Thromboseneigung - Analytica Medizinische Laboratorien AG

ANALYTICA MEDIZINISCHE LABORATORIEN AG
THROMBOSENEIGUNG
Molekulargenetische Diagnostik
Laborinformation
Allgemeines
Thrombosen entstehen durch das Zusammenwirken von erworbenen und hereditären
Risikofaktoren. Mutationen in den Genen für die Gerinnungsfaktoren II und V sowie eine
weitere in der Region der Folsäurebindungsstelle des Methylentetrahydrofolatreduktase Gens
MTHFR sind mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Ereignisse vergesellschaftet.
1. Die Mutation R506Q im Gerinnungsfaktor V erklärt in über 99% der Fälle das als
"Resistenz gegen aktiviertes Protein C" (APC Resistenz) beschriebene Phänomen. APC wirkt
limitierend auf die Bildung von weiterem Thrombin, indem es die Akzeleratoren der
Gerinnung, nämlich die aktivierten Faktoren V und VIII, durch proteolytische Spaltung
abbaut. Dieser Abbau verläuft beim Vorliegen der Mutation im Vergleich zur Norm etwa
10 mal langsamer und erhöht somit die Gerinnungsbereitschaft. Die Mutation wird nach
dem Ort ihrer Entdeckung (Stadt Leiden, NL) auch als "Faktor V Leiden" bezeichnet. Sie
wird autosomal dominant vererbt und ist der häufigste hereditäre, mit Thrombose
assoziierte Defekt. Die Prävalenz ist besonders hoch bei Weissen. Die Mutation findet sich
bei ca. 5% der normalen Bevölkerung (davon 10% homozygot) und bei mindestens 20%
der jüngeren Patienten (<45 jährig), die von ungeklärten oder rezidivierenden
Thrombosen betroffen sind. Der heterozygote Defekt ist mit einem 5-10 mal, der
homozygote mit einem 50-100 mal höheren Risiko verbunden.
2. Die Mutation G20210A im Prothrombin/Faktor II Gen ist neben derjenigen im Faktor V
Gen der zweithäufigste genetische Risikofaktor. Sie kommt heterozygot in 1 bis 2% bei der
Normalbevölkerung vor, bei Patienten mit venösen Thrombosen in 4 bis 6%. Prothrombin
ist die Vorstufe des aktiven Gerinnungsenzyms Thrombin (Faktor IIa). Es katalysiert die
Umsetzung von Fibrinogen zu Fibrin.
3. Die Mutation C677T auf dem Methylentetrahydrofolatreduktase Gen (MTHFR) führt zu
einer um 50% reduzierten Aktivität des Enzyms MTHFR und damit zur Erhöhung der
Plasmakonzentration von Homocystein. Die Bedeutung der Mutation als Risikofaktor für
Thrombosen ist gut dokumentiert. Sie ist in der europäischen Bevölkerung häufig, in
gewissen Ethnien, z.B. bei Afrikanern, kommt sie kaum vor.
Klinik
Klinisch dominieren venöse Thrombosen, bevorzugt der tiefen Venen. Ca 60% der Fälle
treten spontan auf, die restlichen nach einem exogenen Risikoereignis wie Schwangerschaft,
Geburt, Einnahme oraler Kontrazeptiva, Operationen oder Immobilisation. Die Mutation im
Prothrombin Gen soll auch bei Patienten mit arteriellen Verschlusskrankheiten
(Myokardinfarkt, Hirnschlag) gehäuft vorkommen. Die Mutation im MTHFR Gen führt zu
erhöhtem Homocysteinspiegel und damit erhöhtem Thromboserisiko.
Da die Mutationen in der Bevölkerung häufig sind, liegen bei einem Patienten oft auch
mehrere gleichzeitig vor. Eine Kombination erhöht das Risiko zusätzlich.
Nachweismethoden
- Aktuell
Der Nachweis all dieser Mutationen wird mit der PCR durchgeführt. Unsere Untersuchung
beinhaltet immer R506Q (Faktor V) und G20210A (Faktor II). Bei Bedarf kann die Analyse
auf C677T (MTHFR) aus derselben Probe nachverordnet werden.
- Konventionell
Faktor V Leiden: Der früher verwendete Suchtest für verminderte APC Resistenz, nämlich
die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), ist anfällig auf
Störfaktoren (Thrombozytose, Anwesenheit von Lupus antikoagulans, orale Kontrazeptiva
etc.), nicht aber die PCR, die überdies zwischen hetero- und homozygoter Mutation
unterscheidet.
Faktor II: Konventionelle Teste, die auf den Defekt schliessen lassen, existieren nicht.
MTHFR: Die Bestimmung des Homocysteinspiegels erfordert präanalytische
Vorsichtsmassnahmen, da die Erythrozyten auch nach der Blutentnahme Homocystein
bilden; d.h., das Plasma muss rasch von den Blutzellen getrennt werden.
Indikationen
< Thrombosen vor dem 45. Lebensjahr
< Rezidivierende Thrombosen
< Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse
< Andere hereditäre Defekte wie Mangel an Antithrombin III, Protein C und S
Berichterstattung
Abwesenheit der erwähnten Mutation wird als "Wildtyp" (d.h. keine Mutation nachweisbar)
angegeben.
Bei positivem Mutationsnachweis wird das Resultat als "homozygot" oder "heterozygot" für das
mutierte Gen angegeben. Jeder Befund wird individuell interpretiert.
Material
EDTA Blut
Methode
PCR
Tarifpositionen
Faktor II plus Faktor V PCR 8820.00 + (8810.13 x2) + (8811.01 x2) + 8824.00 450 TP
MTHFR PCR
8820.00 + 8810.21 + 8811.01 + 8824.00
Auskunft
Dr. med. J. Mosimann, Dr. med. P. Staub,
Dr. phil. II A. Elisa, Dr. sc. nat. A. Mühlebach
Februar 2006
300 TP