaktiveDepression
Depression
1 Jahr
Vergleich des Therapieerfolges nach Behandlung mit
Placebo und Antidepressiva
Therapie mit Placebo
für 8 Wochen
normal
33% Responder
67% Non-Responder
Depression
8 Wochen
normal
67% Responder
33% Non-Responder
Therapie mit Antidepressiva
für 8 Wochen
Wichtige Substanzen, die Depressionen auslösen können
- Drogen: Alkohol, Amphetamine, Cocain, und Opiate
- verschiedene Antiparkinsonmittel
- verschiedene antineoplastische Pharmaka, IFNß
- verschiedene Antihypertonika: β-Blocker, Methyldopa
- Steroide
- orale Kontrazeptiva
- Digitalis (Toxizität)
- Sulfonamide
- verschiedene Tranquilizer
- Östrogene
- Indomethacin
Depression
8 Wochen
8
Risikofaktoren für die Entwicklung einer Depression
Negative “life events”, Stress
früher Tod eines Elternteils
Ehestatus
postpartum
Alter (20- 40 Jahre)
Persönlichkeitsstruktur
Konfliktverarbeitung
Die Monoaminohypothese der Depression
äußere Faktoren
Filter
Neurotransmitter
- Noradrenalin
Pharmaka
andere Erkrankungen
- Serotonin
- Dopamin
Familiäre Häufung: 1.5-3 x
Geschlecht: Frauen 2x
Verordnungshäufigkeit von Antidepressiva in Deutschland 1997
Einteilung der Antidepressiva
Mio. verordnete
Änderung
Tagesdosen gegenüber 1996
Substanz
1. Nichtselektive Monoamin-Rücknahme-Inhibitoren (NSMRI)
- Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Maprotilin, Imipramin
2. Selektive Serotonin-Rücknahme- Inhibitoren (SSRI)
- Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin
3. Alpha2- Antagonisten
- Mirtazapin, Mianserin
4. Monoaminoxidasehemmer (reversible MAO-A-Hemmer)
- Moclobemid
5. Lithium
Chemische Struktur trizyklischer Antidepressiva
Monoaminorücknahme-Inhibitoren
Amitriptylin
Doxepin
Trimipramin
218.7
69.5
48.3
27.3
+ 0.7%
Selektive Serotoninrücknahme-Inh.
Fluoxetin
Paroxetin
Fluvoxamin
39.6
15.0
10.5
5.8
+ 34,2%
Alpha2- Antagonisten
9.9
+ 35,4%
MAO- Inhibitoren
9.9
+ 0,5%
Lithiumsalze
17.8
- 2,5%
Antidepressiva und Rezeptoren
Baumuster der
Antipsychotika vom
Phenothiazintyp
NSMRI
Baumuster der
trizyklischen
Antidepressiva
9
M1-Rezeptor-vermittelte Nebenwirkungen von
trizyklischen Antidepressiva
Obstipation
Akkomodationsstörung
M1-Rezeptor
Mundtrockenheit
H1-Rezeptor-vermittelte Nebenwirkungen von
trizyklischen Antidepressiva
Somnolenz
Alpha-Rezeptor-vermittelte Nebenwirkungen
von trizyklischen Antidepressiva
Gewichtszunahme
Benommenheit,
Verwirrtheit
H1- Rezeptor
AlphaRezeptor
Hypotonie
Somnolenz
Antidepressiva und Rezeptoren
Selektive Serotonin-Rücknahmehemmer
10
Wichtige schwere Nebenwirkungen und
Kontraindikationen von Antidepressiva
Vergiftung mit Antidepressiva
Kontraindikation/ UAW
Substanz
Grund
- Koma mit Schock
Harnverhalten
Glaukom
NSMRI
anticholinerge
Wirkung
- Atemdepression
Coronarinsuffizienz
Cerebrovaskuläre Insuffizienz
MAO,
NSMRI
Hypertonie (MAO)
Hypotonie (NSMRI)
- Fieber
Cardiale Arrythmie
NSMRI, SSRI
Hypertonie
Herzinsuffizienz
MAO,
NSMRI
Wirkungen auf Reizleitungssysytem
Hypertone Krise(MAO)
Myokardwirkung (NSMRI)
Epilepsie
NSMRI, SSRI
Krampfschwelle erniedrigt
Schwangerschaft
alle
teratogene Wirkung (?)
- Delirium, neuromuskuläre Erregbarkeit
- Epileptische Anfälle
- Herzleitungsstörungen und Arrythmien
Irreversible und reversible MAO-Inhibitoren
Bipolare Störungen – Manisch-Depressive Erkr.
Indikation für Lithium:
Prophylaxe der Depression und Therapie der Manischen Phasen
Tranylcypromin
Moclobemid
Lithium- Wirkmechanismus – Ersatz von Na+
Effektiv in
40-50%
2° messenger:
G-Proteine, InositolMonophosphatase
Pharmakokinetik der Antidepressiva
Therapie mit Lithium
Geringe therapeutische Breite
therapeutisches Drug monitoring:
- 0,6 - 0,8 mmol/L bei Prophylaxe
- 1,0 - 1,2 mmol/L bei antimanischer Therapie
Nebenwirkungen:
- Magenirritation
- feinschlägiger Tremor
- Polyurie
- Gewichtszunahme
- Hypothyreose
Lithiumvergiftung: - grobschlächtiger Tremor
- Erbrechen, Durchfälle
- Koma, Krampfanfälle
Ausscheidung:
Amitriptylin
T1/2
[h]
Metabolismus
Orale
Bioverfügbarkeit
[%]
Aktive
Metabolite
10-30
CYP1A2, 2D6
30-60%
Nortryptilin
Doxepin
8-25
?
60-70%
Desmethyl
Imipramin
10-25
CYP1A2, 2C9, 2D6
30-75%
Desipramin
Fluoxetin
24-72
CYP 2D6
>60%
Norfluoxetin
Moclobemid
1-3
2C9, Azetylierung
>80%
--
Lithium
8-40
95% renal
100%
--
- renal
- Na+-Ausscheidung
, Li+-Ausscheidung
- circulus vitiosus: verringerte Salzzufuhr, Saluretika,
Diclofenac, Ibuprofen,Indometacin, nicht ASS
11
Rückfälle von Respondern bei Weiterbehandlung mit Placebo
oder Antidepressiva
Behandlung mit Placebo für 1 Jahr
Normalzustand
50 %
8 Wochen 6-12 Monate
Normalzustand
85%
8 Wochen
15%
Behandlung mit Antidepressiva für 1 Jahr
Toleranz vor allem gegen vegetativ-autonome und sedative Wirkungen.
Symptome bei abruptem Absetzen von Monoamin-Rücknahme-Inhibitoren:
- Schüttelfrost
- Krankheitsgefühl und Übelkeit
- Muskelschmerz
- Vorübergehendes Wiederauftreten von Depression
50 %
Depression
Toleranz und Entzug
SSRI-Entzugssyndrom
- Kopfschmerz, Lethargie
- Parästhesien, “elektrischer Schock” Empfindungen
- Angst, Unruhe
- Tremor, Schweißausbrüche
- Schlaflosigkeit
- Übelkeit
- Diarrhoe
Depression
1 Jahr
12