Neuroleptika

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Klinische Pharmakologie und Therapie
JWG-Universität FFM
Psychopharmakatherapie
J. Lötsch
Neuroleptika
•
Wirkungen von Neuroleptika
Die antipsychotische Wirkung von Neuroleptika
wird über ihre blockierende Wirkung auf Dopamin-Rezeptoren im ZNS vermittelt. Auch einige
Nebenwirkungen, vor allem extrapyramidale Symptome) sind so zu erklären.
Angriffspunkt
Klinisches Korrelat
Blockade von D2-Rezeptoren im ZNS
mesolimbischwirksam gegen produktive
mesokortikales SySymptome der Schizophrestem
nie
nigro-striatäres Syextrapyramidal-motorische
stem
Symptome: akut (auch Akathisie), tardiv
Area postrema
antiemetische Wirkung
(eine der wenigen außerhalb
der psychiatrischen Therapie genutzten Wirkungen
von Neuroleptika)
Malignes neuroleptisches Syndrom
•
Fieber
•
Rigor
•
CK-Erhöhung (Muskelzerstörung)
•
Tachykardie, Blutdrucklabilität
•
Stress-Leukozytose
•
Bewusstseinsstörung
•
Notfallbehandlung: Absetzen des Neuroleptokums, Stabilisierung der Vitalfunktionen (eventuell Anticholinergika, Benzodiazepinen,
Dantrolen, welches setzt Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum freisetzt und dadurch Muskelkontraktionen hemmen soll)
_
Einteilung der Neuroleptika
Neben der chemischen Einteilung (siehe oben) werden Neuroleptika nach ihrer antipsychotischen
Wirkstärke in hoch, -mittel- und niedrigpotente
aufgeteilt. Parallel zur antipsychotische Wirkung
haben sie unterschiedlich starke extrapyramidale
Nebenwirkungen. Die vegetativen Nebenwirkungen
und die sedierende Wirkung verhalten sich dagegen
meist umgekehrt zur antipsychotischen Wirkstärke.
Benperidol
Bromperidol
Flupentixol
Fluphenazin
Fluspirilen
Haloperidol
Perphenazin
Pimozid
Risperidon
Trifluperidol
Clozapin
Perazin
Sulpirid
Zotepin
Zuclopenthixol
Chlorprotixen
Levomepromazin
Melperon
Pipamperon
Promazin
Promethazin
Thioridazin
Triflupromazin
Vegetative Wirkung
•
Sedierende W irkung
•
Hochpotent
•
Neuroleptika sind in ihrer pharmakologischen Wirkung aufgrund ihrer chemischen Struktur jedoch
nicht auf Dopaminrezeptoren beschränkt. Durch
Angriff an anderen Systemen verursachen sie eine
Reihe weiterer Wirkungen, die in der Mehrzahl
unerwünscht sind. Blockade von H1-Rezeptoren
senkt z.B. die Krampfschwelle (EEG vor Therapiebeginn!), und Blockade von α1-Adrenorezeptoren
kann die der Wirkung von Antihypertonika verstärken. Durch Blockade von Muskarinrezeptoren werden atropinartige Wirkungen verursacht wie Sedierung, Mundtrockenheit, Obstipation, Urinretetion.
Einige unerwünschte Wirkungen von Neuroleptika
lassen sich nicht direkt über Rezeptorangriffspunkte
erklären. Am wichtigsten ist die Agranulozytose
bei Clozapin-Therapie, die in 1(-2)% der Behandlungsfälle auftritt. Sie ist reversibel nach Absetzen
von Clozapin. Wöchentliche Blutbildkontrolle bei
Clozapintherapie!
Mittelpotent
•
Antipsychotika blockieren (zumeist) D2Rezeptoren
Reserpin (ein altes Antihypertensivum) entleert
Speichervesikel von Dopamin und hat antipsychotische Wirkungen
α-Methyltyrosin (ein Hemmer der Katecholaminsynthese) kann Neuroleptikadosis bei Schizophrenen reduzieren
Amphetamin (ein Dopamin-Freisetzer) erzeugt
psychotische Symptome bei Gesunden, die
wiederum durch Neuroleptika gehemmt werden
Amphetamin oder L-DOPA provozieren Symptome bei Schizophrenen
Schwachpotent
•
Angriffspunkt
Klinisches Korrelat
Blockade von D4-Rezeptoren
wirksam gegen produktive
und Negativsymptome einer
Schizophrenie; Fehlen von
extrapyramidal-motorischen
Symptomen
Extrapyramidal-motorische W irkung
Hinweise, die für eine pathogenetische Beziehung
von Überaktivität des dopaminergen Systems im
ZNS und der Ausbildung einer Psychose sprechen:
Antipsychotische W irkung
Dopamin-Hypothese der Psychose
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ginn bessern sich oft zuerst Schlaf- und Appetitsstörungen, dann der Antrieb, und erst nach einigen
Wochen die eigentliche depressive Stimmungslage.
Zu beachten ist, dass der Patient bei wiederhergestelltem Antrieb aber noch tieftrauriger depressiver
Stimmung erhöht suizidgefährdet sein kann; eine
engemaschige Überwachung bis hin zur Sitzwache
kann unter Umständen angezeigt sein.
Antidepressiva
Amin-Hypothese der Depression
MAO-A
MAO-A
Einteilung der Antidepressiva
ReUptake
Antidepressiva können nach ihrem Wirkmechanismus eingeteilt werden:
5HT 1A2
NARezeptor
(α 1 , β )
G s Gi
ATP
cAMP
5-HT
Rezeptor
(5HT 1A, 5HT 2 )
Amin-Reuptake Inhibitoren
Selektive SerotoninFluoxetin, Sertralin,
Wiederaufnahmehemmer Paroxetin, Fluvoxamin,
Citalopram
Selektive NoradrenalinReboxetin
Wiederaufnahmehemmer
Serotonin-NoradrenalinTrizyklika (Amitriptylin,
Wiederaufnahmehemmer Nortriptylin, Imipramin,
Desipramin) Venlafaxin,
Gq
Ca
PIP 2
IP 3
DAG
++
Enzymakti vität
postsynaptisches Neuron
Die Aminhypothese sieht die Stimmung als Folge
des Gleichgewichts von Noradrenalin (NA)
und Serotonin (=5-Hydroxytryptamin, 5-HT).
Depression soll der Hypothese nach Folge eines
Defizits an monoaminerger postsynaptischer Erregung (NA, 5-HT) sein
Eine Reihe von Beobachtungen widersprechen der
Aminhypothese, die also die klinischen Wirkungen
von Antidepressiva nicht erschöpfend zu erklären
vermag:
•
Amphetamin setzt Noradrenalin (NA) und
Serotonin (5-HT) in den frei, wirkt jedoch nicht
antidepressiv
Die Änderungen der Aminaktivität an den zentralnervösen Sysnapsen können nach Stunden
beobachtet werden, während die klinische antidepressive Wirkung erst nach Tagen oder Wochen eintritt.
Antidepressiva bewirken letztlich DownRegulation der Aminrezeptoren
•
•
Inhibitoren des enzymatischen Abbaus
MonoaminoxidaseTranylcypromin (irreHemmer
versibel)
Moclobemid (reversibel)
Rezeptor-Antagonisten (Hemmung der FeedbackHemmung der Monoaminfreisetzung)
5-HT2A-Antagonisten
Nefazodon
und SerotoninWiederaufnahmehemmer
Mirtazapin
5-HT2A, und α2Antagonisten
Antidepressiva-Substanzgruppen
Trizyklische Antidepressiva
N
CH2
CH3
C C N
H2 H2
CH3
Imipramin
Wirkungen von Antidepressiva
Antidepressiva wirken
•
•
thymoleptisch = stimmungsaufhellend
thymeretisch = antriebssteigernd, hemmungslösend
anxiolytisch = angstlösend
•
stark ausgeprägt
• Ängstlichkeit
• Schlaflosigkeit
• Appetitlosigkeit
• Antrieb
• Libido
• Traurigkeit
• Pessimismus
Inhibieren NA- und 5-HT-Reuptake (siehe oben)
Unterschiedlich starke sedierendeWirkung:
Amitriptilin, Doxepin > Imipramin, Nortriptilin > Desipramin, Protriptilin
Unerwünschte Wirkungen:
•
exzessive Sedation
•
atropin-ähnliche Effekte
•
orthostatische Hypotension,
•
Klasse-1A-(wie Chinidin, Na-Kanal-Blocker)antiarrhythmische Effekte: Verlängerung der
Aktionspotentialdauer, arrhythmogener Effekt,
ventrikuläre Arrythmien Æ EKG vor Therapiebeginn
schwach ausgeprägt
0
1
2
Behandlungswoche
3
4
Die klinischen Wirkungen von Antidepressiva verlaufen nicht unbedingt parallel. Zu Behandlungsbe-
2
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Therapieüberwachung
Heterozyklische Antidepressiva
CH3
Monitoring von
Blutbild
O
HC
N
OH
CH2
CH2
N
N
H3C
CH2
CH3
Mianserin
Venlafaxin
Inhibieren NA- und 5-HT-ReUptake: Venlafaxin
Unterschiedlich starke sedierende Wirkung:
Mirtazapin, Trazodon > Amoxapin, Maprotilin
Aktivierend: Bupropion, Venlafaxin
Unerwünschte Wirkungen:
•
exzessive Sedation
•
atropinartige Effekte (Amaoxapin, Maprotilin,
Mirtazapin, Trazodon)
•
Inhibition von Cytochrom P450 (z.B. 2D6 Buproprion) ÆInteraktionen mit anderen Arzneimitteln, z.B. Haloperidol
Trizyklika 2 mal pro Monat,
Mianserin wöchentlich, andere
Antidepressiva aller 6 Monate
Blutdruck/Puls
Regelmäßig
Trizyklika monatlich, andere
GOT, GPT, γ-GT
Antidepressiva aller 6 Monate
Behandlungsbeginn, 1. Monat,
EKG:
Trizyklika halbjährlich
Behandlungsbeginn, 1. Monat
EEG:
Therapeutisches Drug-Monitoring bei Trizyklika
(=regelmäßige Kontrollen der Plasmakonzentrationen der Substanzen und Adjustierung der Dosis, um
bestimmte „wirksame Konzentrationen“ zu erreichen und zu halten).
Johanniskraut
SSRIs = ”Selektive Serotonin-ReUptakeInhibitoren“
z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Citalopram
Geringe antimuskarinerge Wirkungen (evtl. dadurch
höhere Akzeptanz)
Sind eher aktivierend, daher werden sie morgens verabreicht, damit keine Schlaflosigkeit induziert wird
Unerwünschte Wirkungen:
Angst, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Tremor, GISymptome, Exantheme, Inhibition von Cytochrom P450
(1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) Æ Interaktionen
Hypericum perforatum
•
MAO-Hemmer
NA-Release
Tyramin
Noradren alin
Serotonin
Moclobemid:
reversible Hemmung
Dopamin
MAO-A
Metanephrin
Normetanephrin
3-Methoxy-4-Hydroxymandelsäure
•
•
MAO-B
3,4-dihydroxyphenylacetic acid
(DOPAC)
Tranylcy promin:
irreversible Hemmung
Tyramin ist ein in Käse und Rotwein enthaltener Freisetzer von Noradrenalin und Serotonin aus den Speichern. Bei mit MAO-Hemmern behandelten Patienten
kann nach Genuss von Käse oder Rotwein NA freigesetzt werden und nicht mehr abgebaut werden mit der
Gefahr hypertensiver Krisen.Aus dem Gleichen Grunde,
d.h., der Gefahr hypertensiver Krisen, dürfen MAOHemmer auch nicht mit den NA-Reuptake Hemmenden
Antidepressiva (Trizyklika, Heterozyklika) oder Sympathomimetika kombiniert werden.
•
Wirkt antidepressiv und kann bei leichten bis
mittelschweren Depressionen eingesetzt werden,
wenn es ausreichend dosiert ist: Wirkung ab
>300 mg, Klinisch Dosen von 500 – 1000 mg/d
Wirksame Substanzen: Hypericin, Hyperforin
Wirkmechanismus: MonoaminWiederaufnahmehemmung erklärt Wirkungen
partiell
Nebenwirkungen:
o Übelkeit
o “Rash”
o Müdigkeit, Kraftlosigkeit
o Ruhelosigkeit
o Photosensitivität
o Akute Neuropathie
o Episoden von Manie
o Serotonin-Syndrom
o Kreislauf instabil
o Arzneimittelinteraktionen:
ƒ
CYP3A4-Induktion
ƒ
P-Glykoprotein-Induktion
(akut auch erst Hemmung)
Anwendung von Antidepressiva
Depression mit Hemmung:
mit Agitiertheit
Nicht-sedierendes Antidepressivum (z.B. Nortriptylin, Paroxetin)
Sedierendes Antidepressivum (z.B. Amitryptilin,
Doxepin)
Panikstörung
Chronischer neuropathischer Schmerz (nur diese
Schmerzform).
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