Herceptin, INN

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ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Herceptin 150 mg
Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten IgG1 monoklonalen
Antikörper, der aus einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, CHO) im
kontinuierlichen Durchflussverfahren gewonnen wird. Die rekonstituierte Lösung mit Herceptin
enthält 21 mg/ml Trastuzumab.
Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.
Herceptin ist ein weißes bis schwach gelbes lyophilisiertes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, deren
Tumoren HER2 überexprimieren:
a) als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen
ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens
ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht
geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos
gewesen sein, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet.
b) in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen
ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.
c) in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen
ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
Herceptin ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Tumore bei immunhistochemischer Bestimmung
als HER2 3+ eingestuft werden (siehe 4.4und 5.1).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie mit Herceptin durchzuführen (siehe 4.4und
5.1). Eine Therapie mit Herceptin soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen in der
Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe 4.4).
Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination mit
Paclitaxel oder Docetaxel empfohlen:
Initialdosis
Die empfohlene Initialdosis Herceptin beträgt 4 mg/kg Körpergewicht.
2
Nachfolgende Dosen
Die empfohlene wöchentliche Dosis Herceptin beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine
Woche nach der Initialdosis.
Art der Anwendung
Herceptin wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht. Die
Patienten sind für mindestens 6 Stunden nach Beginn der ersten Infusion und für 2 Stunden nach
Beginn der folgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere
infusionsbedingte Symptome zu überwachen (siehe 4.4und 4.8). Eine Unterbrechung der Infusion
kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt
werden, sobald die Symptome abklingen. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren
Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden. Eine Notfallausrüstung muss verfügbar sein.
Nicht als intravenöse Injektion oder Bolusgabe verabreichen.
Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.
Anwendung in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel
In den Hauptstudien wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der Initialdosis von Herceptin
und dann sofort nach den folgenden Dosen Herceptin verabreicht, wenn die vorausgehende Dosis
Herceptin gut vertragen wurde (zur Dosierung siehe Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels für Paclitaxel oder Docetaxel).
Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit Herceptin sollte bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.
Dosisreduktion
Während der klinischen Prüfungen wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In
Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit
Herceptin fortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf
Komplikationen einer Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels für Paclitaxel oder Docetaxel zur Dosisreduktion oder
Intervallverlängerungen.
Spezielle Patientengruppen
Klinische Daten zeigen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin durch Faktoren wie Alter oder SerumKreatininspiegel nicht beeinflusst wird (siehe 5.2). In klinischen Prüfungen erhielten ältere Patienten
keine reduzierten Dosen von Herceptin. Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten
und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Jedoch
hat eine Analyse der Pharmakokinetik bei einer Patientengruppe keinen Hinweis auf einen Einfluss
des Alters oder einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Trastuzumab ergeben.
Pädiatrische Anwendung
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Herceptin wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht
geprüft.
4.3
Gegenanzeigen
Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteinen oder einen der
sonstigen Bestandteile.
Patienten mit schwerer Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen
Krebserkrankung oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigen.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Testung auf Überexpression von HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden,
das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe 5.1).
3
Die Anwendung von Herceptin ist mit Kardiotoxizität verbunden. Alle zu behandelnden Patienten
sollten sorgfältig kardiologisch überwacht werden (siehe unten stehenden Abschnitt
„Kardiotoxizität“). Das Risiko einer Kardiotoxizität ist am größten, wenn Herceptin in Kombination
mit Anthrazyklinen verabreicht wird. Deshalb sollten Herceptin und Anthrazykline gegenwärtig nicht
in Kombination angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung
der Herzfunktion. Patienten, die früher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit
Herceptin auch dem Risiko der Kardiotoxizität ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger ist als bei
gleichzeitiger Behandlung mit Herceptin und Anthrazyklinen.
Da die Halbwertszeit etwa 28,5 Tage beträgt (95 %-Konfidenzintervall: 25,5 - 32,8 Tage), kann sich
Herceptin nach Absetzen der Behandlung noch bis zu 24 Wochen im Kreislauf befinden. Patienten,
die nach dem Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich einem erhöhten
Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt. Wenn möglich, sollte der Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch
bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Herceptin vermeiden. Wenn Anthrazykline eingesetzt
werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe unten stehenden
Abschnitt „Kardiotoxizität“).
Schwer wiegende Nebenwirkungen einschließlich Infusionsreaktionen, Überempfindlichkeit, Allergieähnliche Reaktionen und pulmonale Ereignisse wurden bei Patienten während der Therapie mit
Herceptin beobachtet. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der
fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko einer letalen
Infusionsreaktion. Diese schwer wiegenden Reaktionen traten gewöhnlich bei der ersten Infusion von
Herceptin und im Allgemeinen während oder unmittelbar nach der Infusion auf. Bei einigen Patienten
verschlechterten sich die Symptome fortschreitend und führten zu weiteren pulmonalen
Komplikationen. Über anfängliche Besserung mit nachfolgender klinischer Verschlechterung und
verzögerte Reaktionen mit rascher klinischer Verschlechterung wurde ebenfalls berichtet. Letale
Ausgänge sind innerhalb von Stunden und bis zu einer Woche nach der Infusion aufgetreten. In sehr
seltenen Fällen begannen bei den Patienten die Infusionssymptome oder pulmonalen Symptome mehr
als sechs Stunden nach dem Beginn der Infusion mit Herceptin. Die Patienten sollten vor der
Möglichkeit eines solch späten Auftretens gewarnt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser
Symptome ihren Arzt aufzusuchen.
Infusionsreaktionen, Allergie-ähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit
Die schwer wiegenden Nebenwirkungen, die unter Herceptin selten berichtet wurden, beinhalten
Dyspnoe, Hypotonie, pfeifendes Atmen, Hypertonie, Bronchospasmus, Tachykardie, reduzierte
Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem (siehe 4.8). Die meisten dieser
Ereignisse treten während der ersten Infusion oder innerhalb von 2,5 Stunden nach deren Beginn auf.
Falls eine Infusionsreaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen und der Patient bis zum
Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe 4.2). Bei der Mehrzahl der
Patienten sind die Symptome abgeklungen und sie konnten anschließend weitere Infusionen mit
Herceptin erhalten. Die schwer wiegenden Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit supportiven
Maßnahmen wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. In seltenen
Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Für Patienten mit Ruhedyspnoe
aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen
besteht ein erhöhtes Risiko einer letalen Infusionsreaktion. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit
Herceptin behandelt werden (siehe 4.3).
Pulmonale Ereignisse
Über schwer wiegende pulmonale Ereignisse bei der Anwendung von Herceptin ist nach der
Markteinführung selten berichtet worden (siehe 4.8). Diese seltenen Ereignisse waren gelegentlich
letal. Zusätzlich wurde über seltene Fälle von Lungeninfiltraten, akutem Atemnotsyndrom,
Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem und respiratorischer
Insuffizienz berichtet. Diese Ereignisse können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder mit
verzögertem Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der
fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko von
4
pulmonalen Ereignissen. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe
4.3).
Kardiotoxizität
Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) wurde bei Patienten
beobachtet, die Herceptin als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel
erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthrazyklin (Doxorubicin oder
Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe
4.8).
Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Herceptin vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche
mit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten einer Prüfung
der Ausgangsherzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG,
Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan unterzogen werden. Eine sorgfältige Nutzen-RisikoBewertung muss vor der Entscheidung für eine Therapie mit Herceptin durchgeführt werden. Die
Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3
Monaten). Das Monitoring kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale
Dysfunktion entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln,
könnten von einer häufigeren Überwachung (z.B. alle 6 - 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen
andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte
der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit
Herceptin zu sehen ist. Vorsicht ist bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, Hypertonie in
der Anamnese oder nachgewiesener koronarer Herzkrankheit geboten.
Falls während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese
mit geeigneten Standard-Arzneimitteln behandelt werden. Der Abbruch der Behandlung mit Herceptin
sollte bei Patienten mit klinisch signifikanter Herzinsuffizienz ernsthaft erwogen werden, es sei denn,
dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt.
Die Unbedenklichkeit einer Fortführung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Herceptin bei
Patienten, bei denen Kardiotoxizität auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Jedoch verbesserte
sich der Zustand der meisten Patienten mit Herzinsuffizienz in den Hauptstudien nach einer
Behandlung mit Standardmedikation. Diese umfasste normalerweise Diuretika, Herzglykoside
und/oder ACE-Hemmer. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Hinweisen auf
einen klinischen Nutzen der Behandlung mit Herceptin führten die wöchentliche Therapie mit
Herceptin ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln mit Herceptin an
Menschen durchgeführt. Ein Risiko für Wechselwirkungen mit der Begleitmedikation kann nicht
ausgeschlossen werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der
wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt. Sie ergaben
keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Föten. Trastuzumab
erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der
fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Herceptin bei Verabreichung an schwangere Frauen eine
Schädigung des Föten verursachen oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist
nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim
Menschen sind, sollte die Gabe von Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei
denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potentielle Risiko für den Föten.
Stillzeit
5
Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis
beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der
Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu
einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist
nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in
die Milch abgegeben wird und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollten
Frauen während einer Therapie mit Herceptin und für 6 Monate nach der letzten Dosis Herceptin nicht
stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten jedoch angewiesen
werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome
abklingen.
4.8
Nebenwirkungen
Die unerwünschten Ereignisse reflektieren die Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der
Zulassung, die mit Herceptin anhand des empfohlenen Dosierungsplans als Monotherapie oder in
Kombination mit Paclitaxel gewonnen wurden.
Die Patienten in den zwei klinischen Hauptstudien erhielten Herceptin als Monotherapie oder in
Kombination mit Paclitaxel. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassen infusionsbedingte Symptome
wie Fieber und Schüttelfrost, die gewöhnlich nach der ersten Infusion von Herceptin auftreten.
Folgende Nebenwirkungen wurden bei ≥10 % der Patienten in den zwei Hauptstudien Herceptin
zugeordnet:
Allgemein:
Bauchschmerzen, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost,
Fieber, Kopfschmerzen, Schmerzen
Verdauungstrakt:
Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen
Bewegungsapparat:
Arthralgie, Myalgie
Haut und
Hautanhangsgebilde:
Ausschlag
Folgende Nebenwirkungen wurden bei >1 % und <10 % der Patienten in den zwei Hauptstudien
Herceptin zugeordnet:
Allgemein:
Grippe-Syndrom, Rückenschmerzen, Infektion, Nackenschmerzen,
Unwohlsein, allergische Reaktion, Mastitis, Gewichtsverlust
Herz-Kreislaufsystem:
Vasodilatation, Tachykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz,
Kardiomyopathie, Palpitation
Verdauungstrakt:
Anorexie, Obstipation, Dyspepsie, Druck- und Berührungsempfindlichkeit
der Leber, trockener Mund, Störungen am Rektum (Hämorrhoiden)
Blut- und Lymphsystem:
Leukopenie, Ekchymose
Stoffwechsel:
Periphere Ödeme, Ödeme
Bewegungsapparat:
Knochenschmerzen, Beinkrämpfe, Arthritis
Nervensystem:
Angstzustände, Depression, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Parästhesie,
Somnolenz, Hypertonus, Neuropathie, Tremor
Atemwege:
Asthma, vermehrtes Husten, Dyspnoe, Epistaxis,
6
Lungenfunktionsstörungen, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis
Urogenitaltrakt:
Harnwegsinfekte
Haut
und Hautanhangsgebilde:
Pruritus, Schwitzen, Nagelveränderungen, trockene Haut, Alopezie, Akne,
makulopapulöser Ausschlag
Sinnesorgane:
Geschmacksveränderung
In einer weiteren randomisierten klinischen Studie (M77001) erhielten Patienten mit metastasiertem
Brustkrebs Docetaxel alleine, oder zusammen mit Herceptin. Die folgende Tabelle zeigt entsprechend
dem Behandlungsschema die unerwünschten Ereignisse, über die bei ≥ 10 % der Patienten berichtet
wurde.
Körpersystem
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen des
Nervensystems
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Unerwünschtes Ereignis
Asthenie
periphere Ödeme
Ermüdung
Schleimhautentzündung
Pyrexie
Schmerzen
Lethargie
Schmerzen im Brustkorb
Influenzaähnliche Erkrankung
Rigor
Alopezie
Nagelveränderung
Ausschlag
Erythem
Übelkeit
Diarrhöe
Erbrechen
Obstipation
Stomatitis
Bauchschmerzen
Dyspepsie
Parästhesie
Kopfschmerzen
Störung des
Geschmacksempfindens
Hypästhesie
Febrile Neutropenie1 /
neutropenische Sepsis
Myalgie
Arthralgie
Schmerzen in den
Extremitäten
Rückenschmerzen
Knochenschmerzen
7
Herceptin plus
Docetaxel
n = 92
(%)
45
40
24
23
29
12
7
11
12
11
67
17
24
23
43
43
29
27
20
12
14
32
21
14
Docetaxel
11
23
5
17
27
27
16
26
20
16
10
14
14
6
n = 94
(%)
41
35
21
22
15
9
11
5
2
1
54
21
12
11
41
36
22
23
14
12
5
21
18
12
Körpersystem
Unerwünschtes Ereignis
Herceptin plus
Docetaxel
n = 92
(%)
13
14
16
Docetaxel
18
12
5
1
n = 94
(%)
16
15
9
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Husten
Dyspnoe
Pharyngo-laryngeale
Schmerzen
Epistaxis
Rhinorrhoe
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Nasopharyngitis
15
6
verstärkte Tränensekretion
Konjunktivitis
Lymphödem
Anorexie
21
12
11
22
10
7
6
13
Augenerkrankungen
Gefäßerkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Untersuchungen
Gewichtszunahme
15
6
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
11
4
Verletzung, Vergiftung und
Nageltoxizität
11
7
durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
1
Diese Zahlen umfassen die Patienten, bei denen unerwünschte Ereignisse den empfohlenen
Bezeichnungen „febrile Neutropenie", „neutropenische Sepsis" oder „Neutropenie" zugeordnet
wurden und mit Fieber (und Antibiotikagabe) einhergingen. Siehe auch Abschnitt 4.8.
Im Studienarm mit der Kombinationstherapie traten im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie mehr
schwer wiegende unerwünschte Ereignisse (40 % gegenüber 31 %) und mehr unerwünschte
Ereignisse mit Grad 4 (34 % gegenüber 23 %) auf.
Schwer wiegende unerwünschte Reaktionen
Mindestens ein Fall der folgenden schwer wiegenden unerwünschten Reaktionen trat in klinischen
Studien bei mindestens einem Patienten auf, der mit Herceptin allein oder in Kombination mit
Chemotherapie behandelt wurde, oder es wurde nach der Zulassung darüber berichtet:
Allgemein:
Allergische Reaktion, Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock,
Angioödem, Ataxie, Sepsis, Schüttelfrost und Fieber, Asthenie, Fieber,
Rigor, Kopfschmerzen, Parese, Brustschmerzen, Müdigkeit,
infusionsbedingte Symptome, periphere Ödeme, Knochenschmerz, Koma,
Meningitis, zerebrales Ödem, abnormes Denken, Fortschreiten einer
Neoplasie
Herz-Kreislaufsystem:
Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer
kongestiven Herzinsuffizienz, verringerte Auswurffraktion, Hypotonie,
Perikarderguss, Bradykardie, zerebrovaskuläre Störung, Herzversagen,
kardiogener Schock, Perikarditis
Verdauungstrakt:
Hepatitis, Druck- oder Berührungsempfindlichkeit der Leber, Diarrhöe,
Übelkeit und Erbrechen, Pankreatitis, Leberversagen, Gelbsucht
Blut- und
Lymphsystem:
Leukämie, febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie,
Prothrombinabfall
Stoffwechsel:
Hyperkaliämie
Bewegungsapparat:
Myalgie
8
ZNS:
Paraneoplastische Kleinhirndegeneration
Niere:
Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulopathie, Nierenversagen
Atemwege:
Bronchospasmus, Atemnot, akutes Lungenödem, respiratorische
Insuffizienz, Dyspnoe, Hypoxie, Kehlkopfödem, akute Atemnot, akutes
Atemnotsyndrom, Cheyne-Stokes-Atmung, Lungeninfiltrate, Pneumonie,
Pneumonitis, Lungenfibrose
Haut und
Hautanhangsgebilde:
Ausschlag, Dermatitis, Urtikaria
Sinnesorgane:
Papillenödem, abnormale Tränensekretion, Netzhautblutung, Taubheit
Infusionsbedingte Symptome
Während der ersten Infusion mit Herceptin wird bei den Patienten häufig Schüttelfrost und/oder Fieber
beobachtet. Weitere Anzeichen und/oder Symptome können Übelkeit, Hypertonie, Erbrechen,
Schmerzen, Rigor, Kopfschmerzen, Husten, Benommenheit, Ausschlag und Asthenie umfassen. Diese
Symptome sind gewöhnlich leicht bis mäßig schwer ausgeprägt, und sie werden bei den
nachfolgenden Infusionen mit Herceptin seltener beobachtet. Diese Symptome können mit einem
Analgetikum/Antipyretikum wie Meperidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie
Diphenhydramin behandelt werden (siehe 4.2). Einige Nebenwirkungen bei einer Infusion mit
Herceptin einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie,
reduzierte Sauerstoffsättigung und Atemnot können schwer wiegend und möglicherweise letal sein
(siehe 4.4).
Allergie-ähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit
Selten wurde über das Auftreten allergischer Reaktionen, von Anaphylaxie und anaphylaktischem
Schock, Urtikaria und Angioödem während der ersten Infusion mit Herceptin berichtet. Mehr als ein
Drittel dieser Patienten reagierte bei erneuter Exposition nicht und erhielt weiterhin Herceptin. Einige
dieser Reaktionen können schwer wiegend und möglicherweise letal sein (siehe 4.4).
Schwer wiegende pulmonale Ereignisse
Einzelne Fälle von Lungeninfiltraten, Pneumonie, Lungenfibrose, Pleuraerguss, Atemnot, akutem
Lungenödem, akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und respiratorischer Insuffizienz wurden selten
berichtet. Über solche Ereignisse mit letalem Ausgang wurde selten berichtet (siehe 4.4).
Kardiotoxizität
Eine verringerte Auswurffraktion sowie Anzeichen und Symptome einer kardialen Dysfunktion wie
Atemnot, Orthopnoe, vermehrtes Husten, Lungenödem und S3-Gallopp wurden bei Patienten während
der Behandlung mit Herceptin beobachtet (siehe 4.4).
In der folgenden Tabelle wird die Häufigkeit der kardialen Nebenwirkungen nach einer retrospektiven
Analyse von Daten aus der Kombinationstherapiestudie (Herceptin plus Paclitaxel im Vergleich zu
Paclitaxel allein) und aus der Monotherapiestudie mit Herceptin dargestellt:
Häufigkeit kardialer Nebenwirkungen; n; % (95 %-Konfidenzintervall)
Herceptin plus
Paclitaxel
Paclitaxel
n = 91
n = 95
Symptomatische
Herzinsuffizienz
Andere kardiale
Diagnose als
Herzinsuffizienz
Herceptin
n = 213
8; 8,8 %
(3,9-16,6)
4; 4,2 %
(1,2-10,4)
18; 8,5 %
(5,1-13,0)
4; 4,4 %
(1,2-10,9)
7; 7,4 %
(3,0-14,6)
7; 3,3 %
(1,3-6,7)
9
Nachfolgend ist die Häufigkeit einer symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz in der
Studie mit Herceptin plus Docetaxel im Vergleich zu Docetaxel allein (M77001) dargestellt:
Symptomatische Herzinsuffizienz
Herceptin plus Docetaxel
n = 92
2 (2,2 %)
Docetaxel
n = 94
0%
In dieser Studie hatten alle Patienten eine kardiale Auswurffraktion von über 50 %. Im Studienarm mit
Herceptin plus Docetaxel hatten 64 % der Patienten vorher Anthrazykline erhalten, im Vergleich zu
55 % im Studienarm mit Docetaxel allein.
Hämatologische Toxizität
Eine hämatologische Toxizität nach alleiniger Gabe von Herceptin tritt selten auf, wobei Leukopenie,
Thrombozytopenie und Anämie des WHO-Grades 3 bei weniger als 1 % der Patienten auftraten.
Toxizitäten des WHO-Grades 4 wurden nicht beobachtet.
Patienten, die mit der Kombination von Herceptin plus Paclitaxel behandelt wurden, erlitten häufiger
eine hämatologische Toxizität der WHO-Grade 3 oder 4 als Patienten, die nur Paclitaxel erhalten
haben (34 % gegenüber 21 %). Eine hämatologische Toxizität trat auch bei Patienten, die Herceptin
plus Docetaxel erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten, die Docetaxel allein erhalten hatten,
häufiger auf (32 % Grad 3/4 Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Es ist zu
beachten, dass diese Angabe wahrscheinlich zu niedrig ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von
100 mg/m2 bekanntermaßen bei 97 % der Patienten eine Neutropenie hervorruft, davon 76 % Grad 4,
basierend auf dem niedrigsten Wert einer Blutbildauszählung. Die Häufigkeit von febriler
Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patienten, die mit Herceptin plus
Docetaxel behandelt worden waren (23 % gegenüber 17 % bei Patienten, die mit Docetaxel allein
behandelt wurden).
Leber- und Nierentoxizität
Lebertoxizität der Grade 3 oder 4 wurde bei 12 % der Patienten, die mit Herceptin als
Monotherapeutikum behandelt wurden, beobachtet. Diese Toxizität war bei 60 % dieser Patienten mit
einem Fortschreiten der Erkrankung in der Leber verbunden. Lebertoxizität der WHO-Grade 3 oder 4
wurde weniger häufig beobachtet bei Patienten, die Herceptin plus Paclitaxel erhielten, als bei
Patienten, die nur Paclitaxel erhielten (7 % im Vergleich zu 15 %).
Es wurde keine Nierentoxizität der WHO-Grade 3 oder 4 bei Patienten, die mit Herceptin behandelt
wurden, beobachtet.
Diarrhöe
Von den Patienten, die mit Herceptin als Monotherapeutikum behandelt wurden, litten 27 % an
Diarrhöe. Eine erhöhte Häufigkeit vorwiegend leichter bis mäßig schwerer Diarrhöen wurde auch bei
Patienten beobachtet, die Herceptin in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten,
verglichen mit Patienten, die nur mit Paclitaxel oder Docetaxel behandelt wurden.
Infektion
Eine erhöhte Infektionshäufigkeit, die in erster Linie leichte Infektionen der oberen Atemwege mit
geringer klinischer Bedeutung oder Katheterinfektionen betraf, wurde überwiegend bei Patienten
beobachtet, die mit Herceptin und Paclitaxel oder Docetaxel behandelt wurden, gegenüber Patienten,
die nur Paclitaxel oder Docetaxel erhielten.
4.9
Überdosierung
Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor.
Einzelgaben von Herceptin als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den klinischen
Prüfungen nicht verabreicht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
10
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01XC03
Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper gegen den
menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist bei 20 %
bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Wie aus Studien hervorgeht, haben
Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domäne
des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden.
Sowohl in In-vitro-Versuchen wie auch am Tier wurde nachgewiesen, dass Trastuzumab die
Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist
Trastuzumab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität
(ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine
Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam
wird.
Diagnose der HER2-Überexpression
Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren das HER2Protein überexprimieren. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische
Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe 4.4). Patienten sind dann für
eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie sie
unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist.
Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten
Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.
Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:
Einstufung
der
Färbungsintensität
Färbungsmuster
Beurteilung der
HER2-Überexpression
0
Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei
<10 % der Tumorzellen zu beobachten
Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung
ist bei >10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die
Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt.
Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten
Membran ist bei >10 % der Tumorzellen zu
beobachten.
Eine mäßige bis starke vollständige Membranfärbung
ist bei >10 % der Tumorzellen zu beobachten.
Negativ
1+
2+
3+
Negativ
Leichte bis mäßige
Überexpression
Mäßige bis starke
Überexpression
Klinische Daten
Herceptin wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit metastasiertem
Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere
Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Herceptin allein).
Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten
eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten
hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten hatten,
erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) zusammen mit oder ohne Herceptin. In der
Hauptstudie mit Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) zusammen mit oder ohne Herceptin,
11
hatten 60 % der Patienten vorher eine adjuvante Anthrazyklin-basierte Chemotherapie erhalten. Die
Patienten wurden bis zur Progredienz der Erkrankung mit Herceptin behandelt.
Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel wurde bei Patienten, die vorher kein
adjuvantes Anthrazyklin erhalten haben, nicht untersucht. Jedoch war Herceptin plus Docetaxel bei
Patienten wirksam, unabhängig davon, ob diese vorher adjuvantes Anthrazyklin erhalten hatten oder
nicht.
Die Testmethode auf HER2-Überexpression, die in den klinischen Hauptstudien mit Herceptin als
Monotherapie und Herceptin plus Paclitaxel eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu
bestimmen, basierte auf immunhistochemischer Färbung des HER2 an fixiertem Material von
Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese
Gewebe wurden in Formalin oder Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde
in einem zentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde.
Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während
diejenigen mit einer Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der
aufgenommenen Patienten zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die
positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.
In der Hauptstudie mit Docetaxel, alleine oder zusammen mit Herceptin, war die Immunhistochemie
die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression. Eine kleine Anzahl der
Patienten wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie waren
87 % der teilnehmenden Patienten IHC3+ und 95 % der teilnehmenden Patienten waren IHC3+
und/oder FISH-positiv.
Wirksamkeit
Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in der
folgenden Tabelle zusammengefasst:
Parameter
Ansprechrate
(95 %Konfidenzintervall)
Mediane Ansprechzeit
(Monate)
(95 %Konfidenzintervall)
Median TTP (Monate)
(95 %Konfidenzintervall)
Mediane Überlebenszeit
(Monate)
(95 %Konfidenzintervall)
Monotherapie
Herceptin1
n = 172
18 %
(13 - 25)
9,1
(5,6 – 10,3)
Herceptin
plus
Paclitaxel2
n = 68
49 %
(36 – 61)
8,3
(7,3 - 8,8)
Kombinationstherapie
Herceptin
Paclitaxel2
plus
Docetaxel3
n = 77
n = 92
17 %
61 %
(9 – 27)
(50 - 71)
4,6
11,4
(3,7 – 7,4)
(9,2 - 15,0)
3,2
(2,6 – 3,5)
16,4
(12,3 – n.b.)
7,1
(6,2 - 12,0)
24,8
(18,6 - 33,7)
3,0
(2,0 – 4,4)
17,9
(11,2 – 23,8)
10,6
(7,6 - 12,9)
30,54
(26,8 - n.b.)
Docetaxel3
n = 94
34 %
(25 - 45)
5,1
(4,4 - 6,2)
5,7
(5,0 - 6,5)
22,14
(17,6 - 28,9)
TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Progress); „n.b." bedeutet, dass der Wert nicht
bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.
1.
Studien H0649g: IHC3+ Patientensubpopulation
2.
Studie H0648g: IHC3+ Patientensubpopulation
3.
Studie M77001: Gesamtpopulation (intent-to-treat)
4.
geschätzte mediane Überlebenszeit
Immunogenität
903 Patienten, die mit Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt
worden waren, wurden auf die Entwicklung von Antikörpern untersucht. Humane Antikörper gegen
Trastuzumab wurden bei einem Patienten festgestellt, bei dem sich keine Symptome einer allergischen
Reaktion manifestierten.
12
Auftreten einer Progression
Nach der Therapie mit Herceptin plus Paclitaxel wurde bei den Patienten der Hauptstudie eine
Progression der metastasierten Erkrankung an den folgenden Lokalisationen gefunden:
Lokalisation*
Herceptin plus
Paclitaxel
Paclitaxel
(n = 87)
(n = 92)
p-Wert
%
%
Insgesamt
70,1
95,7
Abdomen
0
0
Knochen
17,2
16,3
0,986
Brust
5,7
13,0
0,250
Leber
21,8
45,7
0,004
Lunge
16,1
18,5
0,915
Distaler Knoten
3,4
6,5
0,643
Mediastinum
4,6
2,2
0,667
ZNS
12,6
6,5
0,377
Andere
4,6
9,8
0,410
*Die Progression kann bei Patienten an mehreren Stellen lokalisiert gewesen sein
Bei Patienten, die mit der Kombination von Herceptin plus Paclitaxel behandelt worden waren, trat
eine Progression in der Leber signifikant seltener auf. Eine Progression im ZNS trat bei mehr
Patienten auf, die mit Herceptin plus Paclitaxel behandelt worden waren, als bei Patienten, die mit
Paclitaxel allein behandelt worden waren.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde bei Brustkrebspatienten mit metastasierter Erkrankung
untersucht. Einmal wöchentlich verabreichte intravenöse Kurzzeitinfusionen von 10, 50, 100, 250 und
500 mg Trastuzumab bei Patienten belegten ein dosisabhängiges pharmakokinetisches Profil. Es
wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln mit Herceptin durchgeführt.
Halbwertszeit
Die Halbwertszeit von Herceptin bei der empfohlenen Dosierung liegt bei etwa 28,5 Tagen (95 %Konfidenzintervall 25,5 - 32,8 Tage). Die Auswaschperiode beträgt bis zu 24 Wochen (95 %Konfidenzintervall 18 - 24 Wochen).
Steady State und maximale Konzentration
Die Steady-State-Pharmakokinetik sollte nach ungefähr 20 Wochen erreicht sein (95 %Konfidenzintervall: 18 - 24 Wochen). Die geschätzte mittlere AUC betrug 578 mg/l pro Tag und die
geschätzte maximale und minimale Konzentration betrug im Mittel 110 mg/l beziehungsweise
66 mg/l.
Clearance
Die Clearance nahm mit zunehmender Dosis ab. In klinischen Prüfungen mit einer Initialdosis von
4 mg/kg Trastuzumab, gefolgt von einer weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg/kg, betrug die
mittlere Clearance 0,225 l/Tag.
Es wurde der Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die
Verfügbarkeit von Trastuzumab untersucht. Das Datenmaterial deutet darauf hin, dass die
Verfügbarkeit von Trastuzumab in keiner dieser Patientengruppen verändert war (siehe 4.2), jedoch
waren die Studien nicht speziell darauf ausgerichtet, den Einfluss einer Niereninsuffizienz auf die
Pharmakokinetik zu untersuchen.
Verteilungsvolumen
Das Verteilungsvolumen entsprach in allen klinischen Prüfungen etwa dem Serumvolumen, ca. 2,95 l.
13
Zirkulierendes SHED-Antigen
Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors (SHEDAntigen) werden im Serum einiger Patienten mit Brusttumoren, die HER2 überexprimieren, gefunden.
Die Bestimmung des SHED-Antigens in Ausgangsserumproben ergab, dass 64 % (286/447) der
Patienten messbares SHED-Antigen aufwiesen, welches bis 1880 ng/ml (Mittelwert = 11 ng/ml)
reichte. Patienten mit höheren Ausgangswerten des SHED-Antigens hatten eher niedrigere minimale
Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten SHED-Antigen-Werten
erreichten jedoch im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für
Trastuzumab bis zur Woche 6 und es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem
Ausgangswert des SHED-Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder Toxizität
bei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizität am
Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine
Reproduktionstoxizität. Herceptin ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem wesentlichen
Hilfsstoff der Formulierung, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität.
Es wurden keine Langzeit-Tierversuche zum kanzerogenen Potential von Herceptin und zu seinem
Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Sonstige Bestandteile
L-Histidinhydrochlorid
L-Histidin
α,α-Trehalosedihydrat
Polysorbat 20
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht mit Glukoselösung verdünnen, da dadurch eine Proteinaggregation verursacht wird.
Herceptin darf nicht mit anderen Präparaten außer den unter 6.6 genannten gemischt oder verdünnt
werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach der Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung physikalisch und
chemisch 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C stabil. Jegliche verbleibende Lösung muss verworfen werden.
Infusionslösungen mit Herceptin sind in Polyvinylchlorid- oder Polyethylen-Beuteln mit 0,9%iger
Natriumchloridlösung 24 Stunden bei Temperaturen bis 30 °C physikalisch und chemisch haltbar.
Aus mikrobiologischen Gründen sind die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung mit
Herceptin umgehend zu verwenden. Nach Rekonstitution und Verdünnung ist das Präparat nicht zur
Lagerung bestimmt, es sei denn, dies wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen
Bedingungen durchgeführt. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird, liegen die
Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortlichkeit des Anwenders.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
14
Im Kühlschrank lagern (bei 2 °C – 8 °C).
Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche mit Herceptin:
Eine 15-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem ButylGummistopfen.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung zur Anwendung
Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit
Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert.
Andere Lösungsmittel zur Rekonstitution sollten vermieden werden. Es ergibt sich 7,4 ml Lösung zur
Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Ein
Volumenüberschuss von 4 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflasche die angegebene Menge von
150 mg entnommen werden kann.
Herceptin sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der
Rekonstitution oder durch Schütteln des rekonstituierten Herceptin übermäßige Schaumbildung
auftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge Herceptin führen, die der Durchstechflasche
entnommen werden kann.
Anweisungen zur Rekonstitution:
1) Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie langsam 7,2 ml steriles Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit Herceptin, wobei Sie den Strahl auf den LyophilisatKuchen richten.
2) Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT
SCHÜTTELN!
Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die
Durchstechflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Herceptin ergibt eine farblose
bis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.
Bestimmen Sie das erforderliche Volumen auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg
Körpergewicht oder der weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:
Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (4 mg/kg initial oder 2 mg/kg bei weiteren Dosen)
21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)
Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche
entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt
werden. Keine Glukoselösung verwenden (siehe 6.2). Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden,
um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Lösungen sind vor Verabreichung
durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen. Nach der Zubereitung sollte
die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie
für 24 Stunden aufbewahrt werden (nicht über 30 °C aufbewahren).
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Herceptin und Beuteln aus Polyvinylchlorid oder
Polyethylen beobachtet.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
15
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/00/145/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
28. August 2000
10.
STAND DER INFORMATION
16
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN
BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
17
A.
HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers des arzneilich wirksamen Bestandteils biologischen Ursprungs
Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production
Nonnenwald 2
82372 Penzberg
Deutschland
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639
Grenzach-Wyhlen
Deutschland
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels
informieren
18
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
19
A. ETIKETTIERUNG
20
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Herceptin 150 mg
Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
Trastuzumab
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Die Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat
21 mg Trastzumab
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, Polysorbat 20, α,α-Trehalosedihydrat.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Durchstechflasche
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung
Packungsbeilage bezüglich Handhabung und Anweisungen beachten
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank aufbewahren
21
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY,
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/00/145/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
22
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
Etikette
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Herceptin 150 mg
Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
Trastuzumab
Zur intravenösen Anwendung
2.
ART DER ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
23
B. PACKUNGSBEILAGE
24
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Herceptin und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Anwendung von Herceptin beachten?
3.
Wie ist Herceptin anzuwenden?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Herceptin aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Herceptin 150 mg
Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
Trastuzumab
-
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Trastuzumab. Jede Durchstechflasche enthält 150 mg
Trastuzumab.
Die sonstigen Bestandteile (Hilfsstoffe) sind L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, α,αTrehalosedihydrat, Polysorbat 20.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
Hersteller:
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland
1.
WAS IST HERCEPTIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Herceptin wird bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs angewendet, bei denen die Tumore zuviel
des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2-Protein) ausbilden
(überexprimieren). Dies ist ein Protein, das in großen Mengen an der Oberfläche von bestimmten
Krebszellen gefunden werden kann und deren Wachstum fördert. Herceptin enthält als Wirkstoff
Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße,
die ganz bestimmte andere Körpereiweiße, so genannte Antigene, erkennen können und speziell an
diese binden. Trastuzumab bindet bei metastasiertem Brustkrebs selektiv an das Antigen HER2 auf der
Oberfläche von Tumorzellen, die HER2 überexprimieren. Die Bindung des Antikörpers stoppt das
Wachstum solcher Zellen.
25
Jede Packung Herceptin enthält eine Durchstechflasche. Die Durchstechflasche enthält ein weißes bis
gelbliches lyophilisiertes Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats. Das lyophilisierte
Pulver muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden.
Herceptin wird vom Arzt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs verordnet,
wenn die Tumoren HER2 überexprimieren. Als Monotherapie wird es bei Erkrankungen angewendet,
die auf andere Behandlungsformen nicht angesprochen haben. Es wird außerdem in Kombination mit
den chemotherapeutischen Substanzen Paclitaxel oder Docetaxel zur Erstbehandlung bei
metastasiertem Brustkrebs verabreicht. Wenn Sie Herceptin zusammen mit Paclitaxel oder Docetaxel
erhalten, sollten Sie auch die Packungsbeilagen dieser Produkte lesen.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON HERCEPTIN BEACHTEN?
Herceptin darf nicht angewendet werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Trastuzumab, Mäuseeiweiß oder einen der
sonstigen Bestandteile von Herceptin sind.
wenn Sie aufgrund Ihrer Krebserkrankung schwerwiegende Atembeschwerden im Ruhezustand
haben, oder wenn Sie eine Sauerstoffbehandlung benötigen.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Herceptin ist erforderlich:
Wenn Sie mit Herceptin behandelt werden, können selten schwer wiegende Allergie-ähnliche
Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Grippe-ähnliche Symptome, Schwellungen am Gesicht und den
Lippen, Ausschlag, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Herzrhythmusstörungen und
Blutdruckabfall auftreten. Diese Symptome treten vor allem bei der ersten Infusion und innerhalb der
ersten Stunden nach Beginn der Infusion auf. Deshalb werden Sie während der Infusion und
mindestens sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und zwei Stunden nach Beginn der darauf
folgenden Infusionen von qualifiziertem medizinischem Personal beobachtet. Wenn sich bei Ihnen
eine Reaktion entwickelt, wird Ihr Arzt Sie in geeigneter Weise behandeln und eventuell die Infusion
unterbrechen oder beenden. Sehr selten können Patienten, die vor der Behandlung schon schwer
wiegende Atembeschwerden hatten, sterben, wenn Ihnen eine Infusion mit Herceptin verabreicht wird.
In sehr seltenen Fällen können diese Nebenwirkungen später als sechs Stunden nach der Infusion
auftreten. In einigen Fällen können sich einige Symptome verschlechtern, nachdem sie anfangs eine
Verbesserung zeigten. Falls dies bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt.
Ihr Arzt wird Ihre Behandlung mit Herceptin genau überwachen. Eine Therapie mit Herceptin kann
Störungen der Herzfunktion verursachen. Daher wird Ihre Herztätigkeit vor und im Laufe der
Behandlung mit Herceptin überprüft. Wenn bei Ihnen eine Herzschwäche auftritt, wird Ihr Arzt die
Behandlung mit Herceptin eventuell einstellen müssen.
Es kann bis zu 6 Monate dauern, bevor Herceptin aus dem Körper entfernt ist. Sie müssen daher Ihren
Arzt oder Apotheker über eine Anwendung von Herceptin bei Ihnen informieren, wenn Sie innerhalb
von 6 Monaten nach dem Therapieende irgendeine andere Medikation beginnen wollen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen:
Für die Empfehlung einer Behandlung mit Herceptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
liegen zurzeit noch nicht genügend Erkenntnisse vor.
Schwangerschaft
Vor Beginn der Behandlung müssen Sie Ihren Arzt darüber informieren, ob Sie schwanger sind,
meinen schwanger zu sein, oder ob Sie eine Schwangerschaft planen. Ihr Arzt wird mit Ihnen die
Risiken und den Nutzen einer Behandlung mit Herceptin während der Schwangerschaft besprechen.
Stillzeit
Stillen Sie Ihren Säugling nicht während einer Therapie mit Herceptin und für 6 Monate nach der
letzten Dosis Herceptin.
26
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es ist nicht bekannt, ob Herceptin die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen,
beeinflusst. Falls Sie jedoch Symptome wie Schüttelfrost oder Fieber verspüren, die mit der Infusion
von Herceptin zusammenhängen (siehe 4.), dürfen Sie so lange nicht aktiv am Straßenverkehr
teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis diese Symptome abgeklungen sind.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel
einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
3.
WIE IST HERCEPTIN ANZUWENDEN?
Dosierung und Häufigkeit der Anwendung
Ihr Arzt wird eine Dosierung und einen Behandlungsplan festlegen, die auf Ihre Bedürfnisse
abgestimmt sind. Die Dosis von Herceptin hängt von Ihrem Körpergewicht ab. Abhängig davon, wie
Sie auf die Therapie ansprechen, wird Ihr Arzt mit Ihnen besprechen, wie viele Infusionen mit
Herceptin Sie erhalten werden.
Sie werden Herceptin einmal wöchentlich erhalten.
Art der Anwendung
Herceptin wird als intravenöse Infusion von qualifiziertem medizinischem Personal verabreicht. Die
erste Dosis wird über einen Zeitraum von 90 Minuten infundiert. Die weiteren Dosen können
innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden. Wenn Sie mit Herceptin behandelt werden, werden Sie
für mindestens sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und für zwei Stunden nach Beginn der
folgenden Infusionen beobachtet werden.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Herceptin Nebenwirkungen haben. Einige dieser Nebenwirkungen können
schwer wiegend sein und zu einer Einweisung in das Krankenhaus führen.
Wenn Sie mit Herceptin behandelt werden, können Reaktionen wie Schüttelfrost, Fieber oder andere
Grippe-ähnliche Symptome auftreten. Diese Wirkungen stellen sich überwiegend bei der ersten
Infusion ein und sind vorübergehender Natur. Weitere infusionsbedingte Symptome sind: Übelkeit,
Erbrechen, Schmerzen, erhöhte Muskelspannung (Rigor), Kopfschmerzen, Benommenheit, schwere
Atembeschwerden (Atemnot), Kurzatmigkeit (Dyspnoe), pfeifendes Atmen, Blutdruckanstieg
(Hypertonie), Blutdruckabfall (Hypotonie), Ausschlag und Abgeschlagenheit (Asthenie). Diese
Beschwerden können schwer wiegend sein, und einige Patienten sind daran gestorben (siehe 2. unter
„Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Herceptin ist erforderlich:"). Während der Infusion
werden Sie für mindestens sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und für zwei Stunden nach
Beginn der folgenden Infusionen von medizinischem Fachpersonal überwacht. Sollten solche
Reaktionen auftreten, wird Ihr Arzt die Infusion möglicherweise vorübergehend unterbrechen und Sie
in geeigneter Weise behandeln. Nach Besserung der Symptome wird Ihr Arzt entscheiden, ob die
Infusion fortgesetzt werden kann. In einigen Fällen können sich einige Symptome verschlechtern,
nachdem sie anfangs eine Verbesserung zeigten. Falls dies bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie
unverzüglich Ihren Arzt.
Weitere Nebenwirkungen, die bei Behandlung mit Herceptin auftreten können, sind Anzeichen und
Symptome einer Herzerkrankung wie Atembeschwerden (auch während der Nacht), vermehrtes
Husten, Flüssigkeitsansammlung in Beinen und Armen (periphere Ödeme), Herzbeutelentzündung
(Perikarditis), Herzrhythmusstörungen und mögliche Schwächung der Herzmuskelfunktion.
27
Weitere sehr häufige Nebenwirkungen von Herceptin, die bei mehr als 10 von 100 Patienten auftreten,
sind:
Durchfall, Schwächegefühl, Hautausschlag, Schmerzen im Brustkorb, Bauchschmerzen,
Gelenkschmerzen und Muskelschmerzen.
Weitere häufige Nebenwirkungen von Herceptin, die bei weniger als 10 von 100 Patienten auftreten,
sind:
Allergische Reaktionen, Störungen des Blutbildes (Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie),
Verstopfung, Sodbrennen (Dyspepsie), Infektionen, Flüssigkeitsansammlung (Ödeme), Entzündung
der Brust, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen, gesteigerte
Muskelspannung/-steifheit (Hypertonus), Zittern, Taubheit oder Kribbeln in den Fingern oder Zehen
(Parästhesien und Neuropathien), Nagelveränderungen, Haarausfall, Schlaflosigkeit (Insomnia),
Schläfrigkeit (Somnolenz), Nasenbluten, Akne, Juckreiz (Pruritus), trockener Mund und trockene
Haut, abnormale Tränenproduktion, Schwitzen, Müdigkeit und Unwohlsein, Angstgefühl, Depression,
abnormales Denken, Anorexie, Gewichtsverlust, Geschmacksveränderung, Asthma,
Lungenfunktionsstörung, Flüssigkeitsansammlung in der Lunge oder im Brustkasten (Lungenödem,
Pleuraerguss), Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Knochenschmerzen, Beinkrämpfe,
Hämorrhoiden, Schwellungen am Gesicht und den Lippen, blaue Flecken und Gelenkentzündung.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie über diese oder andere unerwartete Reaktionen beunruhigt
sind. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in
dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST HERCEPTIN AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Im Kühlschrank lagern (2 oC – 8 oC).
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis angegebenen
Verfalldatum nicht mehr verwenden (Verwendbar bis).
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See/ara United Kingdom/r-Renu Unit)
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
28
Eesti
Hoffmann-La Roche Ltd
Tel: + 372 - 6 112 401
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 608 18 88
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Hoffmann-La Roche Ltd. Basel, Podružnica
Ljubljana
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Roche a/s
c/o Thorarensen Lyf ehf
Tel: +354 530 7100
Slovenská republika
Hoffmann-La Roche, Ltd., o.z.
Tel: +421 - 2 52638201 5
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος
Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Hoffmann-La Roche Ltd
Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: +370 5 2362718
Stand der Information:
Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Bewahren Sie dieses Medikament immer in der geschlossenen Originalpackung bei einer Temperatur
von 2 °C – 8 °C im Kühlschrank auf. Eine Durchstechflasche mit Herceptin, das mit sterilem Wasser
für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert wurde, ist nach der Rekonstitution 48 Stunden
bei 2 °C – 8 °C haltbar und darf nicht eingefroren werden.
Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit
Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Der
Gebrauch anderer Lösungsmittel zur Rekonstitution sollte vermieden werden. Es ergibt sich 7,4 ml
Lösung zur einmaligen Anwendung, die ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab enthält. Ein
29
Volumenüberschuss von 4 % stellt sicher, dass die angegebene Menge von 150 mg entnommen
werden kann.
Herceptin sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der
Rekonstitution oder durch Schütteln des rekonstituierten Herceptin übermäßige Schaumbildung
auftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge Herceptin führen, die der Durchstechflasche
entnommen werden kann.
Anweisungen zur Rekonstitution:
1.
Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie 7,2 ml steriles Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit Herceptin, wobei Sie den Strahl auf den
Lyophilisat-Kuchen richten.
2.
Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT
SCHÜTTELN!
Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die
Durchstechflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Herceptin ergibt eine farblose
bis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.
Bestimmen Sie das erforderliche Volumen auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg
Körpergewicht oder der weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:
Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (4 mg/kg initial oder 2 mg/kg bei weiteren Dosen)
21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)
Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche
entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt
werden. Keine Glukoselösung verwenden. Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die
Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Lösungen sind vor Verabreichung durch
Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen. Nach der Zubereitung sollte die
Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für
24 Stunden aufbewahrt werden (nicht über 30 °C aufbewahren).
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