COPD Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?

COPD
Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von
Antibiotika?
Sven Gläser
Universitätsklinikum Greifswald
Zentrum für Innere Medizin
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin B
Schwerpunkt Pneumologie und Infektiologie
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
COPD – eine unterdiagnostizierte
Erkrankung?
Lancet 2007; 370: 741–50
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
COPD – eine unterdiagnostizierte Erkrankung?
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
COPD – eine unterdiagnostizierte
Erkrankung?
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
COPD – eine unterdiagnostizierte
Erkrankung?
Never smokers: male 3.1 [Cape Town] – 9.4% [Manila] (Han 4.3%); female 3.2 [Vanc] – 10.2% [Sydney] (Han 2.9%)
Lancet 2007; 370: 741–50
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
• “Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(COPD) is a preventable and treatable
disease with some significant extrapulmonary
effects that may contribute to the severity in
individual patients. Its pulmonary component
is characterized by airflow limitation that is not
fully reversible. The airflow limitation is
usually progressive and associated with an
abnormal inflammatory response of the lung
to noxious particles or gases.”
GOLD 2007
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
COPD – eine Lungenerkrankung?
Oga T et al. Exercise Capacity Deterioration in Patients With
COPD*.Longitudinal Evaluation Over 5 Years. CHEST 2005; 128:62–69
Σ Spiroergometrische
Parameter besser
geeignet zur Verlaufskontrolle bei COPD
als Spirometrie
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
COPD – eine Lungenerkrankung?
quartile 1 is a score of 0 to 2,
quartile 2 is a score of 3 to 4,
quartile 3 a score of 5 to 6, and
quartile 4 a score of 7 to 10.
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
COPD – eine
Lungenerkrankung?
COSYCO-NET
German COPD and Systemic Consequences-Comorbidities Network
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Universität Marburg
Helmholtz-Zentrum München
Universität Greifswald
Universität Heidelberg
Medizinische Hochschule Hannover
Universität Gießen
MPI für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
Charité, Berlin
BMBF / DLR – gefördertes Netzwerk, voraussichtlicher Förderbeginn 2/2009,
Voraussichtliches Fördervolumen 3.4 Mio. € / 3 Jahre
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Pitfalls in diagnosing COPD
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Pitfalls in diagnosing COPD
3497 smoker
5906 never smoker (NHANES III)
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Pitfalls in diagnosing COPD
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Pitfalls in diagnosing COPD
SHIP I: 1809 volunteers, reference population 885 males, 924 females
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbationen bei COPD
• Definition:
– Ereignis im natürlichen Krankheitsverlauf,
der durch eine Veränderung der
Baselinecharakteristika bzgl. Dyspnoe,
Husten und/oder Sputumproduktion
gekennzeichnet ist, der sich von der
normalen Tag-zu-Tag-Variabilität
unterscheidet und akut einsetzt.
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbationen bei COPD
Seemungal TAR et al.
AJRCCM 1998/2000
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbationen bei COPD
• Krankenhausmortalität
~ 11%
[Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas C, et al. Outcomes following acute
exacerbation of severe chronic obstructive lung disease: the SUPPORT
investigators …. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:959–967]
• Krankenhausmortalität/ICU
~ 25%
[Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP, et al. Hospital and 1-year survival of patients
admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive
pulmonary disease. JAMA 1995; 274:1852–1857]
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation COPD
• SUPPORT trial
(Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks
of Treatments)
• 1016 Pat. mit Exazerbation einer COPD +
Hospitalisierung + paCO2 ≥ 50 mmHg
• Mortalität:
– in-hospital
11%
– 60-d
20%
– 180-d
33%
– 1-year
43%
– 2-year
49%
– 446 pts. re-admitted 754 times in the next 6 months
AJRCCM 1996
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation und Infektion
• 70 – 80% der Exazerbation infektiös
getriggert, 25 – 50% bakteriell
[Sapey E, Stockley RA. Thorax. 2006,6:250-8]
25 – 50%
Sethi S. Semin Respir Crit Care Med. 2005,26:192-203
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation und Infektion
Bakterielle Konzentration
Gepaarter Vergleich gleicher Patient/gleicher Stamm
HH -Haemophilus haemolyticus; HI – nontypeable Haemophilus influenzae; HP - Haemophilus parainfluenzae; MC - Moraxella
catarrhalis; SP - Streptococcus pneumoniae.
… over 81 months, 104 subjects completed 3,009 clinic visits, 560 (19.6%) during exacerbations and 2,449 (80.4%)
during stable disease
Sethi S, Sethi R et al. Airway Bacterial Concentrations and Exacerbations of
Chronic Obstructive Pulmonary Disease. AJRCCM 2007
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation und Infektion
Sethi S et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008,177:491-7
„Clinical information, molecular typing of bacterial pathogens, sputum IL-8, tumor necrosis factor (TNF)a and neutrophil elastase, and serum C-reactive protein. From 46 patients, 177 exacerbations were
grouped as new strain, preexisting strain, other pathogen, and pathogen negative.“
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation und Infektion
Bacteria
Haemophilus influenzae
15-25%
Streptococcus pneumoniae
10-15%
Moraxella catarrhalis
10-15%
Pseudomonas aeruginosa
5-10%, prevalent in advanced disease
Enterobacteriaceae
Isolated in advanced disease, pathogenic significance undefined
Haemophilus haemolyticus
Isolated frequently, unlikely cause
Haemophilus parainfluenzae
Isolated frequently, unlikely cause
Staphylococcus aureus
Isolated infrequently, unlikely cause
Viruses
Rhinovirus
20-25%
Parainfluenza
5-10%
Influenza
5-10%
Respiratory syncytial virus
5-10%
Coronavirus
5-10%
Adenovirus
3-5%
Human metapneumovirus
3-5%
Atypical Bacteria
Chlamydophila pneumoniae
3-5%
Mycoplasma pneumoniae
1-2%
Sethi S, Murphy TF.
Infect Dis Clin North Am. 2004,18:861-82
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation und Infektion
- viral?
Wilkinson TMA et al. CHEST 2006
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation und Infektion –
viral?
Seemungal T et al. AJRCCM 2001
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation und Infektion
• Rationale für antibiotische Behandlung:
– Anthonisen NR et al. Ann Intern Med 1987,106:196204.
• 3.5 y … 173 pts, 362 exacerbations, 180 placebo vs. 182
antibiotic. Success rate 55% vs. 68%. rate of failure with
deterioration 19% vs. 10%. Peak flow recovery +; no side effect
increase.
– Nouira S et al. Lancet 2001, 15;358:2020-5.
• 93 pts. requiring mechanical ventilation due to COPD
exacerbation. 400 mg Ofloxacin or placebo.
• Mortality 4% vs. 22% (absolute risk reduction 17.5%, 95% CI
4.3-30.7, p=0.01). Risk reduction additional courses of antibiotics
(28.4%, 12.9-43.9, p=0.0006). Duration of mechanical ventilation
and hospital stay: absolute difference 4.2 days, 95% CI 2.5-5.9;
and 9.6 days, 3.4-12.8, respectively.
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation COPD – Antibiose?
Antibiose und Therapieversagen
Quon BS CHEST 2008
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation und Infektion
• Indikation für antibiotische Behandlung:
– Mindestens 2/3 von 3 Kardinalsymptomen:
•
•
•
•
Dyspnoezunahme
Zunahme in Sputumpurulenz
Zunahme in Sputummenge
Beatmungsindikation
Stockley RA et al. Chest 2000,117:1638-45.
Soler N et al. Thorax. 2007,62:29-35.
– Evidenzgrad B: Beatmungsindikation; 3/3 Kardinalsymptomen
– Evidenzgrad C: 2/3 Kardinalsymptomen, wenn Sputumpurulenz
enthalten [GOLD 2007]
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation und Infektion
• Indikation für antibiotische Behandlung PEG
CAP S3-Leitlinie:
– Eine Antibiotika-Therapie wird empfohlen
(Empfehlungsgrad B) bei:
• Patienten mit einer Typ I Exazerbation nach den
Anthonisen-Kriterien und mittelschwerer oder schwerer
COPD
• Patienten mit schwerer akuter Exazerbation, die eine
respiratorische Unterstützung brauchen (nicht-invasive
oder invasive maschinelle Beatmung)
– Eine Antibiotikatherapie kann erwogen werden
(Empfehlungsgrad D) bei:
• Patienten aller Schweregrade mit häufig rezidivierenden
akuten Exazerbationen (>4 /Jahr)
• Patienten aller Schweregrade mit relevanter kardialer
Komorbidität
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Welche Antibiose??
Risikostratifizierung GOLD 2007
Risikofaktoren:
•Co-Morbidität
•FEV1 <50%
•Exazerbationsfrequenz > 3 x Jahr
•Antibiotische Vorbehandlung
innerhalb der letzten 3 Monate
Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis
and treatment of patients with COPD: a summary
of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J
2004;23:932-46.
Miravitlles M et al. Relationship between bacterial
flora in sputum and functional impairment in
patients with acute exacerbations of COPD. Study
Group of Bacterial Infection in COPD. Chest
1999;116:40-6
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Welche Antibiose??
• Risiko für Pseudomonas-Infektionen
(PEG CAP S3-LL)
– Pulmonale Komorbidität (strukturelle chronische
Erkrankungen wie COPD im GOLD-Stadium IV,
Bronchiektasen, Mukoviszidose) (OR 2.8)
– Stationärer Aufenthalt in den letzten 30 Tagen, länger als
2 Tage, allerdings nicht in den letzten 7 Tagen vor Beginn
der akuten Pneumonieepisode (OR 3.5)
– Glukokortikoidtherapie (mindestens 10 mg
Prednisonäquivalent über mindestens 4 Wochen) (OR 1.9)
– Aspiration (OR 2.3)
– Breitspektrum-Antibiotikatherapie über mehr als 7 Tage
innerhalb des letzten Monats
– Malnutrition
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Welche Antibiose??
PEG S3-LL 2005
•
Patienten mit einer leichten bis mittleren Einschränkung der Lungenfunktion
(FEV1 zwischen 50% und 80% des Solls):
– Mittel der Wahl: Aminopenicillin ohne Betalaktamaseinhibitor (Amoxicillin)
– Alternativen: Makrolid (Azithromycin, Clarithromycin, Roxithromycin) oder
Tetracyclin (Doxycyclin)
•
Patienten mit schwerer Einschränkung der Lungenfunktion (FEV1 < 50%
des Solls) ohne Risikofaktoren für eine Infektion durch P. aeruginosa:
– Aminopenicillin mit Betalaktamaseinhibitor (Amoxicillin + Clavulansäure oder
Sultamicillin)
– Pneumokokkenwirksames Fluorchinolon (Levofloxacin, Moxifloxacin)
•
Patienten mit Risikofaktoren für das Vorliegen einer Infektion durch P.
aeruginosa oder für Patienten, die auf einer Intensivstation behandelt oder
beatmet werden:
–
–
–
–
Acylureidopenicillin + Betalaktamaseinhibitor (Piperacillin/Tazobactam)
Pseudomonaswirksames Carbapenem (Imipenem, Meropenem)
Pseudomonaswirksames Cephalosporin (Ceftazidim*, Cefepim)
Pseudomonaswirksames Fluorchinolon (Ciprofloxacin*, Levofloxacin)
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Welche Antibiose??
• Metaanalyse von 19 RCT‘s, 7405 Pts.; 1999 - 2005:
„ There was no difference regarding treatment success in intentionto-treat and clinically evaluable patients between macrolides and
quinolones, A/C and quinolones or A/C and macrolides. The
treatment success in microbiologically evaluable patients was
lower for macrolides compared with quinolones (odds ratio (OR)
0.47, 95% confidence interval (CI) 0.31–0.69). Fewer
quinolonerecipients experienced a recurrence of ABECB after
resolution of the initial episode compared with macrolide-recipients
during the 26-week period following therapy. Adverse effects in
general were similar between macrolides and quinolones.
Administration of A/C was associated with more adverse effects
(mainly diarrhoea) than quinolones (OR 1.36, 95% CI 1.01–1.85).“
Eur Respir J 2007; 29: 1127–1137
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation COPD – Steroide?
Steroide und Therapieversagen
Steroide und Verweildauer
Quon BS CHEST 2008
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Exazerbation COPD – NIV?
NIV und Risiko für Intubation
NIV und In-Hospital-Mortalität
Quon BS CHEST 2008
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Prävention?
• Black P; Staykova T; Chacko E; Ram FS; Poole P.
Prophylactic antibiotic therapy for chronic bronchitis.
Cochrane Database Syst Rev. 2003:CD004105.
• Metaanalyse 9 Studien, 1055 Pts.
• Conclusion:
„Prophylactic antibiotics in chronic bronchitis / COPD
have a small but statistically significant effect in
reducing the days of illness due to exacerbations
of chronic bronchitis. They do not have a place in
routine treatment because of concerns about the
development of antibiotic resistance and the
possibility of adverse effects. The available data
are over 30 years old, so the pattern of antibiotic
sensitivity may have changed and there is a wider
range of antibiotics in use.“
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Prävention?
„Intermittent Moxifloxacin Therapy For The
Prevention Of Acute Exacerbations In Patients
With Chronic Bronchitis.“
– RCT, Oct 2004 – Apr 2008; 1402 Pts.
– Moxifloxacin alle 8 Wochen für 5 Tage vs. Placebo, follow-up 48
Wochen
– pEP:
• exacerbations
– sEP:
• Impact of treatment on the health related Quality of Life in St. George's
Respiratory Questionaire (SGRQ) scores
• Deterioration in lung function test (PFEV1)
• Frequency of hospitalisation
• Mortality rates
• Time of first exacerbation
• Frequency of acute exacerbation of chronic bronchitis
• Time to next exacerbation from last pulsed dose
• Length of exacerbations
• Percentage of exacerbation free time
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Prävention?
• Macrolide?
– Seemungal T et al. AJRRCM 2008
• Statine?
– Blamoun AI et al. Int J Clin Pract 2008
• Mucolytics?
– Zheng JP et al. Lancet 2008
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Reduction in Number of Acute Exacerbations of COPD with Moxifloxacin in Patients with
Mucopurulent/Purulent Sputum: A PULSE Study Sub-Analysis, [Publication Page: A962]
S. Sethi, Buffalo, NY
Background: The PULSE study demonstrates that intermittent pulsed antimicrobial therapy with
moxifloxacin (MXF) decreases exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) when
compared to placebo. The effectiveness of this pulsed MXF therapy was assessed in a patient
subgroup enrolled in PULSE patients with mucopurulent (MP)/purulent (P) sputum at baseline.
Methods: The PULSE study was a double-blind randomized clinical trial of intermittent MXF 400mg
PO q.d. or placebo for 5 days every 8 weeks for 6 cycles. Post-hoc analysis was used to compare
frequency of exacerbations between the two treatments in patients with MP/P sputum at baseline.
Logistic regression analysis was performed and adjusted for region and pre-therapy % predicted
FEV1.
Results: In the end of treatment (EOT) per protocol (PP) population, 167/351 (47.6%) MXF- and
156/387 (40.3%) placebo-treated patients had MP/P sputum at their baseline, stable condition. For the
primary outcome variable, the number of exacerbations during 48 weeks of therapy, was reduced from
a mean (SD) of 1.0 (1.3) in the placebo group to 0.8 (1.3) in the MXF group. The adjusted odds ratio
for exacerbation (95% CI) was 0.545 (95% confidence interval 0.355, 0.839; p=0.006) in the MXF arm
compared to placebo arm.
Conclusions: Among patients with COPD who produced mucopurulent or purulent sputum in their
stable baseline state, intermittent pulsed therapy with MXF was associated with a relative 45.5%
reduction in the odds of exacerbations in the PP (EOT) population, compared with placebo. This subgroup of patients therefore are good candidates for such therapy, when their standard therapy for
COPD is inadequate in preventing exacerbations.
Funding source: Bayer HealthCare.
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Pulsed moxifloxacin therapy and health status in patients with acute exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease (the PULSE study)
Paul Jones,1 Thomas Evers,2 Daniel Haverstock,3 Sanjay Sethi.4. 1St George's, University of London,
London, United Kingdom; 2Bayer HealthCare AG, Global Health Economics and Reimbursement,
Wuppertal, Germany; 3Bayer Pharmaceuticals Corporation, Global Biostatistics Department,
Connecticut, United States of America; 4Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine,
State University of New York, Western New York Healthcare System, State University of New York,
and Department of Veterans Affairs, Western New York Healthcare System, Buffalo, NY, Unit.
Background: The PULSE study showed that chronic intermittent pulsed therapy with moxifloxacin (MXF)
reduced acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD), versus placebo. Health
status was a secondary endpoint.
Methods: In the PULSE study, patients received MXF 400 mg PO q.d. or placebo for 5 days every 8 weeks
for six cycles. Health status was measured by St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Post hoc
analyses were performed on mean change in SGRQ Symptom score (SGRQ-SDS), from baseline to week
48, with cut-off points for a clinically relevant response retrospectively defined as 4 or 8 units.
Results: A total of 1,149 stable COPD patients received MXF (N=569) or placebo (N=580) of whom 1,008
(MXF, N=490; placebo, N=518) provided SGRQ data. Compared with placebo, significantly more MXF
patients either improved, or had no change in SGRQ-SDS, and significantly fewer had deteriorations in
SGRQ-SDS (Table 1). COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?
Zusammenfassung
• COPD = Systemerkrankung
• Exazerbation von prognostischer und
klinischer Relevanz
• 25 – 50% mit viraler Beteiligung mit hoher
pathophysiologischer Bedeutung
• Therapie:
– Steroide
– Ggf. NIV
– bei 2/3 bzw. 3/3 Kardinalsymptomen Antibiose
• Impfungen!
• Prophylaxe?
COPD - Aktuelle Leitlinien und der Einsatz von Antibiotika?