Monogenische Krankheiten

1a. Monogenische Krankheiten- I
Molekularbiologie der Krankheiten
DIA 1 Die Arten der Krankheiten Die menschliche Krankheiten kann man aufgrund mehreren Merkmalen
klassifizieren. Basierend der genetischen Eigenschaften können wir das folgende System aufstellen:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Monogenetische Krankheiten
Multifaktorielle Krankheiten
Mitochondrielle Krankheiten
Chromosomale Krankheiten
Nicht vererbende genetische Krankheiten (z.B. meistens Krebs)
Epigenetische Krankheiten
Nicht genetische Krankheiten (z.B. Verletzung, Vergiftung, Infektion usw.)
Die Krankheiten können wir aufgrund ein vermischtes System auch verteilen, wobei die Symptomen und die betroffene
Organe sind der Basis der Klassifizierung. So reden wir über Herz-Kreislauf Erkrankungen, Krebs, Autoimmun
Krankheiten, Stoffwechselkrankeiten, Demenzkrankheiten, usw. In einer anderen Vorlesung reden wir über der
Krankheiten des Gehirns und Chromosomalen Krankheiten oder Krebs. Wir haben über Infektionen nicht so viel geredet
(nur in Biologie des Krebs und Viren), aber das Thema wird noch bei anderen Kursen besprochen – Epigenetik haben wir
nur erwähnt (z.B. Prader-Willi Syndrom). Wir kennen noch nicht ausführlich die regulierenden Regionen betroffene
Mutationen, ihre Bedeutung aber größer ist, als wir es jetzt wissen. Die Mutationen in der regulierenden Regionen
häufiger sind, aber deren Folgen in der Regel nicht so schwer sind. Diese Mutationen verursachen kein Verloren einer
ganzen Funktion eines Gens, (gegenüber in der kodierenden Regionen – außerdem die stille Mutationen), deswegen kann
negative Selektion nicht so stark darauf wirken. Viele denken so, dass das Rohmaterial der Evolution aus der Mutationen
in der regulierenden Regionen stammt, anders gesagt die natürliche phenotypische Varianten werden von den genetisch
unterschiedlichen regulatorischen Regionen produziert.
Über den epigenetischen Krankheiten wissen wir noch nicht zu viel, aber wahrscheinlich die Variabilität in den nicht
kodierenden RNA Genen und in dem Methyaltionsmuster der DNA spielt eine ungemeine Rolle in der Bestimmung der
Entstehung und der Anfälligkeit der Krankheiten.
DIA 2 Das Krankheitskontinuum
Die Krankheiten werden in allgemein durch Genetisch- und Umweltfaktoren produziert. Im Fall der monogenischen (oder
mendelschen) Krankheiten haben die genetische Faktoren einen entscheidenden Einfluss: in der Anwesenheit einer
dominanten Vererbung nur ein Allel, bei dem rezessiven Form beide kranke Allele verursachen verhängnissvoll eine
Krankheit (wenn keine Therapie dagegen gibt). In der Wirklichkeit ist der Übergang zwischen die rezessiven und
dominanten Wirkung konstant. In der Regel kann ein normales Allel in einer Kopie seine Funktion nicht 100%-ig
erfüllen, und ein rezessives Allel kann eine Wirkung in einer Kopie auch wirken. Neben der monogenetischen und
poligenetischen Krankheiten können wir oligogenetische (mit wenigen Genen) Krankheiten auch unterschieden, in der
Regel ordnen wir diese zu den anderen zwei Typen.
Eine monogenetische Krankheit können auch mehrere Gene verursachen, da nur eine Fehlfunktion der Gene kann zu den
Symptomen führen. Heutzutage denken wir häufiger so, dass einige bestimmte Allele der Gene die Schwierigkeit einer
Krankheit verstärken entweder erleichtern können, sogar der Lebenslauf oder die Umweltfaktoren, auch wichtig sind.
Also die Grenzen zwischen monogenetische und multifaktorielle (komplexe, poligenische) Krankheiten nicht scharf sind.
Bei der multifaktoriellen Krankheiten sprechen wir über krankheitprädisponierenden Allelvarianten (oder genetische
Anfälligkeitfaktoren), statt kranke Allele. Natürlich die unterschiedliche Allelkombinationen in einem Organismus auch
wichtig sind, so die Penetranz eines genetischen Anfälligkeitsfaktors hängt von der An- oder Abwesenheit der
Allelvarianten anderer Gene. Wir kennen die Wechselwirkung aller Faktoren noch nicht, deshalb können wir damit nicht
zählen. Die monogenische Störungen sind seltener, als die poligenische, aber die Symptomen schwerer sind. Warum?
Bei der monogenischen Krankheiten verliert ein Gen seine ganze Funktion, weil die Mutation die kodierende Teilen des
Gens - welche Aminosäuerwechsel/Deletion verursacht - berührt, oder die Mutationen die regulatorischen Teilen,
beziehungsweise die epigenetische Musters betroffen, so verändert sich die Exprimierung des Gens dramatisch. Im Fall
der poligenetischen Krankheiten wird eher die Regulierung des Gens auf der genetischen, epigenetischen Ebene
verändert, oder wenn eine Aminosäueraustauschung erfolgt, eine ähnliche Aminosäuer wird eingebaut. Letztendlich
können wir sagen, dass im Fall der komplexen Krankheiten nicht die Funktion, sondern der Funktionieren des Gens sich
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1a. Monogenische Krankheiten- I
verändert. Deshalb eine Allelvariante zur Erscheinung der Symptomen nicht genug, sondern mehrere „entsprechende”
Allele müssen vorhanden sein, welche die Krankheit mit der Umwelt gemeinsam formen.
DIA 3 Selektion gegen komplexen Krankheiten Warum sind komplexe Krankheiten häufig?
(1) - es gibt keine starke Selektion gegen komplexen Krankheiten. Deren Hauptursache ist vielleicht die spätere
Erscheinung der komplexen Krankheiten im Lebenslauf, wann wir schon Nachkommen haben. Früher konnten
weniger Menschen den Alter der Erscheinung der modernen Krankheiten erreichen: unser Genom „steinzeitlich” ist, es
wurde während der Zivilisation kaum verändert. Die Anfälligkeitsfaktoren verursachen nur in bestimmten
Kombinantionen mit hoher Wahrscheinlichkeit Symptomen, so können in Genpool der Population ähnlich die
rezessiven Merkmale versteckt bleiben.
(2) – eine andere Erklärung der grossen Häufigkeit der komplexen Krankheiten ist das, dass diese Krankheiten als
„Werkezeugen” im Hand der Evolution funktionieren unser Lebensalter zu bestimmen. Der Lebensalter der Lebewesen
optimalisiert ist, wenn wir zu lange leben, keine genügenden genetischen Variationen bilden können.
Beide Ursachen sind miteinander im Zusammenhang.
Monogenetische Krankheiten
DIA 4 Mehr als 6000 monogenische Störungen kennen wir, insgesamt 1 von 200 Kinder betroffen ist (die Häufigkeit
0,5%; die Farbsehenanomalien sind nicht dazu gezählt!). Die monogenetische Krankheiten zeigen autosomale,
gonosomale (X,Y), rezessive oder dominante Vererbung. Bei der kodominanten Vererbung beide Allele werden in dem
Phänotyp manifestiert. Bei der intermedier Vererbung wird der Phänotyp vorübergehend, wegen der nicht kompletten
Dominanz. Solche Krankheiten zeigen intermediär Vererbung, worin ein rezessives Allel in der Heterozygoten mildere
Symptomen verursacht.
DIA 5 Heterozygot Vorteil: Wenn eine monogenische Krankheit ziemlich häufig ist, denn mit grossen
Wahrscheinlichkeit versichert irgendeine Vorteile dem Träger. Ein klassisches Beispiel dafür ist die Sichelzellenanämie.
Nicht alle in hoher Häufigkeit vorhandene Allelvarianten sind adaptive, es ist möglich, dass sie mit anderen
vorteilhaftigen Genen verbunden sind, und als ein „Tramper” mit diesen in der Nähe liegenden Genen verbreitet. In
diesem Fall noch genug Zeit braucht zur Rekombination zwischen die zwei Lokussen.
DIA 6 XY – kranke Männer
Das X Chromosom ist nur ein aus den anderen 23 menschlichen Chromosomen, obwohl es häufiger betroffen ist in den
monogenetischen Krankheiten, als die andere Chromosomen, weil eine rezessive Mutation in Männern immer
manifestiert (Hemizygot Zustand). Oft die Frauen sind auch betroffen, wegen der X Chromosom Inaktivation (Bildung
von Barr Körperchen).
Die Frauen sind trotzdem gesund, die folgende Ursachen spielen dabei eine wichtige Rolle:
1) Die sogenannte pseudo-autosomal Region wird nicht inaktiviert auf dem X Chromosom (sie ist mit dem Y
Chromosom homolog)
2) Am Anfang der embryonalen Entwicklung wir keine X Inaktivierung beobachten können, in diesem Zeitraum
exprimieren noch die normale Allele in der Zellen.
3) Die mosaik-artige Expression ist oft mal genug zur Vermeidung der Krankheit (genetische Mosaik: in einem
Bereich der Zellen die kranke, in anderem die normale Chromosomen werden inaktiviert).
4) Auf dem Y Chromosom liegen nur wenige Gene, keine erheblichen Krankheiten sind mit diesem geringen
Chromosom verbunden.
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Zystische Fibrose
DIA 7
Mukoviszidose, oder zystische Fibrose ist eine genetisch bedingte, autosomal-rezessive angeborene
Stoffwechselerkrankung. Bei Menschen mit dieser Erkrankung ist durch die Fehlfunktion von Chloridkanälen die
Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert: Bei Gesunden werden in diesen Kanälen Chlorid-Ionen aus
der Zelle transportiert, die anschließend per Osmose Wasser aus den Zellen in das umliegende Gewebe ziehen –
unterbleibt dies, ist der Wassergehalt des Bronchialsekrets sowie der Sekrete der Bauchspeicheldrüse, der Leber (Galle),
inneren Geschlechtsorgane und akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie des Dünndarms zu niedrig und sie werden
zähflüssig, wodurch es in den betroffenen Organen zu Funktionsstörungen unterschiedlicher Art kommt.
Die Ursache für Mukoviszidose sind verschiedene Mutationen am langen Arm des Chromosoms 7 (Locus 7q31.2). Das
betroffene Gen codiert für CFTR (für Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), ein Protein, das in der
Zellmembran als Chloridkanal fungiert. Durch die Veränderung im Gen wird ebenso das Protein verändert und die
Kanalfunktion bleibt aus. Die häufigste Mutation dieses Gens wird ΔF508 genannt. ΔF508 bezeichnet das Fehlen der
Aminosäure Phenylalanin (= F) an der Position 508 im Protein und betrifft etwa 7 von 10 Menschen mit Mukoviszidose.
Die Mukoviszidose ist die zweithäufigste angeborene Stoffwechselerkrankung hellhäutiger Menschen. Die
Erkrankungsquote liegt bei etwa 1:2.000 Neugeborenen, in Schottland sogar bei 1:500. Bei Menschen afrikanischer
Abstammung beträgt das Risiko etwa 1:17.000. Für Menschen asiatischer Abstammung ist es mit etwa 1:90.000 am
unwahrscheinlichsten, mit der Erkrankung geboren zu werden.
Man vermutet, dass ein CFTR-Defekt ein Selektionsvorteil bestehen müsste, z.B. die Symptome der Cholera positiv
beeinflussen sollte (bei dieser Durchfallserkrankung werden Chloridkanäle dauerhaft geöffnet, was zu massivem
Wasserverlust führt).
Eine weitere mögliche Erklärung liegt in dem mit der Veranlagung für Mukoviszidose wahrscheinlich einhergehenden
Schutz vor Tuberkulose. Diese These eines Selektionsvorteils konnte mittlerweile recht gut in klinischen Tests bestätigt
werden, es bleibt nur die Frage nach der Verbreitungsdichte der Erbträger, die sich deutlich über die Tuberkelgebiete
hinaus als populationsfähig erwiesen haben (Heterozygot Vorteil)
Krankengymnastik, Inhalationen und Medikamenten, insbesondere durch ständig verbesserte Verdauungsenzyme und
Antibiotika, die in den vergangenen Jahren auf den Markt gekommen sind, hat sich die Prognose der erkrankten
Menschen in den letzten Jahren erheblich verbessert. Die Behandlung wirkt jedoch nicht ursächlich heilend, sondern nur
symptomatisch. Die Lebenserwartung für Menschen mit Mukoviszidose liegt heute bei etwa 35 Jahren. Für heute
Neugeborene wird aufgrund der verbesserten Therapien bereits ein Wert von 45 bis 50 Jahren angegeben. Gentherapie
bietet daneben eien neue Möglichkeit die Krankheit zu behandeln. Mit Virusvektor wird das normale Gen in die Lunge
inhaliert, in der Epithelzellen werden die Viren ihre Wirkung auslösen können.
Sichelzellenanämie
DIA 9 Die Sichelzellenanämie ist eine erbliche Erkrankung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten). Sie gehört zur
Gruppe der Hämoglobinopathien (Störungen des Hämoglobins). Bei den Betroffenen liegt eine Mutation der beta-Kette
des Hämoglobins vor. Es können entweder beide beta-Ketten betroffen sein (schwere, homozygote Form) oder nur eine
(mildere, heterozygote Form). Durch den beschleunigten Abbau der Sichelzellen (Lebensdauer 10-20 Tage vs. 120 Tage)
kommt es zur hämolytischen Anämie. Bei Heterozygoten liegt eine kodominante Vererbung vor, welche nur in Höhen
über 3000 Meter, in Form einer schweren Hypoxie auftritt.
Die Betroffenen bilden ein abnormes Hämoglobin (Sichelzell-Hämoglobin, HbS), das bei Sauerstoffmangel
auskristallisiert. Dabei verformen sich die roten Blutzellen zu sichelförmigen Gebilden und verstopfen kleine Blutgefäße.
Dadurch kann es bei der homozygoten Form zu anfallartigen schmerzhaften, z. T. lebensbedrohlichen
Durchblutungsstörungen (Sichelzellkrisen) kommen. Heterozygot Betroffene, bei denen nur eines der beiden
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Hämoglobin-Gene verändert ist, sind vor den schweren Verlaufsformen der Malaria geschützt. Dadurch ist das mutierte
Hämoglobin-Gen in Malariagebieten in Afrika relativ verbreitet (Heterozygot Vorteil)
Phenylketonurie
DIA 10 Phenylketonurie (PKU) ist eine autosomale genetische Stoffwechselstörung, welcher Ursache eine Mutation ist in
dem Phenylalaninhydroxylase (PAH) kodierenden Gen, auf dem 12. Chromosom. Das normale Enzym abbaut
Phenylalanin (Phe) Aminosäuer im Leber. Die Mutation verändert die Konformation des Proteins, deswegen kann es Phe
nicht abbauen, welches für Nervenzellen im Gehirn toxisch ist. Die Neugeborene sind Symptomlos, aber ohne
Behandlung bekommen schwierige Gehirnschädigungen. Heutzutage werden die Neugeborenen immer getestet, nach der
Geburt wird den Phe-Spiegel von Blutprobe untersucht, weil die Krankheit gut behandelt werden kann. Die betroffenen
Patienten müssen Phe-los Diät halten. Fast alle Protein enthält Phe Aminosäuer, deshalb sie nur spezifische Phe-lose
Lebensmittel-Produkte essen dürfen.
SCID
Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID), einer sehr seltenen Krankheit (Inzidenz 1:100.000), verursacht durch
einen schweren Defekt sowohl des T- als auch des B-Lymphozytensystems. Bei von diesem Defekt betroffenen Patienten
ist das Immunsystem in seiner Funktion erheblich bis vollständig beeinträchtigt, d. h. es gibt wenig oder gar keine
Immunantwort - schon eine Erkältungskrankheit kann für die Kinder den Tod bedeuten. Die Gentherapie, die aufgrund
der begrenzten Lebensdauer der Leukozyten mehrmals im Jahr wiederholt werden muss, ermöglicht den Patienten ein
Leben ohne strikte Quarantäne.
Die häufigste Ursache der SCID ist die X-Chromosomal IL2RG (Interleukin-2 ReZeptor  Untereinheit) Genmutation.
Die ILRG-Rezeptoren befinden sich in der Plasmamembran der T- und B-Immunzellen, und ihre Aufgabe ist die
Unterstützung der Zellkommunikation. Die Mutation verhindert die richtige Immunantwort der Immunzellen gegen
Pathogene.
Die seltene Ursache der SCID ist die autosomale rezessive ADA Genmutation. Das ADA Gen liegt auf dem 20.
Chromosom und kodiert ein Enzym (Adenosine-Deaminase). In der Mangel dieses Enzyms kann das Organismus die
desoxi-adenosin Nukleosid Moleküle (Adenin+Desoxiribose) nicht zerstören, welche in grossen Menge zytotoxisch für
die T- und B Zelle sind. Die Diagnostik der Krankheit ist gleich wie im Fall X-linked SCID.
Muskeldystrophie des Typs Duchenne
DIA 14
Die Muskeldystrophie des Typs Duchenne ist die häufigste muskuläre Erbkrankheit im Kindesalter (1 : 3000). Nur
Männer sind betroffen, die Frauen sind die Konduktoren. Sie beginnt im Kleinkindalter mit einer Schwäche der Beckenund Oberschenkelmuskulatur, schreitet rasch voran und endet, meist im jungen Erwachsenenalter, immer tödlich, sobald
die Herz- und Atemmuskulatur abgebaut wird. Man bezeichnet sie daher auch als „maligne (= bösartige)
Muskeldystrophie“.
Bei den Dystrophinopathien wird ein für die Stabilität der Muskelmembran wichtiges Protein, das Dystrophin, gar nicht
oder in funktionsgestörter Form gebildet, was früher oder später zum Untergang von Muskelfasern und Ersatz durch Fettoder Bindegewebe führt. Für diesen Typ der Muskeldystrophie ist eine Mutation (60-70% Deletion, ca. 5% Duplikation,
ca. 35% Punktmutation) im Dystrophin-Gen (Locus Xp21.2) nachgewiesen. Mehr als 98% der Mutationen verursachen
hierbei eine Verschiebung (Frameshift) des Leserasters und führen damit zu einem kompletten Verlust des
Dystrophinproteins. Dabei sind etwa 1/3 der Fälle Neumutationen und nur 2/3 von den Eltern direkt vererbt. Dystrophin
ist der längste menschlichen Gen im Human Genom (2,4 Mb lang, 0,08% des ganzen H. Genoms), befindet sich auf dem
X (p21) Chromosom und besteht aus 79 (!) Exons, aber nicht dieses kodiert der längste Protein. das Dystrophin Protein
ist 3500 A.S. lang (pre mRNA 2,4 Mbp, reifende mRNA14 kbp lang). 16 Stunden werden zur Transkripition verwendet.
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