MTHFR-Mutation als Risikofaktor für KHK

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Gen-Analyse
MTHFR-Mutation als
Risikofaktor für KHK
Das Enzym Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) spielt eine zentrale
Rolle im Folatzyklus und steht im indirekt-proportionalen Zusammenhang mit
einer Erhöhung der Homocystein-Konzentration im Blutplasma.
Wenig Enzymaktivität bedeutet erhöhtes Homocystein
(Hyperhomocysteinämie). Die Ursache für den Enzymmangel kann in einer Mutation seines Genes liegen. Die
Prävalenz liegt für eine heterozygote Mutation bei 40 Prozent und für eine homozygote Mutation bei 4 bis 16 Prozent.
Die Mutationen
Die häufigste Mutationsvariante im MTHFR-Gen ist
eine Punktmutation im Codon 677 (677C-T). Dadurch
entsteht bei homozygoten Trägern eine thermolabile Variante, die einen Enzymaktivitätsverlust von zirka 50 Prozent bewirkt.
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Eine zweite – mit etwa gleicher Häufigkeit verbreitete –
Mutation der MTHFR findet sich im Codon 298
(298C-A1). Homozygote Träger zeigen auch hier einen
Enzymaktivitätsverlust von zirka 60 Prozent. Eine hetero
oder homozygote Mutation 298C-A1 scheint nur in
Kombination mit einer hetero oder homozygoten Mutation an Position 677 zur Erhöhung des Homocysteinwertes im Blutplasma zu führen. Eine Kombination
homozygot 677C-T und heterozygot 298C-A1 ist selten,
die Kombination homozygot 677C-T und homozygot
298C-A1 wird nicht gefunden.
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Fotos: af-p, ktsdesign, Spectral-Design, Mellimage, Dario Bajurin
Enzymaktivität und -wirkungen
Die beiden Mutationen im MTHFR-Gen bedingen bei
gleichzeitigem Faktor-V-Leiden oder Prothrombin2021G-Mutation offenbar eine weitere Steigerung des
Thromboserisikos. Beide MTHFR Polymorphismen sind
offensichtlich auch Ursache für das Auftreten von habituellen Aborten in der Frühschwangerschaft.
Beide Mutationen im MTHFR-Gen scheinen auch die
Wirksamkeit von zytotoxischen Medikamenten wie
Methotrexat (kompetitiver Inhibitor der Difolat-Reduktase)
und von 5’Fluoruracil (kompetitiver Inhibitor der Thymidinsynthase) zu beeinflussen.
Die Folsäure wird im Stoffwechsel in vier verschiedenen
aktivierten Formen benötig, die durch Oxidation und
Reduktion im Gleichgewicht stehen. Zwei davon sind
5,10-Methylentetrahydrofolat und 5-Methyltetrahydrofolat.
Die MTHFR katalysiert die Reduktion von 5,10-Methylentetrahydrofolat zu 5-Methyltetrahydrofolat. Methyltetrahydrofolat und zusätzlich Methylcobalamin sind für die Umwandlung
von Homocystein in die essenzielle Aminosäure Methionin notwendig. Bei herabgesetzter Enzymaktivität
der MTHFR kann es zu
einem Anstieg der Homocysteinkonzentration im
Blutplasma kommen.
Heterozygote Individuen mit
beiden Mutationen sind in der
Bevölkerung mit zirka 15 Prozent
vertreten. Die Enzymaktivität beträgt nur
50 bis 60 Prozent der von Normalpersonen. Der Enzymaktivitätsverlust ist damit größer als bei alleiniger heterozygoter Mutation 677C-T. Die Kombination beider homozygoten Mutationen (677C-T und 298C-A1) scheint letal zu
sein und wird deshalb nicht gefunden.
Die MTHFR-Mutation ist als Risikofaktor unabhängig von
Hypertonie, Hyperlipidämie oder anderen Faktoren wie
Rauchen. Fasten oder Folsäuresubstitution kann bei genetisch disponierten Patienten vorübergehend physiologische
Blutwerte erbringen.
Kinderwunsch
Untersuchungsmethode
Bei homocygoten Mutationsträgern werden variable – häufig milde oder moderate – Erhöhungen der HomocysteinKonzentrationen im Blutplasma beobachtet, besonders bei
niedrigem Folatstatus. Bei heterozygoten Trägern bleiben
die Homocysteinwerte im Referenzbereich, sofern kein
zusätzlicher Mangel an Vitamin B12 und Folsäure vorliegt.
Dieser interaktive Effekt zwischen Genetik und Ernährung
ist wahrscheinlich die Ursache für ein gesteigertes Risiko für
kardiovaskuläre Erkrankungen und Neuralrohrdefekte.
Deshalb ist es ratsam, dass Frauen mit Kinderwunsch bereits
vor der Schwangerschaft und Schwangere, die ein erhöhtes
Risiko für ein Kind mit Neuralrohrdefekt tragen, präkonzeptionell bis zum Ende des 1. Trimenon Folsäure in einer
Dosierung von 5 mg täglich zu sich nehmen.
Nach Isolierung genomischer DNA aus peripherem Venenblut wird die Mutation in einer real-time-PCR mit der
LightCycler-Technologie nachgewiesen.
Untersuchungsdauer: 3 Arbeitstage
Anforderung: MTHFR-Polymorphismus
Material: 5 ml EDTA-Blut
Empfehlung zur
MTHFR-Mutationsanalye
Bei:
• Erhöhtem Thrombose- oder Atherosklerose-Risiko.
• Familiärem Risiko für koronare Herzkrankheit.
• Kindlichem Neuralrohrdefekt in der Familie.
• Rezidivierenden Aborten in der Frühschwangerschaft.
Kontakt
Dr. Claudia Nevinny-Stickel-Hinzpeter
MVZ Humane Genetik München
Telefon: 0 89 – 5 48 62 90
E-Mail: [email protected]
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