Medikamentöse Therapie des primären und sekundären

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Die persönliche Meinung
Medikamentöse Therapie des primären und sekundären
pulmonalen Hochdruckes
Horst Olschewski1
Eine schwere pulmonale Hypertonie stellt, ungeachtet
ihrer ätiologischen Zuordnung, eine schwere Erkrankung dar und limitiert nicht nur die Lebenserwartung,
sondern auch die Lebensqualität in erheblichem Maße.
In den vergangenen Jahren wurden insbesondere bei
der Therapie der primären pulmonalen Hypertonie
große Fortschritte erzielt, diese können teilweise auch
auf bestimmte Formen der sekundären pulmonalen Hypertonie übertragen werden.
ist dadurch charakterisiert, dass keine andere Erkrankung als Ursache der pulmonalen Hypertonie vorliegt.
Hier gibt es starke Hinweise auf eine genetische Determinierung der Erkrankung.
Diagnostische Klassifikation
Nach der aktuellen WHO-Klassifikation der pulmonalen Hypertonie von Evian 1998 wird die primäre pulmonale Hypertonie mit einigen verwandten Erkrankungen
in die Gruppe der pulmonalarteriellen Hypertonie eingeordnet. Diese Erkrankungen werden somit von den
„sekundären“ pulmonalen Hypertonien abgegrenzt,
bei denen man einen gesicherten kausalen Zusammenhang zwischen einer Grundkrankheit und der pulmonalen Hypertonie annimmt. Dieser Ausdruck „sekundäre
pulmonale Hypertonie“ wird also gegenwärtig nur noch
akzeptiert für die chronischen Lungenerkrankungen,
Pathogenese der pulmonalen Hypertonie
Die schwere pulmonale Hypertonie kann aus verschiedenen primären Pathomechanismen heraus entstehen,
zeigt aber in ihrem Endstadium ein relativ einheitliches
Bild mit massiven Umbauvorgängen der kleinen präkapillären Lungenarterien, dem sog. Remodeling. Diese
Gefäße neigen auch zur Vasokonstriktion und zur In-situ-Thrombose. Dies alles erhöht den
pulmonalvaskulären Widerstand und
Embolie
Vitium
Schwache
PPH
KollaHypoxie
mündet in eine schwere Rechtsherzcordis
Auslöser
genose
Leber-CI
PVH
PVOD
COPD
belastung und das RechtsherzversaApp.-Züg./Amphet.
PCH
TOS
Fibrose
HIV
gen. Verschiedene Grundkrankheiten aktivieren die unterschiedlichen
Pathomechanismen (s. Abbildung 1).
So wird die hypoxische pulmonale
ObliteraMechan.
genet.
Inflammaunbekannt
HPV
tion
Streß
Dispos.
Vasokonstriktion durch Erkrankuntion
gen mit alveolärer Hypoxie aktiviert,
Path o me ch an isme n
die chronische Thromboembolie
führt über eine primäre Obliteration
von Pulmonalgefäßen zu einer meRemodeling
chanischen Überlastung der verblieVasokonstriktion
benen Gefäße, während angeborene
Pulmonale Hypertonie
Herzkrankheiten und die pulmonalvenöse Druckerhöhung gleichmäßig
alle Gefäße mechanisch schädigen
Thrombose
und so das Remodeling induzieren.
Abbildung 1. Pathogenese der pulmonalen Hypertonie. PVH: pulmonalvenöse Hypertonie, Leber-CI: Leberzirrhose, App.-Züg.: Appetitzügler (Dexphenfluramin, Fenfluramin, Aminorex),
Die primäre pulmonale Hypertonie
1
Medizinische Klinik und Poliklinik II,
Universitätsklinikum Gießen.
Herz 27 · 2002 · Nr. 5 © Urban & Vogel
Amphet.: Amphetamine, HIV: HIV-Infektion, PPH: primäre pulmonale Hypertonie, PVOD: pulmonale venookklusive Erkrankung, PCH: pulmonalkapilläre Hämangiomatose, TOS: toxic oil
syndrome (Spanien, 1982), COPD: chronisch obstruktive Lungenkrankheit, HPV: hypoxische
pulmonale Vasokonstriktion (Euler-Liljestrand-Mechanismus).
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die kongestiven Herzerkrankungen und die chronische
Lungenembolie. Die aktuelle WHO-Klassifikation
kann nachgelesen werden im Internet unter
http://www.who.int/ncd/cvd/pph.html
Therapie der sekundären pulmonalen Hypertonie
Allgemein gilt, dass die Therapie der Grundkrankheit
im Vordergrund steht. Erst wenn hierdurch keine ausreichende Besserung zu erzielen ist, kommt eine spezifische Therapie der pulmonalen Hypertonie in Betracht.
Hypoxische Form der pulmonalen Hypertonie
Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen weisen in etwa 50% der Fälle ein Cor pulmonale auf. Dabei
ist jedoch häufig der pulmonale Druck im Normbereich
oder allenfalls leicht erhöht, der pulmonale Gefäßwiderstand ist auf 150 und 300 dyn s cm-5 leicht erhöht,
fällt aber bei Belastung kaum ab. Dadurch steigt der
pulmonale Druck unter körperlicher Belastung überproportional an. Therapeutisch steht die Beseitigung
von bronchialer Obstruktion und Inflammation im Vordergrund sowie eine Beseitigung der alveolären Hypoxie. Dies gelingt meist durch eine Langzeitsauerstofftherapie, manchmal aber erst in Kombination mit einer
intermittierenden nächtlichen Heimbeatmung. Wenn
die spezifischen Therapieansätze wie bei der pulmonalarteriellen Hypertonie erwogen werden müssen, ist
allerdings zu bedenken, dass beispielsweise systemisch
applizierte Prostanoide und Calciumantagonisten ein
vorbestehendes Perfusions-Ventilations-Missverhältnis
und damit die arterielle Hypoxie weiter verschlimmern.
Chronisch thromboembolische Form
der pulmonalen Hypertonie
Die chronische Lungenembolie ist sehr viel seltener als
die akute Lungenembolie und wird wie diese häufig verkannt. Diagnostisch erweist sich die Perfusionsszintigraphie als wertvolles Werkzeug. Therapeutisch steht die lebenslange Antikoagulation mit einem Ziel-INR von
2,5–3,5 im Vordergrund. Wenn nach mehr als 3 Monaten
einer solchen Therapie noch immer eine pulmonale Hypertonie mit einem Mitteldruck über 30 mm Hg vorhanden ist, so sollte in einem erfahrenen Zentrum die Indikation zur Pulmonalis-Thrombendarteriektomie
(PTEA) evaluiert werden. Die Operation weist in spezialisierten Zentren ausgezeichnete Ergebnisse bei einem
vertretbaren Operationsrisiko (ca. 10%) auf. Kommt eine solche Operation nicht in Frage, so bieten sich medikamentöse Therapieansätze an wie bei der pulmonalarteriellen Hypertonie. Allerdings liegen nur für inhalatives Iloprost kontrollierte Studiendaten vor (s. unten).
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Angeborene Herzvitien
Patienten mit einem angeborenen Herzvitium haben,
bezogen auf den pulmonalen Druck, eine viel bessere
Prognose als solche mit einer primären pulmonalen Hypertonie. Solange die Patienten in einem kompensierten und stabilen Zustand sind, fällt eine Therapieempfehlung außerordentlich schwer. Es gibt keine Therapiemaßnahme, für die ein Benefit bezüglich der
Lebensqualität oder der Lebenserwartung bewiesen
wäre. Das gilt sowohl für die Antikoagulation als auch
für die Sauerstofftherapie und den Aderlass. Verschlechtert sich allerdings der Zustand des Patienten
und es ergeben sich Anzeichen der kardialen Dekompensation, so verschlechtert sich die Prognose rapide.
Nun bietet sich als therapeutische Option die HerzLungen-Transplantation oder die Lungentransplantation mit gleichzeitiger Korrektur des Vitiums. Als weitere
medikamentöse Optionen bieten sich wieder die unten
beschriebenen Ansätze wie bei der pulmonal arteriellen
Hypertonie. Bisher gibt es allerdings keine kontrollierten Studiendaten und die meisten bisher publizierten
unkontrollierten Studien nutzten die risikoreiche und
nebenwirkungsträchtige Dauerinfusion mit Prostazyklin.
Pulmonalvenöse Hypertonie
Die pulmonalvenöse Hypertonie, ebenfalls in der Evian-Klassifikation eine eigenständige Gruppe, ist dadurch charakterisiert, dass der pulmonale Kapillardruck erhöht ist. Die häufigste Ursache sind Linksherzerkrankungen und Klappenvitien. Hier sind klare
Richtlinien für eine optimierte Therapie der Grundkrankheit vorhanden. Spezifische medikamentöse Ansätze zur Senkung des präkapillären pulmonalen Gefäßwiderstandes bergen die Gefahr des Lungenödems.
Insbesondere intravenöses Prostazyklin gilt als kontraindiziert, nachdem eine prospektive randomisierte Studie einen Überlebensnachteil der therapierten Patienten nachwies. Prostanoide haben allenfalls einen Stellenwert in der Behandlung der seltenen pulmonalen
venookklusiven Erkrankung, dürfen allerdings hier nur
gering dosiert werden, wenn kein Lungenödem riskiert
werden soll.
Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie
Den Erkrankungen aus der Gruppe der pulmonalarteriellen Hypertonie ist gemeinsam, dass es jeweils Hinweise auf eine Wirksamkeit von Prostanoiden gibt. Die
aktuellen Studien schlossen aber nur Patienten mit
primärer pulmonaler Hypertonie und Kollagenose-assoziierter pulmonaler Hypertonie ein, während pulmo-
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Spezifische Medikamente zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Hoch dosierte Calciumantagonisten
Hoch dosierte Calciumantagonisten verbessern die LeKonventionelle Therapie
benserwartung solcher Patienten mit primärer pulmoBei der Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie
naler Hypertonie, die stark auf pulmonale Vasodilatansind einige allgemeine Regeln zu beachten. Die Patienzien reagieren. Nach üblichen Kriterien sind dies etwa
ten müssen angehalten werden, solche Anstrengungen
20–25% aller PPH-Patienten. Nur etwa die Hälfte diezu vermeiden, die zur Dyspnoe führen. Eine arterielle
ser Patienten allerdings kann langfristig erfolgreich mit
Hypoxie muss optimiert behandelt werden, Infekte
dieser vergleichsweise einfachen und kostengünstigen
müssen rigoros therapiert werden. Schwer kranke PatiTherapie behandelt werden. Die Identifikation dieser
enten sollten ein Antibiotikum zu Hause auf Vorrat haPatienten gelingt am einfachsten und sichersten mittels
ben, um es nach Rücksprache mit dem behandelnden
Inhalation von NO bei liegendem Swan-Ganz-KatheArzt rasch einsetzen zu können. Unter den Medikater. Eine ausgeprägte Reaktion des pulmonalen
menten haben Diuretika und eine lebenslange AntikoDruckes und Widerstandes auf NO sagt eine ähnlich
agulation einen gesicherten Stellenwert. Der Ziel-INR
gute Reaktion auf Calciumantagonisten voraus [1]. Ein
für Patienten ohne thromboembolische Ereignisse und
möglicher Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 wieplasmatische Thromboserisiken liegt bei 2.0–2.5. Es ist
dergegeben. Nach der Prüfung des klinischen Schwerewichtig zu beachten, dass Betablocker in aller Regel eigrades wird eine akute Testung des pulmonalen
nen sehr ungünstigen Effekt auf die pulmonale HyperDruckes und Widerstandes mit einem kurz wirksamen
tonie ausüben, indem sie die rechtsventrikuläre FunktiVasodilatator durchgeführt. Wenn eine starke vasodilaon verschlechtern und eine vorbestehende Neigung zur
torische Antwort nachweisbar ist, wird die konventiopulmonalen Vasokonstriktion verstärken. Es muss auch
nelle Therapie um eine hoch dosierte Calciumantagoniserwähnt werden, dass weder ACE-Antagonisten noch
tentherapie erweitert. Diese wird lebenslang fortgeNitrate einen gesicherten Stellenwert in der Therapie
setzt, solange keine klinische Verschlechterung
dieser Erkrankungen haben.
nachweisbar ist. Die Nonresponder werden im NYHAStadium I und II mit einer supportiven Therapie plus Antikoagulation
Schätzung der NYHA Klasse
behandelt, im Stadium III–IV erhalten sie neben der konventionellen
Akute Testung mit kurzwirksamen Vasodilantien
Therapie spezifische Medikamente,
welche eine nachgewiesene WirkNonresponder
Responder
samkeit bei schwerer pulmonaler
Hypertonie haben. Verbessern sich
Rekompensation
NYHA I–II
NYHA III–IV
die Patienten nicht oder nicht ausreichend, muss eine LungentransSupportive Therapie
Konventionelle Ther.
Konventionelle Ther.
plantation erwogen werden.
+
Antikoagulation
klinisch und hämodynamisch stabil?
+
+
Spezifische Therapie
Hoch dosierte CAA
Verschlechterung oder
keine Besserung aus
NYHA IV
ja
Fortsetzung der
medikamentösen Th.
klinisch und hämodynamisch stabil?
ja
Atriale Septostomie/
Lungentransplant.
Fortsetzung der
medikamentösen Th.
Abbildung 2. Algorithmus zur Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie. Als kurz wirksame
Vasodilatanzien werden inhaliertes NO, inhaliertes Iloprost, intravenöses Prostazyklin und intravenöses Adenosin verwendet. Supportive Therapie: körperliche Schonung, Diuretika, Digitalis, Sauerstoff. Konventionelle Therapie: supportive Therapie + Antikoagulation. CAA: Calciumantagonisten. Bevor ein Responder eine hoch dosierte Therapie mit CAA erhalten darf,
muss eine manifeste rechtsventrikuläre Dekompensation beseitigt werden.
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Prostazyklin und seine Analoga
Intravenöses Prostazyklin: Mit intravenösem Prostazyklin wurde die erste erfolgreiche Langzeittherapie
der primären pulmonalen Hypertonie durchgeführt [2] und hat sich in
den folgenden Jahren trotz fehlender Zulassung immer mehr durchgesetzt. Erstmals erfolgte die Zulassung 1995 in den USA zur Therapie
der primären pulmonalen Hypertonie im NYHA-Stadium III–IV und
wurde später um die Sklerodermie-
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nale Hypertonien assoziiert mit Links-rechts-Shunt, mit
portaler Hypertension, mit HIV-Infektion meist ausgeschlossen waren.
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assoziierten pulmonalen Hypertonien erweitert. Die
Therapieerfolge sind unter anderem daran zu erkennen, dass die Zahl der Lungentransplantationen bei
primärer pulmonaler Hypertonie drastisch zurückgegangen ist. Die Therapie hat allerdings auch erhebliche
Komplikationsrisiken und Nebenwirkungen in Form
von Katheterkomplikationen und Kiefer-, Bein- und
Kopfschmerzen sowie Durchfällen und Aszites. Die
Therapie muss einschleichend begonnen werden, weil
sonst systemischer Druckabfall droht. Vorbestehende
Ventilations-Perfusions-Verteilungsstörungen werden
verschlimmert. Ein weiterer Nachteil ist die Tachyphylaxie, die zu einer Dosissteigerung alle 2–4 Wochen und
zu entsprechend hohen Therapiekosten führt. Die Kosten belaufen sich bei einer Dosis von 50 ng/kg/min auf
ca. Euro 700 000,–/Jahr allein für das Medikament.
Intravenöses Iloprost: Eine Alternative zum intravenösen Prostazyklin stellt intravenöses Iloprost dar.
Die Substanz, ein stabiles Prostazyklinanalogon, ist in
Europa in mehreren Indikationen aus dem Bereich der
arteriellen Verschlusskrankheit zugelassen und in Neuseeland auch in der Indikation primäre und sekundäre
pulmonale Hypertonie. Iloprost hat aufgrund seiner
chemischen Stabilität einige praktische Vorteile gegenüber Prostazyklin und bietet mit seiner längeren
Plasmahalbwertszeit einen gewissen Schutz bei unbeabsichtigten Therapieunterbrechungen.
Inhalatives Iloprost: Die Anatomie der Lunge bietet
eine Möglichkeit, auf inhalativem Wege die präkapillären Widerstandsgefäße der Lunge zu erreichen, da
diese allseits umgeben von alveolären Oberflächen
sind. Wir konnten zeigen, dass die Inhalation gleich
starke Effekte auf den pulmonalen Gefäßwiderstand
ausübte wie eine maximale, gerade noch tolerierbare intravenöse Gabe, ohne aber den systemischen Druck zu
senken und Nebenwirkungen zu verursachen [3]. Es
konnte also eine pulmonale Selektivität der inhalierten
Substanz nachgewiesen werden. Auch eine intrapulmonale Selektivität konnte zunächst bei ARDS-Patienten
[4] und Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung
nachgewiesen werden [5]. Inhalatives Iloprost, ein stabiles Analogon von Prostazyklin, hatte eine gleich gute
Wirkung auf den pulmonalen Druck und Widerstand,
allerdings hielt diese Wirkung deutlich länger an und ermöglichte so eine Dauertherapie mit lediglich sechs Inhalationen pro Tag. Im direkten Vergleich von inhalativem NO und inhalativem Iloprost konnte eine überlegene Wirkung des Prostanoids auf den pulmonalen
Gefäßwiderstand nachgewiesen werden [6]. Unter einer Dauertherapie mit sechs bis neun Iloprost Inhalationen/Tag konnte in einer multizentrischen deutschen
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Anwendungsbeobachtung eine Rekompensation aus
der Rechtsherzdekompensation erzielt werden [7].
Ähnliche Ergebnisse wurden bei Anwendung über 1
Jahr berichtet [8]. Aktuell wurden zwei kontrollierte,
prospektive, zulassungorientierte Studien durchgeführt. Eine Studie schloss 63 Patienten ein, welche über
2 Jahre hinweg mit inhaliertem Iloprost behandelt wurden. Die andere Studie, eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie (Aerosolized Iloprost Randomized, AIR), wurde in 37 europäischen Zentren durchgeführt. Es wurden insgesamt 203 Patienten mit
primärer pulmonaler Hypertonie, Kollagenose-assoziierter pulmonaler Hypertonie und nicht operabler chronischer Lungenembolie eingeschlossen, von denen fast
die Hälfte im NYHA-Stadium IV war. Nach 3 Monaten
war eine signifikante Überlegenheit der Iloprosttherapie beim primären Endpunkt der Studie nachweisbar.
Dieser wurde nur erreicht, wenn sowohl eine Verbesserung der NYHA-Klasse als auch eine mindestens
10%ige Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke ohne
klinische Verschlechterung und Tod festgestellt wurde.
Auch sekundäre Endpunkte wie Hämodynamik und
Lebensqualität wurden signifikant verbessert. Mit einer
Zulassung dieser Therapieform in Europa wird Ende
2002 gerechnet.
Beraprost: Das stabile Prostazyklinanalogon Beraprost besitzt in Japan eine Zulassung für die Therapie
der primären und sekundären pulmonalen Hypertonie,
es lagen der Zulassung jedoch keine Studiendaten zugrunde, die westlichen Standards genügten. In Europa
wurde eine doppelblinde randomisierte Studie bei Patienten mit PPH und sekundären pulmonalen Hypertonieformen durchgeführt, wobei Patienten in NYHAStadium IV ausgeschlossen wurden. Die Therapie
zeigte einen signifikanten Therapieerfolg auf den
6-Minuten-Walk, der allerdings allein der Subgruppe
der PPH-Patienten zuzuschreiben war und unter einer
hohen Dosis von ca. 4 5 Tbl. erzielt wurde. Nach gegenwärtiger Expertenmeinung hat diese Therapie allenfalls einen Stellenwert für leichtere Formen der PPH
und Sklerodermie-assoziierten pulmonalen Hypertonie.
Treprostinil (Remodulin): Das subkutane Treprostinil steht kurz vor der Zulassung in den USA. Seine
Indikation wird allerdings durch teilweise ausgeprägte
lokale Nebenwirkungen eingeschränkt.
Endothelinantagonisten
Der dual selektive Endothelinrezeptorblocker Bosentan zeigte in einer Pilotstudie [9] und in einer groß angelegten, weltweiten, randomisierten, doppelblinden
Herz 27 · 2002 · Nr. 5 © Urban & Vogel
Phosphodiesteraseblocker
Die Phosphodiesterasen bauen in den glatten Muskelzellen der Lungenarterien das cAMP und cGMP ab und
limitieren damit den Effekt der endogenen und exogenen vasodilatorischen Mechanismen. Der Phosphodiesterase-5-spezifische PDE-Blocker Sildenafil (Viagra)
besitzt eine starke pulmonal vasodilative Wirkung und
hat bereits in vielen Einzelfällen zu hervorragenden klinischen Effekten und einer langfristigen Verbesserung
des pulmonalen Drucks und Widerstandes geführt. Es
gibt Hinweise auf eine intrapulmonal selektive Wirkung, die auf eine vorteilhafte Interaktion mit der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion hinweisen.
Außerdem liegt eine vorteilhafte Interaktion in der
Kombination mit inhalativem Ilomedin vor [11, 12].
Kontrollierte Studien zu diesem Therapieansatz sind allerdings leider noch nicht verfügbar.
Ausblick
Aufgrund der umfangreichen wissenschaftlichen Anstrengungen und aufgrund des gestiegenen Interesses
der pharmazeutischen Industrie sind in den letzten Jahren gleich mehrere neue Therapieoptionen für Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie verfügbar geworden. Die klinischen Fragen der nächsten Jahre werden sich darauf konzentrieren, ob Patienten mit
sekundären pulmonalen Hypertonien tatsächlich von
den gleichen Therapieformen profitieren wie die primäre und die Kollagenose-assoziierte pulmonale Hypertonie. Außerdem wird es um die Frage gehen, welche Auswirkung die Kombination verschiedener wirksamer
Medikamente hat. Wenn man an die Entwicklung der
heute üblichen Blutdrucktherapie denkt, so ist zu erwarten, dass auch für eine erfolgreiche Behandlung der
pulmonalen Hypertonie Kombinationstherapien notwendig sein werden. Es bleibt zu hoffen, dass diese notwendige klinische Entwicklung nicht an den begrenzten
finanziellen Ressourcen scheitert, welche unser Gesundheitssystem derzeit aufzuweisen scheint.
Herz 27 · 2002 · Nr. 5 © Urban & Vogel
BNK
Studie (BREATHE-1) einen signifikanten Therapieeffekt bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie
und Sklerodermie-assoziierter pulmonaler Hypertonie
[10]. Patienten mit Lungenfibrosen jeglicher Genese
wurden allerdings ausgeschlossen. Eine Zulassung wurde bereits in den USA und Kanada ausgesprochen und
wird noch in diesem Jahr für Patienten in der geprüften
Indikation im NYHA-Stadium III in Europa erwartet.
Es liegen erst wenige Langzeiterfahrungen in dieser Indikation vor. Das Problem der Medikation besteht in einer Hepatotoxizität, die in ca. 11% der Fälle auftritt.
Literatur
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Korrespondenzanschrift
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Medizinische Klinik II
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Klinikstrasse 36
35392 Gießen
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