Klinik und Genetik der Friedreich-Ataxie

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KURZBERICHT
Christine Zühlke1
Marit Otto2
Karl Wessel2
Eberhard Schwinger1
ie Friedreich-Ataxie (FRDA),
die 1863 durch den Heidelberger Arzt Nikolaus Friedreich (4) erstmals beschrieben wurde, ist die häufigste Form der
erblichen Ataxien. Die Inzidenz der
Erkrankung wird für die europäische
Bevölkerung auf 1 : 50 000 geschätzt.
Erste Symptome im Sinne eines Ver-
D
Klinik und Genetik der
Friedreich-Ataxie
antwortlich. So wurden klinisch atypische Fälle mit Krankheitsmanifestationen in der dritten oder vierten Lebensdekade („Late onset FRDA“)
(3) und benignem Verlauf sowie
FRDA-Phänotypen mit erhaltenen
Muskeleigenreflexen (5) beschrieben,
bei denen durch Kopplungsanalysen
eine Ko-Segregation mit Markern der
FRDA-Region auf Chromosom 9 gezeigt werden konnte.
Klinik
(deutlich überproportional starke Zunahme der Standataxie bei geschlossenen Augen, verglichen mit offenen
Augen). Störungen der Hinterstrangfunktionen (Lagesinnstörung, Pallhypästhesie) und eine Areflexie sind
frühe Symptome. Häufig entwickelt
sich insbesondere an den Beinen eine
Spastik mit positivem Babinski-Zeichen. Als Korrelat der Pyramidenbahnschädigung ist die mittels transkranieller Magnetstimulation gemessene zentrale motorische Leitungszeit
in der Regel deutlich verzögert. Als
Zeichen der axonalen und sekundär
demyelinisierten Degeneration des peripheren Neurons entwickelt sich eine
sensomotorische Polyneuropathie mit,
zusätzlich zur Spastik, distal betonten
atrophisierenden Paresen. Außerhalb
des Nervensystems manifestiert sich
die FRDA fakultativ mit Skelettdeformitäten wie Kyphoskoliose und einer
Die Krankheit beginnt
gewöhnlich zwischen dem 8.
und 15. Lebensjahr (7) mit
breiter Streuung vom Kleinkind- bis ins junge Erwachsenenalter. Nach zunächst normaler Entwicklung werden
Abbildung 1: Friedreich-Fuß mit Hohlfußbildung, Fußverkürzung die Betroffenen meist mit
ataktischer Gangstöund Hammerzehen.
rung auffällig, die im
lustes der Muskeleigenreflexe, einer Dunkeln zunimmt. Oft, erst
Stand- und Gangataxie, gefolgt von Jahre später, breitet sich die
einer Dysarthrie, werden zwischen ataktische Störung auf die
dem 8. und 16. Lebensjahr beobachtet oberen Extremitäten aus, es
(6). Die FRDA wird autosomal rezes- entwickeln sich dann auch eisiv vererbt und tritt mit gleicher Fre- ne Dysarthrie und Rumpfataquenz in beiden Geschlechtern auf. xie. Der Verlauf ist durch stetiDie Eltern eines erkrankten Kindes ge Progredienz gekennzeichsind gesund, da sie neben dem mutier- net, in Ausnahmefällen kann
ten auch das Wildtyp-Gen besitzen die Symptomatik allerdings
(heterozygot für den Gendefekt). Die auch über Jahre stabil bleiFrequenz dieser (gesunden) Anlage- ben. Die Patienten sind nach Abbildung 2: Medio-saggitale MRI-Schnitte in T1-Gewichtung bei
träger wird auf ein Prozent geschätzt. durchschnittlichem
Krank- einer normalen Kontrollperson (links) und einem Patienten mit
Die Häufigkeit der Heterozygoten heitsverlauf von 15 Jahren an FRDA (rechts). Im Vergleich ist eine deutliche Atrophie zervikaler
(2pq) läßt sich mit der Formel für die den Rollstuhl gebunden. Ein Rückenmarksabschnitte bei dem Patienten sichtbar.
Binomialverteilung p2 + 2pq + q2 = 1 frühes Manifestationsalter bebestimmen, wenn die Homozygoten- deutet meistens ein relativ rasches Fußdeformität mit Hohlfußbildung,
frequenz (p2 oder q2) bekannt ist. In Fortschreiten der Erkrankung. Bei der Fußverkürzung und Hammerzehen
Familien, in denen beide Eltern he- neurologischen Untersuchung findet (Abbildung 1) sowie mit einer Karterozygot für das defekte Allel sind, sich eine afferente Ataxie als Folge ei- diomyopathie und Diabetes mellitus.
beträgt das Risiko für ein Kind mit ner Läsion der Hinterstränge und zen- Schädelcomputertomographisch zeigt
FRDA 25 Prozent. Betroffene sind tripetaler Kleinhirnbahnen. Der Rom- sich meist nur nach längerem Krankhomozygot für den Gendefekt, das berg-Versuch ist demzufolge positiv heitsverlauf eine leichte infratentorielheißt, beide Kopien des FRDA-Gens
le Atropie. Mediosaggitale MRIsind im Vergleich zum Wildtyp-Gen 1 Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr. Schnitte weisen aber schon in frühen
verändert. Für die sehr variablen med. Eberhard Schwinger) und
Krankheitsstadien eine Atrophie zerKrankheitsverläufe sind wahrschein- 2 Klinik für Neurologie (Direktor: Prof. Dr. vikaler Rückenmarksabschnitte auf
lich Mutationen in unterschiedlichen med. Detlef Kömpf) der Medizinischen Uni- (Abbildung 2), was dem pathomorBereichen eines einzigen Gens ver- versität zu Lübeck
phologischen Substrat einer primären
Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 47, 22. November 1996 (63) A-3127
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Degeneration von Hintersträngen, spinozerebellären Bahnen und der Pyramidenbahnen entspricht (10). Eine krankengymnastische Behandlung
hauptsächlich in Form eines Koordi-
den (9). Seit 1991 wurden für mindestens neun Loci auf verschiedenen
Chromosomen diese sogenannten
dynamischen Mutationen beschrieben, die mit einer spezifischen Erkrankung assoziiert sind (Tabelle). Der
Grafik 1
Mutationstyp „Trinukleotid-Expansion“ scheint ein genereller biologischer
Exon
Exon
Mechanismus zu sein, der dominant
Intron
Intron
oder rezessiv, innerhalb oder außer5'
3'
halb der Proteinkodierregion (Grafik
I
I
1) schwere Erkrankungen verursaStart
Stop
chen kann, wenn eine bestimmte Kopienzahl überschritten wird.
Die FRDA ist die erste autosoI
II
III
IV
mal-rezessiv vererbte Erkrankung, für
Genstruktur und Lokalisation von Trinukleotid-Repeats. Die Proteinkodierregion (Start- bis Stoppkodon) ist die eine Repeat-Expansion beschrieschraffiert dargestellt. Die Exons, in denen Aminosäureabfolge kodiert ist, können durch Introns (nicht-kodie- ben wird. Die repetitive (GAA)n-Serend) unterbrochen sein. Trinukleotid-Repeats können sowohl in der Proteinkodierregion (II) als auch in den quenz im Gen für FRDA liegt im Intron (nichtkodierende Region) zwinicht-kodierenden 5’- und 3 ‘- Bereichen (I und IV) sowie im Intron (III) liegen.
schen den Exons 1 und 2 (Grafik 1).
nationstrainings ist für die Patien- belläre Ataxie Typ 1) und SCA3/MJD Für Chromosomen gesunder Personen
ten von erheblicher Bedeutung. Eine (Machado-Joseph-Disease) beschrie- kann eine Kette von 9 bis 22 (GAA)wirksame medikamentöse Therapie ben. Bei diesen Erkrankungen liegt Elementen im FRDA-Gen nachgewiedie Mutation (Expansion von sen werden, auf Chromosomen von
der Ataxie gibt es derzeit nicht (11).
(CAG)n) in der kodierenden Region Betroffenen liegen im allgemeinen 700
(Grafik 1) und führt zu der Synthese bis 800 (GAA)-Kopien in einer Reihe
eines veränderten Proteins. Auch in vor. Diese extreme Verlängerung der
FRDA-Gen und Mutation
Deutschland sind diese Gendefekte (GAA)-Sequenz bewirkt eine ausge1988 wurde das Gen für FRDA bei Ataxie-Patienten identifiziert wor- prägte Verringerung der Transkripte
durch die Arbeitsgruppe um S. Chamdes FRDA-Gens. Die
Grafik 2
berlain auf Chromosom 9 des MenAnzahl der vorhanschen (Chromosom 9q13) lokalisiert
denen
Transkripte
(2). Nach dieser Genkartierung wurkorreliert jedoch im
de eine indirekte DNA-Diagnostik
allgemeinen mit der
mit gekoppelten Markern möglich.
Menge des zu syntheSolche indirekten Diagnose-Verfahtisierenden Proteins.
ren können jedoch generell nur im
Es kann dementspreRahmen von Familienuntersuchunchend postuliert werF/
F
M
K
kb
kb
gen durchgeführt werden. Voraussetden, daß bei FRDA23,0
zung für eine indirekte Diagnostik ist,
Patienten das Protein
9,0
daß sicher gesunde und eindeutig erFrataxin
entweder
6,0
F 3,5
krankte Familienmitglieder in die
nicht
oder
nur in
4,0
2,3
Untersuchung einbezogen werden
minimalen
KonzenN 1,5
2,0
können (12). Bei unsicherer klinitrationen vorhanden
0,5
scher Diagnose kann dieses Verfahist. Die Expansion
ren nicht angewendet werden.
des (GAA)n-Elementes kann in den
Im März 1996 wurde das KandiFRDA-Genen zahldaten-Gen X25 für die FRDA publiDirekte DNA-Diagnostik in einer Familie mit Friedreich-Ataxie. Unterhalb des
reicher
Patienten
ziert (1). Das Gen erstreckt sich über 6
Stammbaumes sind die PCR-Produkte dargestellt. Beide Eltern sind heterozygoExons, die für ein Protein von 210 te Anlageträger und besitzen neben dem Normalallel (N) ein expandiertes nachgewiesen werAminosäuren kodieren. Die Funktion „Friedreich-Allel“ (F). Die Tochter trägt wie die Kontrolle (K) ausschließlich Nor- den. In einzelnen Fäldieses Proteins, das Frataxin genannt malallele; sie hat kein mutiertes Gen geerbt. Der betroffene Sohn ist homozygot len zeigt jedoch nur
der
beiden
wurde, ist derzeit nicht bekannt. Die für die Mutation. Da die Expansionen in beiden Allelen annähernd gleich sind, eine
Expression ist jedoch nicht auf das wird bei diesem Patienten lediglich ein Signal sichtbar, während bei der Kontrol- FRDA-Kopien die
Nervensystem beschränkt, sondern le F/F die mutierten Allele als zwei diskrete Banden dargestellt werden können. Expansion, während
konnte auch in Herz- und Skelettmus- Der zweite Sohn ist wie seine Eltern heterozygoter Anlageträger für die FRDA- die zweite Kopie
kel, Leber und Pankreas nachgewie- Mutation. (M = Längenstandard; Fragmentgrößen in kb; Kreis = weiblich; Qua- durch eine Punktsen werden. Als krankheitsverursa- drat = männlich; vollständige Schraffur = homozygot betroffen; halbseitige mutation inaktiviert
chende Mutation wurde bei FRDA- Schraffur = heterozygoter Anlageträger; keine Schraffur = keine Expansion.) wird (1).
Patienten eine Expansion des Trinukleotidrepeats (GAA)n nachgewiesen. Verlängerte Trinukleotidrepeats
wurden bereits für die dominant vererbten Ataxien SCA1 (spinozere-
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Molekulargenetische
Diagnostik
Der direkte Mutationsnachweis
ermöglicht nun die molekulargenetische Diagnose. Für diese wird eine
EDTA-Blutprobe benötigt, aus der
zunächst die DNA isoliert wird. Mit
der PCR-Technik kann die Länge der
repetitiven Sequenz im Gen für
FRDA untersucht werden (Grafik 2).
Aus der Zahl der expandierten Allele
(0, 1 oder 2) kann geschlossen werden,
ob der Proband homozygot gesund,
heterozygoter Anlageträger (asymptomatisch) oder homozygot für die
FRDA-Mutation und somit von der
Erkrankung betroffen ist. Über 70
genetischen Beratung kann die direkte
Diagnostik zur Risikopräzisierung beitragen. So kann auf Wunsch bei Geschwistern von Betroffenen festgestellt werden, ob sie – wie ihre Eltern –
heterozygote Anlageträger für die
FRDA-Mutation sind oder nicht. Bei
Kinderwunsch kann diese Untersuchung auch den Partnern der Ratsuchenden angeboten werden, deren Heterozygotenrisiko für die Expansion
statistisch 1 : 100 beträgt. Dieses geringe Heterozygotenrisiko gilt nur dann,
wenn in der Familie des Partners kein
FRDA-Fall aufgetreten ist und keine
Blutsverwandtschaft zwischen den
Ratsuchenden besteht. Durch die direkte DNA-Diagnostik kann das a-pri-
Tabelle
Erkrankungen mit Repeat-Expansionen
Bereich
Erkrankung
I
5’ nicht-kodierend
Fragiles X-Syndrom (FRAXA, FRAXE)
II
Kodierregion
Huntington-Krankheit (HK)
Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1)
Machado-Joseph-Erkrankung (MJD; SCA3)
Spinale und bulbäre Muskelatrophie (SBMA)
Dentatorubrale-Pallidoluysiane
Atrophie (DRPLA)
III
Intron
Friedreich-Ataxie (FRDA)
IV
3’ nicht-kodierend
Myotone Dystrophie
Prozent der von uns untersuchten Patienten mit Verdacht auf FRDA sind homozygot für die Expansion im Intron 1
des FRDA-Gens, das heißt, die klinische Diagnose konnte durch die DNAAnalyse bestätigt werden. Bei einigen
Patienten konnten nur ein expandiertes Allel sowie ein Normalallel, bei anderen sogar zwei Normalallele in bezug auf die (GAA)-Kopienzahl gezeigt werden. Möglicherweise liegen
bei Patienten, die heterozygot für die
Expansion sind, bisher unbekannte
Mutationen im FRDA-Gen auf Chromosom 9 vor („compounds“). Von
Campuzo et al. (1) wurden beispielsweise Punktmutationen in den Exons 3
und 4 beschrieben. Bei Patienten, die
homozygot für das Normalallel sind,
könnte ein Defekt in einem anderen
Gen vorliegen. Beim momentanen
Stand des Wissens lassen sich jedoch
Punktmutationen im FRDA-Gen
nicht ausschließen. Bei einer human-
ori-Risiko von 1 : 600 für betroffene
Kinder der Ratsuchenden modifiziert
werden. Es beträgt 1 : 4, wenn beide
Elternteile Anlageträger sein sollten,
oder nahezu null, wenn der Ratsuchende mit dem betroffenen Geschwister nicht Anlageträger ist. Sind beide
Ratsuchende heterozygot für die Mutation, so kann ihnen im Fall einer
Schwangerschaft eine pränatale Diagnostik angeboten werden.
Mit Hilfe der molekulargenetischen Verfahren kann auch postnatal
präsymptomatisch untersucht werden.
Fraglich ist, ob eine solche „vorhersagende“ Diagnostik für Kinder aus
FRDA-Familien, die noch keine Symptome zeigen (Risikopersonen), angeboten werden soll. Die Kommission für
Öffentlichkeitsarbeit und ethische Fragen der Gesellschaft für Humangenetik hat sich eindeutig gegen eine prädiktive genetische Diagnostik bei Minderjährigen ausgesprochen, solange
keine präventiven Maßnahmen eingeleitet werden können (8). Da noch keine ursächlichen Therapien verfügbar
sind, birgt diese prädiktive Untersuchung für FRDA-Familien kaum einen
Vorteil.
Anschrift der Selbsthilfegruppe für erbliche Ataxien: Deutsche Heredo-Ataxie Gesellschaft, Haußmannstraße 6,
70188 Stuttgart
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3127–3129
[Heft 47]
Literatur
1. Campuzo V et al.: Friedreich’s Ataxia: Autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion.
Science 1996; 271: 1423–1427
2. Chamberlain S et al.: Mapping of the mutation causing Friedreich ataxia to human
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3. De Michele G et al.: Late onset Friedreich’s disease: clinical features and mapping of the mutation to the FRDA locus. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:
977–979
4. Friedreich N: Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge. Virchows
Archiv der Pathologischen Anatomie
1863; 26: 433–459
5. Harding AE: Early onset cerebellar ataxia
with retained tendon reflexes: a clinical
and genetic study of a disorder distinct
from Friedreich’s ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981; 44: 503–508
6. Harding AE: The hereditary ataxias and
related disorders. Edinburgh, 1984
7. Harding AE: Clinical features and classification of inherited ataxias. In: Harding
AE, Deufel T (eds): Advances in Neurology. Advances in Neurology 1993; 61: 1–14;
1993; 61: 1–14
8. Kommission für Öffentlichkeitsarbeit und
ethische Fragen der Gesellschaft für Humangenetik e V: Stellungnahme zum Heterozygoten-Bevölkerungsscreening. Medizinische Ethik 1991; 3 (2): 10–11
9. Rieß O et al.: Machado-Joseph-Erkrankung in Deutschland. Dt Ärztebl 1996; 93:
1108–1110
10. Wessel K et al.: Significance of MRI-confirmed atrophy of the cranical spinal cord
in Friedreich’s ataxia. European Archive
of Psychiatry and Neurological Science
1989; 238: 225–230
11. Wessel K et al.: Double-blind crossover
study with Levorotatory form of hydroxytryptophane in patients with degenerative cerebellar disease. Archives of
Neurology 1995; 52: 451–455
12. Zühlke C et al.: DNA-Diagnostik bei
Friedreich’scher Ataxie. Aktuelle Neurologie 1991; 18: 216–222
Anschrift für die Verfasser:
Dr. rer. nat. Christine Zühlke
Institut für Humangenetik
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 47, 22. November 1996 (65) A-3129