Menschen, Biere und Neurone Neurobiologie und Sucht
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Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité Campus Mitte Menschen, Biere und Neurone Neurobiologie und Sucht Was Suchttherapeuten von den Neurowissenschaften lernen können Jana Wrase 0.2.04.2009 Remscheider Gespräche Überblick 1. 2. 3. 4. Methoden der Bildgebung Grundlagen (Wahrnehmung, Lernen, Gedächtnis) Neurotransmitter Dopamin Belohnungssystem bei Gesunden (ACC, OFC, Striatum, Amygdala) 5. Belohnungssystem bei Sucht (fMRT, PET, Suchtgedächtnis, MRT, Ressourcen) 6. Spielen 7. Theoretische Ableitungen 8. Praktische Ableitungen Dr. Jana Wrase Überblick 06.04.2009 Bildgebende Verfahren Methoden • EEG: elektrische Spannungsveränderungen an der Kopfoberfläche; seit 1929; > hohe zeitliche (ms), schlechte räumliche Auflösung • Markierung mit radioaktiven Substanzen (Zerfall von einem Photon = single photon emission computerized tomography, SPECT; Zerfall von zwei Photonen = Positron Emissions Tomographie, PET) > Messung von Neurotransmittern möglich • MRT: durch Magnetfelder Messung von anatomischen Strukturen, Verbindungen (DTI) und funktionelle Zustände möglich Kernspintomographie (fMRT); seit Anfang der 90iger; gute räumliche, schlechte zeitliche Auflösung (min) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 MRT vs. fMRT Methoden MRT > Anatomie Dr. Jana Wrase DTI > Verbindung fMRT > Funktion 06.04.2009 Wie entsteht das MR-Signal? Methoden Magnet Gradientenspule Kopfspule (Hochfrequenzempfänger Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Wie funktioniert fMRT? Methoden • Blut wird als natürlicher Tracer benutzt • Basis = unterschiedliche magnetische Eigenschaften des Blutes • Oxyhämoglobin (HbO2) ist diamagnetisch • Desoxyhämoglobin (Hb) ist paramagnetisch • Paramagnetisch sind Stoffe, die atomare magnetische Momente besitzen (z.B. Metallionen) und damit die Magnetfeldhomogenität stören Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Wie entsteht das MR-Bild bei der funktionellen Messung? Methoden • Die Stimulation von Nervenzellen braucht Energie. • Dazu werden Glukose und Sauerstoff verbraucht. • Es kommt kurzzeitigen zu Verminderung des (HbO2) bei Zunahme von (Hb) (initialer dip), was zur Störung der Magnetfeldhomogenität führt. ABER: • Der plötzliche Abfall von HbO2 löst reflektorisch eine Erweiterung der zuführenden Arteriolen mit zunehmendem lokalem zerebralen Blutfluß (rCBF) und Blutvolumen (rCEV) aus. • Dadurch kommt es zu einer Überkompensation von HbO2. • Dieser Mechanismus stellt eine neurovaskuläre Kopplung dar (Raichle, 1987). Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Wie entsteht das MR-Bild bei der funktionellen Messung? Methoden • • Die Differenz zwischen Hb-verursachten Störung des Magnetfeldes und der anschließend eintretenden Homogenisierung durch die Überkompensation von HbO2 kann zu einem Signalanstieg von 0,5% – 5% führen (Spitzer et al., 1998). Da der Sauerstoffgehalt des Blutes die Basis ist, wird diese Methode "blood oxygenation level dependent" oder "BOLD" genannt (Ogawa et al., 1990). Hb HbO2 ↓ BOLD im Ruhezustand Dr. Jana Wrase ↑ BOLD während Aktivierung 06.04.2009 Fazit I - fMRT Methoden • Die Hirnaktivität wird nicht direkt gemessen, sondern nur der Anstieg des Blutflusses und die Sauerstoffsättigung des Blutes. • Die fMRT-Bildgebung ist also von biologischer wie von technischer Seite nur zur Erfassung von Aktivitätswechseln (phasisch) und nicht zur Erfassung von Aktivitätszuständen geeignet • Die exakten Zusammenhänge zwischen neuronaler Aktivität und den Signalveränderungen in der fMRI sind noch nicht vollständig geklärt Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Eric Kandel „Psychotherapie führt zu einer Veränderung der Genexpression in den Nervenzellen. Bei erfolgreicher Behandlung müsste es auch zu strukturellen Veränderungen der involvierten Neurone kommen. Wir stehen vor der faszinierenden Möglichkeit in Zukunft Brain-Imaging-Methoden zur Erfolgskontrolle der Psychotherapie einzusetzen.“ Eric Kandel, 1996 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Entwicklung der Neuropsychotherapie am Beispiel von Eric Kandel ? ! geb.1929 in Wien, Emigration nach New York > bis 1960 Psychoanalytiker > 2000 Nobelpreisträger „Signalübertragungen im ZNS“ > 2007 „Psychiatrie, Psychoanalyse und die neue Biologie des Geistes“ Dr. Jana Wrase Einleitung 06.04.2009 Was geschieht in der Psychotherapie? Veränderung des Verhaltens, des Erlebens und der Wahrnehmung durch Lernen > Veränderung des Gedächtnis = Veränderung von Erwartungen Dr. Jana Wrase Einleitung 06.04.2009 Wahrnehmung Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Wahrnehmung • ist ein Konstruktionsprozess • der von Erfahrungen und Erwartungen beeinflusst wird Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Wahrnehmung Ich sehe das, was ich sehen will. (Ich sehe das, wofür es bereits ausgeprägte neuronale Erregungsmuster gibt.) Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Wahrnehmung Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Wahrnehmung Nicht die elektrischen und chemischen Signale einzelner Nervenzellen an sich führen zur Wahrnehmung, sondern das gleichzeitige Zusammenwirken ganzer Zellverbände. > Synchronizität der Erregung von Zellverbänden Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Unterschiedliche Wahrnehmung eines Handtuchs Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Wahrnehmung „Das, was wir wahrnehmen und erleben können, ist wesentlich durch die Beschaffenheit unseres Nervensystems vorgeben. ... Wir haben aber kein Bewusstsein für das Ausmaß, in dem unsere Beschaffenheit unsere Wahrnehmung bestimmt, sondern leben mit dem Gefühl, dass das, was wir wahrnehmen, durch unsere Umgebung bestimmt wird.“ Grawe, 2000 Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Wahrnehmung Wahrnehmung wird konstruiert aus sensorischen Informationen sowie Erfahrungen und daraus resultierenden Erwartungen, in weit verzweigten neuronalen Netzwerken und ist daher immer subjektiv. Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Lernen = Wiederholung bestimmter Erregungsmuster • in verschiedenen Hirnzentren • führt zu leichterer Aktivierbarkeit (Hebb, 1949, positive Rückkopplung). Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Gedächtnis = leichte Aktivierbarkeit von Erregungsmuster Reizinformation Sensorischer Speicher Aufmerksamkeit Arbeitsgedächtnis Langzeitgedächtnis (Merkmalsextraktion, Mustererkennung) Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Formen des Langzeitgedächtnisses nach Goschke Langzeitgedächtnis Nicht-assoziativ Habituation assoziativ Sensibilisierung Deklarativ / explizit Prozedurales Lernen episodisch implizit Priming konditionieren semantisch klassisch operant habit retrospektiv prospektiv Fertigkeiten implizites Regellernen (BeobachtungsLernen) konzeptuell Dr. Jana Wrase Grundlagen perzeptuell 06.04.2009 Dorsolateraler Präfrontaler Kortex (DLPFC) • Arbeitsgedächtnis, Executivfunktionen Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Henry M. • aufgrund von Epilepsie > Entfernung des Hippocampus (1957) • keine Epilepsie mehr, aber Verlust der Konsolidierung ins explizite Langzeitgedächtnis Aber: • Konnte sich an Vergangenes erinnern, um so besser, je länger es her war • Implizites Langzeitgedächtnis intakt (prozedurales Lernen, Priming, Konditionierung) • Arbeitsgedächtnis intakt Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Hippocampus • vergleicht ankommende und gespeicherte explizite Informationen • Abstimmung des Verhaltens auf sich ändernde Kontexte • Neubildung von expliziten Gedächtnis • Konsolidierung Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Hippocampus • reziproke Verbindungen zu anderen Arealen • dadurch zunehmende Speicherung expliziter Inhalte auch in diesen Arealen • Hippokampus „dirigiert“ Speicherungsprozesse > Verschiebungsprozess vom Hippocampus zu anderen Arealen erfolgt über längere Zeit (Konsolidierung) • vom Hippocampus aus können bestimmte Erregungsmuster (Erinnerung) wieder aktiviert werden. Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Implizites Gedächtnis • simultane Verarbeitungskapazität ist größer, da unabhängig vom Arbeitsspeicher • schnell, mühelos • weniger störanfällig • • • • wenn überhaupt bewusst, dann nur unscharf keine direkte willentliche Kontrolle möglich langsameres Erlernen schwer veränderbar Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit II: Gedächtnisspuren sind nicht „ausradierbar“ • Einmal erlebtes kann nicht rückgängig gemacht werden. Neurowissenschaftliche Faustregel: „use it or loose it“ • • Nervenzellen im Gehirn sind wie Muskeln. Wenn sie ständig benutzt werden, werden sie stärker. Werden sie weniger benutzt, werden sie schwächer. > Gedächtnisspuren können gehemmt und durch Minderbenutzung geschwächt werden, aber nicht komplett gelöscht als hätten sie nie statt gefunden. Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Das Gehirn • 100 Milliarden Neurone • Jedes Neuron ist mit bis zu 10.000 Synapsen mit anderen Neuronen verbunden Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Erregungsübertragung • Elektrische und chemische Synapsen • Botenstoffe: Neurotransmitter (9), Modulatoren, Peptide (50) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Chemische Synapse Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Neurotransmitter 1. 2. 3. 4. 5. Wichtigsten Neurotransmitter: Glutamat: erregend GABA: hemmend Adrenalin: z.B. Stress Serotonin: z.B. Stimmung Dopamin: Motorik, Lernen (Belohnung) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 COMT & DA • Das Enzym catechol-O-methyltransferase (COMT) baut Dopamin im PFC ab. • Das COMT gene hat einen G–A Umtausch im Exon 3, wodurch Methionine durch Valine im Codon 158 ersetzt wird (val158met). • Die Version mit dem VAL- Allel führt zu einer 4-fach stärkeren Enzymaktivität, • wodurch es zu einer Reduktion von DA im PFC kommt. > Viel DA (met/met) ist mit einer besseren kognitiven Leistung assoziiert. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 COMT & DLPFC & Nikotin • val/val Variation sind anfälliger für Nikotinabhängigkeit und Rückfall • Vergleich T1 Rauchen vs. T2 < 14 h Abstinenz > val/val Träger waren am stärksten durch die Abstinez beeinflusst > am stärksten rückfallgefährdet • nur bei val/val Träger Anstieg der DLPFC Aktivierung von T1 zu T2 Loughead et al., 2008, Mol Psych Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Dopamin •Intracranielle Selbststimulation (Olds & Millner, 1954) im ventralen Tegmentum führt zur Dopaminausschüttung im ventralen Striatum •Mäuse stimulierten sich selbst (6000/h) •keine Fortpflanzung mehr •nicht mehr gefressen und getrunken > TOD Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Dopamin ≠ Belohnung Wanting is not liking Wanting = Dopamin Liking = Endorphine Robinson & Berridge, 1993 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Lernen und Dopamin Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Dopamin Schultz et al., 1997 Science Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Dopaminausschüttung 1000% 900% 700% 600% 500% 400% 300% 200% Dr. Jana Wrase 400% 1000% mi n in et a ka Am ph Ko rph in 300% Mo tin 225% ko l ho ab nn 200% ko is x Ca Es se n 0% 175% 100% Se 50% Ni 100% Al Dopaminausschüttung 800% (Wise, 2000) 06.04.2009 Fazit III: Funktionen von Dopamin 1. Ankündigung von salienten (bedeutsamen) Ereignissen (bei belohnenden, aversiven, neuen und unerwarteten Reizen) 2. Signalisieren des Nichteintreffens eines erwarteten, salienten Ereignisses 3. Kodierung der Höhe der Belohnung/Bestrafung 4. Erleichterung der Gedächtniskonsolidierung von salienten Ereignissen Anregen von Motivation = motivationales Lernen Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Belohnungssystem bei Gesunden Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Belohnungssystem bzw. Verhaltensverstärkungssystem dorsales Striatum ventrales Striatum Dr. Jana Wrase anteriores Cingulum (ACC) Orbitofrontaler Cortex (OFC) Amygdala 06.04.2009 Was aktiviert das Belohnungssystem? • Primäre Verstärker: (z.B. schmackhaftes Essen, angenehmer Geruch, Sexualität, leckeres Getränk, Musik, Berührung) • Sekundäre Verstärker: (Reize, die mit primären Verstärkern assoziiert sind; z.B. Bild der geliebten Person, Speisekarte, Geld) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Verhaltensverstärkungssystem • phylogenetisch sehr alt • Zweck: Sicherung des Überlebens - Aufsuchen von Reizen, die mit erhöhter Wahrscheinlichkeit von Ressourcen verbunden sind (Essen, Sex, Sicherheit) - Meiden von Gefahr - Verteidigung bei Angriff • wird aktiviert bei: Hunger, Durst, Aggression, Bedürfnis nach Sex, Obdach, Territorium (alles was diese Defizite ausgleicht sind primäre Verstärker) • wird aber auch bei Reizen aktiviert, die mit den primären Verstärkern nur assoziiert sind • über Jahrtausende zunehmende anatomische und molekulare Komplexität ermöglicht eine flexiblere Anpassung des Verhaltens an Umgebungsbedingungen (zelluläre Plastizität ist z.B. für Kortex und Striatum sehr viel höher als für Hirnstamm) Dr. Jana Wrase Kelley, 2004 06.04.2009 Orbitofrontaler Kortex Phineas Cage (1847) „ ...Intelligenz und Gedächtnis blieben unbeeinflusst. War er jedoch vorher ein zurückhaltender, freundlicher und fürsorglicher Mann wurde er nun aggressiv, ungeduldig und impulsiv ...“ Harlow, 1868 Funktion: Zuschreibung von Werten Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Anteriores Cinglulum • Funktion: Aufmerksamkeit, conflict monitoring • aktiviert bei mehrdeutigen, ungewissen, konflikthaften Situationen Pujol et al., 2002 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Amygdala LeDoux, 1996 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Amygdala Adolphs, 2003 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Amygdala reagiert besonders stark auf ängstlich, wütende und ärgerliche Gesichter, auch wenn sie nicht bewusst wahrgenommen werden (Whalen et al., 1998) Patient mit bilateraler Läsion Aktivierung bei Gesunden Adolphs, 2003 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Amygdala & Dopamin • bei 13 Männer positiver Zusammenhang zwischen Dopaminausschüttung (PET) und Aktivierung auf negative Bilder (fMRI) in der Amygdala Kienast et al., 2008, Nature Neuroscience Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Amygdala Everitt et al., 2003 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Amygdala Funktion: • kontinuierliche Bewertung von Reizen bezüglich der Salience (Wertigkeit) für motivationale Ziele • lenkt die Aufmerksamkeit auf wichtige Reize • wichtig für Annäherungs- und Vermeidungsverhalten • Automatische Verarbeitung von Emotionen ohne kortikale Kontrolle (Dolan et al., 2003) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 In welchem Verhältnis stehen Erwartung und Wahrnehmung von emotionalen Reizen zueinander? William James (1892): Die Erwartung (Antizipation) von Sinnesreizen aktiviert die gleichen Hirnareale, die bei der Wahrnehmung dieser Sinnesreize aktiviert werden. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Amygdalaaktivierung Emotionales Bild mit Erwartung 0.2 0.15 Emotionales Bild ohne Erwartung 0.1 Neutrales Bild mit Erwartung 0.05 0 -0.05 -11 Neutrales Bild ohne Erwartung -9 -7 -5 -3 -1 +1 +3 +5 +7 +9 +11 +13 +15 Picture onset Bermpohl et al. (2005), Human Brain Mapping Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Striatum besteht aus dem Putamen und dem Nucleus Caudatus kontrolliert den Effekt von salienten Reizen und damit zielgerichtetes Verhalten Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Aktivierung im ventralen Striatum Beispiel für Modellierung der Valence (Magnitude) N = 13 ( 8 Frauen + 5 Männer O`Doherty et al., 2006, Neuron Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Striatum = „sensory motor gateway“ dorsales Striatum: motorisch [stimulus-response learning (habit learning)] Haber et al., 2000 zentrales Striatum: assoziativ, kognitiv ventrales Striatum: NAc core: limbisch [Aufrechterhaltung von operanten Verhalten] ventrales Striatum: NAc shell: limbisch [direkte verstärkende Wirkung von Drogen (eher opioiderg vermittelt)] Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Kortex trainiert das Striatum % Neurone • Während Mäuse motorische Fertigkeiten lernten, stieg die Feuerungsrate bei 70% der bewegungs-assoziierten Neurone im Striatum an und bei 30% fiel sie ab. Verhältnis von bewegungsassoziierte Neurone bei denen Feuerungsrate ansteigt bzw. abfällt 90 80 70 Motorischer Kortex 60 Dorsales Striatum 50 spät früh Session 1 früh spät Session 1 • Dieses Verhältnis blieb über das Trainings stabil. • Im motorischen Kortex dagegen veränderte sich das Verhältnis im Verlauf von 50:50 zu 90:10. Dr. Jana Wrase früh spät Session 1 Costa, 2007 06.04.2009 Kortex trainiert das Striatum • Die Feuerungsrate im Striatum nähert sich der im motorischen Kortex an, als ob der Kortex das Striatum trainieren würde. geschwindigkeitsassoziierte Neurone 60 50 % Neurone • Bei geschwindigkeitsassoziierten Neuronen jedoch zeigt sich eine allmähliche Steigerung der Feuerungsrate im Striatum über das Training hinweg von 30% auf 60%. 40 30 Motorischer Kortex 20 Dorsales Striatum 10 Session 1 Session 2 Session 3 • Diese Daten weisen auf unterschiedliche corticostriatale Mechanismen für den Initiation einer Aktion und deren Automatisierung hin. Costa, 2007 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit IV: Neuronales Suchtnetzwerk Kognitive Kontrolle Impulsunterdrückung Planen und Antizipation Konflikt- und Fehlerüberwachung Valenzantizipation Emotionsregulation Anpassung an geänderte Belohnungsregeln Emotionales Gedächtnis Belohnungsvorhersage Verstärkung Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Präfrontale kortikale Kontrolle Anteriorer cingulärer Cortex Dorsolateraler Präfrontalkortex Mobilisiert Konfliktüberwachung Dr. Jana Wrase ROT GRÜN Verstärkte ImpulsKontrolle Kerns et al. (2004) Science. 06.04.2009 Vergleich Kokain vs. Placebo Breiter et al., 1997 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Vergleich Kokain vs. Placebo Breiter et al., 1997 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Drogen und drogenassoziierte Reize aktivieren das gleiche Belohnungssystem wie andere Verstärker auch Rauchen Alkohol Kokain Fruchtsaft Geldgewinn Brody et al Am J Psychiatry 2004 / Arch Gen Psychiatry 2006; Boileau et al Synapse 2003; Beiter et al., 1997, Neuron; Berns et al.,2001, J.Neurosc; Knutson et al., 2001, J. Neurosc. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Cue-Reactivity subjectiv: (z.B. craving) cue reaction physiologisch: (z.B.. EMG, EEG, BOLD-Signal) motorisch: (z.B. Alkoholkonsum, Rückfall) modified after Drummond (2000) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 fMRT Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Stichprobenbeschreibung Patienten Kontrollen N 40 (17 Frauen, 23 Männer) 40 (17 Frauen; 23 Männer) Alter 41 ± 16 41 ± 22 Jahre LDH 744 kg ± 2000 kg 133 kg ± 200 kg ADS 18 ± 21 0,7 ± 4 Dauer 18 ± 23 Jahre Jahre Follow up nach drei und sechs Monaten Dr. Jana Wrase 06.04.2009 experimentelles Design fMRT-Studie Block mit 3 Alkoholreizen (jedes Bild 6.6 sec) Block mit 3 abstrakten Reizen (jedes Bild 6.6 sec) 19.8 sec Block mit 3 affektiv neutralen Bildern (jedes Bild 6.6 sec) 19.8 sec 19.8 sec ca. 10 – 20 sec ca. 10 – 20 sec Wrase et al., 2002 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Hirnaktivität auf Alkoholbilder Patienten > Kontrollen R Braus, et al., 2001, Wrase et al., 2007 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Hirnaktivität auf Alkoholbilder Patienten > Kontrollen Anteriores Cingulum (ACC) medialer präfrontaler Kortex (mPFC) Gruesser, et al., 2004 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Tapert et al., 2004 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Einfluss von Behandlung auf Hirnaktivität Schneider et al., 2001 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Alkoholverlangen vor und nach Behandlung Schneider et al., 2001 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Aktivierung der Amygdala und des Kleinhirns vor und nach Behandlung 10 abstinente alkoholabhängige Patienten während olfaktorischer Stimulation mit Ethanolgeruch vor und nach einer dreiwöchigen Behandlung. Die Behandlung bestand aus 5 Stunden Gruppentherapie pro Woche und 150 mg/Tag Doxepin. Schneider et al., 2001 AJP Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Reiz-induzierte Hirnaktivität fMRT • Kokain Nac, OFC, ACC, Amygdala, dorsales Striatum (Kilts et al., 2004, 2001; Bonson et al., 2002; Wexler et al., 2001; Garavan et al., 2000, Childress et al., 1999; Wang et al., 1999; Maas et al., 1998; Grant et al., 1996) • Alkohol Nac, OFC, ACC, Amygdala, Striatum (Gruesser et al., 2004; Tapert et al., 2004, 2003; Myrick et al., 2004; Wrase et al., 2002; Braus et al., 2001; Schneider et al., 2001; George et al., 2001; Modell & Mountz, 1995) • Heroin OFC, ACC (Daglish et al., 2003, 2001; Soelch et al., 2001; Sell et al., 2000) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Zusammenhang zwischen reiz-induzierte Hirnaktivität und Verlangen Alkohol • Nc. accumbens, ACC, OFC (Myrick et al., 2004, pos. corr., nontreatment seeking 10 Männer, 2 Frauen) • keine correlation (Grüsser et al., 2004, 5 abstinente Männer & 5 Frauen) • li subcallosaler Gyrus (Tapert et al., 2004, pos. corr., 8 abstinente Frauen) • re dorsales Striatum (Modell & Mountz, 1995 ; pos. corr., 9 abstinente Männer) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Zusammenhang zwischen reiz-induzierte Craving und Rückfall Verlangen Zusammenhang zum Rückfall Subjektives Verlangen Physiologische Reaktionen Ludwig et al., 1974 Abrams et al., 1988 Monti et al., 1990 Rohsenow et al., 1994 Cooney et al., 1997 Drummond & Glautier, 1994 Bottlender & Soyka, 2004 Braus et al., 2001 Heinz et al., 2005 KEIN Zusammenhang zum Rückfall Subjektives Verlangen Physiologische Reaktionen Monti et al., 1993 Monti et al., 1993 Drummond & Glautier, 1994 Rohsenow et al., 1994 Litt et al., 2000 Grüsser et al., 2004 Junghanns et al., 2005 Kiefer et al., 2005 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Imaging Studien am Menschen • Basale PFC Aktivität ist während Entzug reduziert (Goldstein & Volkow, 2002) • Reduzierte Aktivität im PFC und Striatum bei anderen belohnungsanzeigenden Reizen (Garavan et al., 2000, MartinSoelch et al., 2001, 2003; Wrase et al., 2007, Goldstein et al., 2007) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Korrelation zwischen reiz-induzierter Aktivierung des zentralen Putamens und dem Rückfall Alkoholeinnahme während follow-up fMRT 12 10 8 6 4 2 0 Dr. Jana Wrase 1 2 3 4 5 BOLD-Reaktion im zentralen Putamen (T-Wert) 6 06.04.2009 Rückfall: Alkoholbilder > Kontrollbilder Relapser (26) > abstinent patients (14) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Rückfall: Alkoholbilder > Kontrollbilder 16 Abstainer > 16 Relapser Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Störung des executiven Verhaltens Treatment-seeking methamphetamine-dependent males (N=46) underwent fMRI 3 to 4 weeks after cessation of drug use. Of the 40 subjects who were followed up a median of 370 days, 18 relapsed and 22 did not Paulus, Tapert & Schuckit, 2005 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 stress • Treatment-engaged, 28day abstinent alcoholdependent individuals (6F/22M), and social drinkers (10F/18M) • brief guided imagery of a personalized stressful, alcohol-related and neutralrelaxing situation, one imagery condition per session, presented in random order across 3 days Sinha et al., 2008, Neuropsychopharmacology Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Kokain • fMRT: Vorstellung von stressigen Situationen vs. neutralen • Abstinente Kokainabhängige zeigten weniger Aktivierung in ACC und Hippocampus • aber mehr Aktivierung im Striatum • die positiv mit craving korrelierte Sinha et al., 2005, Psychopharmacology Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Protektiver Faktor Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Aktivierung im Striatum und Thalamus Positive > neutrale Bilder Schutz vor Rückfall Heinz et al., 2007 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit V: fMRT • Erhöhte Aktivität des Belohnungssystems auf drogeninduzierte Reize • korreliert mit Rückfall • und kann durch Behandlung beeinflusst werden. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 PET: Wirkung von Kokain & MP bei Gesunden = Anstieg von DA • PET-Tracer Raclopride bindet nur an die Dopamin (DA) freien Rezeptoren • Methylphenidate blockt DA Transporter Dr. Jana Wrase Volkow et al., 2004 06.04.2009 Unterschied zw. abhängigem und nicht-abhängigem Gehirn wenig DA viel DA • Injektion von iv Placebo und Methylphenidat bei nicht-abhänigen Personen und Kokainabhängigen • Reduktion der D2 Rezeptoren führt zu einer gedämpften Reaktion von DA Zellen was zu einer reduzierten Sensitivität für natürliche Verstärker und zu einer gesteigerten Sensitivität für Drogen führt. Volkow et al., 2004 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Zusammenhang zw. DA und Hirnaktivität • Kokainabhängige haben weniger DA 2 Rezeptoren im Striatum • Reduktion der DA2 Rezeptoren korreliert mit reduzierter Aktivität im Ruhezustand im OFC und ACC DA vermittelte Dysfunktion von OFC und ACC stört die Bedeutungszuschreibung und die inhibitorische Kontrolle ABER: bei Drogenreizen gesteigerte Aktivität Ursache für Kontrollverlust und „zwanghaften“ Konsum Dr. Jana Wrase Volkow et al., 2004 06.04.2009 Bindingpotential im ventralen Striatum Reduzierte D2-Rezeptorverfügbarkeit korreliert mit starken Verlangen Alkoholverlangen Heinz, et al., 2004, AJP Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Negative Korrelation zwischen D2-Rezeptorverfügbarkeit und reiz-induzierter Hirnaktivität Ergebnisse: PET Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Reversal learning paradigm 2 runs * 100 trials 6 – 10 conditions per run Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Verringerte Fähigkeit des Umlernens bei alkoholabhängige Patienten Dr. Jana Wrase 06.04.2009 DA-Ausschüttung ist konditionierbar! • n = 9 Gesunde Männer • Dextroamphetamine 0,3 mg/kg im PET-Scanner (Raclopride) an drei-aufeinanderfolgenden Tagen • nach 2 Wochen > Placebo Reduktion von Raclopride um 22% im ventralen Striatum unter Dextroamphetamine und um 23% unter Placebo im Vergleich zur Kontrollbedingung Amphetamin und konditionierte Reize erhöhen DA-Ausschüttung Boileau et al., 2007 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Erhöhte DA-Ausschüttung durch Rauchen Unterschied zwischen 10 Rauchern die während der PETMessung rauchten und 10 Rauchern die nicht rauchen durften Brody et al., 2004 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Medikamentöse Intervention: Neuroleptika Neuroleptika sind nicht geeignet, da sie unspezifisch die Wahrnehmung aller belohnungsanzeigenden Reize vermindern und damit zu einem generellen Motivationsverlust führen (Heinz et al., 1998) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit VI: PET Drogen führen zur erhöhter DA-Ausschüttung, die konditionierbar ist. Unter Streß ist die Empfindlichkeit der Dopaminfreisetzung zusätzlich verstärkt (Piazza et al., 1990) Dopaminerge Störung > weniger D2-Rezeptoren korreliert mit Verlangen, und gesteigerter Aktivität im OFC und ACC auf Drogenreize und reduzierter allgemeiner Aktivität, was die Zuschreibung von Bedeutung zu Reizen und die inhibitorische Kontrolle stört und damit die Ursache für Kontrollverlust und „zwanghaften“ Konsum darstellen kann. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Opiatrezeptoren bei Alkoholabhängigen Angenehme Wirkung von Alkohol wird durch mu-Opiatrezeptoren vermittelt Reduzierte Serumspiegel & erhöhte alkoholinduzierte EndorphinFreisetzung bei Kindern alkoholabhängiger Patienten (Gianakoulis et al., 1992; 1996) Reduzierte Endorphinfreisetzung & Up-Regulation der µ-Opiatrezeptoren bei alkohol-präferierenden Ratten (Cowen & Lawrence, 1999) Erhöhte mu-Opiat-Rezeptor Verfügbarkeit im Nc. Accumbens bei Alkoholabhängigen (Heinz et al.,2005) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 µ-Opiate Rezeptorverfügbarkeit Studien PET Vergleich zwischen entgifteten alkoholabhängige Patienten und gesunden Kontrollpersonen V3” 4 0 Regions of Interest Dr. Jana Wrase Alkoholabhängige Patienten Gesunde Kontrollen Heinz et al., 2005 06.04.2009 µ-Opioidrezeptoren (Putamen) & Alkoholverlangen 45 40 OCDS-Score 3 5 30 25 20 15 10 5 0 1,50 2,00 µ-opioid Rezeptorverfügbarkeit (V3") Dr. Jana Wrase 2,50 Heinz et al., 2005 06.04.2009 Verfügbarkeit der µ-Opioidrezeptoren im frontalen Kortex und Rückfallrisiko µ-Rezeptor Verfügbarkeit (V3") 1,70 1,60 1,50 1,40 1,30 1,20 1,10 1,00 0,90 Abstinente Dr. Jana Wrase Rückfällige Heinz et al., 2005 06.04.2009 Medikamentöse Intervention Naltrexon • direkte Blockade der Opiatrezeptoren durch Naltrexon • Naltrexon blockiert angenehme Wirkung von Alkohol oder konditioniertes Wohlbefinden • Blockade der mu-Opiatrezeptors durch Naltrexon reduziert das Rückfallrisiko (O’Malley et al., 1992; Volpicelli et al., 1992; Ochoa, 2000) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit VII: PET • Bei einigen Patienten wird die Abhängigkeit durch eine erhöhte Opiatrezeptorenverfügbarkeit im Belohnungssystem begünstigt. • Diese Erhöhung scheint mit dem Verlangen nach Alkohol und dem Rückfall zu korrelieren. • Medikament der Wahl: Naltrexon Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Modulator Dopamin Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Lernen, Gedächtnis, Sucht Lernen, Gedächtnis, Sucht Glutamat Dopamin Drogen mit Abhängigkeitspotential führen zu Veränderungen der Signal Proteine an glutamatergen und dopaminergen postsynaptischen Regionen, die wichtig für Motivation, Lernen, Gedächtnis und Sucht sind. Dr. Jana Wrase Kelley, 2004 06.04.2009 Glutamat & Dopamin • Glutamat enkodierte spezifische sensorische, motorische und mnestische Informationen (Horvitz, 2000) • Stimulation von D1-Rezeptoren im Striatum verändert neuronale Erregbarkeit und Membranpotential durch LTP o. LTD (Lovinger et al., 2003) • sowohl NMDA-Rezeptor-Blockade als auch DA-RezeptorBlockade im Nucleus Accumbens (core) verhinderten konditioniertes Annäherungsverhalten (Di Ciano et al., 2001; Parkinson et al., 2002) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Glutamat, Dopamin und Gedächtnis Gedächtnis • Long-Term-Potentiation (LTP) in hippocampalen-präfrontalen Synapsen ist von der Koaktivierung von NMDA und DA D1Rezeptoren abhängig (Gurden et al., 2000, Spanagel & Kiefer, 2008) > glutamaterge-dopaminerge Interaktion im kortiko-limbischenstriatalen Netzwerk und die sich daraus ergebenden intrazellulären und molekularen Konsequenzen sind wichtig für appetetives instrumentelles Lernen und Gedächtnis Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Hippocampus – VTA- Schleife Entorhinaler Kortex Hippocampus Gyrus dentatus Ebene 2 Präfrontalkortex Codierung und Encodierung Exekutive Funktionen CA 3 sensorische Information Ebene 3 Ziele CA 1 bei Neuheit Subiculum + Nac - modifiziert nach Lisman & Grace, 2005 Dr. Jana Wrase + GABA ventr. Pallidum Comparator: Vergleich der Information aus der CA3 mit dem direkten kortikalen sensorischen Input aus Ebene 3 des Kortex entorhinales etc... Glutamat Vorhersage Schleife: DA + - phasische GABA Inhibition VTA + Glutamat Salience / Bedeutsamkeit Amygdala, PFC, Hypothalamus 06.04.2009 Dopamin und Gedächtnis Dopamin markiert die Bedeutung und verstärkt Gedächtnisbildung. Dopamin stellt sicher, dass LTP nur statt findet, wenn das zu Lernende von Vorteil ist (Lisman & Grace, 2005) The role of the DA System may be to ensure that long-term plasticity cannot occur unless ist is behaviorally advantageous (without DA late LTP does not occur and early LTP decays wihtin about an hour. ) Lisman & Grace, 2005 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Suchtgedächtnis • Stimulation von glutamatergen Neuronen im Hippocampus führt zur Dopaminausschüttung im ventralen Striatum und zu erneuten Drogenkonsum (Vorel et al., 2001, Science) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit VIII: Suchtgedächtnis • neurobiologische Grundlage: glutamaterge und dopaminerge Mechanismen • implizites Gedächtnis (muss nicht bewusst sein) • ähnelt dem Schmerz- und Angstgedächtnis • Rückfallrelevant • wichtig für Aufrechterhaltung von Sucht Böning, 2001; Spangel & Kiefer, 2008 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 MRT: Hirnatrophie Alkoholabhängige Patienten Dr. Jana Wrase Gesunde Kontrollen 06.04.2009 Verkleinerung des Amygdalavolumens bei Kokainabhängigen Dr. Jana Wrase Makris et al., 2004 06.04.2009 Amygdalaverkleinerung bei Alkoholabhängigen MRT Wrase et al., 2008 AJP Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Three-dimensional Iso-surface of Amgydala and Hippocampus for all Alcohol Relapsers vs. Abstainers MRT Superior Left Right Posterior Anterior Relapsing Common Volume Abstaining Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Genotyp-abhängige Amygdalagröße Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Amygdalareduktion: Ursache oder Folge von Alkoholabhängigkeit? kein Zusammenhang zur Trinkmenge ! Hill, 2004 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Amygdalareduktion: Ursache oder Folge von Alkoholabhängigkeit? •20 8-24 jährige alkohol-naive Jungen von alkoholabhängigen Männern •21 Kontrollen •Ausmaß von Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit und Impulsivität korrelierte negativ mit Amygdalavolumen • reduziertes Amygdalavolumen könnte prädisponierender Faktor für erhöhte Vulnerabilität für Alkoholabhängigkeit sein, die genetisch determiniert ist Benegal et al., 2006 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Hippocampusvolumen gesunde Kontrollen starker Alkoholkonsum Beresford et al., 2006, ACER Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Hippocampusvolumen Nagel et al., 2005, Psychiatry Research • Jugendliche mit missbräuchlichen Alkoholkonsum haben kleineren linken Hippocampus • Unterscheiden sich jedoch hinsichtlich rechten Hippocampus und Erinnerungsleistung nicht • Hippocampusverkleinerung ist NICHT mit konsumierter Alkoholmenge korreliert Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Hippocampus • Volumenreduktion bei Depression, bipolarer Störung, PTSD, Borderlinepatienten, Abhängigkeit • Da Hippocampus viele Glucocorticoidrezeptoren enthält, ist er besonders empfindlich für erhöhten Cortisolspiegel > Volumenreduktion aufgrund von anhaltendem Stress (Sapolsky, 2000) oder • Hippocampus schon vor der Erkrankung kleiner > Schwierigkeiten bei der Regulation des Cortisolspiegels Dr. Jana Wrase Grundlagen 06.04.2009 Striatum Sullivan et al., 2005, Biol Psych Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit IX: MRT • reduziertes Amygdalavolumen könnte prädisponierender Faktor für erhöhte Vulnerabilität für Alkoholabhängigkeit sein, die genetisch determiniert ist Dr. Jana Wrase 06.04.2009 What about resources? Problems Dr. Jana Wrase Resources 06.04.2009 Natural reinforcers „Information about „natural“ and drug reinforcers are stored and utilized in similar ways, both neuroanatomically and biochemically.“ Anne Kelley et al., 2005 „Drugs divert motivational resources away from conventional rewards towards drug rewards.“ Nesse and Berridge, 1997 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Dysfunktion bei anderen Verstärkern • Garavan et al., 2000: erhöhte Aktivität des dorsalen Striatums & ACC bei Kokain Video > Sex Video •Martin-Soelch et al., 2001: reduzierte Aktivität im Striatum bei Heroinabhängigen im Vergleich zu Kontrollen bei verbaler und monetärer Verstärkung • Martin-Soelch et al., 2003: kein Zusammenhang zwischen Höhe des Geldgewinns bei Rauchern (vs. Nicht-Raucher) im Striatum • Goldstein et al., 2007: reduzierte Aktivität im DLPFC, OFC, Thalamus bei Geldgewinn bei Kokainabhängigen Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Monetary Incentive Delay (MID) task Wrase et al., 2007, Neuroimage Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Dopamin & MID Cue Dr. Jana Wrase Reward 06.04.2009 Blockade von Dopamin 1. Internetabhängigkeit 2. Lernen 3. neuronale Strukturen 4. Neurotransmitter 5. neurobiolog. Theorie 6. Befunde bei patholog. Spielern Olanzapin bei Gesunden • Einmalige Gabe (Placebo: high > no reward) > (Olanzapin: high > no reward) ventrales striatum: z = 3.65; MNI x, y, z = -3 0 0 Abler, Erk & Walter, 2007 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Alkoholabhängigkeit 16 gesunde, männliche Kontrollpersonen 16 alkoholabhängige, abstinente männliche Patienten Stärkere Aktivität auf Antizipation von monetären Gewinn vs. kein Gewinn p = 0.001, k=3 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Korrelation zwischen Aktivierung im ventralen Striatum und Alkoholverlangen Wrase et al., Neuroimage 2007 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Korrelation zwischen Aktivierung im ventralen Striatum und Impulsivität Blau = Alkoholabhängige Patienten Rot = gesunde Kotnrollen Beck et al., Biol Psych in press Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Ursache oder Folge? 13 Kinder mit FH+ vs 13 Kinder FH> Keine Unterschiede ! Erwartung von Belohnung Erhalt von Belohnung Erhalt von Belohnung Bjork, Knutson & Hommer, 2008 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 keine neuronale Differenzierung der Präferenz bei Alkoholabhängigen im VS, VTA & OFC de Greck et al., 2008 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit X: Ressourcen • Die bildgebenden Daten weisen bisher auf eine reduzierte Aktivität des Belohnungssystems auf nichtdrogen-assoziierte Verstärker hin. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Spielen Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Neuronale Basis von Risikoverhalten Impulsive Entscheidungen Reflektierte Entscheidungen Später Sofort Dr. Jana Wrase McClure et al. (2004). Science, 306, 503-507. 06.04.2009 Neuronale Basis von Risikoverhalten bei Gesunden: • blackjack task > bei „bad decisions“ (too risky, too cautious) > erhöhte Aktivität im dorsalen anterioren Cingulum (Hewig et al., 2009) • High risk ratings of words (z.B. Lawine vs. Bürste) > erhöhte Aktivität im OFC, medial PFC (Vorhold et al., 2007) • Personen mit Läsionen im ventralen medialen PFC und in der Insula > zeigen vermehrtes Wettverhalten unabhängig vom outcome (Clark et al., 2008, Brain) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Risikoreiches Verhalten • Bei risikoreichem Verhalten wird der mPFC, OFC, Cerebellum und Amygdala aktiviert (Vorhold et al., 2007) • Gabe von Dopaminagonist bei Gesunden führte zu risikoreicherem Verhalten (Lotteriespiel) bei verringerter Aktivierung des Belohnungssystems (Basalganglien & VTA; Riba et al., 2008) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Einfluss von positiver Familiengeschichte kein sig. Unterschied Spielbedingung vs. Rest: ACC, Nc. Caudatus 15 FH+ vs. 19 FH – Acheson et al., 2008 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Einfluss von Stimmung auf Fortdauer eines Kartenspiel bei regulären Spielern und nicht-regulären Spielern • bei nicht-regulären Spielern hat depressive Stimmung einen hemmenden Effekt Depressivität als kausaler Faktor? (Hills et al., 2001) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 physiologische Ebene Schreckreflex Emotionale Verarbeitung von visuellen Reizen bei pathologischen Glücksspielern & Cannabisabhängigen Schreckreflex (EMG, M. orbicularis occuli) Wölfling et al. (2008), Mörsen et al. (in press) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 erhöhte -reiz-induzierte Cue reactivity fMRI Hirnaktivität • 10 männliche, pathologische, aktive Spieler vs 10 gesunde Kontrollen • Gambling videos > Nature videos • Stärkere Aktivierung bei Spielern im - DLPFC (rechts) > Arbeitsgedächtnis - occipitaler Kortex (links) > visuelles System - Gyrus Parahippocampalis (rechts) > Gedächtnis Spieler Kontrollen Crockford et al., 2005 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Pathologische Spieler zeigen eine reduzierte Aktivierung des Belohnungssystems 12 Kontrollprobanden 12 Pathologische Spieler • geringere Aktivierung im ventralen Striatum bei den Spielern während feedback • je geringer die Aktivierung, desto schwerer die Abhängigkeit Reuter et al. 2005, Nat. Neurosc. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Suchtreiz oder sekundärer Verstärker ? Ähnlichkeit oder Unterschied zu Alkoholpatienten? Kontrollprobanden Pathologische Spieler Pathologische Spieler zeigen eine reduzierte Aktivierung des Belohnungssystems Dr. Jana Wrase Reuter et al. (2005). Nat. Neurosc. 06.04.2009 Kontrollfunktionen Sucht geht mit Beeinträchtigungen kognitiver Kontrollfunktionen einher Drogenabhängige zeigen beeinträchtigte Leistungen und veränderte Hirnaktivität in Aufgaben, die kognitive Kontrolle erfordern • • • • Inhibition automatisierter oder impulsiver Reaktionen Ausrichtung an langfristigen Konsequenzen Korrektur des Verhaltens nach Fehlern oder negativen Rückmeldungen Regulation der eigenen Emotionen Ist dies auch für pathologische Spieler der Fall? Bechara et al., 2006; Garavan & Stout, 2005; Kalivas & Volkow, 2005; Lubman et al., 2004). Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Inhibition - fMRI • 13 path. Gamblers, 11 healthy controls • Stroop Task • verminderte Aktivierung bei Spielern in - PFC & OFC - Nc. Caudatus - Thalamus - ventrales anteriores Cingulum • Stärkeres subj. Verlangen nach Spielvideo, traurigen und fröhlichen Videos Rot Gelb Grün Blau Grün Gelb Rot Potenza et al., 2003 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Reduzierte Aktivierung im ventromedialen PFC bei pathologischen Spielern Rot Gelb Grün Blau Grün Gelb Rot Potenza et al. (2003) Dr. Jana Wrase Tanabe et al., 2007 06.04.2009 Gambling: Problem des Umlernens? de Ruiter et al., 2008 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Gambling: Problem des Umlernens? • 19 problem gamblers, 19 Raucher, 19 gesunde Kontrollen • Probalistic reversal task > Umlernen Spieler: Schwierigkeiten beim Umlernen (response perseveration) die mit reduzierte Aktivität im ventrolateralen PFC korreliert bei Rauchern: reduzierte Aktivität in der Insula • Tower of London > executive Funktionen > keine Unterschiede in der Planungsfähigkeit > keine neuronalen Unterschiede > nicht verantwortlich für Defizit beim Umlernen • ABER: kognitive Flexibilität nicht identisch mit Planungsfähigkeit de Ruiter et al., 2008 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Dopaminerges System • Gabe von Dopamin kann bei Parkinsonpatienten zu pathologischem Spielen führen • Experiment: Gabe von Dopamin (Pramiexole) bei Gesunden während eines Lottospiels: • Ergebnis: risikoreicheres Verhalten • Ergebnis: reduzierter Aktivität im Striatum und Mittelhirn bei unerwartetem Gewinn • Hypothese: aufgrund der geringen Aktivierung wird weitergespielt Riba et al., 2008 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Neurotransmitter - Dopamin bei Spielern: • Gabe von Amphetamin erhöht die Motivation fürs Spielen bei problematischen Spielern (Zack et al., 2004) • Liganden basierte Studien existieren bisher nicht (Potenza, 2008) • aber: pathologisches Spielen wird häufig bei Parkinsonpatienten beobachtet (Potenza et al., 2007) • Parkinsonpatienten mit vs. ohne pathologischem Spielen zeigten mehr Impulsivität, Novelty Seeking, Alkoholismus und eine positive Familienanamnese für Alkoholabhängigkeit (Voon et al., 2007) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Opioiderges System Opioiderges System vermittelt hedonistische Komponente bei Gewinn und Verlust Wirkung von Nalexone (Opiatantagonist) bei Gesunden während eines Gambling Task • Freude bei Gewinn wurde geringer und Aktivität im rostralen anterioren uCingulum nahm ab • unangenehme Gefühle bei Verlust nnahmen zu sowie Aktivität im kaudalen anterioren Cingulum uund in der Insula (Petrovic, ... Dolan, 2008, JNS) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Neurotransmitter - Opioide Bei pathologischen Spielern: • high-dose Naletrexone (up tp 250 mg d-1) > verbesserte treatment outcome vor allem bei starkem craving (Kim et al., 2001; placebo controlled, double blind) aber: bei 20% Beeinträchtigung der Leberfunktion • Nalmefene > besser als Placebo, ohne Beeinträchtigung der Leber (Grant et al., 2006) • positive Familienanamnese für Alkoholabhängigkeit > guter Prädiktor für gute response auf Opiatantagonisten (Grant et al., 2008) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Neurotransmitter - Noradrenalin Funktion: • z.B. Erregung, Beeinflussung kortikaler Kontrollfunktionen Bei pathologischen Spielern: • höheres Level von NA (Roy et al., 1988) • NA korreliert mit Extraversion (Roy et al., 1989) • während Kasino blackjack > Herzrate und NA höher als bei nicht pathologischen Spielern (Meyer et al., 2004) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Neurotransmitter - Serotonin Funktion: • z.B. Stimmung, Impulskontrolle Bei pathologischen Spielern: • niedrigeres Level von 5-HT (Nordin & Eklundh, 1999) • andere Reaktion auf 5-HT Agonisten (m-CPP) als gesunde Kontrollen > berichten „high“ (wie bei antisozialen, Borderline und alkoholabhängigen Patienten) (Pallanti et al., 2006) • ABER: SSRI > widersprüchliche Ergebnisse (Brewer et al., 2008) > könnte an individuellen Unterschieden liegen, die erst noch entdeckt werden müssen Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Neurotransmitter - Glutamat Funktion: • z.B. Lernen, Gedächtnis Bei pathologischen Spielern: • 27 pathologische Spieler (12 Frauen) wurden 8 Wochen mit N-Acetyl Cysteine (NAC) = glutamat-modulierend behandelt • mittlere Dosis 1476.9 mg/day • restores extracellular glutamate concentration in the nucleus accumbens • craving decreased (from 20.3 at baseline to 11.9) (Yale Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Pathological Gambling) • 16 (59.3%) met responder criteria (30% craving reduction) (Grant et al., 2007; Biol Psych) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit X: Neurobiologie von pathologischem Spielen Unterschiede • bei Substanzabhängigkeit eine reiz-induzierte Hyperaktivität des Belohnungssystems vs. Hypoaktivität bei pathologischen Spielern Gemeinsamkeit • Hypoaktivität des Inhibitionssystems > nur sehr wenige Ergebnisse, > die sich mit den Befunden zu substanzgebundenen Abhängigkeiten teils decken, teils unterscheiden > mehr Studien sind notwendig! Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Neurobiologische Theorie von Abhängigkeit • Dopamin ist entscheidend für den Beginn einer Abhängigkeit. • Glutamat ist ausschlaggebend für die Aufrechterhaltung von Abhängigkeit. Kalivas & Volkow, 2005 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Transition to addiction Kalivas & O`Brien, 2008 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Habit Learning • Abhängigkeit entwickelt sich vom „action“ Modus zum „habit“ Modus • ventrales Striatum > „action learning“ . • dorsales Striatum > „habit learning“. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Spiralförmige Entwicklung von Abhängigkeit dorsale Striatum: stimulusresponse learning (habit learning) ventrale Striatum: NAc core: classical conditioning ventrales Striatum: NAc shell: operant conditioning SN VTA SN Belin & Everitt, 2008; Neuron Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Drug Seeking Habits Depend upon dopamine-Dependent Serial Connectivity Linking the Ventral with the Dorsal Striatum flupenthixol • lesion of NAc core and infusion of a dopamine receptor antagonist into the contralateral dorsolateral Striatum leads to • disconnection, • selectively decreasing drug-seeking Behavior unilateral AcbC-lesion SN VTA SN Dr. Jana Wrase Belin & Everitt, 2008 06.04.2009 Lernen Gedanken Verhalten Gefühle Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Freud bewusstes Erleben Gedanken unbewußte Triebe > unbewußte Konflikte > Verhalten Gefühle Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Skinner instrumentale Konditionierung Verhalten > positive Konsequenz > Verhalten tritt häufiger auf Verhalten > negative Konsequenz > Verhalten tritt seltener auf Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Skinner instrumentale Konditionierung Anstieg der Verhaltenshäufigkeit Dr. Jana Wrase Verringerung der Verhaltenshäufigkeit Belohnung erwartet Belohnung erhalten = Positive Verstärkung Bestrafung erwartet Bestrafung erhalten = Direkte Bestrafung Bestrafung erwartet Bestrafung nicht erhalten = Negative Verstärkung Belohnung erwartet Belohnung nicht erhalten = Indirekte Bestrafung 06.04.2009 Pawlow Klassische Konditionierung Vor der Konditionierung z.B. Geruch von Essen Alkohol UCS UCR Anspannung beim Spielen Konditionierung z.B. Glocke Bierglas z.B. Speichelfluss Enthemmung NA, DA CS CR z.B. Speichelfluss Enthemmung NA, DA Computer UCS UCR CS CR Löschung Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Konditionierung CS CR Bierglas Entspannung UCS UCR Bier Entspannung K R Alkoholkonsum entspannte, gelockerte Stimmung Klassische Konditionierung Operante Konditionierung Pawlow, 1927 Skinner, 1937 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Konditionierung Habit-Learning Kelley, 2004 CS Bierglas CS CR Bierglas Entspannung UCS UCR Bier Entspannung K R Alkoholkonsum entspannte, gelockerte Stimmung Klassische Konditionierung Operante Konditionierung Pawlow, 1927 Skinner, 1937 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Habit Learning Pavlovian to Instrumental Transfer (PIT) pavlovian learning UCS CS instrumental learning UCR CR Transfer habit learning Dr. Jana Wrase Habit Reaktion Konsequenz Habit Learning ist unabhängig von den Kontingenzen der klass. und instrumentalen Konditionierung und daher sehr löschungsresistenz. 06.04.2009 Incentive Sensitization Theory Wanting = Dopamin is not Liking = Endorphine Robinson & Berridge, 1993; Petrovic et al., 2008: Gabe von Opiatrezeptorantagonist verringert angenehme Effekte und verstärkt negative Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Incentive Sensitization Theory (Robinson & Berridge, 1993) 1. mesolimbisches Dopaminsystems: Anreizhervorhebung von wichtigen Reizen 2. wiederholter Drogenkonsum führt zur Sensitivierung des mesolimbischen Dopaminsystems 3. Dadurch wird die Aufmerksamkeit verstärkt auf drogenassoziierte Reize gelenkt 4. und ein motivationaler verhaltensaktivierender Zustand (wanting) ausgelöst. 5. Böning (1994) sieht in diesem Vorgang ein individuell erworbenes „Suchtgedächtnis“, das jederzeit wieder aktiviert werden und so das Suchtverhalten erneut initiieren kann. Dr. Jana Wrase Robinson & Berridge, 1993 06.04.2009 Habit & incentive salience Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Theorien: Abhängigkeitsmodell basierend auf Bildgebungsdaten Volkow et al., 2004 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit XI: Neurobiologische Theorie von Abhängigkeit Spiralförmige Entwicklung von Abhängigkeit: WAS Hirnregion Neurotransmitter 1. pos. und negative Verstärkung VS (Nacc shell) Endorphine, Dopamin 2. Konditionierung VS (Nacc core), Dopamin, Gluatamat Amygdala 3. Sensitivierung des dopaminergen OFC, ACC Dopamin Dopamin, Glutamat Systems > Erhöhung der Salience von suchtassoziierten Reizen 4. Aufmerksamkeitseinschränkung ACC, OFC, VS 5. Habit Learning dorsales Striatum Dopamin 6. Gedächtnis Striatum, ACC, Dopamin, Glutamat OFC, AM, Hipp Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Ableitung für die Praxis: Methode fMRT • Biofeedback zur Regulation bestimmter Hirnaktivität ist möglich Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Biofeedback der Amygdala bei Schwerverbrechern • Aktivierung von Amygdala und PFC bei emotionalen Bildern bei antisozialer Persönlichkeitsstörung • Anreiz: 250€ pro session Veith, Birbaumer et al. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Ableitung für die Praxis: Methode fMRT • Biofeedback zur Regulation bestimmter Hirnaktivität ist möglich • ABER: teuer und aufwendig • Nicht für die Einzeldiagnostik geeignet. • Hauptsächlich geeignet für die Entwicklung von Theorien, die dann wiederum relevant für die Praxis werden. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Ableitung für die Praxis: Theorien & Neurobiologie • Entlastendes und gleichzeitig motivierendes Erklärungsmodell für Patienten > Psychoedukation Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Ableitung für die Praxis: Habit Learning • Habít Learning entsteht aus operanter und klassischer Konditionierung • Rückkonditionierung erforderlich Stärkere frontale Aktivierung > stärkere Bewusstheit durch Identifikation von SD und bewusster Gegenkonditionierung Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Funktionsmodell des psychischen Geschehens Systemebene –Streben nach Konsistenz Hipp AM Striatum Rückmeldung über Konsistenz Bedürfnisebene Kontrolle Lust Rückmeldung über Bedürfnisbefriedigung Bindung Selbstwert Streben nach Bedürfnisbefriedigung Motivationale Schemata Annäherung Konflikt Rückmeldung über Realisierung OFC ACC Vermeidung Bottom-up-Aktivierung motivationaler Schmemata Realisierungsebene nach Grawe, 2000 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit für die Psychotherapie • Es sind immer mehrer Bedürfnisse und damit Ziele und damit Erregungsmuster gleichzeitig aktiviert > parallel-simultane Organisation des psychischen Geschehens Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Ableitung für die Praxis: Grundlagen Implizites Gedächtnis • Zugang zu den Inhalten des impliziten Gedächtnis ist nur dadurch möglich, dass sie zunächst bottom-up durch Herstellung entsprechender Situationen, die der ursprünglichen Reizsituation ähneln, aktiviert werden. Grawe, S. 240 • Als Therapeuten, müssen wir hervorrufen, was wir beseitigen wollen. > mehr erlebnisorientierte Interventionen Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit Psychotherapie: explizites vs. implizites Lernen • Der für Neu- und Umlernen geeignete Funktionsmodus ist der explizite. • Auch im impliziten Modus sind neue Erfahrungen möglich, aber es sind viele Wiederholungen nötig, Erfahrungen sind stark situationsbezogen, schwer generalisierbar • Der implizite Funktionsmodus ist daher vor allem notwendig um motivationale Schemata explizit und damit bearbeitbar zu machen, • so dass über den expliziten Funktionsmodus wiederum rückwirkend, der implizite verändert wird. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit Psychotherapie: Ressourcenaktivierung • Da neue Erregungsmuster erst einmal Inkonsistenzen und damit implizit und/oder explizit Widerstand erzeugen und • weil die Bahnung von neuen Erregungsmustern lange Zeit braucht, • ist die Schaffung, Förderung und Aufrechterhaltung der Intentions- und Zielbildung beim Patienten durch • ein ressourcenorientierten Settings Vorraussetzung für erfolgreiche Psychotherapie. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit Psychotherapie: Ressourcenaktivierung • Das heißt konkret: den Patienten so oft wie möglich Wahrnehmungen machen lassen, die eine pos. Bedeutung für seine motivationalen Ziele haben. • Problematische Inhalte im expliziten Funktionsmodus sollte ein Therapeut nur dann bearbeiten, nachdem er das Gehirn des Patienten mit impliziten und expliziten Mitteln in einen auf Annäherung ausgerichteten Zustand versetzt hat. • Auf der Basis der neuronalen Vorgänge lassen sich also zwei Schwerpunkte therapeutischer Arbeit unterscheiden: 1. Kontextgenerierung und 2. Problembearbeitung. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Ableitung für die Praxis: Grundlagen Erzeugen eines veränderungsförderlichen Klimas „Gehirn neuronal auf Annäherung aussrichten“ durch - Verstärkung, - Ressourcenaktivierung - motivationale Klärung Aktivierung impliziter Gedächtnisinhalte (Schemata) Problemaktualisierung durch - erlebnisorientierte Verfahren Überführung in den expliziten Modus und Bearbeitung Problembewältigung Automatisierung mit willentlichem expliziten Zugriff Dr. Jana Wrase Kontextgenerierung Problembearbeitung Kontextgenerierung Problembearbeitung Kontextgenerierung Problembearbeitung Kontextgenerierung 06.04.2009 Schlussfolgerungn für Behandlung aufgrund von Bildgebung Behandlung muss darauf abzielen: a) Senkung des Anreizes der Droge und Drogenreize b) Erhöhung des Anreizes von anderen Verstärkern c) Senkung von Stress d) Schwächung von konditioniertem und automatisierten Suchtverhalten e) Stärkung von inhibitorischer und executiver prefrontaler Kontrolle Dr. Jana Wrase 06.04.2009 erst langfristiges Lernen erzeugt strukturelle neuronale Veränderungen • Steigerung der synaptischen Effizienz innerhalb von 100ms möglich • Transkriptionsprozess bei der Genexpression braucht einige Wochen, bis er sich in einer deutlich erhöhten Synapsenzahl niederschlägt. • nach 3 Wochen Üben einer motorischen Aufgabe (10-20 min pro Tag) > Veränderung betreffender Hirnbereiche (Karnie et al., 1995) Fazit für Psychotherapie: • Therapeutische Misserfolge könnten daran liegen, dass die Einwirkung im Prinzip richtig, aber nicht lang genug ist Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Löschung und Rekonsolidierung • Löschung ist ein aktiver Prozess der aus dem Bilden neuer, inhibitorischer Gedächtnisinhalte besteht • Rekonsolidierung ist ein unabhängiger Prozess, vielleicht sogar entgegengesetzter Prozess zur Löschung • Rekonsolidierung erfolgt in einer kurzen Zeitspanne nach der Reaktivierung von Gedächtnisinhalten • Während der Rekonsolidierung sind die Gedächtnisinhalte sehr anfällig für Störungen. (Taylor et al., 2008; Neuropharmacology) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Rückfallprävention • Stress stört die Rekonsolidierung des Suchtgedächtnis via glucocorticoide Rezeptoren in der basolateralen Amygdala • Morphinrückfall konnte durch Induktion von Stress direkt nach der Re-Exposition mit „morphine-paired chamber“ (reconsolidation procedure) bei Nagetieren verhindert werden. (Wang et al., 2008, JNS) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Ableitung für die Praxis: Grundlagen Erzeugen eines veränderungsfreudigen Klimas „Gehirn in veränderungsbereiten Zustand versetzen“ durch - Verstärkung, - Ressourcenaktivierung - motivationale Klärung Aktivierung impliziter Gedächtnisinhalte (Schemata) Problemaktualisierung durch - erlebnisorientierte Verfahren • Aktive Hemmung alter Gedächtnisspuren • Störung der Konsolidierung Überführung in den expliziten Modus und Bearbeitung Problembewältigung • beim Erlernen neuer Schema > auf gute Konsolidierungsbedingungen achten • viele Wiederholungen notwendig! Automatisierung mit willentlichem expliziten Zugriff Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Ableitung für die Praxis: Dopamin & Ressourcen • Patienten haben Schwierigkeiten beim Umlernen • Schwierigkeiten bei der Zuschreibung von Salienz auf nichtsuchtassoziierte Reize Brauchen länger für Umlernprozesse und Neulernen von anderen belohnenden Tätigkeiten Kritischer Zeitraum von 3 Monaten > hohe Rückfallwahrscheinlichkeit > intensivere professionelle Unterstützung notwendig über die ersten 12 Monate Danach regelmäßige booster sessions Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Reizexposition kann eingesetzt werden, um: 1. Potente Reize zu bestimmen 2. Strategien zur Reduktion der Wirkung dieser Reize zu entwickeln 3. Habituation 4. Selbstwirksamkeit zu erzeugen Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Expositionstherapie bei Abhängigkeit • Effizienz konnte bisher weder bei Menschen (Conklin and Tiffany, 2002) noch bei Ratten (Crombag and Shaham, 2002) gezeigt werden • Warum? Löschung bzw. Hemmung von Suchtgedächtnis ist stark kontextabhängig. Exposition im drogenfreien Behandlungssetting führt zwar zur Reduktion von Reizreaktion (Verlangen, Herzrate), aber nicht effizient genug > kein Transfer in drogen-assoziierten Alltag (Taylor et al., 2008) Exposition im drogen-assoziierten Alltag absolut sinnvoll. Eventuell Exposition im virtuellen Raum (Kneipenbesuche) sinnvoll (Kuntze et al., 2001) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Expositionstherapie bei Abhängigkeit • Reizinduzierter Rückfall basiert auf abhängigkeitsassoziierten Veränderungen des dopaminergen und glutamatergen Systems • Eine Behandlung sollte daher auf den folgenden Punkten beruhen: 1) Unterstützung von Reiz-Extinktions-Lernen durch Neuroenhancer, 2) Löschung von Reizen in multiplen Kontexten, 3) Veränderung der hippocampalen Kontextprozesse, 4) Hemmung und Störung von Rekonsolidierung und schließlich, 5) Kombination von allen (Taylor et al., 2008; Neuropharmacology) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Hypnoseeffekte • hypnotische Induktion von Schmerzen: DLPFC sagte Intensität und sensorische Aktivierung vorher Raij et al., 2009, Hum Brain Mapp Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Dalaia Lama und Neurowissenschaft You will be more happy. In his closing remarks, he repeated his faith in the power of science and encouraged collaboration between Buddhists and scientists, ending with a confident exhortation to his audience to “encourage positive emotions, discourage negative. Then you will be more happy.” 3.10.2003, Science Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Meditation über „pure compassion“ • Mediation: unconditional readiness and availability to help living beings • Neutral: Try to be in the most ordinary state without being engaged in an active mental state. • 15 Experten, 15 Novizen • Blocks von 3 min • für 10 sec pos, neg, neu sounds Lutz et al., 2008 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 „I felt like a new person“ • Mindfulness Mediation bei chronischen unterem Rückenschmerz: Verbesserung von Schmerz, Schlaf, Stimmung und Aufmerksamkeit (Morone et al., 2008) • Zen Meditation: bekannter Zusammenhang zwischen höherem Alter auf der einen und geringer Aufmerksamkeitsleistung und Volumenverlust der grauen Substanz auf der anderen Seite, war bei regelmäßig Zen Mediation im Vergleich zu Kontrollen nicht vorhanden Am stärksten war der Effekt im Putamen. (Pagnoni & Cegic, 2007) > Zen hält das Gehirn fit. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Neurobiologisches Wissen hilft: • zu verstehen, dass sich Pat. im jetzigen Zustand nicht anders verhalten kann, • da erst bestimmte neue neuronale Erregungsmuster häufiger und bestimmte alte seltener aktiviert werden müssen. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Probleme • Warum keine größeren Fortschritte seit der „Zukunftsvision von Kandel 1996? • Damals gab es nur Einzelbefunde. • Die Vielzahl von funktionellen bildgebende Studien heute unterscheiden sich beträchtlich in ihren Befunden und Schlussfolgerungen. • Die Wirklichkeit und die Variabilität durch das Individuum sind komplexer als damals gedacht. • Emotionale Paradigmen aktivieren eine Vielzahl von Teil-Prozessen, die schwer zu trennen sind. • Emotionale Studien benutzen unterschiedliche Paradigmen. • Hohe interindividuelle Variabilität in emotionaler Prozessierung. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Einzelne Probanden Betrachten eines traurigen Films (10 Frauen) Eugène et al. (2003), Neuroimage Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Probleme • Warum keine größeren Fortschritte seit der „Zukunftsvision von Kandel 1996? • Damals gab es Einzelbefunde. • Die Vielzahl von funktionellen bildgebende Studien heute unterscheiden sich beträchtlich in ihren Befunden und Schlussfolgerungen. • Die Wirklichkeit und die Variabilität durch das Individuum sind komplexer als damals gedacht. • Scheinwelten > es wird nur thematisiert, was untersuchbar ist. „Eine Störung entsteht im Einzelfall unter dem Einfluss dessen, was aus methodischen Gründen zur Fehlervarianz erklärt werden musste, nämlich der ganz individuellen Lebensgeschichte.“ Grawe, 2004 Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Zukunftsvision • stärkere Beachtung von Genetik in der Psychotherapie Dr. Jana Wrase 06.04.2009 A • Einfluss des 5-HTT Genotyps auf die Aktivierung der Amygdala bei aversiven (schwarz) & angenehmen (rot) Reizen Parameter estimates (a.u.) Contribution from right amygdala 3 2 1 ll ls ss genotype Dr. Jana Wrase Contribution from left amygdala Parameter estimates (a.u.) B 3 • Einfluss des 5-HTT Genotyps auf die Konnektivität mit dem medialen PFC Heinz et al., Nature Neurosci 2005 2 1 ll ls ss genotype 06.04.2009 Zukunftsvision • stärkere Beachtung von Genetik in der Psychotherapie • eventuell Gabe von Neuroenhancer (D-Cycloserin) • durch Verständnis neuronaler Prozesse, neue Erkenntnisse für Behandlung gewinnen •„Wir stehen vor der faszinierenden Möglichkeit in Zukunft Brain-ImagingMethoden zur Erfolgskontrolle der Psychotherapie einzusetzen“ Eric Kandel, 1996 Zustand vor Psychotherapie Zustand nach Psychotherapie „Wo ES war soll ICH werden.“ Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Danke für Ihre Aufmerksamkeit und an: Charité University Medicine Berlin, Campus Charité Mitte Department of Psychiatry and Psychotherapy Andreas Heinz, Anne Beck, Jürgen Gallinat, Andreas Ströhle, Florian Schlagenhauf, Meline Stoy,Thorsten Kienast, André Wittmann, Britta Neumann, Corinna Pehrs, Jan Mir, Maike Herobrt, Robert Lorenz, Lorenz Deserno, Björn Schott, Nina Seiferth Department of Medical Psychology, Mainz †Sabine M. Grüsser-Sinopoli University of Heidelberg, Central Institute of Mental Health, Mannheim Karl Mann, Herta Flor, Sabine Klein, Matthias Ruf, Tagrid Lemménager, Derik Hermann, Falk Kiefer, Wolfgang Weber-Fahr Department of Psychiatry, Ruhr-University Bochum Georg Juckel Department of Psychology, Technical University Dresden Michael Smolka University of Hamburg-Eppendorf, Dep. of Psychiatry and Psychotherapy, Neuroimage Nord Christian Büchel Department of Medical Psychology, Georg August University, Göttingen Torsten Wüstenberg Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, Athinoula A. Martinos Center and Center for Morphometric Analysis Hans Breiter, Greg Gasic, Nicos Makris Stanford University, Department of Psychiatry Brian Knutson Institut of Psychiatry, London Gunter Schumann Supported by DFG (HE 2597/4-1/2/3 & BA1101/2-1) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Auswirkung von Neurowissenschaften auf Psychotherapie • starke Veränderung bei der Suchtbehandlung: neues Erklärungsmodell des Habit-Learning, Löschungsmodelle • starke Veränderungen bei Depressionsbehandlung: Überholung der Therapie nach Beck > motivationalen Aspekte von Annäherung und Vermeidung sowie zwischenmenschliche Komponente mehr beachten • Angst: Gedächtnis ist nicht löschbar, also macht Habituation bei der Exposition keinen Sinn, sondern Aufbau von angsthemmenden Erfahrungen • PTSD: Stützung der derzeitigen Behandlung > Kern ist die Dissoziation zwischen expliziten und impliziten Traumagedächtnis Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Behandlung sozialer Phobie • 18 Patienten randomisiert auf 3 Bedingungen verteilt: 9 wöchige CBT Gruppentherapie, Citalopram, Warteliste • vor und nach Behandlung PET • Katamnese nach 1 Jahr Furmark et al., 2002, Arch Gen Psych Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Behandlung sozialer Phobie • Verringerung der Aktivität in der Amygdala und Hippocampus • Reduktion der Amygdalaaktivität sagte Therapieerfolg über ein Jahr voraus Furmark et al., 2002, Arch Gen Psych Dr. Jana Wrase 06.04.2009 DBT bei Borderline • 6 Patientinnen und 6 Kontrollpersonen wurden bei Aufnahme, nach 7, 35, 63 und 91 Tagen gemessen • stationäre DBT-Behandlung fand vom 8-90 Tag statt • alle Probanden waren medikationsfrei Schnell & Herpertz, 2007 J Psych Res Dr. Jana Wrase 06.04.2009 DBT bei Borderline • Abnahme der Aktivität in der Amygdala und Hippocampus abhängig vom subjektiven Rating des Arousals nur bei den 4 Therapierespondern • aber: kein sig. Unterschied zu Kontrollen und im Verlauf, keine Ergebnisse zu den positiven Bildern Schnell & Herpertz, 2007 J Psych Res Dr. Jana Wrase 06.04.2009 CBT bei Depression Fu et al., 2008 Biol Psych •16 unmedizierte Depressive und 16 Kontrollen sahen vor und nach CBT (16 Sitzungen) traurige Gesichter • stärkere Aktivierung von Hipp und AM war nach CBT nicht mehr vorhanden Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Elterliches Verhalten, Hirnstruktur & Depression Bei 106 11-13 jährigen wurden folgende Variablen erhoben: 1. Volumen von Amygdala, Hippocampus und anteriorem Cingulum 2. depressive Symptomatik der Kinder 3. Beobachtung der Häufigkeit mütterlichen aggressiven Verhaltens in einer Konfliktsituation • • • Ergebnis: nur bei Jungen zeigte sich ein direkter Zusammenhang zwischen verkleinerter rechten Amygdala und depressiver Symptomatik Erste wenn mütterliche Aggressivität einbezogen wurde, zeigten sich mehr Zusammenhänge geringe mütterliche Aggressivität korrelierte mit geringerer depressiver Symptomatik der Kinder und war mit einem größeren ACC Volumen sowie nur bei den Mädchen mit einer kleineren ! Amygdala assoziiert. Fazit: Umwelteinflüsse modulieren Hirnvolumen Yap et al., 2008 Arch Gen Psych Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Wie sieht Psychotherapie unter Einbezug von Neurobiologie konkret aus? (Integrative Psychotherapie) Beispiel Depression 1. Symptomreduktion: - komplementäre Beziehungsgestaltung (Befürchtungen entkräften) - Über- und Unteraktivierung bestimmter Neuronenverbände, zuviel Cortisol, geschrumpfter Hippocampus > Pat. kann sich nicht anders verhalten Strategie a): Ressourcenaktivierung: positive Wahrnehmungen machen lassen Strategie b): Hemmung der depressiven Erregungsmuster > Einbezug der Familie: pos. Aktivitäten fördern, Grübeln unterbrechen, Fam. telefonisch ermuntern, unterstützen - nach 3 Wo: keine Symptomatik mehr (überprüft mit BDI) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Wie sieht Psychotherapie unter Einbezug von Neurobiologie konkret aus? (Integrative Psychotherapie) 2. Veränderung der neuronalen Grundlage der depr. Symptomatik - - - sonst nach 2 Jahren 60 – 80 % Rückfallwahrscheinlichkeit (Krankenrolle hat vor auslösenden Reizen geschützt) Welche Inkongruenzen zw. Wahrnehmung und Ziel liegen vor? (FB, Bezugspersonen, Fallkonzept) Was wird gebraucht, um diese zu beseitigen? Motivationale Klärung, Ressourcenaktivierung, prozessuale Aktivierung > mit Problematiken beginnen, für die hohe Bereitschaft und Fähigkeiten bestehen > da Neurone leichter aktivierbar Aufgrund von Erfolgserlebnissen und vertrauensvoller Beziehung > größere Bereitschaft für Auseinandersetzung mit problematischen Themen und Fähigkeit zur Wahrnehmung von starken negativen Emotionen > jetzt keine unbewusste Vermeidung mehr sondern neue Bewältigungserfahrung viele Wiederholungen sind notwendig Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Wie sieht Psychotherapie unter Einbezug von Neurobiologie konkret aus? (Integrative Psychotherapie) 3. Booster-Sessions: - je häufiger neue Erregungsmuster aktiviert werden, um so besser der „Schutzwall“ gegen Rückfall in alte Erregungsmuster - Vereinbarung von vierteljährigen Terminen über zwei Jahre Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Was wir aus den Tiermodellen wissen: 1. Drogen mit Abhängigkeitspotential führen zu Veränderungen der Signal Proteine an glutamatergen und dopaminergen Regionen. 2. Synaptische Integration von dopamin- und glutamaterg vermittelten Signalen (insbesondere an D1-, NMDA- u. AMPA-Rezeptoren) sind entscheidend für die Gedächtnisbildung und Rückfall. 3. Unterschiedliche neuronale und pharmakologische Systeme für drogen-, stress- und reiz-induzierten Rückfall und für verschiedene Substanzen Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Was wir aus Humanstudien wisse: 1. fMRT-Daten zeigen, dass Patienten mit einer erhöhten ReizReaktivität auf alkohol-assoziierte Reize stärker rückfallgefährdet zu sein scheinen. 2. PET- und Spektroskopiedaten lassen vermuten, dass ein bzgl. Drogenreizen sensitiviertes Dopaminsystem und bzgl. natürlichen Verstärkern insensitives Opiatsystem zur Abhängigkeit prädestinieren und rückfallbegünstigend sind. 3. MRT-Daten zeigen, dass auch das Amygdalavolumen für den Rückfall von Bedeutung sein kann. 4. Neuronale Plastizität beruht auf gelerntem Verhalten. Langfristige Abstinenzsicherung kann nur über das Erlernen von alternativem Verhalten erfolgen. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Fazit : 1. erhöhte Aktivierung auf Alkoholreize im Striatum korreliert mit Rückfallrisiko 2. verminderte Aktivierung im ventralen Striatum auf sekundäre Verstärker 3. PET- und Spektroskopiedaten lassen vermuten, dass ein bzgl. Alkoholreizen sensitiviertes Dopaminsystem und bzgl. natürlichen Verstärkern insensitives Opiatsystem zur Abhängigkeit prädestinieren und rückfallbegünstigend sind. 4. MRT-Daten zeigen, dass auch das Amygdalavolumen für den Rückfall von Bedeutung sein kann. 5. Neuronale Plastizität beruht auf gelerntem Verhalten. Langfristige Abstinenzsicherung kann nur über das Erlernen von alternativem Verhalten erfolgen. Eine Möglichkeit dazu bietet das ReizExpositions-Training. Dr. Jana Wrase 06.04.2009 3 Rückfallmodelle 1. Reizinduziert 2. Stressinduziert 3. Drogeninduziert (priming) (Shaham, et al., 2000, Shalev et al., 2002, Weiss et al., 2000, Spanagel et al., 2008) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Drug Priming ° Medialer präfrontaler Kortex und ° Nucleus Accumbens sowie die Transmitter ° Glutamt, Dopamin, CB1 & endogene Opioide sind wichtig für drogen-induzierten Rückfall (Cornish & Kalivas, 2000; Grimm & See, 2000;Capriles et al., 2003) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Drug Priming Reduktion des Rückfalls durch: ° Gabe von Cannabinoid Rezeptor (CB1) Antagonist (De Vries et al., 2001, 2003) ° Gabe von Mu-Opiatrezeptorantagonisten (Volpicelli, 2001, Srisurapanont &Jarusuraisin, 2005) ° AMPA- und NMDA Rezeptorantagonisten im Nac und VTA (Cornish & Kalivas, 2000; Vorel et al., 2001) ° Gabe von DA D2 Rezeptorantagonist (Shalev et al., 2002) ° D1 und D2 Rezeptoren spielen unterschiedliche Rollen: Aktivierung von D2 Rezeptoren verstärkt Einnahme während Aktivierung von D1 Rezeptoren sie hemmt (Shalev et al., 2002) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Stress-induzierter Rückfall ° Centrale erweiterte Amygdala für stressinduzierter aber nicht reiz- oder drogen-induzierter Rückfall notwenidg (McFarland et al., 2004) ° Medialer präfrontaler Kortex ist wichtig für stressinduzierten Rückfall (Capriles et al., 2003) • CRF1 Rezeptorantagonist verringert footshock-induzierten Rückfall bei heroin-, kokain- und alkohol-abhängigen Ratten (Shaham et al. 1997; Erb et al. 1998; Le et al. 2000) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Stress-induzierter Rückfall Wird NICHT vermittelt durch: ° CB1 Rezeptoren (De Vries et al., 2001) ° Opiat Rezeptoren (Shaham & Stewart, 1996) ° DA Rezeptoren (nur modulierenden Einfluss; Shaham et al., 2000) Wird vermittelt durch: ° Corticotrophin-Releasing Factor (CRF) und noradrenalinerges Systems (Heroin- Kokain- und Alkoholrückfall; Shaham et al., 2000; Le et al., 2000) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 reiz-induzierter Rückfall • medialer präfrontaler Kortex und basolaterale Amygdala aber nicht Nac sind wichtig für reiz-induzierten Rückfall (Fuchs & See, 2002; McLaughlin & See, 2003) • D1- Rezeptoren in der basolateralen AM sind beim reizinduzierten Rückfall entscheidend (Shalev et al., 2002) • Kokain-Reize erhöhen die DA-Ausschüttung in der Amygdala (Weiss et al., 2000; Ciccocioppo et al., 2001) • Nac scheint beim reiz-induzierten Rückfall keine prominente Rolle zu spielen (Shalev et al., 2002) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Reiz-induzierter Rückfall diskrete, diskriminative und kontextuelle Reize können Alkoholrückfall auslösen über: • die Aktivierung von D1-Rezeptoren (Liu & Weiss, 2002) • die Aktivierung von D2-Rezeptoren (Liu & Weiss, 2002; Crombag et al. 2002). • NMDA-Rezeptoren außerhalb der basolateralen Amygdala (See et al., 2001) • Mu-Opiatrezeptoren bei Alkoholabhängigkeit (Monti et al., 1999) • CB1 Rezeptoren (Kokain: De Vries et al., 2001; Heroin: De Vries et al., 2003; Nikotin: De Vries et al., 2005; Methamphetamine: Anggadiredja et al., 2004) Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Reinstatement model Glutamate, Endocannabinoids & DA Dr. Jana Wrase Glutamate, Endocannabinoids & DA CRF NA Shaham et al., 2003 06.04.2009 Fazit: Neurotransmitter • Dopamin kodiert neben der Motorik die Bedeutsamkeit von Reizen = teaching signal • Reduktion der Dopaminrezeptoren bei Substanzabhängigkeit • endogene Opiate kodieren hedonistische Komponente • Verringerung der Opiatrezeptoren bei Alkoholabhängigkeit • Glutamat > entscheidend für Gedächtnisbildung und Lernen Dr. Jana Wrase 06.04.2009 Was wir aus Humanstudien wisse: 1. fMRT-Daten zeigen, dass Patienten mit einer erhöhten ReizReaktivität auf alkohol-assoziierte Reize stärker rückfallgefährdet zu sein scheinen. 2. PET- und Spektroskopiedaten lassen vermuten, dass ein bzgl. Drogenreizen sensitiviertes Dopaminsystem und bzgl. natürlichen Verstärkern insensitives Opiatsystem zur Abhängigkeit prädestinieren und rückfallbegünstigend sind. 3. MRT-Daten zeigen, dass auch das Amygdalavolumen für den Rückfall von Bedeutung sein kann. 4. Neuronale Plastizität beruht auf gelerntem Verhalten. Langfristige Abstinenzsicherung kann nur über das Erlernen von alternativem Verhalten erfolgen. Dr. Jana Wrase 06.04.2009
