Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen
Werbung
Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen Priv.-Doz. Dr. med. F. Walther Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen Definition im engeren Sinne = hereditäre Störungen des Intermediärstoffwechsels auf der Basis ererbter Enzymdefekte (Enzymopathien) einschließlich Transportstörungen von Substanzen (MembranTransport in Darm, Nierentubuli, Mitochondrien etc.) „Inborn errors of metabolism“ (Garrod, 1909) Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen im weiteren Sinne = Erkrankungen, denen metabolische Störungen zugrunde liegen oder in deren Verlauf transiente oder persistente Störungen des intermediären Stoffwechsels auftreten Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen im weiteren Sinne, Beispiele: - Infekte, Dehydratation bei Kindern: oft Ketone (= Ketose) Ansäuerung (= Azidose) - endokrinologische Leiden: Diabetes mellitus - nephrologische Erkrankungen: Störung des Fettstoffwechsels, renale Osteopathie - Vitaminmangelerkrankungen: Vit.-D-Mangel-Rachitis etc. Ursachen der Enzymdefekte (Ätiologie) - genetische Mutationen - meist sogenannte „monogene Leiden“ = 1 Gen defekt 1 Eiweiß defekt: Enzym Transportmolekül („Carrier“) Ionenkanal Rezeptormolekül Hormon o. a. Signalmolekül Regulator bei Transkription oder Translation Enzyminhibitor /-akzelerator Regulatorprotein in der Embryonal-/Fetalentwicklung etc. etc. - meist „autosomal-rezessiv“ vererbt Enzymopathien Pathogenese Kofaktor A Enzym Kofaktor B gesund: Substrat A Umwandlung durch Enzym in Reaktionsprodukt B Enzymopathien Kofaktor A Enzym Pathogenese B Kofaktor C Enzym B A Kofaktor C Enzym B A gestörte Enzymfunktion oder gestörter Kofaktor: - Mangel an Substanz B - Überschuß an Substanz A Überangebot von A ermöglicht ungewöhnliche Stoffwechselwege, die zur Produktion von C aus A führen Beispiele Phenylketonurie (Häufigkeit: 1 : 10.000) 1. gestörter Stoffwechselschritt Tetrahydrobiopterin Phenylalanin Phenylketone PhenylalaninHydroxylase Dihydrobiopterin Tyrosin Phenylketonurie 2. Folgen: Überschuß an Substrat A = Phenylalanin: Verdrängung anderer aromatischer Aminosäuren - an Blut-Hirnschranke, - an Enzymen für Neurotransmittersynthese, - bei Proteinsynthese Hirnschädigung, schwere Entwicklungsstörung Überschuß an Substanzen C = Phenylketone: eher geringe Bedeutung für Stoffwechselhemmung Phenylketonurie 3. Behandlung: phenylalaninarme = eiweißarme Diät + Aminosäurensupplement + Mineralien, Vitamine Hereditäre Fruktose-Intoleranz (Häufigkeit: 1 : 40.000) 1. gestörter Stoffwechselschritt Fruktose Fruktose-1Phosphat DihydroxyazetonPhosophat Fruktaldolase B Glyzerinaldehyd Hereditäre Fruktose-Intoleranz 2. Folgen: Überschuß an Substrat A = Fruktose-1-Phosphat: Enzymhemmung durch Fruktose-1-Phosphat intrazelluläre „Vergiftung“ - schwerer Leberzellschaden, Lebensgefahr für Säuglinge! - Unterzuckerung (=Hypoglykämie) epileptische Anfälle - Darmschleimhaut, Niere betroffen Hereditäre Fruktose-Intoleranz 3. Behandlung: fruktosearme = fruchtzucker- und saccharosearme Diät + Vitamine Galaktosämie (Häufigkeit 1 : 70.000) 1. gestörter Stoffwechselschritt Laktose Galaktose Galaktose-1Phosphat Galaktitol Glukose UDP-Glukose Galaktose-1-PhosphatUridyltransferase Glukose-1Phosphat UDP-Galaktose Galaktosämie 2. Folgen: Überschuß an Substrat A = Galaktose-1-Phosphat: - Enzymhemmung durch Galaktose-1-Phosphat: intrazelluläre „Vergiftung“ - Organschäden: Leber, Niere, Gehirn - schwere Gedeihstörung; foudroyanter Verlauf möglich Tod vermehrte Bildung von Substanz C = Galaktitol: Speicherung in Augenlinsen Katarakt (grauer Star) Fehlen von Reaktionsprodukt B = UDP-Galaktose: Entwicklung der Zellen von Hirn und Gonaden beeinträchtigt geistige Retardierung, Infertilität Galaktosämie 3. Behandlung: laktosefreie = milchproduktefreie Diät + galaktosearme Diät Allgemeine Pathogenese Symptomatik Mangel an Substanz B: - Syntheseschritte behindert: z. B. Kohlenhydrat-Stoffwechsel: Hypoglykämien zerebrale Anfälle z. B. Galaktosämie: UDP-Galaktose fehlt Galaktosylierung der Nervenzellen - Energiemangel: z. B. Atmungskettendefekte Überschuß der Substanzen A und C: Vergiftung! - betroffen v. a. Gehirn, Leber, Nieren (etc.); - Vergiftungssymptome: Erbrechen, Koma u. a. neurolog. Spt. Epidemiologie Anzahl der bekannten monogenen Erbkrankheiten: > 6 500 kumulative Inzidenz: 1 : 100 davon mit Störung des Intermediärstoffwechsels: kumulative Inzidenz: > 1 : 1 000 3 800 bekannter biochemischer Basisdefekt: > 500 Erkrankungen schwerer Hirnschaden bei > 70 Enzymopathien behandelbare erbliche Stoffwechselstörungen: > 50 Prinzip der diätetischen Behandlung von Enzymopathien verminderte Zufuhr der umsatzgestörten Substanz A und deren biochemischer Vorläufer = Diät + Ersatz (Supplementierung) von Mineralien, Vitaminen und Energieträgern, + evtl. Gabe der Enzym-Kofaktoren, + evtl. Ersatz des fehlenden Reaktionsproduktes B + evtl. Medikamente zur „Entgiftung“ (z. B. AmmoniakEntgiftung) + bei akuter endogener Intoxikation: Konversion der Katabolie in Anabolie durch forcierte Energiezufuhr (Glukose, evtl. Fette) Diätetische Behandlung von Enzymopathien Problem: rechtzeitige Behandlung! Lösung: Massenscreening im Neugeborenenalter Prinzipien der Diagnostik von Enzymopathien A ) Neugeborenenscreening B ) Selektives Screening A) Neugeborenenscreening = "Massenscreening" - Blutuntersuchung bei allen Neugeborenen am 3. Lebenstag - Material: eingetrocknete Blutstropfen auf Filterpapier Konventionelles Screening empfohlene (zu suchende) Erkrankungen: A) Störungen des Intermediärstoffwechsels Phenylketonurie (PKU), Galaktosämie, Biotinidase-Mangel, B) hormonelle Erkrankungen: Hypothyreose, adrenogenitales Syndrom Erweitertes Screening moderne Methode: Tandem-Massenspektrometrie (TMS) = Nachweis von Acylcarnitinen und Aminosäuren im Trockenblut - 30 Erkrankungen mit einer Labormethode erfaßt! - Screening bereits am 3. Lebenstag möglich - ersetzt konventionelles Screening (noch) nicht Tandem-Massenspektrometrie (TMS) - für die Erfassung durch TMS wird die Suche nach folgenden Erkrankungen empfohlen: PKU MCAD-Defekt (gestörte -Oxidation der mittelkettigen Fettsäuren) LCHAD-, VLCAD-Defekt CACT (Carnitin-Acylcarnitin Translokase-Defekt) CPT-I-, CPT-II-Defekt (Carnitin-Palmitoyltransferase-Def.) Ahornsirup-Krankheit Glutarazidurie Isovalerianazidurie Für diese Erkrankungen erfolgt ein flächendeckendes Neugeborenen-Screening in Deutschland seit 2004 Aktuell empfohlene Screening-Kh: Phenylketonurie (PKU), Galaktosämie, Biotinidase-Mangel Hypothyreose adrenogenitales Syndrom MCAD-Defekt (gestörte -Oxidation der mittelkettigen Fettsäuren) LCHAD-, VLCAD-Defekt, Defekt des trifunktionalen Proteins CACT (Carnitin-Acylcarnitin Translokase-Defekt) CPT-I-, CPT-II-Defekt (Carnitin-Palmitoyltransferase-Def.) Ahornsirup-Krankheit Glutarazidurie Isovalerianazidurie Bei diesen 15 Erkrankungen wird die Diagnose in der ersten Lebenswoche gestellt und sofort eine Behandlung begonnen! B) Selektives (spezielles) Screening = Stoffwechseldiagnostik bei ersten Symptomen mit V. a. eine Stoffwechselerkrankung z. B. bestimmte neurologische Auffälligkeiten Selektives (spezielles) Screening Basisdiagnostik: - Säuren-Basen-Haushalt - Blutglukose - Blut-Laktat - Blut-Ammoniak - Ketonausscheidung im Urin - „Leberwerte“ (Aminotransferasen) Selektives (spezielles) Screening spezielle Diagnostik: - Blut-Aminosäuren - Urin auf Organosäuren + Aminosäuren - Acylcarnitine (Trockenblut TMS etc.) zum Ausschluß von Aminoazidopathien: Tyrosinämie etc. Harnstoffzyklusstörungen: Ammoniak im Blut Organoazidurien: Propionazidämie, Methylmalonazidurie, Ahornsirup-Kh. etc. Erfassung von Kindern mit Hypercholesterinämie durch Familienanamnese in der Praxis! Blutentnahme! Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Kohlenhydratstoffwechsel Glykogenspeicher Glukose-6-Phosphatase, -krankheiten, Glukose-6-PhosphatTranslokase etc. Galaktosämie, Galaktose-1-PhosphatUridyltransferase FruktoseIntoleranz, Fruktaldolase Glukoneogenese- Fruktose-1,6Defekte Diphosphatase, PhosphoenolpyruvatCarboxykinase etc. Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Endstrecke des CSkelett-Abbaus Pyruvat-Stoffw., Pyruvat-Deydrogenase, Pyruvat-Carboxylase ZitronensäureZyklus, Dihydrolipoyl-Dehydrog., Fumarase Atmungskette (Protein-)Komplexe I bis V, z.B. Cytochrom-COxidase Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Intermediärstoffwechsel der Aminosäuren Phenylketonurie PhenylalaninHydroxylase Tyrosinämie Fumaryl-Azetoazetase Harnstoffzyklusdefekte OrnithinTranscarbamylase etc. Zystinose ? (Zystin-Speicherung in Lysosomen) Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Intermediärstoffwechsel der Aminosäuren Ahornsirupkrank- Verzweigtketten-2heit Ketosäure-Dehydrogenase Organoazidämien/ Propionyl-CoA-urien Carboxylase Methylmalonyl-CoAMutase Nichtketotische Glycin-Cleavage-Enzyme Hyperglyzinämie etc. etc. Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) Fettstoffwechsel Hyperlipoprotein- meist keine isolierten ämien Gendefekte, polygen; monogen: Rezeptordefekte -Oxidationsdefekte der Fettsäuren defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) SCAD, MCAD, LCAD, etc. Ketolyse-Defekte 3-Ketosäure-CoATransferase etc. Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Peroxisomale Enzymdefekte ZellwegerSyndrom genereller Funktionsverlust der Peroxisomen Adrenoleukodystrophie neonatal: totaler Fkt.; X-chromos.: Einzel-Fkt. Refsum-Krankheit infantil: totaler Fkt.; Einzel-Fkt. Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Steroidstoffw. der Nebenniere adrenogenitales Syndrom 21-Hydroxylase, 11--Hydroxylase etc. Purin- und Pyrimidin-Stoffw. heterogene, Phosphoribosylmultisystemische Pyrophosphat-SynthetaseKrankheitsbilder Überaktivität etc. Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Porphyrien Porphyria cutanea Uroporphyrinogentarda Decarboxylase akute Porphobilinogenintermittierende P. Desaminase -AminolävulinsäureDehydratase-P. -AminolävulinsäureDehydratase kongenitale Uroporphyrinogen-IIIerythropoietische Kosynthase P. Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Stoffw. der Mineralien und Spurenelemente Wilsonsche Erkrankung ? (Kupferspeicherung) Menkes-Syndrom Kupfermangel + Kupferfehlverteilung Mg, Zn, Mn, Mo, Absorptionsstörungen, Se fehlender Einbau in Enzyme oder Kofaktoren Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Bindegewebsstoffwechsel Achondroplasie/ Hypochondroplasie Fibroblast-GrowthFactor-Receptor (1, 2, 3, 4) Achondrogenesis Kollagen-II-Synthese Kniest-Syndrom Kollagen-II-Synthese Osteogenesis imperfecta Kollagen-I-Synthese Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) Bindegewebsstoffwechsel Ehlers-DanlosSyndrome defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Typ IV: Kollagen-IIISynth. Typ VI A: LysylHydroxylase Epidermolysis simplex: Keratin 5, 14 bullosa hereditaria junctionalis: Laminin 5, Integrin 4 u.a. dystrophica: Kollagen VII Marfan-Syndrom z.T. Fibrillin 1, meist jedoch unbekannt Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Mukopolysaccharidosen Pfaundler-Hurler- -L-Iduronidase Krankheit etc. Mukolipidosen Mukolipidose II (I-cell-disease) etc. N-AzetylglukosaminPhosphotransferase Sphingolipidosen GM2Gangliosidosen Hexosaminidase A, B Tay-SachsKrankheit etc. -NAzetylgalaktosaminidase Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) Transportstörungen 1-AntitrypsinMangel Zystinurie defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Signalpeptid-Sequenz Carrier für Zystin und dibasische Aminosäuren: proximal-tubulär und intestinal Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) Transportstörungen HartnupKrankheit defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Carrier für neutrale Aminosäuren: proximaltubulär und intestinal lysinurische Carrier für Lysin, Protein-Intoleranz Arginin, Ornithin: proximal-tubulär und intestinal renal-tubuläre Azidosen Transport von H+, Na+, K+, Cl-; Rezeptordefekte für Aldosteron Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) Vitaminstoffwechsel Cobalamin (Vitamin B12) Cholekalziferole (Vitamin D) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Absorption; Transport; intrazell. Umwandlung 1--Hydroxylase; Gewebsrezeptor für 1,25DihydroxyCholekalziferol Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele) gestörter Stoffwechselsektor Erkrankungen (Beispiele) defekte Enzyme / Basisdefekt (Beispiele) Störungen der Neurotransmitter GABAStoffwechselstörungen Glutamat-Decarboxylase; GABA-Transaminase; SukzinatsemialdehydDehydrogenase etc. etc.
