Hormonelle Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels

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Hormonelle Regulation des
Kohlenhydratstoffwechsels
Insulin
Glucagon
Schematische Darstellung eines Querschnitts durch eine
typische Langerhanssche Insel des Pankreas
Die Ausschüttung von Insulin aus den
Beta-Zellen der Langerhans-Inseln im
Pankreas wird stimuliert durch
• Substrate: Glucose, Aminosäuren (Valin,
Isoleucin, Leucin), Ketonkörper
(Acetacetat, Hydroxybutyrat), freie
Fettsäuren (insbes. kurzkettige FS, z.B. im
Milchfett)
• Hormone: Glucagon, gastrointestinale
Hormone wie Sekretin und GIP (GastroInhibitorisches Peptid)
• Neurotransmitter: Acetylcholin
(Parasympathikotonus)
Kontrolle der Insulinsekretion
Stimulation
Glucose ↑
Aminosäuren
Gastrointestinale
Hormone (GIP, Sekretin)
Parasympathikus
Glucagon
Hemmung
ß-Zelle
Sympathikus
(Adrenalin)
Somatostatin
Die Ausschüttung von Insulin aus den BetaZellen der Langerhans-Inseln im Pankreas
wird gehemmt durch
• einen erhöhten Sympathikotonus:
Adrenalin, Noradrenalin
• Somatostatin
Insulin
Sezerniertes Insulin besitzt im Blut nur eine sehr kurze Halbwertszeit von ca.
20 Minuten. Es wird in der Leber proteolytisch inaktiviert. Insulin ist ein
relativ stabiles Peptidhormon und enthält keine freien SH-Seitengruppen, die
durch Glutathion vor Oxidation geschützt werden müssen.
Insulin Like Growth Factor - IGF
•
•
•
Insulin like growth factors (IGF) sind
einkettige Peptide von 67 (IGF I)
bzw. 70 (IGF II) Aminosäuren, die
eine 50 % Sequenzhomologie
zum Insulin zeigen.
Die Peptide werden unter dem
Einfluß des Wachstumshormons
(Somatotropin – einem
Hypophysenhormon) in der Leber
gebildet und von dort in die
Blutbahn freigesetzt.
Sie vermitteln am Knochen- und
Knorpelgewebe, der Muskulatur und
dem Fettgewebe die anabolen
Effekte des Wachstumshormons.
Biosynthese des Insulins
Ausbildung von
stabilisierenden
Disulfidbrücken im
Golgi Apparat
Am rauen ER wird
Präproinsulin
synthetisiert
A|F1
KTRR|E33
KR|G66
Ins B-chain
Ins A-Chain
C-peptide
Abspaltung des
Signalpeptids im
Lumen des
endoplasmatischen
Retikulums
Abspaltung des
C-Peptids in den
Sekretionsvesikeln
110aa
Schematische Struktur von Proinsulin
Das C-Peptid wird
zusammen mit dem reifen
Insulin in die Blutbahn
sezerniert. Es besitzt
diagnostische Relevanz
für die Bestimmung der
Restaktivität der ß-Zellen
bei einem diabetischen
Patienten unter
Insulinbehandlung.
Proteolytische
Spaltung durch
Endoproteasen
Insulinwirkung
Rezeptor
Autophosphorylierung von
Tyrosinseitenketten durch
eine Kinaseaktivität der ßRezeptoruntereinheit
Insulinwirkung
Signalwege
Insulin steigert die Glucoseaufnahme in
Muskulatur und Fettgewebe (nicht Leber!)
durch Translokation von GLUT4Glucosetransporter-Membranvesikeln in die
Plasmamembran
Insulinwirkung Signalwege
•
•
•
•
•
Insulin bindet an den Insulinrezeptor, einem tetrameren
Plasmamembranrezeptor aus 2 α-Untereinheiten und
2 ß-Untereinheiten.
Der Insulinrezeptor ist in hoher Dichte in der Leber, der Muskulatur und
dem Fettgewebe vorhanden = insulinempfindliche Gewebe.
Die Bindung des Insulins an die extrazelluläre Domäne des rezeptors
löst über eine Konformationsänderung eine Autophosphorylierung an
den Tyrosinresten der zytoplasmatischen Anteile der ß-Untereinheiten
aus, die ATP verbraucht.
Das autophosphorylierte Rezeptorprotein bewirkt die Phosphorylierung
weiterer Proteinkinasen, wobei die Phosphorylierung des Insulin
Receptor Substrate 1 (IRS-1) eine wichtige Rolle spielt.
Die Signalwege des Insulins wie z.B. die Autophosphorylierung sind bei
der Insulinresistenz gestört. Zielgewebe wie die Leber, die Muskulatur
und das Fettgewebe sind dann unempfindlich gegenüber Insulin.
Komplexität der
Insulinsignalwege
Was sollten Sie über die
Insulinwirkungen wissen ?
•
•
•
Zielgewebe: Leber, Muskel, Fettgewebe
= Gewebe, die Nähstoffe in Form von Glykogen, Protein und
Triglyzeriden speichern (anaboles Prinzip der Insulinwirkung).
Insulinrezeptor: Autophosphorylierung durch Tyrosinkinasen,
Auslösung von komplexen Phosphorylierungskaskaden durch
Proteinkinasen in den Zielzellen.
Effekte:
Kurzfristig (Minuten):
- Erhöhung der Glucosetransportkapazität (GLUT4 Vesikel werden in
die Plasmamembran transloziert)
- Phosphorylierung und Dephosphorylierung der Schlüsselenzyme des
Kohlenhydrat und Fettstoffwechsels (Glykolyse, Glykogensynthese,
Fettsäuresynthese)
Langfristig (Stunden/Tage):
- Induktion/Repression von Genen der Schlüsselenzyme des
Kohlenhydrat und Fettstoffwechsels.
Induktion und Repression von Enzymen
des Kohlenhydratstoffwechsels
•
•
Es wird durch Regulation der
Genexpression die Menge an
Enzymprotein in der Zelle
verändert.
Die kinetischen Eigenschaften
werden durch Induktion und
Repression der
Enzymproteinmenge nicht
verändert. Dies geschieht durch
allosterische Regulatoren und
Enzymkonversion
(Phosphorylierung/
Dephosphorylierung)
Es werden 2 verschiedene Arten des Glucosetransports vom
Extrazellulärraum in die Zelle unterschieden
1.
2.
Erleichterte Diffusion (GLUT-Transporter)
- Erythrozyten, Gehirn, Muskel, Fettgewebe
- verbraucht keine Energie
- wird vom Konzentrationsgradienten getrieben (sowohl ExtraIntrazellulär als auch Intra-Extrazellulär, d.h. der Transport kann in
beide Richtungen erfolgen!)
Sekundär aktiver Transport (SGLT-Transporter)
- in Darm und Niere
- Glucose wird zusammen mit einem Natrium-Ion in die Zelle
transportiert
- Natrium wird an der Gefäßseite energieabhängig unter ATP
Verbrauch aus der Zelle transportiert. Hierdurch wird ein Gradient
zum Extrazellulärraum aufgebaut, der den Na-Glucose Co-Transport
erlaubt. Da der Aufbau des Na-Gradienten Energie erfordert und
nicht der Glucosetransport selbst, wird er als sekundär aktiv
bezeichnet.
Glucosetransportproteine
Km
Besonderheiten
Nomenklatur
Gewebe
GLUT1
erleichterte
Diffusion
Ubiquitär
1-2 mM
besonders in Erythrozyten,
Gehirn
Grundversorgung der
Zellen mit Glucose
GLUT2
erleichterte
Diffusion
Leber
ß-Zellen des Pankreas
Niere
Glucosetransport im
millimolaren
physiologischen Bereich
GLUT4
erleichterte
Diffusion
Muskulatur
2-4 mM
Fettgewebe
insulinabhängige Gewebe!
Glucosetransporterdichte
wird durch Insulin reguliert
SGLT
Energieverbrauch!
Darm
Niere
Na-Glucose Cotransport
sekundär-aktiver
Transport (Na-Gradient)
20 mM
4 mM
SGLT = Sodium (Natrium) – GLucose-Transporter
Merke: ATP wird zur Aufrechterhaltung des Natriumgradienten verbraucht
Biosynthese des Glucagons
Präproglucagon
Q|R1
KR|H33
KR|H72
KR|N64
Glicentin
RGRR|D111
R|H78
RK160
GRR|H125
Glucagon
Oxyntomodulin
GLP-1
GLP-2
GLP-1 (7-37amide)
1. Wo ? In den Alpha-Zellen der Pankreasinsel.
2. Wie ? Abspaltung des linearen Peptidhormons Glucagon (29
Aminosäuren) durch spezifische Endoproteasen aus dem
Vorläuferprotein Präproglucagon (180 Aminosäuren).
3. Präproglucagon enthält auch andere Peptidhormone, die
durch spezifische Endoproteasen in endokrinen Zellen z.B.
im Darm aus diesem Vorläuferprotein freigesetzt werden
(GLP Hormone).
180AS
Kontrolle der Glucagonsekretion
Stimulation
Glucose ↓
Aminosäuren
Hemmung
α-Zelle
Insulin
Somatostatin
Parasympathikus
Glucagon
Adrenalin
Bindung an Rezeptoren der Zielzelle
Erhöhung der cAMP Konzentration (Adenylatcylase)
Erhöhung der cAMP Konzentration
cAMP aktiviert die Proteinkinase A
Die Proteinkinase A phosphoryliert
spezifische Proteine, die Veränderungen
von Enzymaktivitäten im
Glucosemetabolismus zur Folge haben
Glucagon und Adrenalin bewirken über die
Aktivierung der Proteinkinase A die
Phosphorylierung von Schlüsselenzymen des
Kohlenhydrat und Lipidstoffwechsels
• Phosphorylasekinase (Glykogen)
• Glykogenphosphorylase und –synthase
(Glykogen)
• Phosphofructokinase Typ 2
(Glykolyse/Gluconeogenese)
• Triacylglycerin-Lipase in Fettzellen
(Mobilisierung der Energiereserven im
Fettgewebe)
Der Stoffwechsel von Glucose, Lipiden und
Proteinen wird durch das Verhältnis der Hormone
Insulin und Glucagon bestimmt
EXOGENE
SUBSTRATZUFUHR
„Nahrungsaufnahme“
INSULIN
GLUCAGON
INSULIN
SUBSTRATMANGEL
„Fasten“
GLUCAGON
Insulinmangel beim
Diabetes mellitus
GLUCOSEAUFNAHME (MUSKEL, FETTGEWEBE)
GLYKOGENSYNTHESE
LIPOGENESE
PROTEINSYNTHESE
GLYKOGENOLYSE
GLUCONEOGENESE
LIPOLYSE
KETOGENESE
ENDOGENE
SUBSTRATPRODUKTION
Der Stoffwechsel wird durch
Glucagon dominiert !
Fakten zum Diabetes mellitus
• Häufigste Stoffwechselerkrankung in den
westlichen Industrieländern von der 3 – 5 % der
Bevölkerung betroffen sind.
• 90 % Typ 2 Diabetes (NIDDM) = zumeist nicht
insulinpflichtig.
• 10 % Typ 1 Diabetes (IDDM) = absolut abhängig
von einer Insulinsubstitution.
• Chronischer Verlauf über Jahrzehnte.
• Trotz effizienter Therapie mit Insulin sind
Spätschäden durch die chronische
Hyperglykämie unausweichlich: Nierenversagen,
Erblindung, Diabetische Fuß, Neuropathie,
Myokardinfarkt und Schlaganfall.
Diabetes mellitus Typ I
Ätiologie:
• Selektive Zerstörung der
insulinproduzierenden β-Zellen des
Pankreas durch Autoimmunprozesse
Diabetes mellitus Typ II
Ätiologie:
• Insulinresistenz in Folge von genetischer
Prädisposition und Übergewicht
• keine Beteiligung von Autoimmunprozessen
• Insulinsekretionsdefekte der ß-Zellen
Diabetes Klassifikation
Charakteristika
Typ I (IDDM)
Typ II (NIDDM)
Symptome
Polyurie, Plydipsie, Müdigkeit,
Gewichtsverlust
In der frühen Phase häufig asymptomatisch, im
späteren Stadium identisch mit Typ I DM
Alter
< 35 Jahre
> 35 Jahre
Beginn
Abrupt (Tage – Wochen)
Schleichend
(Monate – Jahre)
Ernährungszustand
schlank bis unterernährt
übergewichtig
Ketoazidose
Häufig
Selten
Insulin
Substitution erforderlich
Substitution in < 30 % der Fälle
Diät
Im Kombination mit Insulingabe
Ausreichend zur Therapie von 30 – 50 % d. Fälle
ß-Zellen
Kompletter Verlust
Ausreichende ß-Zellmasse vorhanden
Inselzellantikörper
Ja
Nein
Häufung in
Familien
10 %
30 %
Eineiige Zwillinge
50 % Konkordanz
100 % Konkordanz
Diagnostische Kriterien des Diabetes mellitus
1. Diabetessymptome + Serumglucosespiegel
>180 mg/dl zu einem beliebigen Zeitpunkt des Tages
(ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der letzten
Mahlzeiteinnahme).
2. Nüchtern Serumglucose >110 mg/dl. Nüchtern bedeutet:
Keine Kalorienzufuhr für wenigstens acht Stunden oder
3. Serumglucose nach 2 Stunden im Glucosebelastungstest
>180 mg/dl. Testdurchführungen nach WHO-Richtlinien
mit 75 g Glukose, aufgelöst in Wasser.
Klinische Symptome des
Diabetes mellitus
• Hyperglykämie
• Polydipsie
• Gewichtsverlust
• Glucosurie
• Polyurie
• Ketonurie
Stoffwechselvorgänge beim Diabetes mellitus
Muskelabbau
Ketoazidose
Hyperglykämie
Polyurie, Polydipsie
Die Ketonämie und Ketoazidose ist eine
gefürchtete Symptomatik des Diabetes mellitus
•
•
•
•
•
•
Ketonkörper werden in den Mitochondrien der
Leber aus Abbauprodukten von Fettsäuren
(Acetyl-CoA, Acetacetyl-CoA) gebildet.
Hieraus entstehen die Ketonkörper (C4
Carbongerüst) Acetoacetat, ß-Hydroxybutyrat
und Aceton (flüchtig, daher aromatischer
Atemgeruch).
Ketonkörper werden von der Muskulatur und
dem Gehirn als Energielieferant verwertet
(nicht von der Leber!)
Die Leber kann Ketonkörper nicht verwerten,
da ihr das Enzym ß-Ketoacyl-CoA-Transferase
fehlt, das für die Aktivierung von Acetoacetat
verantwortlich ist.
Ketonkörper werden auch physiologisch bei
nicht ausreichender Kalorienzufuhr gebildet.
Sie sind ein diagnostisches Kriterium für die
Einhaltung einer Nulldiät (Urinstix).
Beim Diabetes mellitus verursacht die
pathologische Ketonkörperbildung eine schwere
metabolische (Keto)Azidose.
Ketonkörperverwertung
Oxidativer Abbau in peripheren Geweben (Muskel, ZNS) mit Ausnahme der
Leber. Unter Hungerbedingungen kann das ZNS durch Ketonkörperoxidation
Glucose einsparen.
ß-Ketoacyl-CoATransferase
ATP
Citrat-Zyklus
Atmungskette
Immunpathogenese des
Typ 1 Diabetes mellitus
ß-Zell Toxine
(Viren, Umweltgifte)
Zytokine
freigesetzt durch
unspezifische
Infektionen
Umwelteinflüsse
2.
Autoimmunität
durch
Beta-Zellzerstörung
Beta-Zell Antigene Insulinabhängiger
1.
Autoimmunität
(MHC)
Genetische
Prädisposition
Diabetes
Mellitus
Umweltfaktoren in der Pathogenese
des Typ 1 Diabetes mellitus
• Viren: Coxsackie B und Retroviren
• Chemische Gifte (Streptozotocin,
Vacor)
• Nahrungsbestandteile (Kuhmilch)
• Stress
• Geschlechtshormone (Pubertät)
Es müssen mehr als 80 % der ßZellmasse zerstört sein, bevor
der Nüchtern Blutzuckerspiegel
ansteigt. Zu diesem Zeitpunkt
werden die meisten Patienten
mit einem Typ 1 Diabetes
mellitus in der Klinik
diagnostiziert.
BCM = ß-Zellmasse
FBG = Nüchtern Blutzucker
OGT = Oraler
Glucosetoleranztest
ICA/IAA = Autoantikörper
gegen ß-Zell Proteine
Selektive Zerstörung der ß-Zellen im Pankreas eines
Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus (IDDM)
Normal
Typ 1 Diabetes
In den Pankreasinseln von Typ 1 Diabetikern sind die ß-Zellen vollständig zerstört. Die
glucagonsezernierenden α-Zellen bleiben jedoch intakt. Dies erklärt die Störung des
hormonellen Gleichgewichts zugunsten des Glucagons.
Typ 2 Diabetes mellitus
Diabetische Komplikationen
Unter der Therapie:
• Diabetisches Koma
- ketoazidotisch
- hyperosmolar
• Hypoglykämie
(Überdosierung von
Insulin!)
• Schädigung des
ZNS
Spätschäden (10 – 30 Jahre
nach Krankheitsbeginn
• Nephropathie
• Retinopathie
• Neuropathie
• Diabetische Fuß
• Erhöhtes Risiko für
- Myokardinfarkt
- Schlaganfall
• Potenzstörungen
Nichtenzymatische Glykosylierung
von Proteinen durch Glucose
Diabetische Spätschäden
Glykosylierte Proteine
Advanced Glycosylated End Products AGE
Der HbA1c Wert ist ein Maß für den Langzeitverlauf der Blutglucose und
somit für den Therapieerfolg einer Diabetesbehandlung
•
Schlechte
Diabetestherapie
•
Gute
Diabetestherapie
•
5 Wo
10 Wo
Glucose glykiert nichtenzymatisch das
Hämoglobin zum HbA1c. Dieses kann
chromatographisch bestimmt werden
und sollte bei einem gut eingestellten
Diabetiker 7 % (bezogen auf das
Gesamthämoglobin) nicht
überschreiten.
Die grünen Kurven geben den
Blutzuckerverlauf (in mmol/l) wieder,
die rote Linie den HbA1c Wert nach 10
Wochen (in %). Der HbA1c Wert ist
bei Blutzuckerwerten, die nicht
wesentlich höher als 7 mmol/l sind, mit
7 % deutlich niedriger als bei einer
schlechteren Stoffwechseleinstellung.
Der Normalwert des HbA1c beträgt
beim Stoffwechselgesunden 4 – 6 %.
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